一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法
阅读：1发布：2021-02-05
专利汇可以提供一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法。该制剂由柚皮素1份、羟丙基β环糊精15-30份、缓冲盐溶液、辅料适量制成。制备方法为：用缓冲盐制备成pH值为7-8.5的缓冲盐溶液,将柚皮素加入上述缓冲盐溶液中，再加入羟丙基β环糊精，在恒温空气浴中振瑶至溶解包合完全，加入辅料适量，过滤、灌封、灭菌即可。本发明通过调节pH值,先增加 溶剂 中游离柚皮素的 溶解度 ，再用羟丙基β环糊精对柚皮素进行包合，使溶剂中总柚皮素的浓度显著增加。雾化吸入的 给药 形式，使药物直接到达作用靶点，与口服柚皮素相比，给药剂量减少，起效迅速， 生物 利用度高，更好地发挥柚皮素在 治疗 呼吸道 疾病 中的作用。，下面是一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种柚皮素雾化吸入溶液制剂，其特征在于所述制剂由下列组分按重量份制成：柚皮素1份、羟丙基β环糊精15-30份、缓冲盐和辅料适量。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述缓冲盐包括磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、碳酸盐或醋酸盐中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述辅料包括等滲调节剂、抗氧剂或防腐剂中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述等滲调节剂包括无机盐类等滲剂或糖类等滲剂。
5.如权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述无机盐类等滲剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或几种，每个制剂单位中所含无机盐类等渗剂的量按质量百分比计为0.2-
0.9％；所述糖类等滲剂为葡萄糖、果糖、甘露糖中的一种或几种，每个制剂单位中所含糖类等渗剂的量按质量百分比计为2-10％。
6.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的抗氧剂包括维生素C、亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、没食子酸酯类、酒石酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种；每个制剂单位中所含抗氧剂按质量百分比计为0.01-0.1％。
7.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸及其盐、苯甲酸酯类、山梨酸及其盐、苯扎溴铵中的一种或几种,每个制剂单位中所含防腐剂按质量百分比计为0.01-0.1％。
8.如权利要求1到7任一权利要求所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：用缓冲盐制备成pH值为7-8.5的缓冲盐溶液,将柚皮素加入上述缓冲盐溶液中，再加入羟丙基β环糊精，在恒温空气浴中振瑶至溶解包合完全，加入辅料，溶解。
一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新型柚皮素制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 柚皮素属二氢黄酮类化合物，主要存在于芸香科植物如葡萄柚、橘、橙的果皮和果肉中，也是中草药化橘红、骨碎补、枳实、枳壳的主要有效成分。柚皮素可用于急、慢性咳嗽疾病的治疗，有很好的镇咳祛痰以及消炎作用。柚皮素的镇咳机制为外周镇咳，与目前临床上使用的中枢镇咳药物相比，无中枢作用、无成瘾性的优势。因此，柚皮素在治疗急、慢性呼吸道疾病的应用具有广泛前景。
[0003] 柚皮素极难溶于水，因此提高柚皮素溶解度是制备柚皮素制剂首要解决的问题。传统的包合方法是将药物与羟丙基β环糊精在水性溶剂中混合，增溶效果受药物本身在溶剂中的溶解度限制；也有报道将药物先溶解于乙醇后再与羟丙基β环糊精混合制备包合物，但所得包合物溶液由于有机溶剂的残留，限制了制剂使用人群的范围。
[0004] 柚皮素药动学研究表明，大鼠口服柚皮素后，生物利用度以游离的柚皮素计约为4％，且药物大部分集中在胃肠道，只有小部分能到达肺部，限制了柚皮素药效的发挥。雾化吸入制剂的优点是药物直接到达靶点部位，并通过肺部巨大的肺泡囊表面积、丰富的毛细血管和极小的运转距离，迅速被吸收进入血液循环，起效迅速，与口服给药相比，给药剂量可大大减少，是治疗呼吸道疾病理想的给药途径。目前，国内外尚无柚皮素雾化吸入溶液剂型上市。
发明内容
[0005] 本发明的目的是针对柚皮素溶解度低、口服给药途径下生物利用度低、靶点部位药物浓度低的问题，提供一种柚皮素雾化吸入溶液制剂及其制备方法，以提高其溶解度，并通过肺部吸入的给药方式增加其在靶点器官的药物浓度。
[0006] 本发明通过以下技术方案实现：
[0007] 本发明柚皮素雾化吸入制剂由下列组份按重量份组成：
[0008] 柚皮素1份，羟丙基β环糊精15-30份，缓冲盐、辅料适量。
[0009] 所述柚皮素雾化吸入制剂的制备方法：用缓冲盐制备成pH值为7-8.5的缓冲盐溶液,将柚皮素加入上述缓冲盐溶液中，再加入羟丙基β环糊精，在恒温空气浴中振瑶至溶解包合完全，加入辅料适量，搅拌溶解，过滤、灌封、灭菌即可。
[0012] 所述的等滲调节剂包括无机盐类等滲剂或糖类等滲剂。其中无机盐类等滲剂为氯化钠、氯化镁、氯化钙中的一种或几种，每个制剂单位中所含无机盐类等渗剂的量为0.2-0.9％；糖类等滲剂为葡萄糖、果糖、甘露糖中的一种或几种，每个制剂单位中所含糖类等渗剂的量为2-10％。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0017] 本发明使用羟丙基β环糊精对柚皮素进行包合增溶，有别于传统的包合技术，本发明通过调控溶剂的pH值，先增加溶剂中游离柚皮素的浓度，再加入羟丙基β环糊精进行包合，使溶液中总柚皮素的浓度大幅度增加。利用本发明制备的柚皮素雾化吸入溶液制剂分别在60℃高温、4500±500lx光照的条件下放置 10天，性状、药量、有关物质均维持稳定。
[0018] 本发明的柚皮素雾化吸入溶液通过雾化器以气溶胶形式、经口或鼻吸入递送到呼吸道或肺部，药物直接作用到靶点部位，起效迅速。与口服给药相比，靶点部位药物浓度高、起效迅速，更能满足治疗呼吸道疾病的制剂需求。
[0020] 图1是柚皮素羟丙基β环糊精包合物在不同pH环境下的相溶解度曲线图；
[0021] 图2是气管滴注给予SD大鼠柚皮素雾化吸入溶液制剂及静脉给药的药时曲线图(n＝6)；
[0022] 图3是气管滴注给药后SD大鼠肺组织匀浆的药物浓度曲线图。
具体实施方式
[0023] 通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。
[0024] 实施例1
[0025] 处方：
[0027] 制备方法：将处方量磷酸盐溶解于纯化水中，配制pH值为7.8-8.0的缓冲盐溶液，加入处方量柚皮素，再将处方量羟丙基β环糊精加入上述柚皮素混悬液中，在30℃恒温空气浴中振摇至溶液澄清，加入处方量氯化钠和亚硫酸钠，搅拌溶解。将所得溶液精滤、灌装和密封，灭菌处理，即得。
[0028] 实施例2
[0029] 处方：
[0030]组分 用量
柚皮素 100mg
羟丙基β环糊精 1.5g
磷酸二氢钾 0.7g
氢氧化钠 适量
氯化钠 0.3g
羟苯丙酯钠 0.01g
纯化水 100mL
柚皮素 100mg
羟丙基β环糊精 1.5g
磷酸二氢钾 0.7g
氢氧化钠 适量
氯化钠 0.3g
羟苯丙酯钠 0.01g
纯化水 100mL
[0031] 制备方法：将处方量磷酸盐溶解于纯化水中，滴入氢氧化钠调节溶液pH值至7.4-7.6，加入处方量柚皮素，再将处方量羟丙基β环糊精加入上述柚皮素混悬液中，在30℃恒温空气浴中振摇至溶液澄清，加入处方量羟苯丙酯钠，搅拌溶解。将所得溶液精滤、灌装和密封，灭菌处理，即得。
[0032] 实施例3
[0033] 处方：
[0034]
[0035]
[0036] 制备方法：将处方量硼砂和氯化钙溶解于纯化水中，配制pH值为7.8-8.0 的缓冲溶液，加入处方量柚皮素，再将处方量羟丙基β环糊精加入上述柚皮素混悬液中，在30℃恒温空气浴中振摇至溶液澄清，加入处方量亚硫酸钠，搅拌溶解。将所得溶液精滤、灌装和密封，灭菌处理，即得。
[0037] 实施例4
[0038] 处方：
[0039]组分 用量
柚皮素 100mg
羟丙基β环糊精 2.5g
无水枸橼酸 1.2g
磷酸氢二钠 2.8g
氯化钠 0.8g
苯扎溴铵 0.1g
水 100mL
柚皮素 100mg
羟丙基β环糊精 2.5g
无水枸橼酸 1.2g
磷酸氢二钠 2.8g
氯化钠 0.8g
苯扎溴铵 0.1g
水 100mL
[0040] 制备方法：将处方量无水枸橼酸和磷酸氢二钠溶解于纯化水中，配制pH值为7.4-7.8的缓冲溶液，加入处方量柚皮素，再将处方量羟丙基β环糊精加入上述柚皮素混悬液中，在30℃恒温空气浴中振摇至溶液澄清，加入处方量氯化钠和苯扎溴铵，搅拌溶解。将所得溶液精滤、灌装和密封，灭菌处理，即得。
[0041] 实施例5：羟丙基β环糊精在不同pH的环境下对柚皮素包合增溶作用研究[0042] 仪器与试药
[0043] 仪器：低温可叠放摇床(美国Thermo Scientific公司)；紫外可见分光光度计(美国Agilent公司)
[0044] 对照品：柚皮素(货号：N5893-1G，含量≥95％，美国Sigma公司)；供试品：柚皮素(西安岩昊有限公司，批号：20170520)；羟丙基β环糊精(山东滨州智源生物科技有限公司，批号：20170617-1)
[0045] 羟丙基β环糊精对柚皮素的包合增溶作用实验方法
[0046] 按药典方法分别配制pH值为4、8、9的缓冲盐溶液，将不同质量的羟丙基β环糊精分别加入pH值为4、8、9的缓冲溶液及超纯水中，配制质量分数(w/v) 分别为0、2、4、8及16％的羟丙基β环糊精溶液，分别加入过量的柚皮素，于恒温摇床中，25±1℃，200rpm振荡48小时，取出，静置，用0.45μm的微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液适当稀释后进行紫外测定。
[0047] 羟丙基β环糊精溶液中柚皮素浓度的检测
[0048] 检测方法：采用紫外-可见分光光度法，在288nm波长处测定
[0049] 溶液的配制：
[0050] 对照品储备液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的柚皮素对照品适量，置于10mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，制成浓度为1mg/mL的对照品储备液。
[0051] 标准样品的配制：分别精密量取对照品储备液适量至容量瓶中，加相应pH值的缓冲盐溶液稀释成浓度为3、5、8、10、16μg/mL的标准样品
[0052] 实验结果：羟丙基β环糊精在不同pH环境下与柚皮素的相溶解度曲线见图1。在不同pH环境下，羟丙基β环糊精在0-16％的浓度范围内，均对柚皮素有明显的增溶作用，呈线性关系，属于AL型相溶解度曲线，表明在此浓度范围内柚皮素和羟丙基β环糊精结合的化学计量比为1:1。其中，pH值为碱性时,相同浓度的羟丙基β环糊精溶液中总柚皮素的浓度约为超纯水环境中总柚皮素浓度的3倍。 pH值为8和pH值为9的环境下总柚皮素的浓度接近，推测是因为调节pH值后游离柚皮素离子化，亲水性增强，和羟丙基β环糊精的包合效率降低所致。综合考虑柚皮素的增溶解效果和pH值过碱对肺部的刺激性影响，选取pH值为7-8.5 范围内最佳。
[0053] 实施例6：柚皮素雾化吸入溶液制剂大鼠体内药动学研究
[0054] 仪器与试药
[0055] 仪器：1200SL HPLC-6410QQQ液相色谱－质谱联用仪(美国Agilent公司)；Centrifuge 5415R台式高速冷冻离心机(德国Eppendorf公司)； VortexGenie 2涡旋振荡器(美国Scientific Industries公司)； Simplicity超纯水器(美国Millipore公司)；
HWS24型电热恒温水浴锅 (上海一恒科技有限公司)；KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；BP211D电子分析天平(德国Sartorius公司)；EYELA MG－ 2200型氮吹仪(日本东京理化器械株式会社)；移液器(德国Eppendorf 公司)
HWS24型电热恒温水浴锅 (上海一恒科技有限公司)；KQ-250DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；BP211D电子分析天平(德国Sartorius公司)；EYELA MG－ 2200型氮吹仪(日本东京理化器械株式会社)；移液器(德国Eppendorf 公司)
[0056] 对照品：柚皮素(货号：N5893-1G，含量≥95％，美国Sigma公司)；异槲皮苷(货号：17793-50mg，含量≥90％)；供试品：柚皮素(西安岩昊有限公司，批号：20170520)；羟丙基β环糊精(山东滨州智源生物科技有限公司，批号： 20170617-1)
[0057] 甲醇(LC/MS级，Fisher Scientific公司)、乙酸乙酯(色谱级，B &J公司)、甲酸(MS级，Fluka公司)、β-葡萄糖醛酸酶(Type H-1， SigmaAldrich公司)，水为超纯水。
[0058] 动物：SD大鼠(SPF级)，由广东省医学实验动物中心提供。
[0059] 药代动力学实验的给药方法设计及血样和肺组织采集
[0060] 采用单次给药，SD大鼠60只，体重为200±20g，随机分为10组，分别为 8个时间点的气管滴注给药组、尾静脉给药组和空白组。实验前一天禁食12h, 自由饮水。给药剂量为0.4mg/kg。于预定的时间点(5、10、15、30、60、120、 240、480min)采用主动脉或眼眶取血的方法取血至肝素钠处理过的离心管中， 3000rpm离心10min，取上清血浆，置-80℃冰箱保存。气管滴注组大鼠于对应时间点取血后用颈椎脱臼法处死大鼠，取出肺组织，用生理盐水洗净并用滤纸吸干，置-80℃冰箱保存。
[0061] 柚皮素血药浓度的测定
[0062] 检测条件
[0063] 色谱条件：采用Welch NarrowBore HPLC Guard Column(2.1×10mm,3μ m)为预柱、Agilent Poroshell 120EC-C18(3.0×30mm,2.7μm)为色谱柱，流动相为甲醇-水(40:60，均含φ＝0.1％甲酸，流速0.4mL/min，柱温40℃。质谱条件：Capillary-4000V,Drying Gas-10L/min,Neb Pressure-25Psi,Gas Temp-350℃。采用电喷雾负离子(ESI-)、多反应监测(MRM)模式进行检测。用于定量分析及定性检测离子对，以氮气为喷雾气和辅助气。定量离子对及相应参数如下：柚皮素m/z270.9/150.7,Fragmentor 100V,Collision Energy
12V；异槲皮苷(内标)m/z463.1/299.8，Fragmentor 128V,Collision Energy 24V.[0064]
12V；异槲皮苷(内标)m/z463.1/299.8，Fragmentor 128V,Collision Energy 24V.[0064]
[0065] 溶液的配制
[0066] 对照品储备液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的柚皮素对照品适量，置于10mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，制成浓度为1mg/mL的校正标样储备液。此外，平行一份制成质控样品储备液，4℃保存备用。
[0067] 内标溶液的配制：精密称取105℃干燥至恒重的异槲皮苷对照品适量，置于 10mL容量瓶中，用甲醇溶解定容，制成浓度为1mg/mL的内标储备液。此外，平行一份制成质控样品储备液，4℃保存备用。样品处理前，用60％甲醇水将储备液稀释至1μg/mL，作为内标工作液。
[0068] β-葡萄糖醛酸酶溶液的配制:精密称取β-葡萄糖醛酸酶适量，用0.2 mol/L醋酸缓冲液(pH＝5.0)溶解，制成浓度为10Unit/μL的β-葡萄糖醛酸酶溶液。
[0069] 样品的制备
[0070] 校正标样的制备：取柚皮素校正标样储备液适量，用60％甲醇水稀释成柚皮素浓度为40、100、200、1000、2000、4000、10000、20000ng/mL的校正标样工作液，取空白血浆100μL，然后分别加入相应浓度的校正标样工作液5μL，涡旋5min，制成目标分析物柚皮素浓度分别为2、5、10、50、100、200、500、 1000ng/mL的血浆校正标样。随行制备空白样品(不含分析物和内标的处理过的基质样品)和零浓度样品(含内标的处理过的基质)。
[0071] 质控样品(QC)的制备：取柚皮素质控样品储备液适量，用60％甲醇水稀释成柚皮素浓度为320、1600、16000ng/mL的质控样品工作液，取空白血浆100μL，然后分别加入相应浓度的5μL的质控样品工作液，涡旋5min，制成目标分析物柚皮素浓度分别为500,1000,2000ng/mL的血浆质控样品。
[0072] 血浆样品制备方法：取血浆样品100μL，加入φ＝60％甲醇水5μL，然后加入β-葡萄糖醛酸酶溶液10μL(10Unit·μL-1)，混匀，37℃水浴 2h。取出后，加入内标工作液5μL，混匀，混匀后加入乙酸乙酯1000μL，涡旋1min，10000r·min-1离心10min(4℃)，转移上清，氮气吹干。然后加入100μL流动相复溶，超声5min，涡旋5min，13000r·min-1 离心45min(20℃)，取上清液10μL进样。
[0074] 实验结果
[0075] 柚皮素雾化吸入溶液制剂气管滴注给药和尾静脉注射给药后的药代动力学参数和药时曲线图见表1和图2。气管滴注给药后，柚皮素被快速吸收进入血液循环，在10min到达Tmax，与尾静脉注射给药的Tmax(5min)接近，体现肺部给药吸收迅速的特点。气管滴注给药的生物利用度约为87％，与口服给药相比有大幅度提高。
[0076] 表1.柚皮素雾化吸入溶液制剂气管滴注给药和尾静脉注射给药后药代动力学参数比较(mean±SD,n＝6)
[0077]
[0078] 柚皮素雾化吸入溶液制剂气管滴注给药后肺组织药代动力学参数和药时曲线图见表2和图3.气管滴注给药后，柚皮素在肺部的浓度在10min到达Tmax。与文献报道口服剂量为21mg/kg柚皮素后的药动学参数相比(AUC0-t (ng/g*min)＝15080.4,Cmax(ng/g)＝54.76,Tmax(min)＝120min),气管滴注给药在给药剂量远小于口服剂量的情况下(经折算约为口服给药的1/50)，药物在靶点器官的吸收量更大，Cmax(ng/g)显著提高。
[0079] 表2柚皮素雾化吸入溶液制剂气管滴注给药后肺组织药动学参数
[0080]
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