本发明提供了新的天然加工的RA抗原肽，其是侵蚀性和非侵蚀性RA 的候选标记。这些抗原肽由人MHC II类HLA-DR分子呈递。此外，提供 了与MHC II类分子连接的抗原肽，以及与所述抗原肽反应的抗体、编码 所述抗原肽的核酸，和用于表达所述抗原肽的核酸构建体和宿主细胞。本 发明的抗原肽以及它们所来自的多肽可以用作RA诊断中的标记和用于治 疗中作为抗-RA疫苗。

类风湿性关节炎(RA)最初称作慢性多关节炎，是系统性自身免疫病和 关节炎症的最使患者虚弱的形式之一(Feldmann，M.等人，Cell 85(1996) 307-310；Dedhia，H.V.& DiBartolomeo，A.，Critical care clinics 18(2002) 841-854)。通常，RA导致关节疼痛、变形和严重的关节僵直。该疾病还在 关节外表现出来，特别在对称作“类风湿因子”(RF)的自身抗体阳性的患者 中表现出来(Mageed，R.A.，：van Venrooij，W.J.& Maini，R.N.编著， Manual of biological markers of disease，Kluwer Academic Publishers (1996)1-18)。RA在白种人群中相当频繁地出现，对RA的易感性受到遗 传和环境因素的影响。两种因素对该自身免疫病的发作和发展都具有关键 影响。总人口的约4％具有对RA的增加的遗传易感性，其中约20％(总人 口的约1％)由于迄今还未鉴定的非遗传因素而患RA。此外，RA表现出性 别比的显著偏倚：女人患RA的危险性比男人高3倍，表明性激素可能也 涉及发病机理。

开始时，RA发展缓慢。通常早期症状是手掌出汗、手指晨僵和对称 的关节炎症。此外，可以出现类风湿性结节，其表明关节外的组织病变。 在简化模型中，免疫系统产生针对健康组织的自身抗体。这些自身抗体攻 击关节中的关节软骨，导致关节炎症并且后来导致它的破坏。该破坏刺激 免疫系统产生更多自身抗体。此外，产生细胞因子样肿瘤坏死因子α(TNF-α) 和白介素-1(IL-1)，它们进一步加强炎症反应(Houssiau，F.A.，Clin Rheumatol 14 Suppl 2(1995)10-13)。由于免疫系统的额外细胞如巨噬细胞 和T细胞的渗入，滑膜开始肿胀。这些细胞活跃地参与导致进一步细胞死 亡和驱动关节炎症(Fox，D.A.，Arthritis Rheum 40(1997)598-609；Choy， E.H.& Panayi，G.S.，N Engl J Med 344(2001)907-916)。该过程类似于自身 抗体产生、关节炎症和关节破坏的恶性循环。

通常，RA发展缓慢，所有RA患者的85-90％表现出轻微到中等的疾 病发展。10-15％的患者经历导致完全丧失关节功能直到伤残程度的攻击性 疾病形式。在该晚期RA状态，患者具有永久关节炎症并且显示出类风湿 性结节。它们遭受强烈的慢性疼痛并且该炎症导致严重的手指僵硬和不可 逆的关节变形或者错位。

诊断

不断增多的证据证明该疾病早期的治疗介入可以减小关节破坏的程度 (Egsmose，C.等人，J Rheumatol 22(1995)2208-2213；Van der Heide，A.等 人，Ann Intern Med 124(1996)699-707)。因为仅当危险：益处或者花费：效 力比有利时，才有理由用缓解疾病的抗风湿性药物(DMARDs)进行治疗， 所以必须能够在所述疾病发作后不久就能够区分RA和其他形式的关节炎 (Kirwan，J.R.& Quilty，B.，Clin Exp Rheumatol 15(1997)15-25)。基于临 床史、体检和实验室检测通过已建立的标准进行诊断。美国风湿病协会 (American Society of Rheumatism)公布了一组标准用以帮助得到RA的客 观证据(Arnett，F.C.等人，Arthritis Rheum 31(1987)315-324)。但是到目 前为止，还没有得到对RA特异的一种测试。一些生物和生化标记，例如， C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降速率(ESR)、抗核抗体(ANA)或者RF用于 评估RA。然而，这些标记不是特异的，因为它们在其他炎性或者自身免 疫病中也出现。例如，RF是存在于约50％RA患者血清中的自身抗体。因 为在其他炎性疾病，如舍格伦综合征、endokarditis或者慢性肝炎的背景 中也可以发现相同自身抗体的增加的水平，所以RF不适宜作为RA的诊 断标记。不是本身具有诊断价值，而是上述生物化学或者生物学标记可用 于评估疾病活性和预后以及治疗和处理RA患者(Nakamura，R.M.，J Clin Lab Anal 14(2000)305-313)。

最近，开发了一组诊断标准，其由临床和生物化学方面组成，声称所 述标准可以在早期区分自限型、持久型非侵蚀性、和持久型侵蚀性 RA(Visser，H.等人，Arthritis Rheum 46(2002)357-365)。自限型关节炎的 特征是自然减轻：在一段时间内检查患者时没有关节炎。基于手和/或足的 X光片上侵蚀的存在定义侵蚀性关节炎。具体地，使用识别环状瓜氨酸化 肽(cyclic citrullinated peptide)的抗体似乎是有希望的并且暗示瓜氨酸化抗 原在侵蚀性RA的早期诊断和预后中的重要作用(Schellekens，G.A.等人，J Clin Invest 101(1998)273-281；Vincent，C.等人，J Rheumatol 25(1998) 838-846)。侵蚀性RA的早期识别允许用DMARDs进行早期干预，这将导 致更早的疾病控制和疾病结果的改善(Symmons，D.P.M.等人，J Rheumatol 25(1998)1072-1077；Anderson，J.J.等人，Arthritis Rheum 43(2000) 22-29)。同样地，自限型和非侵蚀性关节炎的早期识别将避免使用潜在毒 性治疗剂的不必要的治疗(Fries，J.F.等人，Arthritis Rheum 36(1993) 297-306)。

治疗

抗风湿疗法的目的是减轻疼痛以便放松日常生活的活动。迄今为止， RA的完全治愈是不可能的，但是通过应用现代疗法，可以延缓或者甚至 停止疾病的发展。由于个体差异，每个患者需要个体化的治疗并且如前述 的早期诊断是所希望的。RA治疗是复杂的并且包括终生药物治疗以及物 理-和放射疗法。用于RA疗法的DMARDs是基本治疗剂(例如，氨甲蝶呤、 柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特、硫唑嘌呤)、可的松、非类固醇消炎药 (NSAID)或者针对促炎细胞因子TNF-α、IL-1β或它们的各自受体的单克隆 抗体( http：//rheuma-online.de))。这些药物的共同点是它们通过抑制免疫应 答而作为炎症的抑制剂。主要缺点是它们缺少对RA的特异性，它们的副 作用和它们不能有效靶定RA的病因。

自身免疫

当启动针对自身抗原的特异适应性免疫应答时，开始自身免疫，其表 现是产生自身反应性T或者B细胞。针对外来抗原的适应性免疫应答的正 常结果是从身体清除抗原。然而，当产生针对自身抗原的适应性免疫应答 时，在多数情况中，所述抗原不从身体完全除去，导致持续的免疫应答。 结果，免疫的效应机理导致对组织的慢性炎性损伤。自身免疫病中组织损 伤的机理基本上与保护性免疫和超敏反应中的机理相同。尽管还未很好地 理解是什么引发的自身免疫，但是最近已经概述了现今认为有助于自身免 疫病的诱导和自身抗原性靶标的选择的一些事件(Marrack，P.等人，Nat Med 7(2001)899-905)。

自身免疫病受到每个个体的特定基因的性质和环境因素的控制。宿主 的基因至少在三个水平上影响对自身免疫的易感性。首先，一些基因影响 免疫系统的总体反应性，从而，可以使个体易患某些或者几种不同类型的 自身免疫病。其次，该改变的免疫反应性被影响T细胞对抗原肽识别的其 他基因集中于特定自身抗原和组织。第三，还有其他基因例如通过影响免 疫系统的效应细胞的活性作用于靶组织调节免疫攻击的能力，其中所述效 应细胞注定启动自身侵略性攻击。后两组基因决定哪些抗原将是自身免疫 的靶标和因此哪些器官将受到攻击和将发生什么伤害。

此外，来自环境的信号在同样三个水平上，通过影响免疫系统的总反 应性、抗原特异性和潜在靶组织的状态影响自身免疫的发展。最后，遗传 和环境因素之间存在相互干扰。

主要组织相容性复合体(MHC)

种群研究、基因分型和在分子水平上的现代方法已经全体一致地表明 主要组织相容性复合体(MHC)编码的某些基因赋予患RA的显著更高的危 险性(Stastny，P.，Tissue Antigens 4(1974)571-579；Wordsworth，P.等人， PNAS 86(1989)10049-10053；Wordsworth，P.& Bell，J.，Springer Semin Immunopathol 14(1992)59-78)。具体地，一些人种群中II类MHC等位 基因HLA-DRB1*0101、*0401、*0404和*0405增加对RA的易感性(Reveille， J.，Curr Opin Rheumatol 10(1998)187-200)。例如，90％以上的RF阳性 RA患者携带这些易感性等位基因之一。HLA II类分子是MHC表面蛋白 质，其结合细胞内的抗原肽并将它们呈递在抗原呈递细胞的表面上以与 CD4+辅助T淋巴细胞的T细胞受体相互作用，从而启动细胞免疫应答 (Banchereau，J.& Steinman，R.M.，Nature 392(1998)245-252)。特定HLA II类分子的RA结合以及滑膜组织中许多激活的CD4+T细胞的存在已经 支持疾病诱导模型，其中疾病相关的HLA-DR分子呈递疾病相关的(例如， 滑液)自身抗原并导致滑液T细胞的刺激和扩大，所述T细胞然后驱动炎 症过程(Striebich，C.C.等人，J Immunol 161(1998)4428-4436)。

MHC II类HLA-DR(简写：DR)蛋白质是由单态α-和非常多态的β- 链组成的异二聚体，其在肽结合沟中结合肽抗原。该沟通常具有四个主要 口袋用来在肽的相对位置1、4、6和9接受侧链(Stern，L.J.等人，Nature 368 (1994)215-221)。HLA II类分子的等位基因变异造成结合抗原肽的不同能 力。这是为什么在HLA等位基因中不同的个体具有不同的抗原肽所有组 成成分，从而导致免疫应答的质量不同的原理(Messaoudi，I.等人，Science 298(2002)1797-1800)。

II类MHC分子结合的肽通常比I类MHC分子结合的肽(8-10个氨基 酸)更长并且大小更加不同(11-25个氨基酸)。因为II类蛋白质的肽结合沟 是开放的而肽被握在中间，所以它们的末端可以以可变的方式延伸出沟外 (Jones，E.Y.，Curr Opin Immunol 9(1997)75-79)。结果，II类分子通常结 合几组重叠肽，它们具有称作“T细胞表位”的共同的核心序列，但是具有 不同的长度。

十多年前，认识到RA-连接的DRB1等位基因编码的DRβ链尽管显 示出多态性差异，但是都共有在67-74位的一段相同或者几乎相同的氨基 酸序列，称作“共有表位”(Gregersen，P.K.等人，Arthritis Rheum 30(1987) 1205-1213)。因为认为对自身抗原的免疫性对于RA的发病机理是关键的， 所以假定该共有表位可以通过至少两种不同的机制将疾病与各自DR分子 联系起来，所述机理为：首先，通过选择用于呈递的相关自身抗原肽，其 次，通过在个体发育期间选择适宜的自身反应性T细胞。DR分子的三维 结构已经实际上揭示共有表位位于肽结合沟一侧的α-螺旋侧翼的中心 (Stern，L.J.等人，Nature 368(1994)215-221)。从而，在策略上该共有表位 区如此定位使得它可以与结合的肽和T细胞受体都相互作用。

然而，风湿病学研究中一个未解决的秘密是人体中引起RA的发作和 发展的关键的关节炎发生(arthritogenic)抗原和表位是什么。尽管已经 在患者的血清和滑液中鉴定了具有不同特异性的自身抗体，但是通常不清 楚在软骨降解时释放的抗原是否启动致病性或者它们是否仅仅是由于炎症 导致的抗原扩散的结果(Corrigall，V.M.& Panayi G.S.，Crit Rev Immunol 22(2002)281-293)。此外，难以确定致病机制，其中抗原存在于身体全身， 包括关节，但是病理仅仅或者主要靶定关节。

自身抗原

使用来自确定的慢性RA患者的血清，和较不经常地，T细胞进行的 研究得到RA中许多可能的自身抗原。在DR分子背景中提出的最令人信 服的关节特异抗原之一是II型胶原(CII)，其是关节软骨中主要的蛋白质。 发现在RA患者的血清和关节中针对CII的自身抗体浓度升高，但是还不 清楚抗-CII抗体在RA中是否致病(Banerjee，S.等人，Clin Exp Rheumatol 6(373-380)。Snowden和同事已经证明来自RA患者的外周血T细胞增殖 产生CII，这在具有抗-CII抗体的患者中最显著。然而，仅在50％的患者 中见到该反应(Snowden，N.等人，Rheumatology 40(1997)1210-1218)。在 用CII的小鼠模型免疫中，表明CII在表达II类MHC等位基因DRB1*0401 和*0101的小鼠中诱导关节炎(Rosloniec，E.F.等人，J Exp Med 185(1997) 1113-1122；Rosloniec，E.F.等人，J immunol 160(1998)2573-2578)。*0401 和*0101转基因小鼠中免疫显性表位定位于人CII的残基261-273的肽内 (Fugger，L.等人，Eur J Immunol 26(1996)928-933)。CII的相同表位能够 刺激RA患者，尤其处于疾病早期的RA患者中T细胞应答。滑液T细胞 特别敏感(Kim，H.Y.等人，Arthritis Rheum 42(1999)2085-2093)。

尽管已经提出其他软骨抗原作为RA候选抗原，但是仅已经对人软骨 糖蛋白39(HCgp39)确定了DR4-结合表位。该蛋白质由滑膜细胞和关节软 骨细胞分泌并且在炎症期间在血浆和关节中它的表达受到上调(Vos，K.等 人，Ann Rheum Dis 59(2000)544-548)。类似于CII，HCgp39处理在小鼠 中诱导关节炎。此外，检测到RA患者的外周血T细胞的HCgp39应答 (Verheijden，G.F.等人，Arthritis Rheum 40(1997)1115-1125)。DR4患者 中T细胞识别的优势表位在残基263-275之间定义并且与用天然HCgp39 免疫后在DRB1*0401-转基因小鼠中发现的优势免疫表位相同(Cope，A.P. 等人，Arthritis Rheum 42(1999)1497-1507)。对该肽的应答尽管不是疾病 特异的，但是与RA患者中疾病活性相关(Baeten，D.等人，Arthritis Rheum 43(2000)1233-1243)。然而，已经在患有炎性疾病如炎性肠病和系统性红 斑狼疮(SLE)的患者的血清中检测到针对HCgp39的抗体，尽管其水平低 于RA中的水平。

在追踪RA中抗原特异T细胞的尝试中，用可溶性肽-DR4四聚体复 B.L.等人，PNAS 97(2000)291-296)。CII-DR4复合体以特异方式结合CII 肽反应性T细胞杂交瘤，但是不染色滑膜DR4+细胞的可检测级分。用 HCgp39-DR4复合体得到几乎相似的结果，表明RA关节中存在的主要寡 克隆CD4+T细胞增殖对于上述优势CII和HCgp39决定簇不是特异的。

总之，尽管强烈表明CII和HCgp39与RA有关，但是缺乏表明它们 是RA中的重要抗原的证据。仍然缺少直接证据证明抗原呈递细胞以II类 MHC限制的方式呈递CII或者HCgp39的肽，随后刺激和激活滑膜CD4+ T细胞。此外，动物模型中的一个主要问题是未知它们与RA的相关性， 因为通过免疫大鼠或者小鼠，CII诱导的关节炎在许多方面与RA不同。

天然加工的MHC II类结合肽

鉴定RA特异自身抗体和T细胞的备选策略依赖于结合MHC II类分 子的天然加工的肽抗原的序列分析。通过单克隆抗体的帮助，可以从同源 细胞纯化赋予对RA敏感性的II类HMC分子。可以从纯化的HLA II类 分子酸洗脱RA相关的肽抗原。可以通过HPLC分离小肽混合物并且通过 Edman测序或者质谱法可以确定肽序列。由于肽纯化和测序技术的限制， 至今仅从已经从培养的B细胞系或者大量组织分离的MHC分子得到肽序 列，并且分析局限于一些高丰度肽(Kropshofer等人，J.Exp.Med.175(1992) 1799-1803；Chicz，R.M.等人，J Exp Med 178(1993)27-47)。由于高分辨率 微毛细管HPLC柱和更灵敏的质谱仪的发展，可以更有效分析MHC结合 的肽(Dongre，A.R.等人，Eur J Immunol 31(2001)1485-1494；Engelhard， V.H.等人，Mol Immunol 39(2002)127-137)。

在本发明中，用改进的肽分离和测序技术研究来自自体树突细胞(DC) 的HLA-DR4分子的肽抗原所有组成成分，其中用来自RA患者的血清或 者滑液脉冲所述树突细胞。该新方法的主要优点是使用在RA相关抗原加 工和呈递中专门的人DC代替使用转基因动物模型或者人工B细胞系。

DC在类风湿性滑液和组织中富含并且来自循环的未成熟前体 (Thomas，R.等人，J Immunol 152(1994)2613-2623)。它们是最强的抗原呈 递细胞，其表达高水平MHC分子以及多种辅助分子(Mellman，I.等人， Trends Cell Biol 8(1998)231-237)。在最近研究中，表明在表型上类似于来 自RA滑膜关节的抗原呈递细胞的先体外后体内(ex vivo)分化的人DC和巨 噬细胞能够产生和呈递来自CII和HCgp39的优势免疫表位(Tsark，E.C. 等人，J Immunol 169(2002)6625-6633)。DC能够引发CD4+辅助T细胞 和有效激活细胞毒性CD8+T细胞(Ridge，T.等人，Nature 393(1998) 474-478)。从而，结合MHC II类分子并且由DC呈递的肽在涉及T细胞 驱动的免疫应答的疾病的发病机理中起重要作用。

因此，通过提供新的天然加工的MHC II类结合的RA抗原肽和它们 所来自的多肽作为RA的标记解决了缺少关于RA的MHC II类限制的抗 原肽的知识产生的问题。

本发明提供了新的经天然加工的抗原肽，其是侵蚀性和非侵蚀性RA 中的候选RA标记。这些抗原肽由来自树突细胞的人MHC II类HLA-DR 分子呈递，其中已经用来自具有确定的侵蚀性或者非侵蚀性RA的患者的 血清或者滑液脉冲所述树突细胞。本发明的MHC II类抗原肽包含(a)至少 选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨 基酸序列，或者(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到 122的肽结合基序的氨基酸序列，与选自SEQ ID NOs.1到39或者SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列，并且所述抗原肽源 于γ干扰素可诱导的溶酶体硫醇(thiol)还原酶、整联蛋白β-2、磷脂酰肌 醇-4，5-二磷酸3-激酶、尿激酶型纤溶酶原激活物、免疫球蛋白重链V-III 区(VH26)、DJ-1蛋白质、载脂蛋白B-100、26S蛋白酶体非腺苷三磷酸酶 调节亚基8、白介素-1受体、纤调蛋白、GM-CSF/IL-3/IL-5受体、分选连 接蛋白(sorting nexin)3、间-α-胰蛋白酶抑制剂(inter-α-trypsin inhibitor) 重链H4、补体C4、补体C3(α-链)、补体C3(β-链)、结合SH3结构域的富 谷氨酸样蛋白质3、白介素-4-诱导的蛋白质1、血红素结合蛋白、Hsc70- 相互作用蛋白、不变链(Ii)、视黄酸受体应答蛋白2、纤连蛋白、组织蛋白 酶B、三肽基-肽酶II、legumain、血小板活化因子受体、聚-α-2.8-唾液酸 转移酶，和ras-相关蛋白质Rab-11B。本发明还提供了这些抗原肽和它们 所来自的蛋白质作为侵蚀性和/或非侵蚀性RA的标记。此外，提供了与 MHC II类分子结合的这些抗原肽，以及与所述抗原肽反应的抗体、编码 所述抗原肽的核酸，和用于表达所述抗原肽的核酸构建体、宿主细胞和方 法。还提供了分离和鉴定RA抗原肽的方法。

图1：组织样品的树突细胞(DC)介导的分析图：将树突细胞(DC)-最专 门化的抗原呈递细胞(APC)与抗原来源(例如，滑液)在抗原摄取和抗原加工 的最佳条件下接触。作为对照，在相同条件不存在滑液抗原下培养DC。 DC成熟后，纯化抗原-负载的MHC II类分子并分离和鉴定各自MHC II 类结合的抗原肽。

图2A：从用RA患者的血清脉冲的树突细胞分离的MHC II类结合的 抗原肽的ION-TRAP MS基峰层析图。将肽直接从RP-C18-HPLC柱洗脱 到离子捕获质谱仪用于立即MS/MS鉴定。数字指出混合物中最突出肽峰 在各自时间的存留时间(上限值)和分子量(下限值)。

图2B：65.4分钟存留时间时抗原肽的ION-TRAP MS谱。标记峰进一 步片段化并相应于来自间-α-胰蛋白酶抑制剂ITIH4的双倍带电的肽离子 (参考表3)。

图2C：在m/z 977.1下双倍带电肽的ION-TRAP MS/MS谱。使用 SEQUEST算法对非冗余人数据库检索断裂质量，以及母本离子的质量。 所检索的序列MPKNVVFVIDKSGSMSGR(单字母码)相应于间-α-胰蛋白 酶抑制剂的优势表位ITIH4(271-288)。标记N-末端B-离子和C-末端Y- 离子的指定系列的位置。

图3：受试的候选RA抗原在结合HLA-DRB1*0401等位基因的背景中 差别结合能力概述。推定的HLA-DRB1*0401以加灰色框。并且作为对亲 和力的测量，确定通过竞争将固定量的生物素化HA(307-319)肽的结合减 少50％所需的肽浓度(IC50)。它的倒数(1/IC50)直接与肽亲和力相关。该研 究中包括来自流感血凝素的生物素化HA(307-319)肽(Rothbard，J.B.等人， Cell 52(1988)515-523)作为报道分子。

本发明的抗原肽为与MHC分子结合并且由所述MHC分子呈递并且 从而具有激活或者耐受T细胞的潜力的肽。因此，MHC II类分子呈递的 抗原肽为MHC II类结合的或者MHC II类抗原肽，而MHC I类分子呈递 的抗原肽是MHC I类结合的或者MHC I类抗原肽。

在身体的基因组或者APC编码的蛋白质衍生的肽称作“自身肽”。认 为外周淋巴器官中DC呈递的自身肽的主要功能是诱导对自身蛋白质的T 细胞耐受。耐受是不能应答抗原；当抗原由自身组织产生时，将耐受称作 自身耐受。

来自个体自身身体的抗原称作“自体抗原”或者“自身抗原”。针对自身 抗原的适应性免疫应答称作自身免疫应答。同样，对自身抗原特异的适应 性免疫称作自身免疫。自身反应性描述针对自身抗原的免疫应答。RA可 能是由于基于自身反应性T细胞和/或自身反应性抗体的参与的自身免疫 应答。免疫原性肽包括，但不限于，能够导致或者刺激细胞或者体液免疫 应答的抗原肽。此类肽也与抗体反应。

来自细菌、病毒或者其他外来侵入物的基因组编码并且与自身蛋白质 不同的蛋白质的肽称作“外来抗原”或者“外来”肽。它们能够引起针对它们 所来自的外来蛋白质的T细胞应答。

RA抗原肽是作为自身抗原起作用并且由于疾病错误引发针对自身组 织的自身反应性导致的自身肽。

本发明提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49 到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少 选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的 氨基酸序列与选自SEQ ID NOs.1到39和SEQ ID NOs.58到102的序列 的额外的N-和C-末端侧翼序列。优选地，MHC II类抗原肽具有小于26 个氨基酸的长度，更优选11到25个氨基酸的长度。甚至更优选长度为11 到19个氨基酸的本发明抗原肽。最优选的是由包含四个锚定氨基酸的肽结 合基序组成的本发明的抗原肽。

本发明还提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.49的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.49的肽结合基序的氨基 酸序列与选自SEQ ID NOs.1到3的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.103的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.103的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.58和59的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.104的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.104的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NO.60的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.105的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.105的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NO.61的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.106的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.106的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NO.62的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.107的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.107的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NO.63的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.50的肽 结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.50的肽结合基序的氨基酸 序列与SEQ ID NO.5的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.108的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.108的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.64到67的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.109的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.109的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.68的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.110的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.110的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.69和70的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.111的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.111的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.72的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

此外，提供了MHC II类抗原肽，其包含(a)至少SEQ ID NO.112的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.112的肽结合基序的氨 基酸序列与SEQ ID NOs.73的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。

本发明的MHC II类结合的新的抗原肽来自γ-干扰素可诱导的溶酶体 硫醇还原酶(SEQ ID NOs.1到3)、整联蛋白β-2(SEQ ID NOs.58和59)、 磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(SEQ ID NO：60)、尿激酶型纤溶酶原激活 物(SEQ ID NO：61)、免疫球蛋白重链V-III区(VH26)(SEQ ID NO：62)、 DJ-1蛋白质(SEQ ID NO：63)、载脂蛋白B-100(SEQ ID NOs.4和5)、 26S蛋白酶体非-腺苷三磷酸酶调节亚基8(SEQ ID NOs.64到67)、白介素 -1受体(SEQ ID NO：68)、纤调蛋白(SEQ ID NOs.：69和70)、 GM-CSF/IL-3/IL-5受体(SEQ ID NOs.71和72)、分选连接蛋白3(SEQ ID NO：73)、间-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(SEQ ID NOs.6到12)、补体 C4(SEQ ID NOs.13到18)、补体C3(α-链)(SEQ ID NOs.19到23、74和 75)、补体C3(β-链)(SEQ ID NOs.76和77)、结合SH3结构域的富谷氨酸 样蛋白质3(SEQ ID NOs.24到27)、白介素-4-诱导的蛋白质1(SEQ ID NOs.28到30)、血红素结合蛋白(SEQ ID NOs.31到35和78)、Hsc70- 相互作用蛋白(SEQ ID NOs.36到39)、不变链(Ii)(SEQ ID NOs.79到83)、 视黄酸受体应答蛋白2(SEQ ID NOs.84到86)、纤连蛋白(SEQ ID NOs. 87到91)、组织蛋白酶B(SEQ ID NO：92)、三肽基-肽酶II(SEQ ID NOs. 93和94)、legumain(SEQ ID NO：95)、血小板活化因子受体(SEQ ID NO：96)、聚-α-2.8-唾液酸转移酶(SEQ ID NO：97)、和ras-相关蛋白质 Rab-11B(SEQ ID NOs.98到102)。

MHC II类分子的单一肽结合沟长为约25_，但是与MHC I类分子 相比，两边都是开放的(Stern LJ等人，Nature 1994；368，215-221)。从而， 从人MHC II类分子洗脱的天然加工的抗原肽具有约11个残基的最小长度 并且达到约25个残基的最大长度(Chicz RM等人，J Exp Med 1993；178， 27-47)。

MHC-肽相互作用的稳定性由涉及肽主链的十二个以上的氢键和结合 沟的特异性口袋与肽的适当定位的氨基酸侧链的互补性决定。配合到各自 口袋的肽的氨基酸称作“锚”残基。对于多数HLA-DR等位基因，这些锚位 于相对位置P1、P4、P6和P9。在这4个锚位置的氨基酸的组合赋予对各 自HLA-DR等位基因产物的高稳定性结合并且在等位基因到等位基因之 间不同。肽结合基序在本文中定义为9个氨基酸的序列，其包含四个锚氨 基酸。本发明的MHC II类抗原肽的肽结合基序对于来自γ-干扰素可诱导 的溶酶体硫醇还原酶的肽(SEQ ID NOs.1到3)在SEQ ID NO.49中描述， 对于来自整联蛋白β-2的肽(SEQ ID NOs.58和59)在SEQ ID NO.103中 描述，对于来自磷酸肌醇-4，5-二磷酸3-激酶的肽(SEQ ID NO：60)在SEQ ID NO.104中描述，对于来自尿激酶型纤溶酶原激活物的肽(SEQ ID NO： 61)在SEQ ID NO.105中描述，对于来自免疫球蛋白重链V-III区(VH26) 的肽(SEQ ID NO：62)在SEQ ID NO.106中描述，对于来自DJ-1蛋白质的 肽(SEQ ID NO：63)在SEQ ID NO.107中描述，对于来自载脂蛋白B-100 的肽(SEQ ID NOs.4和5)在SEQ ID NO.50中描述，对于来自26S蛋白酶 体非-腺苷三磷酸酶调节亚基8的肽(SEQ ID NOs.64到67)在SEQ ID NO. 108中描述，对于来自白介素-1受体的肽(SEQ ID NO：68)在SEQ ID NO. 109中描述，对于来自纤调蛋白的肽(SEQ ID NOs.：69和70)在SEQ ID NO.110中描述，对于来自GM-CSF/IL-3/IL-5受体的肽(SEQ ID NOs.71 和72)在SEQ ID NO.111中描述，对于来自分选连接蛋白3的肽(SEQ ID NO：73)在SEQ ID NO.112中描述，对于来自间-α-胰蛋白酶抑制剂重链 H4的肽(SEQ ID NOs.6到12)在SEQ ID NO.51中描述，对于来自补体 C4的肽(SEQ ID NOs.13到18)在SEQ ID NO.52中描述，对于来自补体 C3(α-链)的肽(SEQ ID NOs.19到23、74和75)在SEQ ID NO.53中描述， 对于来自补体C3(β-链)的肽(SEQ ID NOs.76和77)在SEQ ID NO.113中 描述，对于来自结合SH3结构域的富谷氨酸样蛋白质3的肽(SEQ ID NOs. 24到27)在SEQ ID NO.54中描述，对于来自白介素-4-诱导的蛋白质1的 肽(SEQ ID NOs.28到30)在SEQ ID NO.55中描述，对于来自血红素结合 蛋白的肽(SEQ ID NOs.31到35和78)在SEQ ID NO.56中描述，对于来 自Hsc70-相互作用蛋白的肽(SEQ ID NOs.36到39)在SEQ ID NO.57中描 述，对于来自不变链(Ii)的肽(SEQ ID NOs.79到83)在SEQ ID NO.114中 描述，对于来自视黄酸受体应答蛋白2的肽(SEQ ID NOs.84到86)在SEQ ID NO.115中描述，对于来自纤连蛋白的肽(SEQ ID NOs.87到91)在SEQ ID NO.116中描述，对于来自组织蛋白酶B的肽(SEQ ID NOs.92)在SEQ ID NO.117中描述，对于来自三肽基肽酶II的肽(SEQ ID NOs.93和94) 在SEQ ID NO.118中描述，对于来自legumain的肽(SEQ ID NOs.95)在 SEQ ID NO.119中描述，对于来自血小板激活因子受体的肽(SEQ ID NOs. 96)在SEQ ID NO.120中描述，对于来自聚-α-2.8唾液酸转移酶的肽(SEQ ID NOs.97)在SEQ ID NO.121中描述，对于来自Ras相关蛋白质Rab-11B 的肽(SEQ ID NOs.98到102)在SEQ ID NO.122中描述。

所述肽结合基序还可以包含氨基酸序列的至少1个、至少2个、至少 3个、至少4个或者至少5个修饰而仍然达到未修饰的肽结合基序的结合 能力。优选地，经修饰的肽结合基序包含未经修饰的肽结合基序的4个锚 氨基酸的至少3个。氨基酸修饰可以是如下描述的保守氨基酸替代。

通过涉及P1锚前和P9锚后残基的氢键提供了额外的结合能。与此一 致的是，在多数天然加工的肽中，九聚物核心区(P1-P9)的N-和C-末端侧 翼为3-4个残基。所以，多数肽为15-17-聚体(mer)。更长的肽从沟突出， 从而允许外肽酶接近，所述外肽酶修剪肽的两端。

因此，本发明的MHC II类抗原肽包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49 到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，或者(b)至 少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的 氨基酸序列与选自SEQ ID NOs.1到39和SEQ ID NOs.58到102的序列 的额外的N-和C-末端侧翼序列，优选包含提供额外结合能的额外的N-和 C-末端侧翼氨基酸残基。

优选地，本发明的MHC II类抗原肽具有对相应MHC II类分子的结 合能力，其为选自SEQ ID NOs.1到39和SEQ ID NOs.58到102的相应 肽的IC50的约1/10到10倍。通过测定经标记的报导肽的结合减少50％必 需的浓度来测量肽的结合能力。将该值称作IC50。只要本发明的MHC II 类抗原肽达到所建立的参考肽的IC50的1/10到10倍的IC50值，它就能保 持对相关HLA II类分子的结合能力。

因为结合到肽结合沟之前和之后以个体方式发生肽修剪，所以具有共 同的九聚体核心区的一些截短变体的发生是MHC II类结合的肽的共同特 征。重要的是，表明相同表位的C-或N-末端截短变体可以引发不同的T 细胞应答(Arnold等人，(2002)J.Immunol.169，739-749)。

可以设想对特定表位的截短变体的相对丰度有影响的一些参数，例如， 相关抗原的丰度和完整性、抗原结合的蛋白质、蛋白酶的丰度、可利用的 蛋白酶的类型和竞争性抗原和/或肽的提供。因为抗原提供是可能与样品的 来源相关的主要特征，所以表位的特定截短变体的比率可以具有诊断价值。

本发明的肽是没有天然发生的负体(例如，突变的肽抗原)或者从例如 组织，如胰腺、肝脏、脾脏、卵巢、睾丸、肌肉、关节组织、神经组织、 胃肠组织或者体液，如血液、血清、滑液或者尿中天然伴随该肽的成分分 离或者纯化。通常，当包含本发明肽的制备物由按干重计至少70％所述肽 和小于30％的与所述肽天然结合的蛋白质和天然发生的有机分子组成时， 认为所述肽是“分离的”。优选地，本发明的肽的制备物由按干重计至少 80％，更优选至少90％，最优选至少99％本发明的肽组成。因为化学合成 的肽在本质上与天然伴随该肽的成分分离，所以合成肽是“分离的”。

本发明还提供了本发明的抗原肽的类似物。术语类似物包括表现出这 些抗原肽的功能方面的任意肽，所述功能方面包括结合能力IC50和被免疫 系统的抗体和细胞识别。类似物显示出与相应参考肽基本上相同的IC50。 术语类似物还包括肽的保守替换或者化学衍生物。

术语“类似物”包括具有与本文描述的序列基本上相同的氨基酸残基序 列的多肽，该多肽中一个或多个残基已经用功能相似的残基替代，并且所 述多肽表现出与本文描述的肽的功能方面。保守替代的实例包括将非极性 (疏水)残基如苯丙氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或者甲硫氨 酸用另一非极性残基替代，将极性(亲水)残基用另一极性残基替代，如精 氨酸和赖氨酸之间、谷氨酰胺和天冬酰胺之间、苏氨酸和丝氨酸之间的替 代，将一个碱性残基如赖氨酸、精氨酸或者组氨酸用另一碱性残基替代， 或者将一个酸性残基如天冬氨酸或者谷氨酸用另一酸性残基替代。

短语“保守替代”还包括用化学衍生的氨基酸代替非衍生的氨基酸。“化 学衍生物”指具有通过功能侧基的反应化学衍生的一个或多个氨基酸的主 题多肽。此类经衍生的分子的实例包括例如，其中游离氨基已经经衍生形 成胺盐酸盐、对-甲苯磺酰基、苄氧羰基、叔-丁氧基羰基、氯乙酰基、乙 酰基或者甲酰基的那些分子。游离羧基可以经衍生形成盐、甲基或者乙基 酯或者其他类型的酯或者酰肼。游离羟基可以经衍生形成O-酰基或者O- 烷基衍生物。组氨酸的咪唑氮可以经衍生形成N-im-苄基组氨酸。还作为 化学衍生物包括的为那些蛋白质或者肽，它们含有20种标准氨基酸的一种 或多种天然发生的氨基酸衍生物。例如，4-羟基脯氨酸可以替代脯氨酸； 5-羟基赖氨酸可以替代赖氨酸；3-甲基组氨酸可以替代组氨酸；同型丝氨 酸可以替代丝氨酸；鸟氨酸或者瓜氨酸可以替代赖氨酸。

本发明的MHC II类抗原肽和它们所来自的蛋白质可以用作RA诊断 中的标记和在治疗中用作抗-RA疫苗。本文所用的术语标记指生物分子， 优选肽或者多肽，它在一组患有所诊断的疾病，如RA的患者中表达，并 且达到与对照组相比显著增加或者减小的丰度。

本发明的标记可以用作预后标记预测对疾病的易感性，例如，预测对 RA的易感性，作为诊断标记用于疾病的诊断，例如，用于RA的诊断， 作为差别诊断标记以区分疾病的不同形式，例如，区分RA的不同形式， 作为预后标记用于预测疾病的结果，例如，用于RA的预后，和作为应答 标记确定治疗方案的功效，例如，作为RA治疗中的应答标记。

在另一实施方案中，包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，或者(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，与 选自SEQ ID NOs.1到39和SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N- 和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽用作侵蚀性和/或非侵蚀性RA的标 记。

在另一实施方案中，包含(a)至少SEQ ID NO.49的肽结合基序的氨基 酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.49的肽结合基序的氨基酸序列，与选自 SEQ ID NOs.1到3的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗 原肽用作非侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.103的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.103的肽结合基序的氨基酸序列，与SEQ ID NOs.58和59的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽， 其用作非侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.104的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.104的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.60的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 非侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.105的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.105的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.61的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 非侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.106的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.106的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.62的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 非侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.107的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.107的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.63的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 非侵蚀性RA的标记。

在另一实施方案中，包含(a)至少SEQ ID NO.50的肽结合基序的氨基 酸序列，或(b)至少SEQ ID NO.50的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.5的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽用作侵蚀 性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.108的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.108的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.64到67的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽， 其用作侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.109的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.109的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.68的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.110的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.110的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.69和70的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽， 其用作侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.111的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.111的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.72的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 侵蚀性RA的标记。

此外，提供了包含(a)至少SEQ ID NO.112的肽结合基序的氨基酸序 列，或(b)至少SEQ ID NO.112的肽结合基序的氨基酸序列与SEQ ID NO.73的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列的MHC II类抗原肽，其用作 侵蚀性RA的标记。

在另一实施方案中，提供了如上述的本发明的MHC II类抗原肽，其 与MHC II类分子连接。

含有共价或非共价结合的根据本发明肽的MHC II类分子的多聚体 (例如，二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体或者寡聚体)如果缀合 可检测的标记(例如，荧光部分、放射性核素或者催化产生吸收或者发射确 定波长的光的反应的酶)可以用于定量来自受试者(例如，人类患者)的T细 胞，其中所述T细胞具有对此类复合体特异并且因此将结合该复合体的细 胞表面受体。相对高数目的此类T细胞可能诊断疾病或者指出所述T细胞 参与对该疾病的免疫。此外，连续监视结合多聚体的T细胞的相对数目可 以用于建立疾病的过程或者治疗功效。使用含有HIV-1来源的或者流感病 毒-15来源的肽的I类MHC分子的四聚体已经开发了此类测定法(Altman 等人(1996)，Science 274：94-96；Ogg等人(1998)，Science 279：2103-21061)，并且预计相应的II类MHC多聚体也类似地有用。通过 在目的肽存在下化学交联经纯化的已装配的II类MHC分子或者通过修改 用于产生含有一种明确的肽的II类MHC分子的现有重组技术(Kazono等 人(1994)，Nature 369：151-154；Gauthier等人(1998)，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.95：11828-118331)可以产生此类复合体。此类多聚体的II类 MHC分子单体可以是由全长α和β链组成的天然分子。备选地，它们可 以是含有α和β链的胞外结构域或者含有形成肽结合裂缝的“壁”和“地板” 的α和β链结构域的分子。

本发明还涉及针对并且与上述II类MHC抗原肽反应的抗体、其片段 或者衍生物。产生抗体的一般方法学是公知的并且例如公开在Kohler和 Milstein，1975，Nature 256，494或J.G.R.Hurrel，Monoclonal Hybridoma Antibodies：Techniques and Applications，CRC Press Inc.，Boco Raron，FL (1982)中。抗体可以是多克隆的或者优选单克隆的，或者抗体片段，像F(ab′) 2、Fab、Fv或scFv。本发明的抗体还可以是人源化的(Merluzzi S.等人， (2000)，Adv.Clin.Path.，4(2)：77-85)或者人抗体(Aujame L.等人，Hum. Antibodies，(1997)，8(4)：155-168)。

本发明还提供了编码本发明的MHC II类抗原肽的核酸分子，所述抗 原肽包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的 肽结合基序的氨基酸序列，或者(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，与选自SEQ ID NOs.1 到39和SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列。 优选地，所述核酸分子是DNA分子。

此外，提供了编码与MHC II类分子连接的本发明的MHC II类抗原 肽的核酸分子。

本发明还提供了包含有效连接表达载体的如上述的核酸分子的重组核 酸构建体。适于用于本发明的表达载体包含至少一个表达控制元件，其有 效连接编码所述抗原肽或者与MHC II类分子连接的所述抗原肽的核酸序 列。重组表达构建体可以是DNA构建体。

将表达控制元件插入到载体中以控制和调节编码本发明的抗原肽的核 酸序列的表达。表达控制元件的实例包括，但不限于，lac系统、λ噬菌体 的操纵基因和启动子区、酵母启动子和来自多形瘤、腺病毒、逆转录病毒 或SV40的启动子。额外优选的或者所需的操作元件包括，但不限于，前 导序列、终止密码子、多腺苷酸化信号和必要或者优选用于宿主系统中核 酸序列的适宜转录和随后翻译的任何其他序列。本领域技术人员将理解所 需要的或者优选的表达控制元件的正确组合将取决于所选的宿主系统。将 还理解表达载体应该含有转移和随后在宿主系统中复制含有所述核酸序列 的表达载体所必需的额外元件。此类元件的实例包括，但不限于，复制起 点和选择性标记。本领域技术人员将还理解此类载体可以使用常规方法容 易地构建(“DNA Isolation and Sequencing″，Bruce A.Roe，Judy S. Crabtree和Akbar S.Khan，John Wiley & Sons出版，1996)或者可以通过 商业途径得到。

本发明的另一方面涉及宿主生物或者宿主细胞，在所述宿主生物或宿 主细胞中已经插入了重组核酸构建体，该构建体包含有效连接表达载体的 如上述的核酸分子。用本发明包括的核酸构建体转化的宿主细胞包括真核 生物，如动物、植物、昆虫和酵母细胞和原核生物，如大肠杆菌。将携带 核酸序列的核酸构建体导入细胞的方法包括，但不限于，微注射、电穿孔、 转导或者用DEAE-葡聚糖、脂转染、磷酸钙或者本领域技术人员已知的其 他方法转染(Sambrook等人(1989)，″Molecular Cloning.A Laboratory Manual″，Cold Spring Harbor Press，Plainview，New York)。

在优选实施方案中，使用在真核细胞中起作用的真核表达载体。此类 载体的实例包括，但不限于，逆转录病毒载体、痘苗病毒载体、腺病毒载 体、疱疹病毒载体、禽痘病毒载体、质粒或者杆状病毒转移载体。优选的 真核细胞系包括，但不限于，COS细胞、CHO细胞、HeLa细胞、NIH/3T3 细胞、293细胞(ATCC# CRL15731)、T2细胞、树突细胞、单核细胞或者 Epstein-15 Barr病毒转化的B细胞。

本发明的抗原肽可以例如，通过从天然来源提取(例如，从MHC II分 子洗脱)；通过表达编码所述肽的重组核酸；或者通过化学合成得到。在与 肽天然从中产生的来源不同的细胞系统中产生的肽是“分离的”，因为该肽 与天然伴随它的组分分离。宿主生物表达的重组肽可以以粗裂解物得到或 者通过本领域已知的标准蛋白质纯化方法纯化，所述方法包括示差沉淀、 大小排阻层析、离子交换层析、等电聚焦、凝胶电泳、亲和和免疫亲和层 析等等。可以通过任意适宜的方法，例如，通过质谱法或者HPLC分析测 量分离程度或纯度。可以通过Merrifield，(1986)Science 232：341-347，和 Barany和Merrifield，The Peptides，Gross和Meienhofer，编著(N.Y.， Academic Press)，1-284页(1979)中描述的方法合成肽。可以在溶液或者固 相中或者用自动合成仪(Stewart和Young，Solid Phase Peptide Synthesis， 第二版，Rockford III.，Pierce Chemical Co.(1984))实施合成。

因此，本发明还提供了产生MHC II类抗原肽的方法，所述抗原肽包 含(a)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合 基序的氨基酸序列，或(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs. 103到122的肽结合基序的氨基酸序列，与选自SEQ ID NOs.1到39和 SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列，所述方法 包括步骤：在允许表达所述肽的条件下培养含有如上述重组核酸构建体的 宿主细胞并从所述细胞或培养基回收所述肽。

在本发明的另一实施方案中，提供了以飞摩尔量分离和鉴定MHC II 类结合的RA抗原肽的方法，该方法包括(a)以包含0.1到5μg MHC II类 分子的数目提供不成熟树突细胞；(b)将(a)的细胞与血清或者滑液接触并通 过加入TNFα诱导树突细胞成熟；(c)从所述细胞分离II类MHC分子-抗 原肽复合体，分离所用的方法包括溶解细胞并通过免疫沉沉或者免疫亲和 层析螯合MHC II类分子与抗原肽的复合体；(d)用超滤管中的水洗涤所螯 合的MHC II类分子与抗原肽的复合体；(e)在37℃用稀释的三氟乙酸从 MHC II类分子洗脱结合的抗原肽，和(f)通过液相层析和质谱法分离、检 测和鉴定所分离的肽。此外，在本方法的步骤(f)中，液相层析包含在肽洗 脱前用足够洗脱多数污染物的体积从反相材料的第一次线性洗脱步骤。此 外，该方法可以还包括(g)通过方法分析所鉴定的肽，所述方法包含数据库 和开发用于进行多个数据集间比较性数据分析的软件。

得到例如100ng MHC II类分子必需的组织或体液的量取决于表达 MHC II类的细胞数和MHC II类分子的表达速率：例如，100ng MHC II 类等价于可以从约50ml血液得到的约2×105个成熟DC或者5到10×106 个外周血单核细胞或者约5×107个外周血单核细胞。

为了从细胞或者组织纯化II类MHC分子-抗原肽复合体，必须溶解 细胞或者组织的膜。可以用本领域已知的方法，例如，冻融循环和使用去 污剂，和它们的联合实施细胞裂解。优选裂解方法为使用去污剂溶解，所 述去污剂优选为TX-100、NP40、正-辛基葡糖苷、Zwittergent、Lubrol、 CHAPS，最优选TX-100或Zwittergent 3-12。必须通过离心从含有溶解 的受体-肽复合体的细胞裂解物除去细胞残渣和细胞核。因此，用包括用去 污剂溶解的方法从细胞分离II类MHC分子与抗原肽的复合体。

此外，通过包括免疫沉淀或者免疫亲和层析的方法从细胞裂解物纯化 MHC II类分子-肽复合体。对于免疫沉淀或者免疫亲和层析，使用对MHC II类分子特异并且适于这些方法的抗体。所述特异抗体优选为单克隆抗体， 并且例如通过蛋白A共价或非共价偶联到珠子，例如，sepharose或者 agarose珠。用于现有技术的一系列宽范围抗-HLA抗体包括：抗-HLA-DR 抗体：L243、TU36、DA6.147，优选L243；抗-HLA-DQ抗体：SPVL3、 TU22、TU169，优选TU22和TU169；抗-HLA-DP抗体B7/21和抗 -HLA-A，B，C抗体W6/32和B9.12。

对不同MHC II类分子特异的单克隆抗体可以通过商业途径获得(例 如，Pharmingen，Dianova)或者使用蛋白A-或者蛋白G-亲和层析从各自杂 交瘤细胞的上清液纯化。可以通过本领域已知的多种方法，优选通过将抗 体氨基共价偶联到CNBr-活化的sepharose偶联所纯化的单克隆抗体。

通过将抗体-珠子与细胞裂解物在旋转下孵育数小时或者通过层析法 将细胞裂解物泵动穿过微柱进行MHC分子的免疫分离。可以用eppendorf 管或者微柱进行抗体-珠子的洗涤。可以通过SDS-PAGE和蛋白质印迹使 用识别经变性的MHC分子的抗体(抗-HLA-DRα：1B5；抗-HLA I类： HC10或HCA2)分析免疫沉淀的功效。

洗脱前用水或者低盐缓冲液洗涤螯合的MHC II类分子-肽复合体以 便除去残留的去污剂污染物。低盐缓冲液可以是Tris、磷酸盐或者乙酸盐 缓冲液，其浓度范围为0.5-10mM，优选浓度为0.5mM。在更优选的实施 方案中，用通常用于HPLC分析的超纯水(测序级)，优选用来自MERCK 的超纯水(测序级)洗涤MHC II类分子-肽复合体。可以通过超滤实施洗涤 步骤。可以用截断值为30kD、20kD、10kD或5kD，优选30kD，管体 积为0.5-1.0ml的超滤管(“Ultrafree”管；Millipore)实施超滤。可以用携 带受体-肽复合体的珠子体积的10到20倍体积，优选用15倍珠子体积对 超滤管实施4到12次，优选6到10次洗涤。可以用相同超滤管从剩余的 MHC II类分子分离洗脱的肽。

通过从MHC II类分子洗脱肽，得到从潜在抗原来源和细胞内或细胞 外来源的多肽衍生的经天然加工的肽的复杂混合物。仅仅在洗脱后，可以 分离肽并对其进行序列分析。

可以通过本领域已知的多种方法洗脱本发明方法中的抗原肽，优选使 用经稀释的酸，例如，经稀释的乙腈(Jardetzky TS等人，Nature 1991 353， 326-329)、经稀释的乙酸并加热(Rudensky AY等人，Nature 1991，353， 622-626；Chicz RM等人，Nature 1992，358，764-768)或者经稀释的三氟乙 酸在37℃洗脱(Kropshofer H等人，J Exp Med 1992，175，1799-1803)。最 优选地，在37℃用经稀释的三氟乙酸洗脱肽。

然后分离、检测和鉴定所分离的抗原肽。将检测理解为通过足够检测 和对飞摩尔量的肽测序的方法阐明所分离的抗原肽混合物中各自肽的氨基 酸序列。将鉴定理解为确定所述抗原肽来自哪些蛋白质或者多肽和它们构 成这些蛋白质或多肽中的哪条序列。

在第一步中，可以通过多种可能的层析方法之一分离所洗脱肽的复杂 混合物，所述方法为例如，反相层析、阴离子交换层析、阳离子交换层析 或者它们的联合。优选地，通过C18-反相层析或者通过称作MudPit (Washburn MP等人，Nat Biotechnol.，(2001)，19，242-247)的反相/阳离子 交换二维HPLC进行分离。

以HPLC方式利用熔石英(fused-silica)微毛细管柱进行分离，所述微 毛细管柱连接质谱仪的纳-流动(nano-flow)电喷射源或者连接微分级分离 装置，其将级分在平板上点样用于MALDI分析。

液相层析包含通过使用强离子交换材料和疏水反相材料进行肽分级分 离。为了从离子交换和反相材料洗脱肽，依次运行不同的洗脱程序，其包 括用盐和用有机溶剂(例如乙腈)洗涤。用不同长度和斜度的几步线性梯度 进行从反相材料的洗脱。待分级分离的样品中的污染可能是任意污染，它 的洗脱与质谱仪中肽峰的检测竞争。因此，为了防止同时洗脱，在肽洗脱 步骤前必需用足够溶剂体积洗脱污染物。取决于用于液相层析的柱子，肽 洗脱步骤前足够洗脱污染物的溶剂体积可以为柱体积的100到200倍。

多种质谱技术是适宜的，优选MALDI-后源衰变(post source decay， PSD)MS或者电喷射离子化串联质谱法(ESI-MS)，最优选离子阱ESI-MS。

可以通过本领域已知的方法确定个别肽的序列。优选地，通过肽的片 段化和使用算法(例如MASCOT或SEQUEST)对片段谱进行计算机辅助 的解释可以进行序列分析。两种计算机算法都使用蛋白质和核苷酸序列数 据库进行实验和理论产生的串联质谱图的交互相关分析。这使得可以进行 自动化高通量序列分析。

可以通过MHC结合基序、MHC结合能力和/或T细胞识别确认所分 离和鉴定的本发明的抗原肽。

MHC结合基序

与特定MHC分子(等位基因变体)结合的肽具有共同的结构特征，称 作结合基序，其是与MHC分子形成稳定复合体必需的。从MHC I类分子 洗脱的肽配体相对较短，为8-11个氨基酸。此外，肽的2或3个侧链与结 合有关。各自氨基酸侧链的位置随着HLA等位基因而变，最通常这些所 称作的“锚”残基的两个位于2位和9位。关于特定锚位置，仅1或2个氨 基酸通常可以以锚氨基酸起作用，例如，对于HLA-A2，锚氨基酸为2位 的亮氨酸或者缬氨酸V。

对于MHC II类分子，肽长度在11到25个氨基酸之间变化，可以结 合更长的肽，因为肽结合沟的两端都是开放的。多数HLA II类分子容纳 多达在九聚物核心区中所含的相对位置P1、P4、P6和P9上的4个锚残 基。然而，该核心区可以具有从肽的N-末端的可变距离。在多数情况中， 2-4个N-末端残基在核心区的前面。所以，在多数HLA II类结合的肽中 P1锚残基位于3、4或5位。从HLA-DR II类分子洗脱的肽共有大疏水 P1锚，其由酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或 者缬氨酸代表。

锚残基的位置和确切类型构成肽结合基序，其由于多数经常发生的 HLA II类等位基因产物而出名。允许肽序列中基序验证的一种计算机算法 是″Tepitope”，其可以通过vaccinome得到。

MHC结合能力

可以测试通过本发明方法鉴定的肽结合适宜的MHC II类分子的能 力，所述测试可以通过本领域已知的方法，使用例如，分离的MHC II类 分子和与通过本发明方法鉴定的肽具有相同氨基酸序列的合成肽来进行 (Kropshofer H等人，J.Exp.Med.1992；175，1799-1803；Vogt AB等人， J.Immunol.1994；153，1665-1673；Sloan VS等人，Nature 1995；375， 802-806)。备选地，可以使用表达MHC II类细胞系和生物素化肽，用细 胞结合测定法验证所鉴定的表位(Arndt SO等人，EMBO J.，2000；19， 1241-1251)。

在两种测定中，通过测定经标记的报道肽的结合减少50％所需的浓度 测量肽的相对结合能力。该值称作IC50。以合理亲和性结合相关HLA II 类分子的肽的IC50不超过已建立的参考肽的IC50的10倍。

也可以用相同的结合测定法测试肽结合备选的II类MHC分子(即不 同于使用本发明方法洗脱的II类MHC分子的那些II类MHC分子)的能 力。使用此类肽的本发明的诊断方法和使用所述肽和从它们衍生的肽的本 发明治疗方法可以应用于表达此类备选II类MHC分子的受试者。

T细胞识别

表位验证方法可以包括对本发明方法鉴定的肽测试它们激活CD4+T 群体的能力。合成具有与本发明鉴定的肽相同的氨基酸序列或者相应于从 本发明鉴定的肽的嵌套组衍生的核心序列的氨基酸序列的肽。然后测试合 成肽激活CD4+T细胞的能力，所述CD4+T细胞来自(a)表达目的MHC II 类分子并且具有所述疾病的至少一种症状的测试受试者；和(b)表达目的 MHC II类分子并且没有所述疾病的症状的对照受试者。额外的对照受试 者可以为具有所述疾病的症状并且不表达目的MHC II类分子的受试者。

在一些疾病(例如，具有自身免疫成分的疾病)中，(b)中描述的测试受 试者的CD4+T细胞而不是对照受试者的CD4+T细胞中的应答提供了确 定证据证明相关表位是激活启动、促进或者恶化相关疾病的CD4+T细胞 的表位。在其他疾病(例如，没有自身免疫成分的癌症或者感染性疾病)中， 与前面句子中描述的应答性和非应答性的类似模式将表明相关肽是激活可 以介导对所述疾病的免疫性或者至少所述疾病症状减轻的CD4+T细胞的 表位。

可以通过本领域已知的多种体外方法测量CD4+T细胞应答。例如， 可以用或者不用候选合成肽培养完整外周血单核细胞(PBMC)并且通过例 如，它们的DNA中[3H]-胸苷的掺入测量它们的增殖应答。通过在测定前 从PBMC除去CD4+T细胞或者通过加入结合T细胞上的CD4+分子的抑 制性抗体，从而抑制T细胞的增殖来检验增殖性T细胞是CD4+T细胞。 在两种情况中，仅当CD4+T细胞是增殖性细胞时，增殖应答才受到抑制。 备选地，可以从PBMC纯化CD4+T细胞并在表达适宜的MHC II类分子 的APC存在下测试对所述肽的增殖应答。此类APC可以是B-淋巴细胞、 单核细胞、巨噬细胞或者树突细胞，或者完整PBMC。APC还可以是来自 B-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞或者树突细胞的永生化细胞系。APC可 以内源性表达目的MHC II类分子或者它们可以表达编码此类分子的经转 染的多核苷酸。在所有情况中，可以在测定前通过用例如，离子辐射或者 丝裂霉素-C处理使得APC成为非增殖性的。

作为测量细胞增殖的备选方法，可以通过本领域技术人员已知的方法 测量CD4+T细胞的细胞因子产生。细胞因子包括，但不限于，白介素 -2(IL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、白介素-4(IL-4)、TNF-α、白介素6(IL-6)、白 介素10(IL-10)、白介素12(IL-12)或者TGF-β。测量它们的测定法包括， 但不限于，ELISA和生物测定法，其中在试样存在下测试响应相关细胞因 子的细胞的响应性(例如，增殖)。

备选地，通过细胞内免疫荧光染色和流式细胞术可以直接显现CD4+ 淋巴细胞的细胞因子产生。

此外，本发明的MHC II类抗原肽可以用于诊断RA。因此，本发明 的另一实施方案是将根据本发明的抗原肽用作RA的标记。

优选地，包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103 到122的肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57 和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，与选自SEQ ID NOs.1到39和SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N-和C-末端侧翼 序列的MHC II类抗原肽用作RA的标记。

在另一实施方案中，本发明的抗原肽可以用作应答标记来跟踪治疗方 案的功效。基本上，可以测定抗原肽的基线值，然后施用给定治疗剂，并 随后监视抗原肽的水平，而抗原肽水平的改变表明治疗性治疗的功效。

此外，仅在疾病，优选RA的某些阶段或者时期发现的抗原肽可以用 作阶段-特异标记。基本上，常规地监视与某个疾病阶段相关的抗原肽的水 平，从而提供关于该疾病的阶段和其发展的信息。

本发明还包括使用所述RA抗原肽所来自的多肽作为标记用于诊断和 监视疾病，优选RA，尤其侵蚀性和非侵蚀性RA。使用各自蛋白质的基本 原理是DC存在于多数组织中，在这些组织中它们通过特异受体和通过特 化内吞机制(例如，大胞饮)捕获外来抗原，然后将所加工的抗原作为肽呈 递在MHC II类分子上。以前的研究已经表明在MHC II类分子背景中发 现的肽表位(例如，RA抗原肽)的频率在多数情况下反映了该具体肽所来自 的蛋白质的丰度。因此，不仅RA抗原肽，而且相应的蛋白质也可以作为 RA的标记。

因此，在本发明的另一实施方案中，提供了用作RA标记的多肽，所 述多肽选自γ-干扰素可诱导的溶酶体硫醇还原酶(SEQ ID NO：40)、整联蛋 白β-2(SEQ ID NO.123)、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(SEQ ID NO： 124)、尿激酶型纤溶酶原激活物(SEQ ID NO.125)、免疫球蛋白重链V-III 区(VH26)(SEQ ID NO.126)、DJ-1蛋白质(SEQ ID NO.127)、载脂蛋白 B-100(SEQ ID NO：41)、26S蛋白酶体非-腺苷三磷酸酶调节亚基8(SEQ ID NO.128)、白介素-1受体(SEQ ID NO：129)、纤调蛋白(SEQ ID NO. 130)、GM-CSF/IL-3/IL-5受体(SEQ ID NO.131)、分选连接蛋白3(SEQ ID NO.132)、间-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4(SEQ ID NO：42)、补体C4 (SEQ ID NO：43)、补体C3(SEQ ID NO：44)、结合SH3结构域的富谷 氨酸样蛋白质3(SEQ ID NO：45)、白介素-4-诱导的蛋白质1(SEQ ID NO： 46)、血红素结合蛋白(SEQ ID NO：47)、Hsc70-相互作用蛋白质(SEQ ID NO：48)、不变链(Ii)(SEQ ID NO.133)、视黄酸受体应答蛋白2(SEQ ID NO.134)、纤连蛋白(SEQ ID NO.135)、组织蛋白酶B(SEQ ID NO： 136)、三肽基-肽酶II(SEQ ID NO.137)、legumain(SEQ ID NO.138)、血 小板活化因子受体(SEQ ID NO.139)、聚-α-2.8-唾液酸转移酶(SEQ ID NO. 140)、ras-相关蛋白质Rab-11B(SEQ ID NO.141)。优选使用所述多肽作为 侵蚀性RA的标记。还优选使用所述多肽作为非侵蚀性RA的标记。特别 优选使用白介素-4-诱导的蛋白质1(SEQ ID NO：46)作为RA的标记。Fig1 多肽迄今为止还未知作为RA的标记，或认为是RA的重要的候选标记。

通过多种方法，通过检查RA的多肽或者肽标记的表达和/或组成可以 进行RA诊断，所述方法包括酶联免疫吸附测定(ELISAs)、蛋白质印迹、 免疫沉淀和免疫荧光。对来自个体的试样评估是否存在本发明多肽或者肽 的表达的改变和/或组成的改变。多肽或者肽的表达的改变可以是例如，定 量多肽表达的改变(即，产生的多肽的量)；多肽组成的改变是定性多肽表 达的改变(例如，突变多肽或者不同的剪接变体的表达)。

可以存在这两种改变(定量和定性的)。本文所用的多肽表达或者组成 的“改变”指与对照样品中肽或多肽的表达或者组成相比，试样中表达或组 成的改变。对照样品是相应于试样的样品(例如，来自相同类型的细胞)， 并且来自不受RA侵袭的个体。与对照样品相比，试样中所述肽或多肽的 表达或组成的改变表明RA或者对RA的易感性。可以使用检查本发明的 肽或者多肽的表达或组成的多种方法，其包括分光术、比色法、电泳、等 电聚焦和免疫测定法(例如，David等人，美国专利号4,376,110)，如免疫 印迹(也参见Current Protocols in Molecular Biology，尤其第10章)。例如， 在一个实施方案中，可以使用能够结合(如上述)多肽的抗体，优选具有可 检测标记的抗体。抗体可以是多克隆的，或者更优选地，单克隆的。可以 使用完整抗体，或者其片段(例如，Fab或F(ab′)2)。术语“标记的”关于探 针或者抗体时，意在包括通过将可检测物质偶联(即，物理连接)到探针或 者抗体直接标记该探针或者抗体，以及通过与经直接标记的另一试剂反应 间接标记该探针或者抗体。间接标记的实例包括用荧光标记的二级抗体检 测一级抗体，和用生物素末端标记DNA探针，从而可以用荧光标记的链 霉抗生物素蛋白检测该探针。

使用特异结合本发明的肽或多肽的如上述的抗体，可以用蛋白质印迹 分析测量试样中肽或多肽的水平或者量并将其与对照样品中所述肽或多肽 的水平或量比较。优选地，用同质或者异质免疫测定法测量试样中肽或多 肽。试样中多肽的水平或量高于或者低于对照样品中该多肽的水平或者量 (从而差异是统计学上显著的)表明所述多肽的表达改变，并且诊断为RA 或者对RA的易感性。

因此，本发明还涉及诊断组合物，其包含与本发明的MHC II类抗原 肽反应的抗体。

在另一实施方案中，本发明的抗原肽或者它们所来自的蛋白质可以用 于预防和治疗疾病，尤其RA。

本发明的一方面是治疗目的，其中一种或多种所鉴定的抗原肽用于接 种患者以抵抗RA，优选抵抗侵蚀性和/或非侵蚀性RA。在接种过程中， 抗原肽将在患者中诱导抗原特异的T细胞耐受性，其将最终导致疾病消退 或者疾病发展的衰减。

在将来的临床试验中诱导特异免疫耐受性的一种有希望的策略是使用 DNA耐受性(tolerizing)疫苗。编码自身抗原的DNA耐受性疫苗单独就表 现出减小T细胞增殖应答(Ruiz，P.等人，J Immunol 162(1999)3336-3341)， 而共同递送自身抗原的DNA耐受性疫苗加上IL-4也诱导保护性TH2应答 (Garren，H.等人，Immunity 15(2001)15-22)。发展中的非多核苷酸-特异 的耐受性治疗的实例包括蛋白质抗原、天然加工的肽、经改变的肽配体、 其他生物分子，如DNA，或者含有翻译后修饰的蛋白质和肽，和经口递送 以诱导“口服耐受性”的抗原(Robinson，W.H.等人，Clin Immunol 103(2002) 7-12中综述)。关于耐受性治疗的潜在不利效果是发生自身免疫性。

为此，可以将相关RA抗原肽以肽结合MHC分子和引起T细胞的外 周耐受性足够的量直接施用于患者。

备选地，本发明的抗原肽可以用于产生基于DC的疫苗。在该情况中， 可以用相关肽或者含有该相关肽序列的重组蛋白质脉冲来自患者的单核细 胞的自体DC。

因此，本发明提供了药物组合物，其包含MHC II类抗原肽，该抗原 肽包含(a)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的 肽结合基序的氨基酸序列，或(b)至少选自SEQ ID NOs.49到57和SEQ ID NOs.103到122的肽结合基序的氨基酸序列，与选自SEQ ID NOs.1到 39和SEQ ID NOs.58到102的序列的额外的N-和C-末端侧翼序列；和 与所述抗原肽反应的抗体，或者选自由SEQ ID NOs 40到48和SEQ.ID NOs.123到141构成的组的多肽，和任选药学上可接受的赋形剂、稀释剂 或者载体。所述抗原肽必需以足够耐受特定淋巴细胞的量存在。该量将取 决于所用的肽、施用、待治疗的疾病的严重性和患者的一般状况并且例如， 对于负荷在树突细胞的肽，所述量将通常为1到50mg/ml。

可接受的赋形剂、稀释剂或者载体可以是用于体外研究的磷酸缓冲盐 水和用于体内应用的生理盐溶液。

本文的“接种”指主动免疫，即体内施用肽以直接在患者中引起体内免 疫耐受性，和被动免疫，即使用肽在体外耐受CD4+T淋巴细胞或者刺激 自体或者同种异体树突细胞，将其随后再接种到患者中。

本发明还提供了基本上如前描述，特别参考实施例描述的抗原肽、抗 体、核酸、宿主细胞、方法、组合物和用途。

现在已经一般性描述了本发明，参考特定实施例将更好地理解本发明， 除非另外说明，所述实施例包括在本文中与下面的附图一起仅用于阐明并 且不意在限制本发明。

实施例

下面的实施例结合上述附图并且基于如下文描述的如图1中概述的方 法进行阐明。除非另外指出，根据生产商的技术说明书使用实施例中提及 的通过商业途径可获得的试剂。

发明方法

树突细胞和培养

如下述，用从单核细胞分化的人树突细胞进行研究。从人外周血纯化 单核细胞。血液来自具有下面的单元型的健康供者：(1)HLA-DRB1*0401， *03011，(2)HLA-DRB1*0401，*0304，(3)HLA-DRB1*0401，*1301，(4) HLA-DRB1*0401，*0701，HLA-DRB1*0401，*0407。

在补加1mM丙酮酸盐、2mM谷氨酰胺和10％热失活的胎牛血清 (Gibco BRL，Rockville，MD)的RPMI 1640培养基(缩写：RPMI)中培养 细胞。

外周血单核细胞(PBMC)的分离

从德国Mannheim的血库得到外周血，其为来自健康供者的标准血沉 棕黄层制剂。用肝素(200I.U./ml血液，Liquemine，Roche)防止凝血。在 LSM_(1.077-1.080g/ml；ICN，Aurora，OH)中以800g(室温)离心30分钟分 离外周血单核细胞(PBMC)。从相界面收集PBMC并用含有20mM Hepes 的RPMI洗涤两次(500g 15分钟，300g 5分钟)。为了除去红细胞，在37℃ 用ALT缓冲液(140mM氯化铵，20mM Tris，pH 7.2)处理PBMC 3分钟。 用含有20mM Hepes的RPMI洗涤PBMC两次(200g 5分钟)。

从外周血单核细胞产生树突细胞

根据生产商的方案用抗-CD14磁珠(Miltenyi Biotech，Auburn，CA)通 过阳性分选从PBMC分离单核细胞。用补加1％非必需氨基酸(Gibco，BRL， Rockville，MD)、50ng/ml重组人粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF； S.A.1.1×107U/mg)(Leucomax；Novartis，Basel Switzerland)和3ng/ml重 组人IL-4(S.A.2.9×104U/μg)(R&D Systems，Minneapolis，MN)的RPMI培 养单核细胞。将单核细胞以0.3×106/ml接种在6孔板(Costar)中5天得到 不成熟的树突细胞。

通过流式细胞术分析常规地监视单核细胞来源的不成熟树突细胞的质 量并当它们表现出下面的表型是评定为是合适的：CD1a(高)，CD3(阴性)， CD14(低)，CD19(阴性)，CD56(阴性)，CD80(低)，CD83(阴性)，CD86(低) 和HLA-DR(高)。相比，成熟的树突细胞(参考下面)表现出下面的表型： CD1a(低)，CD80(高)，CD83(高)，CD86(高)和HLA-DR(高)。从 Pharmingen(San Diego，CA)购买针对CD1a、CD3、CD14、CD19、CD56、 CD80、CD83、CD86的单克隆抗体以及各自同种型对照。

树突细胞对血清或者滑液的暴露

用137Cs(70TBq)照射血清和滑液30分钟。为了用血清-或者滑液-来 源的抗原喂饲树突细胞，用1ml血清或者0.6ml滑液脉冲6×106个未成熟 的树突细胞。同时，通过加入10ng/ml重组人肿瘤坏死因子α(TNFα；S.A. 1.1×105U/μg)诱导树突细胞的成熟。作为对照，仅用TNFα孵育6×106个 未成熟的树突细胞。

培养24小时后，通过以300g离心10分钟收获成熟的树突细胞。用 PBS洗涤细胞并将其转移到eppendorf管。以400g离心3分钟后，完全除 去上清液并在-70℃冷冻细胞。

产生抗-HLA II类珠

通过培养各自小鼠杂交瘤细胞系产生抗-HLA-DR单克隆抗体(mAb) L243(ATCC，Manassas，VA)。用蛋白A sepharose(Pharmacia，Uppsala， Sweden)纯化mAb L243并根据生产商的方案将mAb L243以2.5mg/ml 的终浓度固定到CNBr活化的sepharose珠(Pharmacia)。用含有0.1％ Zwittergent 3-12(Calbiochem，La Jolla，CA)的PBS保存L243珠。

HLA-DR-肽复合体的纳级(Nano-scale)纯化

将冷冻的树突细胞的沉淀重悬浮在10倍体积的冰预冷的裂解缓冲液 (1％Triton-X-100，20mM Tris，pH7.8，5mM MgCl2，含有蛋白酶抑制剂胰 凝乳蛋白酶抑制剂、胃蛋白酶抑制剂、PMSF和抑酶醛肽(Roche，Mannheim， 德国))中并在水平摇床中以1000转/分钟，4℃裂解1小时。通过以10000g 在4℃离心10分钟从细胞裂解物除去细胞沉淀和细胞核。将裂解物与L243 珠(5-10μl L243珠子/100μl细胞裂解物)在水平摇床中以1000rpm，4℃共 孵育2小时。通过以1000g，4℃离心1分钟沉淀结合L243珠的免疫沉淀 的HLA-DR-肽复合体并用500μl溶于PBS的0.1％ Zwittergent 3-12 (Calbiochem)洗涤4次。

用抗-HLA-DRα-specific mAb 1B5通过蛋白质印迹(Adams，T.E.等 人，Immunology 50(1983)613-624)对免疫沉淀之前和之后各自细胞裂解 物和珠子的等分试样进行分析来监视HLA-DR-肽复合体耗竭的功效。

洗脱HLA-DR-结合的肽

将结合L243珠的HLA-DR-肽复合体重悬浮在100μl H2O(HPLC-级； Merck，Darmstadt，德国)中，转移到超滤管Ultrafree MC(30kD截断 值)(Millipore，Bedford，MA)中并通过以10000g在室温离心1-2分钟用100 μl H2O(HPLC-级)洗涤10次。为了洗脱结合的肽，加入H2O(HPLC-级) 中的60μl 0.1％三氟乙酸(Fluka，Buchs，瑞士)并在37℃孵育30分钟。通 过Ultrafree单位以10000g在室温下离心3分钟用新的eppendorf管收集 洗脱的肽并将其在Speed-VacTM真空离心机中立即低压冻干。

通过二维纳流(nanoflow)LC分级分级

为了进行复合体肽混合物的高通量测序，使用MudPIT(多维蛋白质 鉴定技术)(Washburn，M.P.等人，Nat Biotechnol 19(2001)，242-247)，该 技术是基于液相层析分级分离后质谱序列测定。

为此，将从HLA分子洗脱的低压冻干的肽重悬浮在含有5％(v/v)乙 腈(ACN)、0.5％(v/v)乙酸、0.012％(v/v)七氟丁酸(HFBA)和1％(v/v) 甲酸的缓冲液中。在通过Model P-2000激光拔具(puller)(Sutter Instrument Co.，Novato，CA)产生的熔石英微毛细管柱(100μm i.d.×375 μm)上分级分离肽混合物。用3μm/C18反相材料(C18-ACE 3μm [ProntoSIL 120-3-C18 ACE-EPS，Leonberg，德国])然后用3cm的5μm 阳离子交换材料(Partisphere SCX；Whatman，Clifton，USA)装填微柱。

在LC Packings UltiMate HPLC(LC Packings，San Francisco，USA) 上实施完全自动化8步梯度分离，使用下面的缓冲液：5％ACN/ 0.012％HFBA/0.5％乙酸(缓冲液A)，80％ACN/0.012％HFBA/0.5％乙 酸(缓冲液B)，250mM乙酸铵/5％ACN/0.012％HFBA/0.5％乙酸(缓冲 液C)，和1.5M乙酸铵/5％ACN/0.012％HFBA/0.5％乙酸(缓冲液D)。 前116分钟的步骤由从0到40％缓冲液B的75分钟梯度，然后从40到 80％缓冲液B的10分钟梯度，在80％缓冲液B保持6分钟和用100％缓 冲液A平衡10分钟组成。下面的5步(每步146分钟)的特征在于下面的方 案：5分钟100％缓冲液A，5分钟0到x％缓冲液C的梯度，5分钟100％ 缓冲液A，30分钟0到10％缓冲液B的梯度，55分钟10到35％缓冲液B 的梯度，20分钟35到50％缓冲液B的梯度，10分钟50到80％缓冲液B 的梯度，保持在80％缓冲液B 6分钟，和10分钟用100％缓冲液A的平 衡步骤。步骤2-6中的缓冲液C百分数(x)如下：20、40、60、80和90％。 需要从0到10％缓冲液B的30分钟梯度(其是从反相材料的第一次线性洗 脱步骤)以便足够从主要污染物(m/z＝945)的洗脱液分离肽洗脱液，否则将 导致更亲水的肽峰的损失。步骤7由下面的方案组成：5分钟100％缓冲液 A，20分钟100％缓冲液C，5分钟从0到10％缓冲液B的梯度，35分钟 10到35％缓冲液B的梯度，50分钟35到50％缓冲液B的梯度，10分钟 50到80％缓冲液B的梯度，保持在80％缓冲液B 5分钟和用100％缓冲液 A的10分钟平衡步骤。步骤8与步骤7相同，只是使用缓冲液D代替缓 冲液C。

离子阱MS/MS质谱

HPLC柱直接连接到Finnigan LCQ Deca XP Plus离子阱质谱仪 (Thermo Finnigan，San Jose，USA)，其装备纳-LC电喷射离子化源。根据 生产商的方案以MS/MS模式进行质谱。通过SEQUEST算法(美国专利 6,017,693和5,538,897)鉴定肽。

MALDI-TOF质谱

点样在AnchorChip板上的肽与基质(5mg/ml；α-氰-4-羟基-肉桂酸 (Merck，Darmstadt，德国)，50％乙腈，0.1％三氟乙酸)共结晶。为了定性分 析完整肽所有组成成分，在UltraflexTM MALDI-TOF质谱仪(Bruker， Bremen，德国)上根据生产商的方案分析样品。

通过SEQUEST进行序列鉴定和差别数据集分析

用软件SEQUEST(Thermo Finnigan，San Jose，USA)分析MS/MS片 段化数据。SEQUEST为每个光谱从内部蛋白质数据库(基于公共数据库 Swiss-Prot和TrEMBL产生)提取对应于亲本离子的分子量的所有肽序列 并测量该实验光谱和理论的、在计算机芯片上(in silico)产生的光谱之间 的相似性程度。仅仅列出得分最高的候选序列。

将来自SEQUEST分析的肽序列和它们的关于质量准确度、得分参数 和肽来源的伴随信息储存在适当设计的关系数据库中并进一步处理。为了 保证仅储存满足SEQUEST得分的重要序列，实施某些限制。两个最重要 的限制是：(i)仅保留具有高于某些值的交互相关系数(CC)的那些序列和(ii) 从剩余的序列保留具有预定的delta交互相关系数(ΔCC)的那些序列。对于 这两个标准，最小的所选值基于解释SEQUEST结果的经验知识。

将数据集定义为来自光谱的特定集合的数据总和。数据库和软件的设 计允许对单个数据集进行查询和比较多个数据集。此类数据库和软件设计 使得可以进行比较性样品分析，其不由SEQUEST提供。例如，对单个数 据集的可能的查询提供关于所储存的光谱中得分分布的信息、关于其他序 列长度变体或者共同子序列的存在的信息，或者关于肽序列的蛋白质来源 的信息。因为相同表位的截短变体的出现是II类MHC结合的肽的一般特 征，所以数据集中长度变体的存在提供了关于一组光谱中存在表位的额外 的强有力证据。

多个数据集的分析中最重要的特征是可能提取序列的满足给定标准的 共同子集。这种标准可以基于例如，一组数据集的所有序列中的序列相似 性，选择与其他序列具有至少一个子序列的那些序列。不同数据集之间的 这种比较构成了差别方法(RA样品对对照样品)并从而优化了对候选RA标 记肽的搜索。

通过软件程序计算序列之间的逐对相似性，所述程序是标准字符串比 较算法的实现。随后，通过另外开发的软件程序(基于成熟的算法(系统聚 类(hierarchical clustering)，UPGMA))，将那些得分用于以良好分离的聚类 分组密切相关的序列(具有共同子序列的序列)。

然后所产生的聚类(例如，肽截短变体的聚类)用于鉴定不同数据集之 间密切相关的序列。

总之，该数据评估软件提供了进行快速和可再现地进行如下内容的能 力：

-从SEQUEST产生的数据输出选择满足可靠经验标准的序列。

-将数据储存在适当设计用于将来发现过程的数据库中。

-提取关于每个储存的数据集的序列内容的信息。该信息在评估给定数 据集内和随后多个数据集间个体序列的重要性中是有价值的。

-通过多个数据集比较，提供实现所述差别方法-即研究一个样品对其 他样品的实际序列内容-的工具。

HLA-DR分子的纯化

通过亲和层析，使用如前描述的抗-DR单克隆抗体L243(Kropshofer H. 等人，PNAS 92(1995)8313-8317)从1010个EBV-转化的B细胞系或者T2- 转染子纯化HLA-DR分子。

体外肽结合测定

HA(307-319)——PKYVKQNTLKLAT是来自流感病毒血凝素的优势 免疫表位，其良好地结合HLA-DR4分子并且用作体外肽结合测定法中的 报道肽(Rothbard，J.B.等人，Cell(1988)52：515-523)。

在总体积50μl的结合缓冲液(50nM磷酸钠，50mM柠檬酸钠，pH4.8， 0.1％ Zwittergent 3-12)中37℃下将经纯化的去污剂溶解的HLA-DR4分 子(200nM)与生物素化HA(307-319)肽(200nM)和竞争肽的等级量(100 nM-10μM)共同孵育24小时。所述竞争肽来自该研究中鉴定的候选RA 抗原并且以合成肽从Medprobe(Lund，瑞典)购买。

然后将3×10μl在含有0.05％Tween-20和1％BSA的PBS中稀释 10倍并在微量滴定板(Nalge Nunc)中孵育2小时，其中所述微量滴定板已 经用抗-DR单克隆抗体L243过夜包被。之后，通过根据生产商的方案用 0.1μg/ml EU-标记的链霉抗生物素蛋白(Wallay Oy，Turku，Finland)孵育 45分钟将样品显色。用溶于PBS的0.05％Tween-20充分洗涤后，用时间 分辨荧光计(VICTOR 1420，Wallac/Perkin Elmer Life Sciences)测量铕荧 光以定量生物素化HA(307-319)肽与HLA-DR4分子的结合(Arndt，S.O. 等人，EMBO J.19(2000)1241-1251)。

实施例1

在该实施例中，图1中提到的技术用于鉴定来自非侵蚀性RA患者的 血清和滑液的新的HLA-DR-结合的肽标记。

将6×106个未成熟的树突细胞用非侵蚀性RA患者的1ml血清(5个样 品)或者0.6ml滑液(2个样品)脉冲并在10ng/ml TNFα存在下培养24小时。 作为对照，在TNFα(10ng/ml)存在下不加入血清而是加入1ml PBS下培 养6x 106个树突细胞。在额外实验中，用来自两名健康受试者的1ml血清 脉冲6x 106个树突细胞并在TNFα(10ng/ml)存在下培养24小时。

用去污剂TX-100裂解树突细胞并用mAb L243分离HLA-DR分子。 用0.1％TFA洗脱HLA-DR-结合的肽并通过高通量2D-LC-MS/MS技术分 析。通过使用SEQUEST算法实现肽鉴定。将来自SEQUEST分析的肽序 列和关于质量准确度、打分参数和肽来源的伴随信息储存在数据库中并进 一步处理。

从未脉冲的DC(对照1)和来自用健康受试者的血清的DC(对照2)鉴定 的肽序列与从用非侵蚀性RA患者的血清脉冲的DC鉴定的肽序列比较。 在RA特异序列中，仅选择在5个非侵蚀性RA样品的至少3个样品中再 出现的那些肽用于进一步评估。

在每个血清样品中，鉴定了大概600±150个个体肽序列(交互相关系数 CC＞3.0并且ACC＞0.15)。在滑液样品中，个体肽序列的数目稍小 (400+30)。在对照样品中也鉴定了在RA中发现的约80-85％肽，强调了该 分析的高度再现性。在多数情况中，可以鉴定相同表位的一些长度变体， 其是MHC II类MFC结合的抗原的典型特征并支持所述结果的真实性 (Jones，E.Y.，Curr Opin Immunol 9(1997)75-79)。数据质量的进一步置信 度依赖于如下事实：在MHC II类分子的背景中已经描述了一些所鉴定的 肽或者蛋白质：经常检测到来自遍在蛋白样Hsp70、烯醇化酶、膜联蛋白 II、组织蛋白酶C或者胶原II，以及来自MHC分子(HLA-A，-B，-C，-E，-G， 和β2-微球蛋白)和CLIP(Chicz，R.M.等人，J Exp Med 178(1993)27-47； Sinigaglia，F.& Hammer，J.，Curr Opin Immunol 6(1994)52-56； Arnold-Schild，D.等人，J Immunol 162(1999)3757-3760；Vogt，A.B.& Kropshofer，H.，Trends Biochem Sci 4(1999)150-154)的表位。

使用TEPITOPE软件(Hammer，J.等人，Adv Immunol 66(1997) 67-100)关于对RA易感性等位基因DRB1*0401进一步验证RA-特异肽序 列。该软件提供了定性和定量预测T细胞表位的方法。

研究输出由仅在非侵蚀性RA样品中发生的表位(除了一个例外)组成 (表1)。

γ-干扰素可诱导的溶酶体硫醇还原酶

在来自血清和滑液的7个非侵蚀性RA样品的3个样品中鉴定了一种 非常有趣的表位，它来自γ-干扰素可诱导的溶酶体硫醇还原酶(GILT)：具有 SEQ ID NO：3的氨基酸序列的16聚体GILT(192-207)(表1)。三个其他样 品中的其他长度变体支持该表位的相关性(表1)：14-聚体(mer)GILT (192-205；SEQ ID NO：1)和17-聚体GILT(192-208；SEQ ID NO：2)。

如从最短长度变体GILT(192-205)判断的，该表位关于对RA易感性 等位基因DRB1*0401的结合含有适宜的结合基序：196M作为P1锚，199M 作为P4锚，201A作为P6锚。根据TEPITOPE打分，该表位具有1％的 结合分(阈值)，其类似于来自流感血细胞凝集素的表位(307-319)的结合得 分，流感血细胞凝集素的表位是强DRB1*0401结合子(表1)(Rothbard，J.B. 等人，Cell 52(1988)515-523)。

GILT在抗原呈递细胞，如树突细胞、巨噬细胞和B细胞中组成性表 达，并且通过酶促还原二硫键促进含有MHC II类的隔室(MIIC)中内吞抗 原的解折叠(Phan，U.T.等人，J Biol Chem 275(2000)25907-25914)。已经 关于B细胞报导了GILT对HLA-DR分子的直接结合(Arunachalam，B. 等人，J Immunol 160(1998)5797-5806)。发现GILT的相当长的另一表位 结合HLA-DR3分子：氨基酸序列SPLQALDFFGNGPPVNYKTGNL的 22-聚体GILT(38-59)(Chicz，R.M.等人，J Exp Med 178(1993)27-47)。

除了GILT(192-207)，在一些RA样品和对照样品中鉴定了相同蛋白 质的另一表位：具有氨基酸序列QPPHEYVPWVTVNGKPLE的GILT (210-227)。该表位伴随着3种其他长度变体：16-聚体GILT(210-225)、17- 聚体GILT(210-226)和19-聚体GILT(210-228)。

如通过GILT的名称指出的，通过包括巨噬细胞、内皮细胞和成纤维 细胞的多种细胞类型中促炎细胞因子γ-干扰素(IFN-γ)可以诱导GILT表达 (Luster，A.D.等人，J Biol Chem 263(1988)12036-12043)。由于已知IFN-γ 存在于RA患者的发炎的关节中，所以GILT可以在滑液和血清中过表达， 从而可以被DC作为外来抗原摄入。GILT(192-207)可以来自外源GILT。 也存在于对照样品中的其他GILT表位可以来自DC表达的内源GILT。 备选地，万一GILT加工和DC对GILT来源的表位呈递当与RA-结合的 物质接触时被关键性改变，那么GILT(192-207)和GILT(210-227)可以来 自内源GILT。

使用合成的GILT(192-205)肽和纯化的HLA-DR4分子，用体外结合 测定法进一步分析已经详细描述的γ-干扰素可诱导的溶酶体硫醇还原酶的 所鉴定的表位GILT(192-205)(图3)：与TEPITOPE打分一致，发现该肽 以与病毒HA(307-319)肽相当的高亲和性结合HLA-DR4。

整联蛋白β-2

进一步分析揭示在来自血清和滑液的7名非侵蚀性RA样品的2个样 品中存在一种表位并且其来自整联蛋白的β亚基(ITB2)：具有氨基酸序列 NIQPIFAVTSRMVKTYE的17-聚体ITB2(315-331；SEQ.ID NO：58)(表 1)。发现了一种长度变体：19聚体ITB2(313-331；SEQ.ID NO：59)，支持 所鉴定的表位的真实性(表1)。

该肽序列含有中等HLA-DRB1*0401结合基序，316I和319I分别作 为P1和P4锚(TEPITOPE结合分：2％)

整联蛋白为细胞表面受体家族，在胚胎发生、伤口愈合、免疫应答和 细胞粘附中起重要作用。ITB2是细胞间和血管粘着分子(ICAMs和 VCAMs)的异二聚体受体并且仅在白细胞上表达。ICAMs和VCAMs是免 疫球蛋白超家族成员，所述超家族在体液和细胞介导的免疫应答中起中心 功能。许多细胞因子，如γ-干扰素IL-1和TNFα在像RA的炎性疾病中受 到上调，诱导内皮细胞表面上ICAMs的表达。已表明与骨关节炎患者相 比，RA患者的滑膜组织中ICAM-1和VCAM-1的表达更高 (Furuzawa-Carballeda，J.等人，Scand J Immunol 50(1999)215-222)。

ITB2和其他整联蛋白对ICAMs的结合允许淋巴细胞渗入到它们的靶 组织，例如，炎症部位。为了以非粘附的或者循环方式发挥功能，白细胞 组成性表达ITB2和其他具有低配体结合能力的整联蛋白。ITB2/ICAM-1 相互作用已经成为接近炎症、自身免疫病和癌症的重要的战略靶标 (Yusuf-Makagiansar，H.等人，Med Res Rev 22(2002)146-167)，因此这些 发现强烈支持所鉴定的ITB2表位作为RA的候选标记的真实性。

磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶

在两种非侵蚀性血清样品中鉴定了具有中等HLA-DRB1*0401结合基 序的另外一个表位：具有氨基酸序列NKVFGEDSVGVIFKNGD的17-聚 体PI3K(792-808；SEQ.ID NO：60)，其来自磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)(表 1)。在该肽中，794V可以作为疏水P1锚，797E作为带负电的P4锚，799S 作为典型的DR4-P6锚(TEPITOPE结合分：3％)。

PI3K在许多细胞类型和磷酸化脂类，主要在磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸中 广泛表达。该蛋白质以存活因子受体(包括生长因子、细胞因子和整联蛋白) 的关键信号转导物出现(Toker，A.& Cantley，L.，Nature 387(1997) 673-676综述)。此外，PI3K在Toll-样受体(TLRs)的信号转导途径中起重 要作用，所述Toll-样受体识别多种微生物产物，它们统称为病原体-结合 的分子模式(PAMPs)(Fukao，T.& Koyasu，S.，Trends Immunol 24(2003) 358-363)。由TLRs通过PAMPs(如脂多糖(LPS)(内毒素))刺激引起产生多 种细胞因子，包括IL-12，其是TLR-介导的Th1应答中的关键细胞因子。 已表明PI3K是TLR-介导的IL-12产生的内源抑制剂并且限制过量Th1 极化。从而，提出PI3K是先天性免疫应答的负调节物用于防止对宿主有 害的先天性免疫的长时间激活。RA的自身免疫应答取决于Th1细胞因子 这一知识最终将PI3K与RA联系起来。尽管非特异性病原一致地与RA 的发展有关，但是认为RA以两个阶段发展，其中外来抗原诱导最初应答， 其随后发展成自动维持的自身免疫应答(Klinman，D.，Arthritis Rheum 48 (2003)590-593)。

尿激酶型纤溶酶原激活物

仅在非侵蚀性RA样品中发现的另一种表位来自尿激酶型纤溶酶原激 活物(uPA)：具有氨基酸序列YPEQLKMTVVKLISHR的16聚体uPA (328-343；SEQ.ID NO：61)(表1)。关于HLA-DRB1*0401结合，该序列揭 示中等结合基序：332L、335T和337V分别是推定的P1、P4和P6锚 (TEPITOPE结合分：2％)。

纤溶酶原激活物(PA)是高度特异的丝氨酸蛋白酶，其从纤溶酶原产生 纤溶酶。在哺乳动物中已经鉴定了两种类型的PA：尿激酶型(uPA)和组织 型(tPA)。PA的活性受到天然抑制剂(PAI)的控制。纤溶酶通过诱导细胞因 子如TGFβ参与炎症反应，并且参与软骨和血纤蛋白降解。关于类风湿关 节内进行的凝固以及uPA合成的增强和关节炎关节中的激活的证据已经 导致提出假说：PA/纤溶酶系统与关节的临床严重性有关(Busso，N.& Hamilton，J.A.，Arthritis Rheum 46(2002)2268-2279综述)。基于体外研 究，在RA患者的发炎的关节中存在一些细胞类型，尤其单核细胞和滑液 成纤维细胞，它们可以表达PA和PAI并且因此可以促进体内水平。PA(即 uPA)的活性受到细胞因子，如IL-1和TNFα的刺激，已知所述细胞因子 在RA患者的血清以及滑液中受到高度上调。这些证据使得uPA(328-343) 是RA的推定的肽标记。

免疫球蛋白重链V-III区(VH26)

所鉴定的关于HLA-DRB1*0401结合表现出非常强的结合基序的表位 之一来自免疫球蛋白重链的VH26基因片段：具有氨基酸序列 KNTLYLQMNSLRAEDT的16聚体VH26(95-110；SEQ.ID NO：62)(表 1)。99Y作为非常强的P1锚、102M作为中等P4锚，104S作为典型的 HLA-DR4P6锚证明了高TEPITOPE结合分(1％)。

免疫球蛋白(Ig)负责抗原结合和例如，通过结合同种型特异的Fc受体 刺激其他免疫反应。有趣的是，人VH26基因片段似乎编码高亲合力滑膜 类风湿性因子并从而似乎对RA发展具有影响(Wong，A.等人， Autoimmunity 20(1995)191-199)。在两名血清阳性RA患者的血清中发现 了所鉴定的表位VH26(95-110)这一事实与上面的观察有关。

DJ-1蛋白质

在两个非侵蚀性RA样品中，我们的继续研究揭示存在来自称作DJ-1 的蛋白质的表位：具有氨基酸序列NGGHYTYSENRVEKDG的16聚体 DJ-1(135-150；SEQ.ID NO：63)。根据TEPITOPE打分，该肽含有相当弱 的HLA-DRB1*0401结合基序，其用139Y作为P1锚，142S作为P4锚， 144N作为可能的P6锚(结合得分：8％)。

DJ-1属于ThiJ/PfpI蛋白质家族，它们的成员在进化上分布于古细菌 (archaea)到真核生物。ThiJ/PfpI蛋白质共有保守的ThiJ结构域，其在 结构上与I型谷氨酰胺酰胺转移酶结构域相关(Lee，S.J.等人，J Biol Chem 25(2003)印刷前Epub)。

DJ-1优先在睾丸中表达并且在其他组织中适度表达，首先将DJ-1鉴 定为癌基因产物的新的候选者，它与ras协同转化小鼠NIH3T3细胞。同 时，揭示了DJ-1的额外的生理角色，包括与帕金森病和精子受精的强相关 性。DJ-1似乎具有多个功能-这里我们首次指出DJ-1与RA相关。

实施例2

在该实施例中，使用与实施例1中详细描述的相同的技术。诊断为侵 蚀性RA的患者的血清(6个样品)和滑液(2个样品)用于该情况中以鉴定对 侵蚀性RA特异的候选标记。

将在侵蚀性RA样品中发现的肽序列与未经脉冲的DC(对照1)和用健 康受试者的血清脉冲的DC(对照2)中鉴定的序列比较。在RA特异性序列 中，在6个侵蚀性RA样品的至少3个样品中再发生的那些肽才被选择用 于进一步评估。

在该研究中，除了一个意外，发现了仅在侵蚀性RA样品中发生的一 种表位。

载脂蛋白B-100

主要在侵蚀性RA血清(8个侵蚀性RA样品中的4个)中发现的表位来 自载脂蛋白B-100：具有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的16聚体ApoB (2877-2892)(表2)。此外，鉴定了相同表位的长度变体(表2)：17聚体ApoB (2877-2893；SEQ ID NO：5)。可以预测下面的DRB1*0401结合基序：2881L 作为P1锚，2884D作为P4锚，2886N作为P6锚(结合分3％)。

在关于EBV-B细胞的较早研究中，已经在HLA-DR4背景中发现了与 本文描述的表位部分重叠的表位ApoB(2885-2900)(Chicz，R.M.等人， J Exp Med 178(1993)27-47)。

载脂蛋白B-100是极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的成 分并且作为识别信号用于细胞结合和通过ApoB/E受体对LDL颗粒的内化 (Yang，C.Y.等人，Nature 323(1986)738-742)。有趣的是，在新近诊断的 RA患者中观察到LDL胆固醇对HDL胆固醇的增加的比率(Park，Y.B.等 人，J Rheumatol 26(1999)1701-1704)。通过用DMARDs而不使用脂类降 低剂治疗RA患者可以改善活性RA的不利脂类图谱(Park，Y.B.等人，Am J Med 113(2002)188-193)。因为详细记载了在患有慢性炎性疾病(如RA) 的患者中增加的心血管死亡率(Symmons，D.P.等人，J Rheumatol 25(1998) 1072-1077)，所以提出RA中的局部炎症导致改变的血脂水平，从而增加 动脉粥样硬化的危险。目前还不能回答如下问题：脂蛋白代谢的成分是病 理发生的原因或者仅仅受到RA发展期间进行的免疫反应的影响。然而， 在RA患者中不利脂类图谱的观察支持所呈递的ApoB表位作为血清来源 的RA候选标记的真实性。

在两名健康对照的样品中已经鉴定了长度变体ApoB(2877-2892)，但 不是ApoB(2877-2893)(表2)。因为载脂蛋白B构成所有血浆蛋白质的1％， 所以健康对照样品中ApoB表位的存在并不令人惊奇。所述结果表明仅长 度变体ApoB(2877-2893；SEQ ID NO：5)是对侵蚀性RA特异的。

26S蛋白酶体非腺苷三磷酸调节亚基8

在来自血清和滑液的多数侵蚀性RA样品中通常鉴定的一种表位来自 26S蛋白酶体的调节亚基8(PSMD8)：具有氨基酸序列 GPNNYYSFASQQQKP的15-聚体PSMD8(218-232；SEQ.ID NO：64)(表 2)。鉴定了三种额外的长度变体：16-聚体PSMD8(218-233；SEQ.ID NO： 65)、17-聚体PSMD8(218-234；SEQ.ID NO：66)和18-聚体PSMD8 (218-234；SEQ.ID NO：67)(表2)。长度变体的存在证明了所鉴定的表位作 为II类MHC衍生的抗原肽的真实性。该肽关于DRB1*0401结合显示出 中等结合基序(TEPITOPE结合分：3％)。使用合成的PSMD8(218-233) 肽和经纯化的HLA-DR4分子用体外结合测定法证实了对HLA-DR4的结 合(图3)：根据它针对报道肽HA(308-319)的IC50值，PSMD8(218-233；SEQ. ID NO：65)以中等亲和力结合HLA-DR4，证实了TEPITOPE预测。曾经 在未脉冲的对照样品中鉴定了15-聚体PSMD8(218-232；SEQ.ID NO： 64)。

所述蛋白酶体占细胞质蛋白质库的约1％并且参与遍在蛋白化蛋白质 的ATP依赖性降解。此外，该蛋白酶体负责一些转录因子(即，核因子-κB) 的加工，和细胞周期控制和MHC I类限制抗原的产生。该蛋白酶体的调节 亚基对于蛋白质降解的选择性是重要的。具体地，已知非腺苷三磷酸酶调 节亚基8是细胞分裂控制蛋白28(Cdc28)-酵母细胞中一种基本的细胞周期 调节物-的激活所必需的。

重要的是，在从患有不同系统性自身免疫病(包括RA)的患者得到的血 清样品中检测到循环蛋白酶体(cProteasomes)的强烈增强的水平(Egerer，K. 等人，J Reumatol 29(2002)2045-2052)。在cProteasome水平和疾病活性 之间似乎存在紧密的相关性并且讨论在患有严重RA cProteasome的患者 中C-反应性蛋白质的浓度引发随后的免疫应答，其将表明抗原驱动的机 制。所释放的蛋白酶体抗原的浓度似乎反映了自身免疫病中细胞破坏的幅 度。Egerer和同事从他们的发现断定cProteasome将代表自身免疫过程中 疾病严重性的新的标记。因为主要在侵蚀性RA样品中鉴定了表位PSMD8 (218-232；SEQ.ID NO：64)，所以我们的分析支持该结论。

白介素-1受体

侵蚀性RA的另一候选标记是白介素-1受体(IL-1R)，其在两个侵蚀性 血清样品中通过它的具有氨基酸序列EKLWFVPAKVEDSGHY的肽 IL-1R(79-94；SEQ.ID NO：68)鉴定(表2)。IL-1R(79-94；SEQ.ID NO：68) 以83F作为P1锚，86A作为P4锚，88V作为P6锚，含有关于对RA易 感性等位基因DRB1*0401的结合的强结合基序(TEPITOPE结合分：1％)。 在体外结合测定中，证明合成肽以类似于HA(309-319)肽的高亲和力结合 HLA-DR4分子(图3)。

白介素-1(IL-1)是促炎细胞因子并且涉及多种感染性免疫应答以及RA 和其他炎性疾病中(Dinarello，C.，Blood 87(1996)2095-2147)。它结合其各 自受体，所述受体作为信号转导物引发细胞增殖和刺激蛋白质合成。在RA 患者中已经观察到增加的IL-1产生并且其在RA的临床表现中起关键作用 (Dayer，J.M.，Rheumatology 42(2003)ii3-ii19)。认为IL-1通过巨噬细胞和 T-和B-淋巴细胞的激活作为RA中的关键介体。此外，IL-1通过诱导细胞 黏着分子、其他细胞因子和趋化因子的表达促进炎症。此外，IL-1通过刺 激基质金属蛋白酶的产生在RA中骨和软骨的破坏中也是重要的。从而， IL-1/IL-1R复合体是消炎治疗剂的第一类靶标。已经批准重组人IL-1受体 拮抗剂(IL-1RA)用于治疗RA患者。

纤调蛋白

三个侵蚀性RA样品给出来自分泌性基质蛋白质纤调蛋白(FM)的表 位：具有氨基酸序列LRELHLDHNQISR的13-聚体FM(178-190；SEQ.ID NO：70)(表2)。此外，鉴定了14-聚体FM(177-190；SEQ.ID NO：69)，其 也曾经在未脉冲的对照实验中发现。所述表位描绘了强DRB1*0401结合基 序，其以181L作为P1锚，以184D作为P4锚，以186N作为P6锚 (TEPITOPE结合分：1％)。

纤调蛋白属于小富亮氨酸蛋白聚糖(SLRPs)家族，其结合TGFβ和胶 原和其他细胞外基质分子。在体外，证明SLRP调节胶原原纤维生成—— 发育、组织修复和肿瘤转移中的基本过程。为了更好地理解在体内SLRPs 的功能，产生SLRP-缺陷小鼠并且发现它发生多种疾病(例如，骨质疏松和 骨关节炎)，这些疾病的多数主要来自异常的胶原原纤维生成(Ameye，L.& Young，M.F.，Glycobiology 12(2002)107R-116R)。因为胶原形成和降解在 RA患者的发炎关节中高度增强，可以设想纤调蛋白的水平增加。根据该 考虑，事实上主要在滑液来源的RA样品中发现所鉴定的FM表位(4个滑 液样品中的3个)。

GM-CSF/IL-3/IL-5受体

在来自侵蚀性RA患者的8个样品中的5个样品中，可以鉴定多细胞 因子受体CYRB的β链的一个表位：具有氨基酸序列 ETMKMRYEHIDHTFE的15-聚体CYRB(359-373；SEQ.ID NO：71)及其 长度变体17-聚体CYRB(359-375；SEQ.ID NO：72)(表2)。在体外结合测 定法中，表明合成的CYRB(359-375)肽以中等亲和力结合HLA-DR4分于 (图3)。这与TEPITOPE一致，TEPITOPE预测关于DRB1*0401结合的 中等肽结合基序(TEPITOPE结合分：3％)。该表位显然在RA样品中被过 度代表(overrepresented)，因为仅在一名健康受试者的血清中鉴定了该 表位。

GM-CSF/IL-3/IL-5受体是I型膜蛋白质并且在整个造血系统中差别 表达(Geijsen，N.等人，Cytokine Growth Factor Rev 12(2001)19-25综述)。 它的配体IL-3和GM-CSF由CD4+T细胞分泌并且是重要的刺激物用于 从骨髓中的组细胞形成树突细胞。树突细胞在免疫应答的起始和发展中的 关键角色表明它们通过将自身抗原运输到引流淋巴结(在这里DC遇到和引 发幼稚T细胞)在自身免疫炎性疾病如RA的发展中起关键作用。GM-CSF 的活性与RA中的促炎效果有关，证明所鉴定的受体表位CYRB(359-373； SEQ.ID NO：71)可以作为RA诊断中推定的候选肽标记。

分选连接蛋白3

似乎指示侵蚀性RA的另一表位来自称作分选连接蛋白(sorting nexin)3(SNX3)：具有氨基酸序列HMFLQDEIIDKSYTPS的16-聚体SNX3 (142-157；SEQ.ID NO：73)(表2)。在该表位中，144F、147D和149I可以 分别作为RA易感性等位基因DRB1*0401的肽结合沟中的P1、P4和P6 锚(TEPITOPE结合分：2％)。

分选连接蛋白是细胞运输蛋白的不同组，它们具有共同的磷脂结合基 序(Worby，C.A.& Dixon，J.E.，Nat Rev Mol Cell Biol 3(2002)919-31综 述)。这些蛋白质结合特定磷脂的能力，以及它们形成蛋白质-蛋白质复合 体的倾向指出这些蛋白质涉及膜运输和蛋白质分选。分选连接蛋白3具体 存在于胞质溶胶和内体中并且似乎涉及从早期内体到回收内体的膜运输。 当前还不知道分选连接蛋白3是否例如通过影响抗原呈递途径在RA中起 作用。该研究中鉴定的表位SNX3(142-157；SEQ.ID NO：73)表明分选连接 蛋白和自身免疫之间存在联系。

实施例3

在实施例1和2从非侵蚀性和侵蚀性RA样品鉴定的所有肽序列都用 于该实施例中以搜索两种RA类型相关的共有标记。再次将RA特异序列 与对照样品(未脉冲的DC和用两名健康受试者的血清脉冲的DC)的肽序列 比较，并且仅选择在总共15个RA样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的至少3 个样品中再发生的那些肽用于进一步评估。

间-α-胰蛋白酶抑制剂

11个血清样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)中的10个给出来自间-α-胰蛋白 酶抑制剂的重链H4的表位：具有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的ITIH4 (271-287)(表3)。除了ITIH4表位的主要长度变体外，可以鉴定相同ITIH4 表位的6种长度变体(表3)：19-聚体ITIH4(271-289；SEQ ID NO：6)、18- 聚体ITIH4(271-288；SEQ ID NO：7)、16-聚体ITIH4(274-289；SEQ ID NO：12)、15-聚体ITIH4(273-287；SEQ ID NO：10)、15-聚体(274-288；SEQ ID NO：11)和14-聚体ITIH4(274-287；SEQ ID NO：9)。

如从最短长度变体ITIH4(274-287)判断的，该表位含有关于对RA易 感性等位基因DRB1*0401的结合的非常强的结合基序：277F作为P1锚， 280D作为P4锚，282S作为P6锚(结合分：1％)。

ITIH4属于间-α-胰蛋白酶抑制剂(IαI)家族，其是一组血清蛋白酶抑制 剂，这些抑制剂结合透明质酸(HA)并且似乎参与急性期反应(Salier，J.P.等 人，Biochemical Journal 315(1996)1-9)。

HA是在身体的所有组织，尤其在疏松结缔组织，例如，关节液中发 现的多糖(Evered，D.& Whelan，J.编者，The Biology of Hyaluronan，John Wiley & Sons(1989))。HA在软骨和其他组织中具有重要的结构功能，在 软骨和其他组织中，HA通过与蛋白聚糖形成聚集物稳定细胞外基质。HA 通过结合细胞表面蛋白质如CD44和ICAM-1调节细胞活性而被分配重要 的生物学功能(Knudson，C.B.& Knudson，W.，FASEB J 7(1993) 1233-1241；Hall，C.L.等人，J Ceu Biol 126(1994)575-588)。RA伴随着关 节液以及血清中总HA的大量增加，表明循环HA来自类风湿性关节 (Engstr_m-Laurent，A.等人，Scand J Clin Lab Invest 45(1985)497-504)。

在RA患者的滑液中大量观察到HA和一些IαI家族成员的复合体 (Jessen，T.E.等人，Biological Chemistry Hoppe-Seyler 375(1994) 521-526)。炎症反应中IαI-HA复合体的角色可能是修饰介导白细胞活化和 侵入的CD44-HA反应(Isacke，C.M.& Yarwood，H.，Int J Biochem Cell Biol 34(2002)718-721)。此外，RA患者的滑液含有升高水平的TSG-6，其 是消炎性糖蛋白并且是HA-结合蛋白质的hyaladherin家族的成员 (Wisniewski，H.G.等人，J Immunol 151(1993)6593-6601)。已经表明TSG 和IαI家族成员的复合体抑制纤溶酶的活性，纤溶酶是炎症相关酶的激活 中的中心分子(Wisniewski，H.G.等人，J Immunol 156(1996)1609-1615)。 考虑到发炎关节的滑液中HA、TSG-6和IαI家族成员的高含量，可以证 明一些急性期血浆蛋白质，即TSG-6和IαI家族成员对纤溶酶活性的调节 在RA中是重要的。

该证据以及相同表位的多种长度变体和强HLA-DR4结合基序的鉴定 有利地证明所呈递的ITIH4表位作为血清来源的RA候选标记的真实性。

补体C4

在所测试的11个RA血清(侵蚀性和非侵蚀性)的8个血清中，鉴定了 来自补体C4的另一种优势表位：具有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的15- 聚体C4(1697-1711)(表3)。可以发现该相同表位的5种其他长度变体：12- 聚体C4(1697-1708；SEQ ID NO：18)、13-聚体C4(1698-1710；SEQ ID NO： 17)、14-聚体C4(1697-1710；SEQ ID NO：15)、16-聚体C4(1697-1712；SEQ ID NO：14)和18-聚体C4(1697-1714；SEQ ID NO：16)。此外，所呈递的 表位显示出非常强的DRB1*0401结合基序：1700Y作为P1锚，1704D作 为P2锚，1706N作为P6锚(结合分：1％)。

构成血浆蛋白质质量约0.5％的C4在补体系统的中心途径的引发中起 关键作用。该蛋白质以单链前体合成，分泌前经酶促切割形成不同的α-、 β-，和γ-链的三聚体。所鉴定的表位C4(1697-1711)位于C4γ-链的最C-末 端。C4α-链经活化的C1进一步蛋白水解降解形成C4a过敏毒素，其是局 部炎症过程的介体(Moon，K.E.等人，J Biol Chem 256(1981)8685-8692)。

通常，补体级联涉及炎症反应的诱导和发展并且是针对多种致病体的 主要防御系统，所述致病体包括细菌、病毒和其他抗原(Morgan，B.P.， Methods Mol Biol 150(2000)1-13)。然而，不适宜的活化可以导致组织损 伤和疾病的表现(Speth，C.等人，Wien Klin Wochenschr 111(1999) 378-391)。

研究表明在RA患者的血浆、滑液和滑膜组织中补体代谢产物(包括 C4和C4a)的水平增加(Neumann，E.等人，Arthritis Rheum 46(2002) 934-945)，根据这些研究反复表明补体系统的活化与RA的病理发生有关。 此外，小鼠中胶原诱导的关节炎(CIA)的特征是存在补体活化产物(Linton， S.M.& Morgan，B.P.，Mol Immunol 36(1999)905-914)。用抗-C5单克隆抗 体(Wang，Y.等人，PNAS 92(1995)8955-8959)或者用通过基因治疗的递送 的可溶性CR1-补体系统抑制剂治疗后CIA受到防止(Dreja，H.等人， Arthritis Rheum 43(2000)1698-1709)。关节中补体因子的激活可能通过多 种免疫复合体的存在诱导并且假定感染物和细胞因子对先天性免疫系统的 刺激可能促进RA的启动(Friese，M.A.等人，Clin Exp Immunol 121(2000) 406-414)。

在健康对照样品中也鉴定了6种呈递的C4表位的2种：15聚体和18 聚体(表3)，表明该C4表位的仅一些长度变体，即SEQ ID NOs：14、15、 17和18的抗原肽是RA特异的。

补体C3

在侵蚀性和非侵蚀性RA样品中发现了来自补体C3(α链)的另一种表 位：具有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的14-聚体C3(1431-1444)(表3)。 在血清中鉴定了相同表位的6种额外的长度变体(表3)：13-聚体C3 (1431-1443；SEQ ID NO：23)、14-聚体C3(1429-1442；SEQ ID NO：74)、15- 聚体C3(1431-1445；SEQ ID NO：22)、15-聚体C3(1429-1443；SEQ ID NO： 20)、17-聚体C3(1427-1443；SEQ ID NO：75)和19-聚体C3(1426-1444； SEQ ID NO：19)。如从最短长度变体C3(1431-1443)判断的，可以推测 DRB1*0401结合基序：1434Y作为P1锚，1437D作为P4锚，1439A作为 P6锚。

在侵蚀性和非侵蚀性RA样品中，发现了来自补体C3(β-链)的另一种 表位：具有SEQ.ID NO：76的氨基酸序列的19聚体C3(157-175)(表3)。 在血清中鉴定了相同表位的另一额外的长度变体(表3)：20-聚体C3 (157-176；SEQ.ID NO：77)。

构成约1-2％血浆蛋白质质量的补体C3在补体系统的激活中起关键作 用并且属于急性期蛋白质家族。它由C3转化酶加工成C3a过敏毒素和C3b 是经典补体途径和补体旁路中的中心步骤(Barrington，R.等人，Immunol Rev 180(2001)5-15)。激活后，C3b可以通过活性硫酯共价结合细胞表面 糖类或者免疫聚集物(Isaac，L.& Isenman，D.E.，J Biol Chem 267(1992) 10062-10069)。所鉴定的表位C3(1431-1444)位于C3b的C-末端。

如已经在补体表位C4(1697-1711)的上下文讨论的，越来越多的证据表 明补体级联的成分在RA的病理生理中的重要作用。该研究在RA患者的 血清中鉴定了来自补体C3和C4的两种主要表位，该研究结果强调了激活 的补体系统和RA病理发生之间的密切联系。该巧合引起了关于所呈递的 C3/C4表位作为血清来源的候选RA标记的真实性的激烈争论。

结合SH3结构域的富谷氨酸样蛋白质3

十分经常在RA患者的血清(11个侵蚀性和非侵蚀性RA样品中的6 个)中阐明的另一种表位来自结合SH3结构域的富谷氨酸样蛋白质 3(SH3BGRL3)：具有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的SH3BGRL3 (15-26)(表3)。鉴定了相同表位的三种长度变体(表3)：14-聚体SH3BGRL3 (13-26；SEQ ID NO：26)、14-聚体SH3BGRL3(15-28；SEQ ID NO：27)和 16-聚体SH3BGRL3(13-28；SEQ ID NO：24)。DRB1*0401结合基序为：17I 作为P1锚，20Q作为P4锚，22S作为P6锚(结合分4％)。

SH3BGRL3是属于SH3BGR家族的小10kD蛋白质。该蛋白质的确 切功能还未知，但是推测它作为谷氧还蛋白生物活性的调节剂(Mazzocco， M.等人，Biochem Biophys Res Commun 285(2001)540-545)。迄今为止， 还未在RA背景中描述SH3BGRL3。

有趣的是，该分析阐明了相同蛋白质的另一表位，其在所有RA和对 照样品中丰度很高，该表位为具有氨基酸序列DGKRIQYQLVDISQDN的 16-聚体SH3BGRL3(29-44)。此外，在多数样品中也发现该相同表位的多 种长度变体。如从最短长度变体SH3BGRL3(31-42)判断的，该表位含有 与SH3BGRL3(15-26)相比几乎相似的DRB1*0401锚残基：33I作为P1锚， 36Q作为P4锚，38V作为P6锚(结合分-2)。该相似性通过相当的结合分 反映。

该第二SH3BGRL3表位的存在支持了SH3BGRL3(15-26)表位的真实 性，因为两种肽都来自同一蛋白质，然而，它们中的仅一种——表位 SH3BGRL3(15-26)似乎以RA特异方式产生。在实施例1中已经对GILT 描述了相似的观察。

在健康对照样品中也鉴定了四种SH3BGRL3长度变体中最长的变体 SH3BGRL3(13-28)。然而，该特定长度变体仅发现一次，表明RA背景中 SH3BGRL3表位的显著富集。

白介素-4(IL-4)诱导的蛋白质1

在所有研究的滑液(侵蚀性和非侵蚀性RA)中和11个血清(侵蚀性和非 侵蚀性RA)中的8个血清中，鉴定了来自IL-4诱导的蛋白质1(Fig1)的 人同源物的一种高度优势表位：具有SEQ ID NO：28的氨基酸序列的Fig1 (293-309)(表3)。一些样品中额外长度变体(表3)：16-聚体Fig1(293-308； SEQ ID NO：30)和19-聚体Fig1(293-311；SEQ ID NO：29)的存在进一步 证明了该表位的真实性。此外。所述氨基酸序列显示出典型的DRB1*0401 结合基序：299V作为P1锚，302E作为P4锚，304S作为P6锚(结合分 1％)。

在一个未脉冲的样品以及一个健康对照样品中鉴定了相同表位的两种 长度变体Fig1(293-308)和Fig1(293-309)。然而，在所测试的几乎所有 RA样品但是不在所有对照样品中Fig1表位的存在强烈表明RA背景中的 富集。

在IL-4刺激的B细胞培养物中首次鉴定了人fig1基因(Chu，C.C.& Paul，W.E.，PNAS 94(1997)2507-2512)。人fig1位于染色体 19q13.3-19q13.4上，染色体19q13.3-19q13.4是以前经鉴定涉及对自身免 疫病(包括SLE、关节炎、多发性硬化和依赖胰岛素的糖尿病)的易感性的 区域(Becker K.G.等人，PNAS 95(1998)9979-9984)。因为fig1的表达很大 程度上局限于免疫组织并且它的调节取决于IL-4——免疫应答中的一种关 键调节调节剂，所以fig1是自身免疫疾病易感性的吸引人的候选基因 (Chavan，S.S.等人，Biochim Biophys Acta 1576(2002)70-80)。Fig1表位的 HLA-DR4-受限的呈递首次表明Fig1蛋白质在RA的疾病发展中产生并且 可能涉及RA的疾病发展。直到现在才知道Fig1多肽是RA的标记并且认 为它是RA的重要候选标记。

血红素结合蛋白

在血清样品(11个样品中的10个)和滑液样品(4个样品中的2个)(侵蚀 性和非侵蚀性RA)中经常鉴定的另一种RA候选标记来自血红素结合蛋白 (HPX)：具有SEQ ID NO：32的氨基酸序列的HPX(351-367)(表3)。发现 了一些长度变体，其支持该表位的真实性(表3)，所述长度变体为：13-聚 体HPX(351-363；SEQ ID NO：33)、14-聚体HPX(350-363；SEQ ID NO： 34)、15-聚体HPX(351-365；SEQ ID NO：35)、18-聚体HPX(351-368；SEQ ID NO：31)和18-聚体HPX(350-367；SEQ ID NO：78)。此外，该表位含 有非常强的DRB1*0401结合基序：355I作为P1锚，358D作为P4锚，360V 作为P6锚(结合分：1％)。

在健康对照样品中也可以鉴定相同表位的两种长度变体HPX (351-367；SEQ ID NO：32)和HPX(351-365；SEQ ID NO：35)(表3)，表 明仅一些长度变体，即SEQ ID NOs.31、33、34和78的抗原肽是RA特 异的。

HPX是对血红素具有高结合亲和力的60kD血浆糖蛋白 (Müller-Eberhard，U.，Methods Enzymol 163(1988)536-565)。它主要在肝 脏中表达，并且属于急性期蛋白，它的合成在炎性条件下诱导。RA是慢 性炎性自身免疫病，已经报导一些急性期蛋白质(包括C-反应性蛋白和血 清淀粉样蛋白A)的升高的水平(Nakamura，R.，J Clin Lab Anal 14(2000) 305-313)。HPX对细胞因子IL-1和IL-6响应，IL-1和IL-6在RA患者中 受到上调(Feldmann，M.& Maini，R.N.，Rheumatology 38，Suppl 2(1999) 3-7)。

HPX是血浆中血红素运输的主要载体，它的主要角色是防止血红素介 导的氧化应激和血红素结合的铁的损失(Tolosano，E.& Altruda，F.，DNA Cell Biol 21(2002)297-306)。它可以通过诱导细胞内抗氧化剂如血红素加 氧酶、金属硫蛋白和铁蛋白的表达保护细胞免于氧化应激。金属硫蛋白是 尤其在滑膜成纤维细胞中表达的胞质溶胶蛋白质(Backman，J.T.等人， Virchows Arch 433(1998)153-160)。有重要的实验证据证明在RA患者的 滑膜组织中存在氧化应激(Schett，G.等人，Arthritis Res 3(2000)80-86中综 述)。此外，报导HPX促进人T淋巴细胞的增殖(Smith，A.等人，Exp Cell Res 232(1997)246-254)。这些研究使得可能HPX属于RA患者的血清和 滑液中受到上调的蛋白质，从而提供了HPX(351-367)作为RA特异候选标 记的关联性的理论。

Hsc70-相互作用蛋白质

主要在血清样品(11个侵蚀性和非侵蚀性RA样品中的4个)中鉴定并 且也与应激应答有关的一种表位来自Hsc70-相互作用蛋白质Hip：具有 SEQ ID NO：38的氨基酸序列的Hip(83-98)(表3)。鉴定了该表位的两种长 度变体(表3)：18-聚体Hip(83-100；SEQ ID NO：36)和15-聚体Hip(84-98； SEQ ID NO：39)。在一个侵蚀性滑膜样品中发现了额外的长度变体(表3)： 15-聚体Hip(85-99；SEQ ID NO：37)。如从最短长度变体Hip(84-98)所判 断的，可以推测得到8％的中等得分的DRB1*0401结合基序：89I作为P1 锚，92D作为P4锚，94D作为P6锚。

在真核细胞的胞质溶胶中，Hip和Hop蛋白质与Hsc70结合以便参与 Hsc70分子伴侣活性的调节(Frydman，J.& H_hfeld，J.，Trends Biochem Sci 22(1997)87-92)。42kD Hip蛋白质结合Hsc70的腺苷三磷酸酶结构域。 推测Hip可能增加分子伴侣-底物复合体的半寿期，从而提供了Hsc70与下 游分子伴侣系统的有效协同的分子基础。已经表明Hsc70和Hsp90在体外 蛋白质折叠期间协同(Jakob，U.& Buchner，J.，Trends Biochem Sci 19 (1994)205-211；Freeman，B.C.& Morimoto，R.I.，EMBO J 15(1996) 2969-2979)并且在热变性中起作用(Schneider，C.等人，PNAS 93(1996) 14536-14541)。RA患者的滑膜组织中，Hsc70和Hsp90与应激-适应的结 合最终将Hip与应激应答(包括热休克蛋白的诱导)联系起来(Schett，G.等 人，Arthritis Res 3(2001)80-86中综述)。

ITIH4、C4、C3、SH3BGRL3、Fig1、HPX和Hip的结合性质

为了进一步研究ITIH4、C4、C3、SH3BGRL3、Fig1、HPX和Hip 的上述抗原肽对HLA-DR4分子的结合性质，进行体外结合测定法(图3)： 根据它们对于报道肽HA(309-317)的IC50值，合成肽ITIH4(274-287)、 SH3BGRL3(13-26)和Fig1(293-309)以高亲和性结合HLA-DR4(图3)。对 合成肽C4(1696-1709)和HPX(351-365)测量到对HLA-DR4的中等结合。 合成肽C3(1431-1444)仅微弱结合HLA-DR4，与TEPITOPE打分(9％)相 一致。对Hip(84-98)肽没有测量到结合(数据未显示)。

不变链(Ii)

在看起来指示侵蚀性和非侵蚀性RA的候选标记肽中是来自 HLA-DR-结合的不变链(Ii)的表位：具有氨基酸序列 ATPLLMQALPMGALP的15-聚体Ii(110-124；SEQ.ID NO：83)(表3)。 此外，鉴定了四种长度变体：16-聚体Ii(109-124；SEQ.ID NO：81)、17- 聚体Ii(109-125；SEQ.ID NO：80)、18-聚体Ii(109-126；SEQ.ID NO：79) 和21-聚体Ii(109-129；SEQ.ID NO：82)(表3)。长度变体的存在支持所鉴 定的肽序列，该序列表现出中等DRB1*0401结合基序(TEPITOPE结合分： 5％)，其以114L作为P1锚，117A作为P4锚，119P作为P6锚。在两个 侵蚀性和三个非侵蚀性RA样品中鉴定了该表位。在一个未脉冲的样品和 两个健康受试者样品中发现了两种Ii长度变体。

MHC II类分子的肽负荷受到II类途径中的两种辅助分子：不变链Ii 和HLA-DM的调节(Bakke，O.& Nordeng T.W.，Immunol Rev 172(1999) 171-187和Kropshofer，H.等人，Immunol Today 18(1997)77-82综述)。Ii 三聚体结合粗糙内质网(ER)中的新生MHC II类分子并阻断肽结合沟，稳 定该II类分子并防止ER中可用的配体的结合。II类/Ii复合体通过高尔基 体转运到内体，在内体中Ii被降解成嵌套组的II类结合的Ii肽(CLIP)。 CLIP的释放使得内体肽结合MHC II类分子并被呈递到细胞表面的T细 胞受体。所鉴定的表位Ii(110-124)与CLIP的C-末端部分重叠。有趣的是， 描述了CLIP与RA-结合的HLA-DR等位基因的减小的相互作用(Patil，N.S. 等人，J Immunol 167(2001)7157-7168)，表明减小的相互作用可以促进 RA中自身免疫的病理生理。

视黄酸受体应答蛋白2

在11个血清样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的4个样品中鉴定了来自视 黄酸受体应答蛋白2(RARRES2)的表位：具有氨基酸序列 HPPVQWAFQETSVESAVDTPFP的22-聚体RARRES2(40-61；SEQ.ID NO：86)(表3)。在该表位的C-末端部分，可以鉴定两种长度变体：23-聚体 RARRES2(40-62；SEQ.ID NO：84)和24-聚体RARRES2(40-63；SEQ.ID NO：85)(表3)。该表位以45W作为P1锚，以48Q作为P4锚，以50T作 为P6锚，在DRB1*0401背景中显示出中等结合基序(TEPITOPE结合分： 3％)。

RARRES2是小的18.6kD蛋白质并且主要在内皮和表皮中表达。该 表达似乎是激素依赖性的并且鉴定了对皮肤中视黄酸和脊髓来源的基质细 胞中某些促骨激素的应答(Nagpal，S.等人，J Invest Dermatol 109(1997) 91-95和Adams，A.E.等人，J Cell Biochem 74(1999)587-595)。RARRES2 的功能大部分未知并且可以想象例如通过受损的破骨细胞发生与RA相关 联。

纤连蛋白

仅在4个滑膜样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的3个样品中发现的另一种 HLA-DR4结合的肽来自纤连蛋白(Fn)，其是血浆和细胞外基质中的主要糖 蛋白，所述肽是：具有氨基酸序列IYLYTLNDNARSSPV的15-聚体Fn (1881-1895；SEQ.ID NO：90)(表3)。该表位似乎是极好的DRB1*0401结合 物，它以1885Y作为疏水性P1锚，以1888N作为P4锚，以1890N作为 P6锚(TEPITOPE结合分：1％)。此外鉴定了四种长度变体：16-聚体Fn (1881-1896；SEQ.ID NO：91)、16-聚体Fn(1880-1895；SEQ.ID NO：88)、 17-聚体Fn(1881-1897；SEQ.ID NO：89)和17-聚体Fn(1880-1896；SEQ. ID NO：87)，强烈支持所鉴定的Fn表位的真实性(表3)。

纤连蛋白在细胞粘附、细胞运动和调理作用中起重要作用。它结合胶 原和血纤蛋白并且介导成纤维细胞对胶原纤维的粘附。纤连蛋白在RA和 骨关节炎患者的滑膜被覆层中强烈表达并且与患病关节的超常增生相关。 仅在滑膜来源的样品中表位Fn(1881-1895)的鉴定与这些发现符合并且指 出高度丰富的纤连蛋白在自身免疫中的推定的角色。

组织蛋白酶B

15个RA样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)中的3个样品给出来自组织蛋 白酶B(CatB)的表位：具有氨基酸序列YNSYSVSNSEKDIMA的15-聚体 CatB(227-241；SEQ.ID NO：92)(表3)。该肽显示出中等DRB1*0401结合 基序，以230Y作为疏水P1锚，以233位和235位的丝氨酸残基作为推定 的P4和P6锚(TEPITOPE结合分：6％)。

组织蛋白酶B是硫醇肽酶并且认为它参与蛋白质(例如胶原)的细胞内 降解和更新。它位于包括白细胞的不同细胞类型的溶酶体中。在炎症和疾 病背景中，表明组织蛋白酶B促进骨关节炎中软骨破坏和RA和癌症中病 理性蛋白酶解(Cunnane，G.等人，Arthritis Rheum 44(2001)1744-1753)。 组织蛋白酶B和其他溶酶体肽酶的酶活性与RA发展相关，这支持表位 CatB(227-241)作为推定的RA标记肽的真实性(Sohar，N.等人，Biol Chem 383(2002)865-869)。

三肽基-肽酶II

在15个RA样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的3个样品中发现的另一种 肽酶来源的表位来自三肽基-肽酶II(TPP2)：具有氨基酸序列 AGSLTLSKTELGKKA的15-聚体TPP2(970-984；SEQ.ID NO：93)(表3)。 此外，鉴定了长度变体TPP2(970-985；SEQ.ID NO：94)。该肽酶表位含有 典型的DRB1*0401结合基序，以973L、976S和978T分别作为P1、P4和 P6锚(TEPITOPE结合分：3％)。

类似于组织蛋白酶B，三肽基-肽酶II涉及溶酶体蛋白质降解。RA背 景中表位TPP2(970-984)的鉴定首次表明TPP2可能参与炎症和RA背景 中受损蛋白质降解。

Legumain

Legumain(LGMN)完成了在本研究中发现的三种肽酶集合。所鉴定的 具有氨基酸序列VPKDYTGEDVTPQN(表3)的表位LGMN(99-112；SEQ. ID NO：95)显示出关于HLA等位基因DRB1*0401的典型结合基序，其中 103Y可以作为P1锚，106E作为P4锚，108V作为P6锚(TEPITOPE结 合分：1％)。

Legumain在抗原呈递细胞如树突细胞的内体和溶酶体级分中发生 (Schwarz，G.等人，Biol Chem 383(2002)1813-1816)。它对天冬酰胺酰基 键的水解具有严格专一性并且经证明在用于MHC II类呈递的细菌抗原的 加工中起重要作用(Manoury，B.等人，Nature 396(1998)695-699)。 Legumain是否参与自身免疫病(如RA)还未知，但是在该研究中鉴定了三 种溶酶体肽酶以及GILT和26S蛋白酶体这一事实表明方便抗原加工的蛋 白质降解机器可能在RA背景中受到显著改变。

血小板激活因子受体

在11个血清RA样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的3个样品中鉴定了来 自血小板激活因子受体(PAFR)的表位：具有氨基酸序列 DSKFHQAINDAHQ的13-聚体PAFR(264-276；SEQ.ID NO：96)(表3)。 根据TEPITOPE打分(3％)，该表位含有中等DRB1*0401结合基序，以 267F作为P1锚，以270A作为P4锚，以272N作为P6锚(表3)。

血小板激活因子(PAF)是促炎脂类介体，其结合多种细胞类型的表面 上G-蛋白偶联的7次跨膜受体。通过受体结合，PAF转导多效性功能，其 包括细胞运动、平滑肌收缩、和细胞因子的合成和释放(Honda，Z.等人，J Biochem 131(2002)773-779综述)。药理学研究和PAFR(-/-)小鼠的建立已 经表明PAF在包括变态反应、炎症、中和功能、生殖和动脉粥样硬化的多 种环境下发挥功能。有趣的是，在RA患者的滑液中发现PAF水平升高并 且表明它诱导经常在类风湿性滑膜炎中观察到的新血管生成(Lupia，E.等 人，Eur J Immunol 26(1996)1690-1694)。该类型的证据进一步证实表位 PAFR(264-276)为RA相关的标记肽。

聚-α-2，8-唾液酸转移酶

在11个血清样品(侵蚀性和非侵蚀性RA)的3个样品中发现的另一种 表位来自聚唾液酸转移酶(PST)，该表位为：15-聚体PST(333-347；SEQ.ID NO：97)——MPLEFKTLNVLHNRG(表3)，它对于DRB1*0401结合显示 出中等结合基序(TEPITOPE打分：2％)。337F可以作为P1锚，340L作 为P4锚，342V作为P6锚。

聚唾液酸是由α-2，8-连接的唾液酸残基的线性均聚物组成的糖。该聚 糖主要连接到神经细胞黏着分子(N-CAM)并且通过调节N-CAM的黏着性 质参与神经细胞的许多形态发生过程中。膜蛋白质聚唾液酸转移酶催化唾 液酸残基的缩聚并且在胎儿脑、肺和肾中，和成年人心脏、脾脏和胸腺中 高水平表达，在外周血白细胞中表达程度较低(Nakayama，J.等人，Proc Natl Acad Sci 92(1995)7031-7035)。在患有转移性肿瘤的患者的血清中观 察到升高的PST水平并且增加的酶活性也与类风湿性关节炎有关(Berge， P.G.等人，Klin Wochenschr 60(1982)445-449)。在一些RA样品中表位 PST(333-347)的鉴定与这些观察一致并且支持RA中PST的推定角色。

Ras相关蛋白质Rab-11B

在RA样品的该分析中给出的最后一种表位来自Ras-相关蛋白质 Rab-11B，该表位为：具有氨基酸序列RSIQVDGKTIKAQ的13-聚体 Rab-11B(51-63；SEQ.ID NO：102)(表3，通过使用TEPITOPE软件 (Hammer，J.等人，Adv Immunol 66(1997)67-100)关于对RA易感性等位 基因DRB1*0301的结合证实了该表位序列)。该表位和四种另外的长度变 体14-聚体Rab-11B(50-63；SEQ.ID NO：100)、15-聚体Rab-11B(49-63； SEQ.ID NO：98)、17-聚体Rab-11B(49-65；SEQ.ID NO：101)和18-聚体 Rab-11B(49-66；SEQ.ID NO：99)在三种侵蚀性和两种非侵蚀性RA样品 中发现(表3)。在12个对照样品的1个样品中鉴定了15-聚体Rab-11B (49-63)。

Rab蛋白质是小GTP酶，其在沿着细胞内和细胞外途径的膜运输中 起重要作用。设想Rab-11B对于内化的转铁蛋白从回收隔室向质膜的运输 是必需的。在大鼠破骨细胞中鉴定了其他Rab-11B并且它可能在骨再吸收 中其额外的作用。表位Rab-11B(51-63)首次指出Rab-11B在RA发展中的 角色。

表1：来自多数非侵蚀性RA患者的血浆和滑液的HLA-DR结合的肽抗原   SEQ.   ID.     NO.   RA-   类型     a   RFb   (IU/m     l)     样品c         单元   型d         长度         序列e       DRB1*040     1-结合分f      蛋白质来源g       1       2     3       2       3       3       58       N       N     N       N       N       E       N       -       6.8     6.8       9.1       9.1       20.7       9.1       S       S     S       Syn       Syn       S       Syn         1       3     3       4       4       3       4       14       17     16       17       16       16       17       GDRGMQLMHANAQ   R     GDRGMQLMHANAQ   RTDA   GDRGMQLMHANAQ   RTD     GDRGMQLMHANAQ   RTDA     GDRGMQLMHANAQ   RTD     GDRGMQLMHANAQ   RTD     NIQPIFAVTSRMVKT   YE                     1％                   2％                      γ-干扰素可诱导的溶  酶体硫醇还原酶  (192-205)              整联蛋白β-2  (315-331)

    58       59       60       60       61       61       62       62       N       N       N       N       N       N       N       N       9.1       9.1       153       88       9.1       9.1       153       88       S       S       S       S       S       Syn       S       S       4         4       5       5       4       4       5       5       17       19       17       17       16       16       16       16       NIQPIFAVTSRMVKT   YE     ENNIQPIFAVTSRMV   KTYE     NKVFGEDSVGVIFK   NGD     NKVFGEDSVGVIFK   NGD     YPEQLKMTVVKLIS   HR     YPEQLKMTVVKLIS   HR     KNTLYLQMNSLRAE   DT     KNTLYLQMNSLRAE   DT                     3％             2％         1％                             磷脂酰肌醇-4，5-二磷   酸3-激酶   (792-808)         尿激酶-型纤溶酶原激   活物   (328-343)     免疫球蛋白重链   V-III区(VH26)   (95-110)    

    63       63       N       N       153       88       S       S       5       5       16       16     NGGHYTYSENRVEK     DG   NGGHYTYSENRVEK     DG         8％           DJ-1蛋白质     (135-150)     强HLA-DRB1*0401结合   物     中等HLA-DRB1*0401结合   物       弱HLA-DRB1*0401结合物     PKYVKQNTLKLATh(i)        KHKVYACEVTHQG   LSh(ii)       KTIAYDEEARRh(iii)     1％       2％         ＞10％     流感血细胞凝集素   (307-319)     免疫球蛋白κ    (188-202)       M.tuberculosis Hsp65   (3-13)

a基于临床诊断的患者的RA-类型：持久性侵蚀性(E)或持久性非侵蚀性(N)RA

b类风湿因子

c样品描述：用血清(S)或者滑液(Syn)脉冲的树突细胞

d血沉棕黄层的单元型：(1)HLA-DRB1*0401，*03011；(2)HLA-DRB1*0401，*0304；(3)HLA-DRB1*0401，*1301； (4)HLA-DRB1*0401，*0701；(5)HLA-DRB1*0401，*0407，*0401，*1301；(4)HLA-DRB1*0401，*0701

e单字母表示的RA来源肽的序列。对HLA-DRB1*0401结合基序加灰色框。

f基于TEPITOPE程序(Hammer，J.等人，Adv Immunol 66(1997)67-100)的HLA-DRB1*0401等位基因背景中 表位的得分。

g根据Swiss-Prot/TrEMBL数据库的蛋白质名称。括号中的数字代表各自表位的最短长度变体。

h(i)Rothbard，J.B.等人，Cell 52(1988)515-523.h(ii)Chicz，R.M.等人，J Exp Med 178(1993)27-47.h(iii)van Schooten，W.C.等人，Eur J Immunol 19(1989)2075-2079。

表2：来自多数侵蚀性RA患者的血清和滑液的HLA-DR结合的肽抗原   SEQ.   ID.   NO.   RA-   型a     RFb   (IU/ml)    样品c       单元   型d       长度       序列e     DRB1*040     1-结合分f    蛋白质来源g       4        4     4     4     5       4       64       64       E     E     E     E     E       N       E       E       -     +     134     20.7     20.7       -       134       0      S    S    S    S    S      S      S      S       1     2     3     3     3       1       3       5       16     16     16     16     17       16       15       15       INNQLTLDSNTK   YFHK**   INNQLTLDSNTK   YFHK**   INNQLTLDSNTK   YFHK**   INNQLTLDSNTK   YFHK**   INNQLTLDSNTK   YFHKL     INNQLTLDSNTK   YFHK**     GPNNYYSFASQQ   QKP     GPNNYYSFASQQ   QKP                 3％                 3％                        载脂蛋白B-100  (2877-2892)              26S蛋白酶体非腺苷三  磷酸酶调节亚基8  (218-232)    

  64     65     66     66     67     68     68       69     70     69     E     E     E     N     N     E     E       E     E     E     401     134     134     6.8     6.8     0     401       -     20.7     20.7     S     Syn     Syn     Syn     Syn     S     S       S     Syn     Syn     5     3     3     3     3     5     5       1     3     3     15     16     17     17     18     16     16       14     13     14     GPNNYYSFASQQ   QKP   GPNNYYSFASQQ   QKPE   GPNNYYSFASQQ   QKPED   GPNNYYSFASQQ   QKPED   GPNNYYSFASQQ   QKPEDT   EKLWFVPAKVED   SGHY   EKLWFVPAKVED     SGHY   SLRELHLDHNQIS   R   LRELHLDHNQIS   R   SLRELHLDHNQIS   R                           1％         1％                                 白介素-1受体     (79-94)     纤调蛋白     (178-190)      

  70     69     70       71       71     71     72       72       71     71     E     N     N       E       E     E     E       E       N     N     134     6.8     6.8       134       20.7     0     401       134       6.8     6.8     Syn     Syn     Syn       S       S     S     S       Syn       S     Syn     3     3     3       3       3     5     5       3       3     3     13     14     13       15       15     15     17       17       15     15     LRELHLDHNQIS   R   SLRELHLDHNQIS   R   LRELHLDHNQIS   R     ETMKMRYEHID   HTFE*     ETMKMRYEHID   HTFE*   ETMKMRYEHID   HTFE*   ETMKMRYEHID   HTFEIQ     ETMKMRYEHID   HTFEIQ     ETMKMRYEHID   HTFE*   ETMKMRYEHID   HTFE*                                 3％                                               GM-CSF/IL-3/IL-5受   体   (359-373)              

    73       73       E       E       0       401       S       S       5       5       16       16      HMFLQDEIIDKSY    TPS  HMFLQDEIIDKSY    TPS         2％           分选连接蛋白3       (142-157)  

a基于临床诊断的患者的RA-类型：持久性侵蚀性(E)或持久性非侵蚀性(N)RA

b类风湿因子

c样品描述：用血清(S)或者滑液(Syn)脉冲的树突细胞

d血沉棕黄层的单元型：(1)HLA-DRB1*0401，*03011；(2)HLA-DRB1*0401，*0304；(3)HLA-DRB1*0401，*1301； (4)HLA-DRB1*0401，*0701；(5)HLA-DRB1*0401，*0407

e单字母表示的RA来源肽的序列。对HLA-DRB1*0401结合基序加灰色框。

f基于TEPITOPE程序(Hammer，J.等人，Adv Immunol 66(1997)67-100)的HLA-DRB1*0401等位基因背景中 表位的得分。

g根据Swiss-Prot/TrEMBL数据库的蛋白质名称。括号中的数字代表各自表位的最短长度变体。

*在1名健康对照样品中也鉴定的各自表位的长度变体。

**在2名健康对照样品中也鉴定的各自表位的长度变体。

表3：来自侵蚀和非侵蚀性RA患者的血清或滑液的HLA-DR结合的肽抗原   SEQ.   ID     No.   RA     -   型a   RFb   (IU/     ml)    样品c         单元   型d         长度           序列e         DRB1*040   1-结合分f         蛋白质来源g       6     7   8   8   9   8   10   8   11     6     7   8   8   12     E     E   E   E   E   E   E   E   E     N     N   N   N   N     -     +   +   134   134   134   134   20.7   20.7     -     6.8   6.8   6.8   6.8    S    S  S  S  S  S  S  S  S    S    S  S  S  S     3     3   3   3   3   2   2   1   1     3     3   3   3   3     19     18   17   17   14   17   15   17   15     19     18   17   17   16     MPKNVVFVIDKSGSMSGR   K   MPKNVVFVIDKSGSMSGR   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   NVVFVIDKSGSMSG   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   KNVVFVIDKSGSMSG   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   NVVFVIDKSGSMSGR     MPKNVVFVIDKSGSMSGR   K   MPKNVVFVIDKSGSMSGR   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   NVVFVIDKSGSMSGRK     1％                                       间-α-胰蛋白酶抑制剂   重链H4   (274-287)                            

  8   8   8   10   8   7   8   7   13   14   15   13     16     17   13   18   14   13   18   N   N   N   E   E   E   E   E   N   N   N   N     N     N   N   N   E   E   E   6.8   153   88   0   0   0   401   401   -   -   -   6.8     9.1     9.1   9.1   9.1   -   -   -   S   S   S   S   S   S   S   S   S   S   S   S     S     S   S   S   S   S   S   1   5   5   5   5   5   5   5   1   1   1   3     4     4   4   4   1   1   1   17   17   17   15   17   18   17   18   15   16   14   15     18     13   15   12   16   15   12   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   KNVVFVIDKSGSMSG   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSGR   MPKNVVFVIDKSGSMSG*   MPKNVVFVIDKSGSMSGR   GHPQYLLDSNSWIEE**   GHPQYLLDSNSWIEEM   GHPQYLLDSNSWIE   GHPQYLLDSNSWIEE**     GHPQYLLDSNSWIEEMPS*     HPQYLLDSNSWIE   GHPQYLLDSNSWIEE**   GHPQYLLDSNSW   GHPQYLLDSNSWIEEM   GHPQYLLDSNSNSWIEE**   GHPQYLLDSNSW                   1％                                           补体C4   (1697-1708)                      

  13   13   15     16     13     16     13     19     20   21   22   23   21   74   75   E   E   E     E     E     E     E     N     N   N   N   N   E   N   E   +   134   134     134     20.7     20.7     0     9.1     -   -   -   -   +   88   0   S   S   S     S     S     S     S     S     S   S   S   S   S   S   S   2   3   3     3     3     3     5     4     1   1   1   1   2   5   5   15   15   14     18     15     18     15     19     15   14   15   13   14   17   14   GHPQYLLDSNSWIEE**   GHPQYLLDSNSWIEE**   GHPQYLLDSNSWIE     GHPQYLLDSNSWIEEMPS*      GHPQYLLDSNSWIEE   GHPQYLLDSNSWIEEMPS*     GHPQYLLDSNSWIEE**     GVDRYISKYELDKAFSDR   N   RYISKYELDKAFSDR   ISKYELDKAFSDRN   ISKYELDKAFSDRNT   ISKYELDKAFSDR   ISKYELDKAFSDRN   VDRYISKYELDKAFSDR   RYISKYELDKAFSD*                                 9％                                           补体C3(α-链)   (1431-1443)        

    76       76       76       77       76       77       24   25   26   24   27   26   25   25     N       N       E       E       E       E       N   N   N   N   N   E   E   E     153       88       0       0       401       401       6.8   -   -   -   -   -   -   134     S       S       S       S       S       S       S   S   S   S   S   S   S   S     5       5       5       5       5       5       3   1   1   1   1   1   1   3     19       19       19       20       19       20       16   12   14   16   14   14   12   12     LPVGRTVMVNIENPEGIP     V   LPVGRTVMVNIENPEGIP     V   LPVGRTVMVNIENPEGIP     V   LPVGRTVMVNIENPEGIP     VK   LPVGRTVMVNIENPEGIP     V   LPVGRTVMVNIENPEGIP     VK   GSREIKSQQSEVTRIL*   REIKSQQSEVTR   GSREIKSQQSEVTR   GSREIKSQQSEVTRIL*   REIKSQQSEVTRIL   GSREIKSQQSEVTR   REIKSQQSEVTR   REIKSQQSEVTR                       3％                   4％                                补体C3(β-链)    (157-175)                结合SH3结构域的富  谷氨酸样蛋白质3  (15-26)          

    25   24   26   25   28     29       29       28   28   28   30   30   28   28   30   28   28   28     E   E   E   E   E     E       E       E   E   E   E   E   N   N   N   N   N   N     20.7   20.7   401   401   20.7     20.7       134       -   +   134   134   20.7   6.8   9.1   9.1   -   9.1   6.8     S   S   S   S   Syn     Syn       Syn       S   S   S   S   S   S   S   S   S   Syn   Syn     3   3   5   5   3     3       3       1   2   3   3   3   3   4   4   1   4   3     12   16   14   12   17     19       19       17   17   17   16   16   17   17   16   17   17   17     REIKSQQSEVTR   GSREIKSQQSEVTRIL*   GSREIKSQQSEVTR   REIKSQQSEVTR   GPHDVHVQIETSPPARN     GPHDVHVQIETSPPARNL     K   GPHDVHVQIETSPPARNL     K   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPAR*   GPHDVHVQIETSPPAR*   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPAR*   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPARN   GPHDVHVQIETSPPARN                                 1％                                             白介素-4-诱导的蛋白   质1   (293-308)            

    28     31   32   33   32   32   33   34   35     32   31   35   32   35   32   78   35   33     E     N   N   N   N   N   N   N   N     N   E   E   E   E   E   N   N   N     0     -   9.1   9.1   6.8   9.1   9.1   9.1   6.8     6.8   +   134   134   20.7   20.7   153   88   88     S     S   S   S   Syn   Syn   Syn   Syn   S     S   S   S   S   S   S   S   S   S     5     1   4   4   3   4   4   4   3     3   2   3   3   3   3   5   5   5     17     18   17   13   17   17   13   14   15     17   18   15   17   15   17   18   15   13     GPHDVHVQIETSPPARN     TPHGIILDSVDAAFICPG   TPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAA**   TPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAA**   GTPHGIILDSVDAA   TPHGIILDSVDAAFI*       TPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAAFICPG   TPHGIILDSVDAAFI*   TPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILLDSVDAAFI*   TPHGIILDSVDAAFICP**   GTPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAAFI**   TPHGIILDSVDAA**    1％                  1％                         白介素-4-诱导的蛋白   质1   (293-309)               血红素结合蛋白     (351-363)                  

  32   78   35   33   35   32   36   37   38   39   36   38   38     79       80     81   N   E   E   E   E   E   E   E   E   E   N   N   N     E       E     E   88   0   0   401   401   401   134   134   -   -   9.1   -   6.8     +       +     +   S   S   S   S   S   S   Syn   Syn   S   S   S   S   S     S       S     S   5   5   5   5   5   5   3   3   1   1   4   1   3     2       2     2   17   18   15   13   15   17   18   15   16   15   18   16   16     18       17     16   TPHGIILDSVDAAFICP**   GTPHGIILDSVDAAFICP**   TPHGIILDSVDAAFI**   TPHGIILDSVDAA**   TPHGIILDSVDAAFI**   TPHGIILSVDAAFICP**   IDKEGVIEPDTDAPQEMG   KEGVIEPDTDAPQEM   IDKEGVIEPDTDAPQE   DKEGVIEPDTDAPQE   IDKEGVIEPDTDAPQEMG   IDKEGVIEPDTDAPQE   IDKEGVIEPDTDAPQE     MATPLLMQALPMGALPQ     G   MATPLLMQALPMGALPQ**     MATPLLMQALPMGALP                     8％           5％                               Hsc70-相互作用蛋白   (84-98)         不变链(Ii)     (110-124)        

    80       82     83     82       84       85       86       84       85       84       E       N     N     N       E       E       E       E       E       N       134       9.1     6.8     6.8       0       0       0       401       401       153       Syn       S     S     Syn       S       S       S       S         S       S       3       4     3     3       5       5       5       5       5       5       17       21     15     21       23       24       22       23       24       23       MATPLLMQALPMGALPQ**       MATPLLMQALPMGALPQ   GPMQ**   ATPLLMQALPMGALP     MATPLLMQALPMGALPQ   GPMQ**     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPA     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPAG     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFP     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPA     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPAG     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPA                         3％                                                       视黄酸受体应答蛋白     2   (40-61)                            

    86       85       84       85     87   88   89   90   91   90   90   92   92   92     N       N       N       N     E   E   E   E   E   E   N   E   E   N     153       153       88       88     20.7   20.7   20.7   20.7   20.7   134   6.8   134   134   6.8     S       S       S       S     Syn   Syn   Syn   Syn   Syn   Syn   Syn   S   Syn   S     5       5       5       5     3   3   3   3   3   3   3   3   3   3     22       24       23       24     17   16   17   15   16   15   15   15   15   15     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFP     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPAG     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPA     HPPVQWAFQETSVESAVD   TPFPAG   KIYLYTLNDNARSSPVV   KIYLYTLNDNARSSPV   IYLYTLNDNARSSPVVI   IYLYTLNDNARSSPV   IYLYTLNDNARSSPVV   IYLYTLNDNARSSPV   IYLYTLNDNARSSPV   YNSYSVSNSEKDIMA   YNSYSVSNSEKDIMA   YNSYSVSNSEKDIMA                                 1％           6％                                   纤连蛋白   (1881-1895)         组织蛋白酶B   (227-241)

  93   93   94     94   95   95   95   96   96   96   97   97   97   98   98   98   99   E   E   E     N   E   N   N   E   E   N   E   E   N   E   E   E   E   0   401   401     153   -   -   9.1   0   401   88   0   401   88   -   +   20.7   20.7   S   S   S     S   S   S   Syn   S   S   S   S   S   S   S   S   S   S   5   5   5     5   1   1   4   5   5   5   5   5   5   1   2   3   3   15   15   16     16   14   14   14   13   13   13   15   15   15   15   15   15   18   AGSLTLSKTELGKKA   AGSLTLSKTELGKKA   AGSLTLSKTELGKKAD     AGSLTLKSTELGKKAD   VPKDYTGEDVTPQN   VPKDYTGEDVTPQN   VPKDYTGEDVTPQN   DSKFFHQAINDAHQ   DSKFHQAINDAHQ   DSKFHQAINDAHQ   MPLEFKTLNVLHNRG   MPLEFKTLNVLHNRG   MPLEFKTLNVLHNRG   ATRSIQVDGKTIKAQ_   ATRSIQVDGKTIKAQ_   ATRSIQVDGKTIKAQ_   ATRSIQVDGKTIKAQIWD_       3％         1％       3％       2％     1％_           三肽基-肽酶II     (970-984)       Legumain   (99-112)     血小板活化因子受体   (264-276)   聚-α-2，8-唾液酸转移   酶   (333-347)   Ras-相关蛋白质   Rab-11B   (51-63)  

  100   99   101   98   102   N   N   N   N   N   6.8   6.8   6.8   -   -   S   S   S   S   S   3   3   3   1   1   14   18   17   15   13   TRSRSIQVDGKTKAQ_   ATRSIQVDGKTIKAQIWD_   ATRSIQVDGKTIKAQIW_   ATRSIQVDGKTIKAQ_   RSIQVDGKTIKAQ_

a基于临床诊断的患者的RA-类型：持久性侵蚀性(E)或持久性非侵蚀性(N)RA

b类风湿因子

c样品描述：用血清(S)或者滑液(Syn)脉冲的树突细胞

d血沉棕黄层的单元型：(1)HLA-DRB1*0401，*03011；(2)HLA-DRB1*0401，*0304；(3)HLA-DRB1*0401，*1301； (4)HLA-DRB1*0401，*0701；(5)HLA-DRB1*0401，*0407

e单字母表示的RA来源肽的序列。推定的HLA-DRB1*0401(_*0301)结合基序加灰色框。

f基于TEPITOPE程序(Hammer，J.等人，Adv Immunol 66(1997)67-100)的HLA-DRB1*0401(_*0301)等位基 因背景中表位的得分。

g根据Swiss-Prot/TrEMBL数据库的蛋白质名称。括号中的数字代表各自表位的最短长度变体。

*(**)在1(2)名健康对照样品中也鉴定的各自表位的长度变体。

表4：候选RA标记总结   RA-类型     蛋白质来源a     RA样品中的频率b        检索号c   多数非侵蚀性             γ干扰素可诱导的溶酶体硫醇还原酶   整联蛋白β-2   磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶   尿激酶型纤溶酶原激活物   免疫球蛋白重链V-III区(VH26)   DJ-1蛋白质   7N的3个   7N的2个   7N的2个   7N的2个   7N的2个   7N的2个   P13284   P05107   P42338   P00749   P01764   Q99497   多数侵蚀性     载脂蛋白B-100   26S蛋白酶体非腺苷三磷酸酶调节亚基8   8E的4个   8E的4个   P04114   P48556   白介素-1受体   纤调蛋白   GM-CSF/IL-3/IL-5受体   分选连接蛋白3   8E的2个   8E的3个   8E的5个   8E的2个   P14778   Q06828   P32927   O60493     侵蚀性和非侵蚀性                         间-α-胰蛋白酶抑制剂重链H4       补体C4       补体C3       结合SH3结构域的富谷氨酸样蛋白质3       8E的6个/7N   的4个     8E的5个/7N   的3个     8E的2个/7N   的3个     8E的4个/7N   的2个     Q14624       P01028       P01024       Q9H299       白介素-4-诱导的蛋白质1       血红素结合蛋白       Hsc70-相互作用蛋白       不变链(Ii)       视黄酸受体应答蛋白2       纤连蛋白       组织蛋白酶B      8E的7个/7N   的5个     8E的5个/7N   的7个     8E的2个/7N   的3个     8E的2个/7N   的3个     8E的2个/7N   的2个     8E的2个/7N   的1个     8E的2个/7N   的1个     Q96RQ9       P02790       P50502       P04233       Q99969       P02751       P07858       三肽基-肽酶II       Legumain       血小板活化因子受体       α-2，8-唾液酸转移酶       Ras-相关蛋白质Rab-11B       8E的2个/7N   的1个     8E的1个/7N   的2个     8E的2个/7N   的1个     8E的2个/7N   的1个     8E的3个/7N   的2个     P29144       Q99538       P25105       Q92187       Q15907  

a根据Swiss-Prot/TrEMBL数据库的蛋白质名称。

b RA样品中所鉴定表位的频率。患者的RA类型基于临床症断：持久性侵蚀性(E)或持久性非侵蚀性(N)RA。

c涉及Swiss-Prot数据库

                                序列表

<110>弗.哈夫曼-拉罗切有限公司

<120>RA抗原肽

<130>21796

<160>141

<170>PatentIn版本3.2

<210>1

<211>14

<212>PRT

<213>人(Homo sapiens)

<400>1

Gly Asp Arg Gly Met Gln Leu Met His Ala Asn Ala Gln Arg

1               5                   10

<210>2

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>2

Gly Asp Arg Gly Met Gln Leu Met His Ala Asn Ala Gln Arg Thr Asp

1               5                   10                  15

Ala

<210>3

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>3

Gly Asp Arg Gly Met Gln Leu Met His Ala Asn Ala Gln Arg Thr Asp

1               5                   10                  15

<210>4

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>4

Ile Asn Asn Gln Leu Thr Leu Asp Ser Asn Thr Lys Tyr Phe His Lys

1               5                   10                  15

<210>5

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>5

Ile Asn Asn Gln Leu Thr Leu Asp Ser Asn Thr Lys Tyr Phe His Lys

1               5                   10                  15

Leu

<210>6

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>6

Met Pro Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser

1               5                   10                  15

Gly Arg Lys

<210>7

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>7

Met Pro Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser

1               5                   10                  15

Gly Arg

<210>8

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>8

Met Pro Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser

1               5                   10                  15

Gly

<210>9

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>9

Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly

1               5                   10

<210>10

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>10

Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly

1               5                   10                  15

<210>11

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>11

Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly Arg

1               5                   10                  15

<210>12

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>12

Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly Arg Lys

1               5                   10                  15

<210>13

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>13

Gly His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile Glu Glu

1               5                   10                  15

<210>14

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>14

Gly His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile Glu Glu Met

1               5                   10                  15

<210>15

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>15

Gly His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>16

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>16

Gly His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile Glu Glu Met

1               5                   10                  15

Pro Ser

<210>17

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>17

His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile Glu

1               5                   10

<210>18

<211>12

<212>PRT

<213>人

<400>18

Gly His Pro Gln Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp

1               5                   10

<210>19

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>19

Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser

1               5                   10                  15

Asp Arg Asn

<210>20

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>20

Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg

1               5                   10                  15

<210>21

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>21

Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn

1               5                   10

<210>22

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>22

Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr

1               5                   10                  15

<210>23

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>23

Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg

1               5                   10

<210>24

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>24

Gly Ser Arg Glu Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr Arg Ile Leu

1               5                   10                  15

<210>25

<211>12

<212>PRT

<213>人

<400>25

Arg Glu Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr Arg

1               5                   10

<210>26

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>26

Gly Ser Arg Glu Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr Arg

1               5                   10

<210>27

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>27

Arg Glu Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr Arg Ile Leu

1               5                   10

<210>28

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>28

Gly Pro His Asp Val His Val Gln Ile Glu Thr Ser Pro Pro Ala Arg

1               5                   10                  15

Asn

<210>29

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>29

Gly Pro His Asp Val His Val Gln Ile Glu Thr Ser Pro Pro Ala Arg

1               5                   10                  15

Asn Leu Lys

<210>30

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>30

Gly Pro His Asp Val His Val Gln Ile Glu Thr Ser Pro Pro Ala Arg

1               5                   10                  15

<210>31

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>31

Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile Cys

1               5                   10                  15

Pro Gly

<210>32

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>32

Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile Cys

1               5                   10                  15

Pro

<210>33

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>33

Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala

1               5                   10

<210>34

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>34

Gly Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala

1               5                   10

<210>35

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>35

Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile

1               5                   10                  15

<210>36

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>36

Ile Asp Lys Glu Gly Val Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro Gln Glu

1               5                   10                  15

Met Gly

<210>37

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>37

Lys Glu Gly Val Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro Gln Glu Met

1               5                   10                  15

<210>38

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>38

Ile Asp Lys Glu Gly Val Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro Gln Glu

1               5                   10                  15

<210>39

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>39

Asp Lys Glu Gly Val Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro Gln Glu

1               5                   10                  15

<210>40

<211>261

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P13284

<309>1990-01-01

<313>(1)..(261)

<400>40

Met Asp Ser Arg His Thr Phe Ala Pro Ala Ala Met Thr Leu Ser Pro

1               5                   10                  15

Leu Leu Leu Phe Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Val Pro Thr

            20                  25                  30

Ala Ala Val Gln Ala Ser Pro Leu Gln Ala Leu Asp Phe Phe Gly Asn

        35                  40                  45

Gly Pro Pro Val Asn Tyr Lys Thr Gly Asn Leu Tyr Leu Arg Gly Pro

    50                  55                  60

Leu Lys Lys Ser Asn Ala Pro Leu Val Asn Val Thr Leu Tyr Tyr Glu

65                  70                  75                  80

Ala Leu Cys Gly Gly Cys Arg Ala Phe Leu Ile Arg Glu Leu Phe Pro

                85                  90                  95

Thr Trp Leu Leu Val Met Glu Ile Leu Asn Val Thr Leu Val Pro Tyr

            100                 105                 110

Gly Asn Ala Gln Glu Gln Asn Val Ser Gly Arg Trp Glu Phe Lys Cys

        115                 120                 125

Gln His Gly Glu Glu Glu Cys Lys Phe Asn Lys Val Glu Ala Cys Val

    130                 135                 140

Leu Asp Glu Leu Asp Met Glu Leu Ala Phe Leu Thr Ile Val Cys Met

145                 150                 155                 160

Glu Glu Phe Glu Asp Met Glu Arg Ser Leu Pro Leu Cys Leu Gln Leu

                165                 170                 175

Tyr Ala Pro Gly Leu Ser Pro Asp Thr Ile Met Glu Cys Ala Met Gly

            180                 185                 190

Asp Arg Gly Met Gln Leu Met His Ala Asn Ala Gln Arg Thr Asp Ala

        195                 200                 205

Leu Gln Pro Pro His Glu Tyr Val Pro Trp Val Thr Val Asn Gly Lys

    210                 215                 220

Pro Leu Glu Asp Gln Thr Gln Leu Leu Thr Leu Val Cys Gln Leu Tyr

225                 230                 235                 240

Gln Gly Lys Lys Pro Asp Val Cys Pro Ser Ser Thr Ser Ser Leu Arg

                245                 250                 255

Ser Val Cys Phe Lys

            260

<210>41

<211>4563

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P04114

<309>1986-11-01

<313>(1)..(4563)

<400>41

Met Asp Pro Pro Arg Pro Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala Leu Pro Ala

1               5                   10                  15

Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Gly Ala Arg Ala Glu Glu Glu Met Leu

            20                  25                  30

Glu Asn Val Ser Leu Val Cys Pro Lys Asp Ala Thr Arg Phe Lys His

        35                  40                  45

Leu Arg Lys Tyr Thr Tyr Asn Tyr Glu Ala Glu Ser Ser Ser Gly Val

    50                  55                  60

Pro Gly Thr Ala Asp Ser Arg Ser Ala Thr Arg Ile Asn Cys Lys Val

65                  70                  75                  80

Glu Leu Glu Val Pro Gln Leu Cys Ser Phe Ile Leu Lys Thr Ser Gln

                85                  90                  95

Cys Thr Leu Lys Glu Val Tyr Gly Phe Asn Pro Glu Gly Lys Ala Leu

            100                 105                 110

Leu Lys Lys Thr Lys Asn Ser Glu Glu Phe Ala Ala Ala Met Ser Arg

        115                 120                 125

Tyr Glu Leu Lys Leu Ala Ile Pro Glu Gly Lys Gln Val Phe Leu Tyr

    130                 135                 140

Pro Glu Lys Asp Glu Pro Thr Tyr Ile Leu Asn Ile Lys Arg Gly Ile

145                 150                 155                 160

Ile Ser Ala Leu Leu Val Pro Pro Glu Thr Glu Glu Ala Lys Gln Val

                165                 170                 175

Leu Phe Leu Asp Thr Val Tyr Gly Asn Cys Ser Thr His Phe Thr Val

            180                 185                 190

Lys Thr Arg Lys Gly Asn Val Ala Thr Glu Ile Ser Thr Glu Arg Asp

        195                 200                 205

Leu Gly Gln Cys Asp Arg Phe Lys Pro Ile Arg Thr Gly Ile Ser Pro

    210                 215                 220

Leu Ala Leu Ile Lys Gly Met Thr Arg Pro Leu Ser Thr Leu Ile Ser

225                 230                 235                 240

Ser Ser Gln Ser Cys Gln Tyr Thr Leu Asp Ala Lys Arg Lys His Val

                245                 250                 255

Ala Glu Ala Ile Cys Lys Glu Gln His Leu Phe Leu Pro Phe Ser Tyr

            260                 265                 270

Asn Asn Lys Tyr Gly Met Val Ala Gln Val Thr Gln Thr Leu Lys Leu

        275                 280                 285

Glu Asp Thr Pro Lys Ile Asn Ser Arg Phe Phe Gly Glu Gly Thr Lys

    290                 295                 300

Lys Met Gly Leu Ala Phe Glu Ser Thr Lys Ser Thr Ser Pro Pro Lys

305                 310                 315                 320

Gln Ala Glu Ala Val Leu Lys Thr Leu Gln Glu Leu Lys Lys Leu Thr

                325                 330                 335

Ile Ser Glu Gln Asn Ile Gln Arg Ala Asn Leu Phe Asn Lys Leu Val

            340                 345                 350

Thr Glu Leu Arg Gly Leu Ser Asp Glu Ala Val Thr Ser Leu Leu Pro

        355                 360                 365

Gln Leu Ile Glu Val Ser Ser Pro Ile Thr Leu Gln Ala Leu Val Gln

    370                 375                 380

Cys Gly Gln Pro Gln Cys Ser Thr His Ile Leu Gln Trp Leu Lys Arg

385                 390                 395                 400

Val His Ala Asn Pro Leu Leu Ile Asp Val Val Thr Tyr Leu Val Ala

                405                 410                 415

Leu Ile Pro Glu Pro Ser Ala Gln Gln Leu Arg Glu Ile Phe Asn Met

            420                 425                 430

Ala Arg Asp Gln Arg Ser Arg Ala Thr Leu Tyr Ala Leu Ser His Ala

        435                 440                 445

Val Asn Asn Tyr His Lys Thr Asn Pro Thr Gly Thr Gln Glu Leu Leu

    450                 455                 460

Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Met Glu Gln Ile Gln Asp Asp Cys Thr Gly

465                 470                 475                 480

Asp Glu Asp Tyr Thr Tyr Leu Ile Leu Arg Val Ile Gly Asn Met Gly

                485                 490                 495

Gln Thr Met Glu Gln Leu Thr Pro Glu Leu Lys Ser Ser Ile Leu Lys

            500                 505                 510

Cys Val Gln Ser Thr Lys Pro Ser Leu Met Ile Gln Lys Ala Ala Ile

        515                 520                 525

Gln Ala Leu Arg Lys Met Glu Pro Lys Asp Lys Asp Gln Glu Val Leu

    530                 535                 540

Leu Gln Thr Phe Leu Asp Asp Ala Ser Pro Gly Asp Lys Arg Leu Ala

545                 550                 555                 560

Ala Tyr Leu Met Leu Met Arg Ser Pro Ser Gln Ala Asp Ile Asn Lys

                565                 570                 575

Ile Val Gln Ile Leu Pro Trp Glu Gln Asn Glu Gln Val Lys Asn Phe

            580                 585                 590

Val Ala Ser His Ile Ala Asn Ile Leu Asn Ser Glu Glu Leu Asp Ile

        595                 600                 605

Gln Asp Leu Lys Lys Leu Val Lys Glu Ala Leu Lys Glu Ser Gln Leu

    610                 615                 620

Pro Thr Val Met Asp Phe Arg Lys Phe Ser Arg Asn Tyr Gln Leu Tyr

625                 630                 635                 640

Lys Ser Val Ser Leu Pro Ser Leu Asp Pro Ala Ser Ala Lys Ile Glu

                645                 650                 655

Gly Asn Leu Ile Phe Asp Pro Asn Asn Tyr Leu Pro Lys Glu Ser Met

            660                 665                 670

Leu Lys Thr Thr Leu Thr Ala Phe Gly Phe Ala Ser Ala Asp Leu Ile

        675                 680                 685

Glu Ile Gly Leu Glu Gly Lys Gly Phe Glu Pro Thr Leu Glu Ala Leu

    690                 695                 700

Phe Gly Lys Gln Gly Phe Phe Pro Asp Ser Val Asn Lys Ala Leu Tyr

705                 710                 715                 720

Trp Val Asn Gly Gln Val Pro Asp Gly Val Ser Lys Val Leu Val Asp

                725                 730                 735

His Phe Gly Tyr Thr Lys Asp Asp Lys His Glu Gln Asp Met Val Asn

            740                 745                 750

Gly Ile Met Leu Ser Val Glu Lys Leu Ile Lys Asp Leu Lys Ser Lys

        755                 760                 765

Glu Val Pro Glu Ala Arg Ala Tyr Leu Arg Ile Leu Gly Glu Glu Leu

    770                 775                 780

Gly Phe Ala Ser Leu His Asp Leu Gln Leu Leu Gly Lys Leu Leu Leu

785                 790                 795                 800

Met Gly Ala Arg Thr Leu Gln Gly Ile Pro Gln Met Ile Gly Glu Val

                805                 810                 815

Ile Arg Lys Gly Ser Lys Asn Asp Phe Phe Leu His Tyr Ile Phe Met

            820                 825                 830

Glu Asn Ala Phe Glu Leu Pro Thr Gly Ala Gly Leu Gln Leu Gln Ile

        835                 840                 845

Ser Ser Ser Gly Val Ile Ala Pro Gly Ala Lys Ala Gly Val Lys Leu

    850                 855                 860

Glu Val Ala Asn Met Gln Ala Glu Leu Val Ala Lys Pro Ser Val Ser

865                 870                 875                 880

Val Glu Phe Val Thr Asn Met Gly Ile Ile Ile Pro Asp Phe Ala Arg

                885                 890                 895

Ser Gly Val Gln Met Asn Thr Asn Phe Phe His Glu Ser Gly Leu Glu

            900                 905                 910

Ala His Val Ala Leu Lys Ala Gly Lys Leu Lys Phe Ile Ile Pro Ser

        915                 920                 925

Pro Lys Arg Pro Val Lys Leu Leu Ser Gly Gly Asn Thr Leu His Leu

    930                 935                 940

Val Ser Thr Thr Lys Thr Glu Val Ile Pro Pro Leu Ile Glu Asn Arg

945                 950                 955                 960

Gln Ser Trp Ser Val Cys Lys Gln Val Phe Pro Gly Leu Asn Tyr Cys

                965                 970                 975

Thr Ser Gly Ala Tyr Ser Asn Ala Ser Ser Thr Asp Ser Ala Ser Tyr

            980                 985                 990

Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Arg Leu Glu Leu Glu Leu Arg Pro Thr

        995                 1000                1005

Gly Glu Ile Glu Gln Tyr Ser Val Ser Ala Thr Tyr Glu Leu Gln

    1010                 1015                 1020

Arg Glu  Asp Arg Ala Leu Val  Asp Thr Leu Lys Phe  Val Thr Gln

    1025                 1030                 1035

Ala Glu  Gly Ala Lys Gln Thr  Glu Ala Thr Met Thr  Phe Lys Tyr

    1040                 1045                 1050

Asn Arg  Gln Ser Met Thr Leu  Ser Ser Glu Val Gln  Ile Pro Asp

    1055                 1060                 1065

Phe Asp  Val Asp Leu Gly Thr  Ile Leu Arg Val Asn  Asp Glu Ser

    1070                 1075                 1080

Thr Glu  Gly Lys Thr Ser Tyr  Arg Leu Thr Leu Asp  Ile Gln Asn

    1085                 1090                 1095

Lys Lys  Ile Thr Glu Val Ala  Leu Met Gly His Leu  Ser Cys Asp

    1100                 1105                 1110

Thr Lys  Glu Glu Arg Lys Ile  Lys Gly Val Ile Ser  Ile Pro Arg

    1115                 1120                 1125

Leu Gln  Ala Glu Ala Arg Ser  Glu Ile Leu Ala His  Trp Ser Pro

    1130                 1135                 1140

Ala Lys  Leu Leu Leu Gln Met  Asp Ser Ser Ala Thr  Ala Tyr Gly

    1145                 1150                 1155

Ser Thr  Val Ser Lys Arg Val  Ala Trp His Tyr Asp  Glu Glu Lys

    1160                 1165                 1170

Ile Glu  Phe Glu Trp Asn Thr  Gly Thr Asn Val Asp  Thr Lys Lys

    1175                 1180                 1185

Met Thr  Ser Asn Phe Pro Val  Asp Leu Ser Asp Tyr  Pro Lys Ser

    1190                 1195                 1200

Leu His  Met Tyr Ala Asn Arg  Leu Leu Asp His Arg  Val Pro Glu

    1205                 1210                 1215

Thr Asp  Met Thr Phe Arg His  Val Gly Ser Lys Leu  Ile Val Ala

    1220                 1225                 1230

Met Ser  Ser Trp Leu Gln Lys  Ala Ser Gly Ser Leu  Pro Tyr Thr

    1235                 1240                 1245

Gln Thr  Leu Gln Asp His Leu  Asn Ser Leu Lys Glu  Phe Asn Leu

    1250                 1255                 1260

Gln Asn  Met Gly Leu Pro Asp  Phe His Ile Pro Glu  Asn Leu Phe

    1265                 1270                 1275

Leu Lys  Ser Asp Gly Arg Val  Lys Tyr Thr Leu Asn  Lys Asn Ser

    1280                 1285                 1290

Leu Lys  Ile Glu Ile Pro Leu  Pro Phe Gly Gly Lys  Ser Ser Arg

    1295                 1300                 1305

Asp Leu  Lys Met Leu Glu Thr  Val Arg Thr Pro Ala  Leu His Phe

    1310                 1315                 1320

Lys Ser  Val Gly Phe His Leu  Pro Ser Arg Glu Phe  Gln Val Pro

    1325                 1330                 1335

Thr Phe  Thr Ile Pro Lys Leu  Tyr Gln Leu Gln Val  Pro Leu Leu

    1340                 1345                 1350

Gly Val  Leu Asp Leu Ser Thr  Asn Val Tyr Ser Asn  Leu Tyr Asn

    1355                 1360                 1365

Trp Ser  Ala Ser Tyr Ser Gly  Gly Asn Thr Ser Thr  Asp His Phe

    1370                 1375                 1380

Ser Leu  Arg Ala Arg Tyr His  Met Lys Ala Asp Ser  Val Val Asp

    1385                 1390                 1395

Leu Leu  Ser Tyr Asn Val Gln  Gly Ser Gly Glu Thr  Thr Tyr Asp

    1400                 1405                 1410

His Lys  Asn Thr Phe Thr Leu  Ser Cys Asp Gly Ser  Leu Arg His

    1415                 1420                 1425

Lys Phe  Leu Asp Ser Asn Ile  Lys Phe Ser His Val  Glu Lys Leu

    1430                 1435                 1440

Gly Asn  Asn Pro Val Ser Lys  Gly Leu Leu Ile Phe  Asp Ala Ser

    1445                 1450                 1455

Ser Ser  Trp Gly Pro Gln Met  Ser Ala Ser Val His  Leu Asp Ser

    1460                 1465                 1470

Lys Lys  Lys Gln His Leu Phe  Val Lys Glu Val Lys  Ile Asp Gly

    1475                 1480                 1485

Gln Phe  Arg Val Ser Ser Phe  Tyr Ala Lys Gly Thr  Tyr Gly Leu

    1490                 1495                 1500

Ser Cys  Gln Arg Asp Pro Asn  Thr Gly Arg Leu Asn  Gly Glu Ser

    1505                 1510                 1515

Asn Leu  Arg Phe Asn Ser Ser  Tyr Leu Gln Gly Thr  Asn Gln Ile

    1520                 1525                 1530

Thr Gly  Arg Tyr Glu Asp Gly  Thr Leu Ser Leu Thr  Ser Thr Ser

    1535                 1540                 1545

Asp Leu  Gln Ser Gly Ile Ile  Lys Asn Thr Ala Ser  Leu Lys Tyr

    1550                 1555                 1560

Glu Asn  Tyr Glu Leu Thr Leu  Lys Ser Asp Thr Asn  Gly Lys Tyr

    1565                 1570                 1575

Lys Asn  Phe Ala Thr Ser Asn  Lys Met Asp Met Thr  Phe Ser Lys

    1580                 1585                 1590

Gln Asn  Ala Leu Leu Arg Ser  Glu Tyr Gln Ala Asp  Tyr Glu Ser

    1595                 1600                 1605

Leu Arg  Phe Phe Ser Leu Leu  Ser Gly Ser Leu Asn  Ser His Gly

    1610                 1615                 1620

Leu Glu  Leu Asn Ala Asp Ile  Leu Gly Thr Asp Lys  Ile Asn Ser

    1625                 1630                 1635

Gly Ala  His Lys Ala Thr Leu  Arg Ile Gly Gln Asp  Gly Ile Ser

    1640                 1645                 1650

Thr Ser  Ala Thr Thr Asn Leu  Lys Cys Ser Leu Leu  Val Leu Glu

    1655                 1660                 1665

Asn Glu  Leu Asn Ala Glu Leu  Gly Leu Ser Gly Ala  Ser Met Lys

    1670                 1675                 1680

Leu Thr  Thr Asn Gly Arg Phe  Arg Glu His Asn Ala  Lys Phe Ser

    1685                 1690                 1695

Leu Asp  Gly Lys Ala Ala Leu  Thr Glu Leu Ser Leu  Gly Ser Ala

    1700                 1705                 1710

Tyr Gln  Ala Met Ile Leu Gly  Val Asp Ser Lys Asn  Ile Phe Asn

    1715                 1720                 1725

Phe Lys  Val Ser Gln Glu Gly  Leu Lys Leu Ser Asn  Asp Met Met

    1730                 1735                 1740

Gly Ser  Tyr Ala Glu Met Lys  Phe Asp His Thr Asn  Ser Leu Asn

    1745                 1750                 1755

Ile Ala  Gly Leu Ser Leu Asp  Phe Ser Ser Lys Leu  Asp Asn Ile

    1760                 1765                 1770

Tyr Ser  Ser Asp Lys Phe Tyr  Lys Gln Thr Val Asn  Leu Gln Leu

    1775                 1780                 1785

Gln Pro  Tyr Ser Leu Val Thr  Thr Leu Asn Ser Asp  Leu Lys Tyr

    1790                 1795                 1800

Asn Ala  Leu Asp Leu Thr Asn  Asn Gly Lys Leu Arg  Leu Glu Pro

    1805                 1810                 1815

Leu Lys  Leu His Val Ala Gly  Asn Leu Lys Gly Ala  Tyr Gln Asn

    1820                 1825                 1830

Asn Glu  Ile Lys His Ile Tyr  Ala Ile Ser Ser Ala  Ala Leu Ser

    1835                 1840                 1845

Ala Ser  Tyr Lys Ala Asp Thr  Val Ala Lys Val Gln  Gly Val Glu

    1850                 1855                 1860

Phe Ser  His Arg Leu Asn Thr  Asp Ile Ala Gly Leu  Ala Ser Ala

    1865                 1870                 1875

Ile Asp  Met Ser Thr Asn Tyr  Asn Ser Asp Ser Leu  His Phe Ser

    1880                 1885                 1890

Asn Val  Phe Arg Ser Val Met  Ala Pro Phe Thr Met  Thr Ile Asp

    1895                 1900                 1905

Ala His  Thr Asn Gly Asn Gly  Lys Leu Ala Leu Trp  Gly Glu His

    1910                 1915                 1920

Thr Gly  Gln Leu Tyr Ser Lys  Phe Leu Leu Lys Ala  Glu Pro Leu

    1925                 1930                 1935

Ala Phe  Thr Phe Ser His Asp  Tyr Lys Gly Ser Thr  Ser His His

    1940                 1945                 1950

Leu Val  Ser Arg Lys Ser Ile  Ser Ala Ala Leu Glu  His Lys Val

    1955                 1960                 1965

Ser Ala  Leu Leu Thr Pro Ala  Glu Gln Thr Gly Thr  Trp Lys Leu

    1970                 1975                 1980

Lys Thr  Gln Phe Asn Asn Asn  Glu Tyr Ser Gln Asp  Leu Asp Ala

    1985                 1990                 1995

Tyr Asn  Thr Lys Asp Lys Ile  Gly Val Glu Leu Thr  Gly Arg Thr

    2000                 2005                 2010

Leu Ala  Asp Leu Thr Leu Leu  Asp Ser Pro Ile Lys  Val Pro Leu

    2015                 2020                 2025

Leu Leu  Ser Glu Pro Ile Asn  Ile Ile Asp Ala Leu  Glu Met Arg

    2030                 2035                 2040

Asp Ala  Val Glu Lys Pro Gln  Glu Phe Thr Ile Val  Ala Phe Val

    2045                 2050                 2055

Lys Tyr  Asp Lys Asn Gln Asp  Val His Ser Ile Asn  Leu Pro Phe

    2060                 2065                 2070

Phe Glu  Thr Leu Gln Glu Tyr  Phe Glu Arg Asn Arg  Gln Thr Ile

    2075                 2080                 2085

Ile Val  Val Val Glu Asn Val  Gln Arg Asn Leu Lys  His Ile Asn

    2090                 2095                 2100

Ile Asp  Gln Phe Val Arg Lys  Tyr Arg Ala Ala Leu  Gly Lys Leu

    2105                 2110                 2115

Pro Gln  Gln Ala Asn Asp Tyr  Leu Asn Ser Phe Asn  Trp Glu Arg

    2120                 2125                 2130

Gln Val  Ser His Ala Lys Glu  Lys Leu Thr Ala Leu  Thr Lys Lys

    2135                 2140                 2145

Tyr Arg  Ile Thr Glu Asn Asp  Ile Gln Ile Ala Leu  Asp Asp Ala

    2150                 2155                 2160

Lys Ile  Asn Phe Asn Glu Lys  Leu Ser Gln Leu Gln  Thr Tyr Met

    2165                 2170                 2175

Ile Gln  Phe Asp Gln Tyr Ile  Lys Asp Ser Tyr Asp  Leu His Asp

    2180                 2185                 2190

Leu Lys  Ile Ala Ile Ala Asn  Ile Ile Asp Glu Ile  Ile Glu Lys

    2195                 2200                 2205

Leu Lys  Ser Leu Asp Glu His  Tyr His Ile Arg Val  Asn Leu Val

    2210                 2215                 2220

Lys Thr  Ile His Asp Leu His  Leu Phe Ile Glu Asn  Ile Asp Phe

    2225                 2230                 2235

Asn Lys  Ser Gly Ser Ser Thr  Ala Ser Trp Ile Gln  Asn Val Asp

    2240                 2245                 2250

Thr Lys  Tyr Gln Ile Arg Ile  Gln Ile Gln Glu Lys  Leu Gln Gln

    2255                 2260                 2265

Leu Lys  Arg His Ile Gln Asn  Ile Asp Ile Gln His  Leu Ala Gly

    2270                 2275                 2280

Lys Leu  Lys Gln His Ile Glu  Ala Ile Asp Val Arg  Val Leu Leu

    2285                 2290                 2295

Asp Gln  Leu Gly Thr Thr Ile  Ser Phe Glu Arg Ile  Asn Asp Val

    2300                 2305                 2310

Leu Glu  His Val Lys His Phe  Val Ile Asn Leu Ile  Gly Asp Phe

    2315                 2320                 2325

Glu Val  Ala Glu Lys Ile Asn  Ala Phe Arg Ala Lys  Val His Glu

    2330                 2335                 2340

Leu Ile  Glu Arg Tyr Glu Val  Asp Gln Gln Ile Gln  Val Leu Met

    2345                 2350                 2355

Asp Lys  Leu Val Glu Leu Thr  His Gln Tyr Lys Leu  Lys Glu Thr

    2360                 2365                 2370

Ile Gln  Lys Leu Ser Asn Val  Leu Gln Gln Val Lys  Ile Lys Asp

    2375                 2380                 2385

Tyr Phe  Glu Lys Leu Val Gly  Phe Ile Asp Asp Ala  Val Lys Lys

    2390                 2395                 2400

Leu Asn  Glu Leu Ser Phe Lys  Thr Phe Ile Glu Asp  Val Asn Lys

    2405                 2410                 2415

Phe Leu  Asp Met Leu Ile Lys  Lys Leu Lys Ser Phe  Asp Tyr His

    2420                 2425                 2430

Gln Phe  Val Asp Glu Thr Asn  Asp Lys Ile Arg Glu  Val Thr Gln

    2435                 2440                 2445

Arg Leu  Asn Gly Glu Ile Gln  Ala Leu Glu Leu Pro  Gln Lys Ala

    2450                 2455                 2460

Glu Ala  Leu Lys Leu Phe Leu  Glu Glu Thr Lys Ala  Thr Val Ala

    2465                 2470                 2475

Val Tyr  Leu Glu Ser Leu Gln  Asp Thr Lys Ile Thr  Leu Ile Ile

    2480                 2485                 2490

Asn Trp  Leu Gln Glu Ala Leu  Ser Ser Ala Ser Leu  Ala His Met

    2495                 2500                 2505

Lys Ala  Lys Phe Arg Glu Thr  Leu Glu Asp Thr Arg  Asp Arg Met

    2510                 2515                 2520

Tyr Gln  Met Asp Ile Gln Gln  Glu Leu Gln Arg Tyr  Leu Ser Leu

    2525                 2530                 2535

Val Gly  Gln Val Tyr Ser Thr  Leu Val Thr Tyr Ile  Ser Asp Trp

    2540                 2545                 2550

Trp Thr  Leu Ala Ala Lys Asn  Leu Thr Asp Phe Ala  Glu Gln Tyr

    2555                 2560                 2565

Ser Ile  Gln Asp Trp Ala Lys  Arg Met Lys Ala Leu  Val Glu Gln

    2570                 2575                 2580

Gly Phe  Thr Val Pro Glu Ile  Lys Thr Ile Leu Gly  Thr Met Pro

    2585                 2590                 2595

Ala Phe  Glu Val Ser Leu Gln  Ala Leu Gln Lys Ala  Thr Phe Gln

    2600                 2605                 2610

Thr Pro  Asp Phe Ile Val Pro  Leu Thr Asp Leu Arg  Ile Pro Ser

    2615                 2620                 2625

Val Gln  Ile Asn Phe Lys Asp  Leu Lys Asn Ile Lys  Ile Pro Ser

    2630                 2635                 2640

Arg Phe  Ser Thr Pro Glu Phe  Thr Ile Leu Asn Thr  Phe His Ile

    2645                 2650                 2655

Pro Ser  Phe Thr Ile Asp Phe  Val Glu Met Lys Val  Lys Ile Ile

    2660                 2665                 2670

Arg Thr  Ile Asp Gln Met Gln  Asn Ser Glu Leu Gln  Trp Pro Val

    2675                 2680                 2685

Pro Asp  Ile Tyr Leu Arg Asp  Leu Lys Val Glu Asp  Ile Pro Leu

    2690                 2695                 2700

Ala Arg  Ile Thr Leu Pro Asp  Phe Arg Leu Pro Glu  Ile Ala Ile

    2705                 2710                 2715

Pro Glu  Phe Ile Ile Pro Thr  Leu Asn Leu Asn Asp  Phe Gln Val

    2720                 2725                 2730

Pro Asp  Leu His Ile Pro Glu  Phe Gln Leu Pro His  Ile Ser His

    2735                 2740                 2745

ThrIle  Glu Val Pro Thr Phe  Gly Lys Leu Tyr Ser  Ile Leu Lys

    2750                 2755                 2760

Ile Gln  Ser Pro Leu Phe Thr  Leu Asp Ala Asn Ala  Asp Ile Gly

    2765                 2770                 2775

Asn Gly  Thr Thr Ser Ala Asn  Glu Ala Gly Ile Ala  Ala Ser Ile

    2780                 2785                 2790

Thr Ala  Lys Gly Glu Ser Lys  Leu Glu Val Leu Asn  Phe Asp Phe

    2795                 2800                 2805

Gln Ala  Asn Ala Gln Leu Ser  Asn Pro Lys Ile Asn  Pro Leu Ala

    2810                 2815                 2820

Leu Lys  Glu Ser Val Lys Phe  Ser Ser Lys Tyr Leu  Arg Thr Glu

    2825                 2830                 2835

His Gly  Ser Glu Met Leu Phe  Phe Gly Asn Ala Ile  Glu Gly Lys

    2840                 2845                 2850

Ser Asn  Thr Val Ala Ser Leu  His Thr Glu Lys Asn  Thr Leu Glu

    2855                 2860                 2865

Leu Ser  Asn Gly Val Ile Val  Lys Ile Asn Asn Gln  Leu Thr Leu

    2870                 2875                 2880

Asp Ser  Asn Thr Lys Tyr Phe  His Lys Leu Asn Ile  Pro Lys Leu

    2885                 2890                 2895

Asp Phe  Ser Ser Gln Ala Asp  Leu Arg Asn Glu Ile  Lys Thr Leu

    2900                 2905                 2910

Leu Lys  Ala Gly His Ile Ala  Trp Thr Ser Ser Gly  Lys Gly Ser

    29l5                 2920                 2925

Trp Lys  Trp Ala Cys Pro Arg  Phe Ser Asp Glu Gly  Thr His Glu

    2930                 2935                 2940

Ser Gln  Ile Ser Phe Thr Ile  Glu Gly Pro Leu Thr  Ser Phe Gly

    2945                 2950                 2955

Leu Ser  Asn Lys Ile Asn Ser  Lys His Leu Arg Val  Asn Gln Asn

    2960                 2965                 2970

Leu Val  Tyr Glu Ser Gly Ser  Leu Asn Phe Ser Lys  Leu Glu Ile

    2975                 2980                 2985

Gln Ser  Gln Val Asp Ser Gln  His Val Gly His Ser  Val Leu Thr

    2990                 2995                 3000

Ala Lys  Gly Met Ala Leu Phe  Gly Glu Gly Lys Ala  Glu Phe Thr

    3005                 3010                 3015

Gly Arg  His Asp Ala His Leu  Asn Gly Lys Val Ile  Gly Thr Leu

    3020                 3025                 3030

Lys Asn  Ser Leu Phe Phe Ser  Ala Gln Pro Phe Glu  Ile Thr Ala

    3035                 3040                 3045

Ser Thr  Asn Asn Glu Gly Asn  Leu Lys Val Arg Phe  Pro Leu Arg

    3050                 3055                 3060

Leu Thr  Gly Lys Ile Asp Phe  Leu Asn Asn Tyr Ala  Leu Phe Leu

    3065                 3070                 3075

Ser Pro  Ser Ala Gln Gln Ala  Ser Trp Gln Val Ser  Ala Arg Phe

    3080                 3085                 3090

Asn Gln  Tyr Lys Tyr Asn Gln  Asn Phe Ser Ala Gly  Asn Asn Glu

    3095                 3100                 3105

Asn Ile  Met Glu Ala His Val  Gly Ile Asn Gly Glu  Ala Asn Leu

    3110                 3115                 3120

Asp Phe  Leu Asn Ile Pro Leu  Thr Ile Pro Glu Met  Arg Leu Pro

    3125                 3130                 3135

Tyr Thr  Ile Ile Thr Thr Pro  Pro Leu Lys Asp Phe  Ser Leu Trp

    3140                 3145                 3150

Glu Lys  Thr Gly Leu Lys Glu  Phe Leu Lys Thr Thr  Lys Gln Ser

    3155                 3160                 3165

Phe Asp  Leu Ser Val Lys Ala  Gln Tyr Lys Lys Asn  Lys His Arg

    3170                 3175                 3180

His Ser  Ile Thr Asn Pro Leu  Ala Val Leu Cys Glu  Phe Ile Ser

    3185                 3190                 3195

Gln Ser  Ile Lys Ser Phe Asp  Arg His Phe Glu Lys  Asn Arg Asn

    3200                 3205                 3210

Asn Ala  Leu Asp Phe Val Thr  Lys Ser Tyr Asn Glu  Thr Lys Ile

    3215                 3220                 3225

Lys Phe  Asp Lys Tyr Lys Ala  Glu Lys Ser His Asp  Glu Leu Pro

    3230                 3235                 3240

Arg Thr  Phe Gln Ile Pro Gly  Tyr Thr Val Pro Val  Val Asn Val

    3245                 3250                 3255

Glu Val  Ser Pro Phe Thr Ile  Glu Met Ser Ala Phe  Gly Tyr Val

    3260                 3265                 3270

Phe Pro  Lys Ala Val Ser Met  Pro Ser Phe Ser Ile  Leu Gly Ser

    3275                 3280                 3285

Asp Val  Arg Val Pro Ser Tyr  Thr Leu Ile Leu Pro  Ser Leu Glu

    3290                 3295                 3300

Leu Pro  Val Leu His Val Pro  Arg Asn Leu Lys Leu  Ser Leu Pro

    3305                 3310                 3315

His Phe  Lys Glu Leu Cys Thr  Ile Ser His Ile Phe  Ile Pro Ala

    3320                 3325                 3330

Met Gly  Asn Ile Thr Tyr Asp  Phe Ser Phe Lys Ser  Ser Val Ile

    3335                 3340                 3345

Thr Leu  Asn Thr Asn Ala Glu  Leu Phe Asn Gln Ser  Asp Ile Val

    3350                 3355                 3360

Ala His  Leu Leu Ser Ser Ser  Ser Ser Val Ile Asp  Ala Leu Gln

    3365                 3370                 3375

Tyr Lys  Leu Glu Gly Thr Thr  Arg Leu Thr Arg Lys  Arg Gly Leu

    3380                 3385                 3390

Lys Leu  Ala Thr Ala Leu Ser  Leu Ser Asn Lys Phe  Val Glu Gly

    3395                 3400                 3405

Ser His  Asn Ser Thr Val Ser  Leu Thr Thr Lys Asn  Met Glu Val

    3410                 3415                 3420

Ser Val  Ala Lys Thr Thr Lys  Ala Glu Ile Pro Ile  Leu Arg Met

    3425                 3430                 3435

Asn Phe  Lys Gln Glu Leu Asn  Gly Asn Thr Lys Ser  Lys Pro Thr

    3440                 3445                 3450

Val Ser  Ser Ser Met Glu Phe  Lys Tyr Asp Phe Asn  Ser Ser Met

    3455                 3460                 3465

Leu Tyr  Ser Thr Ala Lys Gly  Ala Val Asp His Lys  Leu Ser Leu

    3470                 3475                 3480

Glu Ser  Leu Thr Ser Tyr Phe  Ser Ile Glu Ser Ser  Thr Lys Gly

    3485                 3490                 3495

Asp Val  Lys Gly Ser Val Leu  Ser Arg Glu Tyr Ser  Gly Thr Ile

    3500                 3505                 3510

Ala Ser  Glu Ala Asn Thr Tyr  Leu Asn Ser Lys Ser  Thr Arg Ser

    3515                 3520                 3525

Ser Val  Lys Leu Gln Gly Thr  Ser Lys Ile Asp Asp  Ile Trp Asn

    3530                 3535                 3540

Leu Glu  Val Lys Glu Asn Phe  Ala Gly Glu Ala Thr  Leu Gln Arg

    3545                 3550                 3555

Ile Tyr  Ser Leu Trp Glu His  Ser Thr Lys Asn His  Leu Gln Leu

    3560                 3565                 3570

Glu Gly  Leu Phe Phe Thr Asn  Gly Glu His Thr Ser  Lys Ala Thr

    3575                 3580                 3585

Leu Glu  Leu Ser Pro Trp Gln  Met Ser Ala Leu Val  Gln Val His

    3590                 3595                 3600

Ala Ser  Gln Pro Ser Ser Phe  His Asp Phe Pro Asp  Leu Gly Gln

    3605                 3610                 3615

Glu Val  Ala Leu Asn Ala Asn  Thr Lys Asn Gln Lys  Ile Arg Trp

    3620                 3625                 3630

Lys Asn  Glu Val Arg Ile His  Ser Gly Ser Phe Gln  Ser Gln Val

    3635                 3640                 3645

Glu Leu  Ser Asn Asp Gln Glu  Lys Ala His Leu Asp  Ile Ala Gly

    3650                 3655                 3660

Ser Leu  Glu Gly His Leu Arg  Phe Leu Lys Asn Ile  Ile Leu Pro

    3665                 3670                 3675

Val Tyr  Asp Lys Ser Leu Trp  Asp Phe Leu Lys Leu  Asp Val Thr

    3680                 3685                 3690

Thr Ser  Ile Gly Arg Arg Gln  His Leu Arg Val Ser  Thr Ala Phe

    3695                 3700                 3705

Val Tyr  Thr Lys Asn Pro Asn  Gly Tyr Ser Phe Ser  Ile Pro Val

    3710                 3715                 3720

Lys Val  Leu Ala Asp Lys Phe  Ile Thr Pro Gly Leu  Lys Leu Asn

    3725                 3730                 3735

Asp Leu  Asn Ser Val Leu Val  Met Pro Thr Phe His  Val Pro Phe

    3740                 3745                 3750

Thr Asp  Leu Gln Val Pro Ser  Cys Lys Leu Asp Phe  Arg Glu Ile

    3755                 3760                 3765

Gln Ile  Tyr Lys Lys Leu Arg  Thr Ser Ser Phe Ala  Leu Asn Leu

    3770                 3775                 3780

Pro Thr  Leu Pro Glu Val Lys  Phe Pro Glu Val Asp  Val Leu Thr

    3785                 3790                 3795

Lys Tyr  Ser Gln Pro Glu Asp  Ser Leu Ile Pro Phe  Phe Glu Ile

    3800                 3805                 3810

Thr Val  Pro Glu Ser Gln Leu  Thr Val Ser Gln Phe  Thr Leu Pro

    3815                 3820                 3825

Lys Ser  Val Ser Asp Gly Ile  Ala Ala Leu Asp Leu  Asn Ala Val

    3830                 3835                 3840

Ala Asn  Lys Ile Ala Asp Phe  Glu Leu Pro Thr Ile  Ile Val Pro

    3845                 3850                 3855

Glu Gln  Thr Ile Glu Ile Pro  Ser Ile Lys Phe Ser  Val Pro Ala

    3860                 3865                 3870

Gly Ile  Val Ile Pro Ser Phe  Gln Ala Leu Thr Ala  Arg Phe Glu

    3875                 3880                 3885

Val Asp  Ser Pro Val Tyr Asn  Ala Thr Trp Ser Ala  Ser Leu Lys

    3890                 3895                 3900

Asn Lys  Ala Asp Tyr Val Glu  Thr Val Leu Asp Ser  Thr Cys Ser

    3905                 3910                 3915

Ser Thr  Val Gln Phe Leu Glu  Tyr Glu Leu Asn Val  Leu Gly Thr

    3920                 3925                 3930

His Lys  Ile Glu Asp Gly Thr  Leu Ala Ser Lys Thr  Lys Gly Thr

    3935                 3940                 3945

Leu Ala  His Arg Asp Phe Ser  Ala Glu Tyr Glu Glu  Asp Gly Lys

    3950                 3955                 3960

Phe Glu  Gly Leu Gln Glu Trp  Glu Gly Lys Ala His  Leu Asn Ile

    3965                 3970                 3975

Lys Ser  Pro Ala Phe Thr Asp  Leu His Leu Arg Tyr  Gln Lys Asp

    3980                 3985                 3990

Lys Lys  Gly Ile Ser Thr Ser  Ala Ala Ser Pro Ala  Val Gly Thr

    3995                 4000                 4005

Val Gly  Met Asp Met Asp Glu  Asp Asp Asp Phe Ser  Lys Trp Asn

    4010                 4015                 4020

Phe Tyr  Tyr Ser Pro Gln Ser  Ser Pro Asp Lys Lys  Leu Thr Ile

    4025                 4030                 4035

Phe Lys  Thr Glu Leu Arg Val  Arg Glu Ser Asp Glu  Glu Thr Gln

    4040                 4045                 4050

Ile Lys  Val Asn Trp Glu Glu  Glu Ala Ala Ser Gly  Leu Leu Thr

    4055                 4060                 4065

Ser Leu  Lys Asp Asn Val Pro  Lys Ala Thr Gly Val  Leu Tyr Asp

    4070                 4075                 4080

Tyr Val  Asn Lys Tyr His Trp  Glu His Thr Gly Leu  Thr Leu Arg

    4085                 4090                 4095

Glu Val  Ser Ser Lys Leu Arg  Arg Asn Leu Gln Asn  Asn Ala Glu

    4100                 4105                 4110

Trp Val  Tyr Gln Gly Ala Ile  Arg Gln Ile Asp Asp  Ile Asp Val

    4115                 4120                 4125

Arg Phe  Gln Lys Ala Ala Ser  Gly Thr Thr Gly Thr  Tyr Gln Glu

    4130                 4135                 4140

Trp Lys  Asp Lys Ala Gln Asn  Leu Tyr Gln Glu Leu  Leu Thr Gln

    4145                 4150                 4155

Glu Gly  Gln Ala Ser Phe Gln  Gly Leu Lys Asp Asn  Val Phe Asp

    4160                 4165                 4170

Gly Leu  Val Arg Val Thr Gln  Lys Phe His Met Lys  Val Lys His

    4175                 4180                 4185

Leu Ile  Asp Ser Leu Ile Asp  Phe Leu Asn Phe Pro  Arg Phe Gln

    4190                 4195                 4200

Phe Pro  Gly Lys Pro Gly Ile  Tyr Thr Arg Glu Glu  Leu Cys Thr

    4205                 4210                 4215

Met Phe  Ile Arg Glu Val Gly  Thr Val Leu Ser Gln  Val Tyr Ser

    4220                 4225                 4230

Lys Val  His Asn Gly Ser Glu  Ile Leu Phe Ser Tyr  Phe Gln Asp

    4235                 4240                 4245

Leu Val  Ile Thr Leu Pro Phe  Glu Leu Arg Lys His  Lys Leu Ile

    4250                 4255                 4260

Asp Val  Ile Ser Met Tyr Arg  Glu Leu Leu Lys Asp  Leu Ser Lys

    4265                 4270                 4275

Glu Ala  Gln Glu Val Phe Lys  Ala Ile Gln Ser Leu  Lys Thr Thr

    4280                 4285                 4290

Glu Val  Leu Arg Asn Leu Gln  Asp Leu Leu Gln Phe  Ile Phe Gln

    4295                 4300                 4305

Leu Ile  Glu Asp Asn Ile Lys  Gln Leu Lys Glu Met  Lys Phe Thr

    4310                 4315                 4320

Tyr Leu  Ile Asn Tyr Ile Gln  Asp Glu Ile Asn Thr  Ile Phe Asn

    4325                 4330                 4335

Asp Tyr  Ile Pro Tyr Val Phe  Lys Leu Leu Lys Glu  Asn Leu Cys

    4340                 4345                 4350

Leu Asn  Leu His Lys Phe Asn  Glu Phe Ile Gln Asn  Glu Leu Gln

    4355                 4360                 4365

Glu Ala  Ser Gln Glu Leu Gln  Gln Ile His Gln Tyr  Ile Met Ala

    4370                 4375                 4380

Leu Arg  Glu Glu Tyr Phe Asp  Pro Ser Ile Val Gly  Trp Thr Val

    4385                 4390                 4395

Lys Tyr  Tyr Glu Leu Glu Glu  Lys Ile Val Ser Leu  Ile Lys Asn

    4400                 4405                 4410

Leu Leu  Val Ala Leu Lys Asp  Phe His Ser Glu Tyr  Ile Val Ser

    4415                 4420                 4425

Ala Ser  Asn Phe Thr Ser Gln  Leu Ser Ser Gln Val  Glu Gln Phe

    4430                 4435                 4440

Leu His  Arg Asn Ile Gln Glu  Tyr Leu Ser Ile Leu  Thr Asp Pro

    4445                 4450                 4455

Asp Gly  Lys Gly Lys Glu Lys  Ile Ala Glu Leu Ser  Ala Thr Ala

    4460                 4465                 4470

Gln Glu  Ile Ile Lys Ser Gln  Ala Ile Ala Thr Lys  Lys Ile Ile

    4475                 4480                 4485

Ser Asp  Tyr His Gln Gln Phe  Arg Tyr Lys Leu Gln  Asp Phe Ser

    4490                 4495                 4500

Asp Gln  Leu Ser Asp Tyr Tyr  Glu Lys Phe Ile Ala  Glu Ser Lys

    4505                 4510                 4515

Arg Leu  Ile Asp Leu Ser Ile  Gln Asn Tyr His Thr  Phe Leu Ile

    4520                 4525                 4530

Tyr Ile  Thr Glu Leu Leu Lys  Lys Leu Gln Ser Thr  Thr Val Met

    4535                 4540                 4545

Asn Pro  Tyr Met Lys Leu Ala  Pro Gly Glu Leu Thr  Ile Ile Leu

    4550                 4555                 4560

<210>42

<211>930

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/Q14624

<309>1998-07-15

<313>(1)..(930)

<400>42

Met Lys Pro Pro Arg Pro Val Arg Thr Cys Ser Lys Val Leu Val Leu

1               5                   10                  15

Leu Ser Leu Leu Ala Ile His Gln Thr Thr Thr Ala Glu Lys Asn Gly

            20                  25                  30

Ile Asp Ile Tyr Ser Leu Thr Val Asp Ser Arg Val Ser Ser Arg Phe

        35                  40                  45

Ala His Thr Val Val Thr Ser Arg Val Val Asn Arg Ala Asn Thr Val

    50                  55                  60

Gln Glu Ala Thr Phe Gln Met Glu Leu Pro Lys Lys Ala Phe Ile Thr

65                  70                  75                  80

Asn Phe Ser Met Asn Ile Asp Gly Met Thr Tyr Pro Gly Ile Ile Lys

                85                  90                  95

Glu Lys Ala Glu Ala Gln Ala Gln Tyr Ser Ala Ala Val Ala Lys Gly

            100                 105                 110

Lys Ser Ala Gly Leu Val Lys Ala Thr Gly Arg Asn Met Glu Gln Phe

        115                 120                 125

Gln Val Ser Val Ser Val Ala Pro Asn Ala Lys Ile Thr Phe Glu Leu

    130                 135                 140

Val Tyr Glu Glu Leu Leu Lys Arg Arg Leu Gly Val Tyr Glu Leu Leu

145                 150                 155                 160

Leu Lys Val Arg Pro Gln Gln Leu Val Lys His Leu Gln Met Asp Ile

                165                 170                 175

His Ile Phe Glu Pro Gln Gly Ile Ser Phe Leu Glu Thr Glu Ser Thr

            180                 185                 190

Phe Met Thr Asn Gln Leu Val Asp Ala Leu Thr Thr Trp Gln Asn Lys

        195                 200                 205

Thr Lys Ala His Ile Arg Phe Lys Pro Thr Leu Ser Gln Gln Gln Lys

    210                 215                 220

Ser Pro Glu Gln Gln Glu Thr Val Leu Asp Gly Asn Leu Ile Ile Arg

225                 230                 235                 240

Tyr Asp Val Asp Arg Ala Ile Ser Gly Gly Ser Ile Gln Ile Glu Asn

                245                 250                 255

Gly Tyr Phe Val His Tyr Phe Ala Pro Glu Gly Leu Thr Thr Met Pro

            260                 265                 270

Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly Arg

        275                 280                 285

Lys Ile Gln Gln Thr Arg Glu Ala Leu Ile Lys Ile Leu Asp Asp Leu

    290                 295                 300

Ser Pro Arg Asp Gln Phe Asn Leu Ile Val Phe Ser Thr Glu Ala Thr

305                 310                 315                 320

Gln Trp Arg Pro Ser Leu Val Pro Ala Ser Ala Glu Asn Val Asn Lys

                325                 330                 335

Ala Arg Ser Phe Ala Ala Gly Ile Gln Ala Leu Gly Gly Thr Asn Ile

            340                 345                 350

Asn Asp Ala Met Leu Met Ala Val Gln Leu Leu Asp Ser Ser Asn Gln

        355                 360                 365

Glu Glu Arg Leu Pro Glu Gly Ser Val Ser Leu Ile Ile Leu Leu Thr

    370                 375                 380

Asp Gly Asp Pro Thr Val Gly Glu Thr Asn Pro Arg Ser Ile Gln Asn

385                 390                 395                 400

Asn Val Arg Glu Ala Val Ser Gly Arg Tyr Ser Leu Phe Cys Leu Gly

                405                 410                 415

Phe Gly Phe Asp Val Ser Tyr Ala Phe Leu Glu Lys Leu Ala Leu Asp

            420                 425                 430

Asn Gly Gly Leu Ala Arg Arg Ile His Glu Asp Ser Asp Ser Ala Leu

        435                 440                 445

Gln Leu Gln Asp Phe Tyr Gln Glu Val Ala Asn Pro Leu Leu Thr Ala

    450                 455                 460

Val Thr Phe Glu Tyr Pro Ser Asn Ala Val Glu Glu Val Thr Gln Asn

465                 470                 475                 480

Asn Phe Arg Leu Leu Phe Lys Gly Ser Glu Met Val Val Ala Gly Lys

                485                 490                 495

Leu Gln Asp Arg Gly Pro Asp Val Leu Thr Ala Thr Val Ser Gly Lys

            500                 505                 510

Leu Pro Thr Gln Asn Ile Thr Phe Gln Thr Glu Ser Ser Val Ala Glu

        515                 520                 525

Gln Glu Ala Glu Phe Gln Ser Pro Lys Tyr Ile Phe His Asn Phe Met

    530                 535                 540

Glu Arg Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Gln Gln Leu Leu Glu Gln Thr

545                 550                 555                 560

Val Ser Ala Ser Asp Ala Asp Gln Gln Ala Leu Arg Asn Gln Ala Leu

                565                 570                 575

Asn Leu Ser Leu Ala Tyr Ser Phe Val Thr Pro Leu Thr Ser Met Val

            580                 585                 590

Val Thr Lys Pro Asp Asp Gln Glu Gln Ser Gln Val Ala Glu Lys Pro

        595                 600                 605

Met Glu Gly Glu Ser Arg Asn Arg Asn Val His Ser Gly Ser Thr Phe

    610                 615                 620

Phe Lys Tyr Tyr Leu Gln Gly Ala Lys Ile Pro Lys Pro Glu Ala Ser

625                 630                 635                 640

Phe Ser Pro Arg Arg Gly Trp Asn Arg Gln Ala Gly Ala Ala Gly Ser

                645                 650                 655

Arg Met Asn Phe Arg Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Gln Leu Gly Leu

            660                 665                 670

Pro Gly Pro Pro Asp Val Pro Asp His Ala Ala Tyr His Pro Phe Arg

        675                 680                 685

Arg Leu Ala Ile Leu Pro Ala Ser Ala Pro Pro Ala Thr Ser Asn Pro

    690                 695                 700

Asp Pro Ala Val Ser Arg Val Met Asn Met Lys Ile Glu Glu Thr Thr

705                 710                 715                 720

Met Thr Thr Gln Thr Pro Ala Pro Ile Gln Ala Pro Ser Ala Ile Leu

                725                 730                 735

Pro Leu Pro Gly Gln Ser Val Glu Arg Leu Cys Val Asp Pro Arg His

            740                 745                 750

Arg Gln Gly Pro Val Asn Leu Leu Ser Asp Pro Glu Gln Gly Val Glu

        755                 760                 765

Val Thr Gly Gln Tyr Glu Arg Glu Lys Ala Gly Phe Ser Trp Ile Glu

    770                 775                 780

Val Thr Phe Lys Asn Pro Leu Val Trp Val His Ala Ser Pro Glu His

785                 790                 795                 800

Val Val Val Thr Arg Asn Arg Arg Ser Ser Ala Tyr Lys Trp Lys Glu

                805                 810                 815

Thr Leu Phe Ser Val Met Pro Gly Leu Lys Met Thr Met Asp Lys Thr

            820                 825                 830

Gly Leu Leu Leu Leu Ser Asp Pro Asp Lys Val Thr Ile Gly Leu Leu

        835                 840                 845

Phe Trp Asp Gly Arg Gly Glu Gly Leu Arg Leu Leu Leu Arg Asp Thr

    850                 855                 860

Asp Arg Phe Ser Ser His Val Gly Gly Thr Leu Gly Gln Phe Tyr Gln

865                 870                 875                 880

Glu Val Leu Trp Gly Ser Pro Ala Ala Ser Asp Asp Gly Arg Arg Thr

                885                 890                 895

Leu Arg Val Gln Gly Asn Asp His Ser Ala Thr Arg Glu Arg Arg Leu

            900                 905                 910

Asp Tyr Gln Glu Gly Pro Pro Gly Val Glu Ile Ser Cys Trp Ser Val

        915                 920                 925

Glu Leu

    930

<210>43

<211>1744

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P01028

<309>1986-07-21

<313>(1)..(1744)

<400>43

Met Arg Leu Leu Trp Gly Leu Ile Trp Ala Ser Ser Phe Phe Thr Leu

1               5                   10                  15

Ser Leu Gln Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His

            20                  25                  30

Leu Gly Val Pro Leu Ser Val Gly Val Gln Leu Gln Asp Val Pro Arg

        35                  40                  45

Gly Gln Val Val Lys Gly Ser Val Phe Leu Arg Asn Pro Ser Arg Asn

    50                  55                  60

Asn Val Pro Cys Ser Pro Lys Val Asp Phe Thr Leu Ser Ser Glu Arg

65                  70                  75                  80

Asp Phe Ala Leu Leu Ser Leu Gln Val Pro Leu Lys Asp Ala Lys Ser

                85                  90                  95

Cys Gly Leu His Gln Leu Leu Arg Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Ala

            100                 105                 110

His Ser Pro Trp Leu Lys Asp Ser Leu Ser Arg Thr Thr Asn Ile Gln

        115                 120                 125

Gly Ile Asn Leu Leu Phe Ser Ser Arg Arg Gly His Leu Phe Leu Gln

    130                 135                 140

Thr Asp Gln Pro Ile Tyr Asn Pro Gly Gln Arg Val Arg Tyr Arg Val

145                 150                 155                 160

Phe Ala Leu Asp Gln Lys Met Arg Pro Ser Thr Asp Thr Ile Thr Val

                165                 170                 175

Met Val Glu Asn Ser His Gly Leu Arg Val Arg Lys Lys Glu Val Tyr

            180                 185                 190

Met Pro Ser Ser Ile Phe Gln Asp Asp Phe Val Ile Pro Asp Ile Ser

        195                 200                 205

Glu Pro Gly Thr Trp Lys Ile Ser Ala Arg Phe Ser Asp Gly Leu Glu

    210                 215                 220

Ser Asn Ser Ser Thr Gln Phe Glu Val Lys Lys Tyr Val Leu Pro Asn

225                 230                 235                 240

Phe Glu Val Lys Ile Thr Pro Gly Lys Pro Tyr Ile Leu Thr Val Pro

                245                 250                 255

Gly His Leu Asp Glu Met Gln Leu Asp Ile Gln Ala Arg Tyr Ile Tyr

            260                 265                 270

Gly Lys Pro Val Gln Gly Val Ala Tyr Val Arg Phe Gly Leu Leu Asp

        275                 280                 285

Glu Asp Gly Lys Lys Thr Phe Phe Arg Gly Leu Glu Ser Gln Thr Lys

    290                 295                 300

Leu Val Asn Gly Gln Ser His Ile Ser Leu Ser Lys Ala Glu Phe Gln

305                 310                 315                 320

Asp Ala Leu Glu Lys Leu Asn Met Gly Ile Thr Asp Leu Gln Gly Leu

                325                 330                 335

Arg Leu Tyr Val Ala Ala Ala Ile Ile GIu Ser Pro Gly Gly Glu Met

            340                 345                 350

Glu Glu Ala Glu Leu Thr Ser Trp Tyr Phe Val Ser Ser Pro Phe Ser

        355                 360                 365

Leu Asp Leu Ser Lys Thr Lys Arg His Leu Val Pro Gly Ala Pro Phe

    370                 375                 380

Leu Leu Gln Ala Leu Val Arg Glu Met Ser Gly Ser Pro Ala Ser Gly

385                 390                 395                 400

Ile Pro Val Lys Val Ser Ala Thr Val Ser Ser Pro Gly Ser Val Pro

                405                 410                 415

Glu Val Gln Asp Ile Gln Gln Asn Thr Asp Gly Ser Gly Gln Val Ser

            420                 425                 430

Ile Pro Ile Ile Ile Pro Gln Thr Ile Ser Glu Leu Gln Leu Ser Val

        435                 440                 445

Ser Ala Gly Ser Pro His Pro Ala Ile Ala Arg Leu Thr Val Ala Ala

    450                 455                 460

Pro Pro Ser Gly Gly Pro Gly Phe Leu Ser Ile Glu Arg Pro Asp Ser

465                 470                 475                 480

Arg Pro Pro Arg Val Gly Asp Thr Leu Asn Leu Asn Leu Arg Ala Val

                485                 490                 495

Gly Ser Gly Ala Thr Phe Ser His Tyr Tyr Tyr Met Ile Leu Ser Arg

            500                 505                 510

Gly Gln Ile Val Phe Met Asn Arg Glu Pro Lys Arg Thr Leu Thr Ser

        515                 520                 525

Val Ser Val Phe Val Asp His His Leu Ala Pro Ser Phe Tyr Phe Val

    530                 535                 540

Ala Phe Tyr Tyr His Gly Asp His Pro Val Ala Asn Ser Leu Arg Val

545                 550                 555                 560

Asp Val Gln Ala Gly Ala Cys Glu Gly Lys Leu Glu Leu Ser Val Asp

                565                 570                 575

Gly Ala Lys Gln Tyr Arg Asn Gly Glu Ser Val Lys Leu His Leu Glu

            580                 585                 590

Thr Asp Ser Leu Ala Leu Val Ala Leu Gly Ala Leu Asp Thr Ala Leu

        595                 600                 605

Tyr Ala Ala Gly Ser Lys Ser His Lys Pro Leu Asn Met Gly Lys Val

    610                 615                 620

Phe Glu Ala Met Asn Ser Tyr Asp Leu Gly Cys Gly Pro Gly Gly Gly

625                 630                 635                 640

Asp Ser Ala Leu Gln Val Phe Gln Ala Ala Gly Leu Ala Phe Ser Asp

                645                 650                 655

Gly Asp Gln Trp Thr Leu Ser Arg Lys Arg Leu Ser Cys Pro Lys Glu

            660                 665                 670

Lys Thr Thr Arg Lys Lys Arg Asn Val Asn Phe Gln Lys Ala Ile Asn

        675                 680                 685

Glu Lys Leu Gly Gln Tyr Ala Ser Pro Thr Ala Lys Arg Cys Cys Gln

    690                 695                 700

Asp Gly Val Thr Arg Leu Pro Met Met Arg Ser Cys Glu Gln Arg Ala

705                 710                 715                 720

Ala Arg Val Gln Gln Pro Asp Cys Arg Glu Pro Phe Leu Ser Cys Cys

                725                 730                 735

Gln Phe Ala Glu Ser Leu Arg Lys Lys Ser Arg Asp Lys Gly Gln Ala

            740                 745                 750

Gly Leu Gln Arg Ala Leu Glu Ile Leu Gln Glu Glu Asp Leu Ile Asp

        755                 760                 765

Glu Asp Asp Ile Pro Val Arg Ser Phe Phe Pro Glu Asn Trp Leu Trp

    770                 775                 780

Arg Val Glu Thr Val Asp Arg Phe Gln Ile Leu Thr Leu Trp Leu Pro

785                 790                 795                 800

Asp Ser Leu Thr Thr Trp Glu Ile His Gly Leu Ser Leu Ser Lys Thr

                805                 810                 815

Lys Gly Leu Cys Val Ala Thr Pro Val Gln Leu Arg Val Phe Arg Glu

            820                 825                 830

Phe His Leu His Leu Arg Leu Pro Met Ser Val Arg Arg Phe Glu Gln

        835                 840                 845

Leu Glu Leu Arg Pro Val Leu Tyr Asn Tyr Leu Asp Lys Asn Leu Thr

    850                 855                 860

Val Ser Val His Val Ser Pro Val Glu Gly Leu Cys Leu Ala Gly Gly

865                 870                 875                 880

Gly Gly Leu Ala Gln Gln Val Leu Val Pro Ala Gly Ser Ala Arg Pro

                885                 890                 895

Val Ala Phe Ser Val Val Pro Thr Ala Ala Ala Ala Val Ser Leu Lys

            900                 905                 910

Val Val Ala Arg Gly Ser Phe Glu Phe Pro Val Gly Asp Ala Val Ser

        915                 920                 925

Lys Val Leu Gln Ile Glu Lys Glu Gly Ala Ile His Arg Glu Glu Leu

    930                 935                 940

Val Tyr Glu Leu Asn Pro Leu Asp His Arg Gly Arg Thr Leu Glu Ile

945                 950                 955                 960

Pro Gly Asn Ser Asp Pro Asn Met Ile Pro Asp Gly Asp Phe Asn Ser

                965                 970                 975

Tyr Val Arg Val Thr Ala Ser Asp Pro Leu Asp Thr Leu Gly Ser Glu

            980                 985                 990

Gly Ala Leu Ser Pro Gly Gly Val  Ala Ser Leu Leu Arg  Leu Pro Arg

        995                 1000                 1005

Gly Cys  Gly Glu Gln Thr Met  Ile Tyr Leu Ala Pro  Thr Leu Ala

    1010                 1015                 1020

Ala Ser  Arg Tyr Leu Asp Lys  Thr Glu Gln Trp Ser  Thr Leu Pro

    1025                 1030                 1035

Pro Glu  Thr Lys Asp His Ala  Val Asp Leu Ile Gln  Lys Gly Tyr

    1040                 1045                 1050

Met Arg  Ile Gln Gln Phe Arg  Lys Ala Asp Gly Ser  Tyr Ala Ala

    1055                 1060                 1065

Trp Leu  Ser Arg Asp Ser Ser  Thr Trp Leu Thr Ala  Phe Val Leu

    1070                 1075                 1080

Lys Val  Leu Ser Leu Ala Gln  Glu Gln Val Gly Gly  Ser Pro Glu

    1085                 1090                 1095

Lys Leu  Gln Glu Thr Ser Asn  Trp Leu Leu Ser Gln  Gln Gln Ala

    1100                 1105                 1110

Asp Gly  Ser Phe Gln Asp Pro  Cys Pro Val Leu Asp  Arg Ser Met

    1115                 1120                 1125

Gln Gly  Gly Leu Val Gly Asn  Asp Glu Thr Val Ala  Leu Thr Ala

    1130                 1135                 1140

Phe Val  Thr Ile Ala Leu His  His Gly Leu Ala Val  Phe Gln Asp

    1145                 1150                 1155

Glu Gly  Ala Glu Pro Leu Lys  Gln Arg Val Glu Ala  Ser Ile Ser

    1160                 1165                 1170

Lys Ala  Asn Ser Phe Leu Gly  Glu Lys Ala Ser Ala  Gly Leu Leu

    1175                 1180                 1185

Gly Ala  His Ala Ala Ala Ile  Thr Ala Tyr Ala Leu  Ser Leu Thr

    1190                 1195                 1200

Lys Ala  Pro Val Asp Leu Leu  Gly Val Ala His Asn  Asn Leu Met

    1205                 1210                 1215

Ala Met  Ala Gln Glu Thr Gly  Asp Asn Leu Tyr Trp  Gly Ser Val

    1220                 1225                 1230

Thr Gly  Ser Gln Ser Asn Ala  Val Ser Pro Thr Pro  Ala Pro Arg

    1235                 1240                 1245

Asn Pro  Ser Asp Pro Met Pro  Gln Ala Pro Ala Leu  Trp Ile Glu

    1250                 1255                 1260

Thr Thr  Ala Tyr Ala Leu Leu  His Leu Leu Leu His  Glu Gly Lys

    1265                 1270                 1275

Ala Glu  Met Ala Asp Gln Ala  Ser Ala Trp Leu Thr  Arg Gln Gly

    1280                 1285                 1290

Ser Phe  Gln Gly Gly Phe Arg  Ser Thr Gln Asp Thr  Val Ile Ala

    1295                 1300                 1305

Leu Asp  Ala Leu Ser Ala Tyr  Trp Ile Ala Ser His  Thr Thr Glu

    1310                 1315                 1320

Glu Arg  Gly Leu Asn Val Thr  Leu Ser Ser Thr Gly  Arg Asn Gly

    1325                 1330                 1335

Phe Lys  Ser His Ala Leu Gln  Leu Asn Asn Arg Gln  Ile Arg Gly

    1340                 1345                 1350

Leu Glu  Glu Glu Leu Gln Phe  Ser Leu Gly Ser Lys  Ile Asn Val

    1355                 1360                 1365

Lys Val  Gly Gly Asn Ser Lys  Gly Thr Leu Lys Val  Leu Arg Thr

    1370                 1375                 1380

Tyr Asn  Val Leu Asp Met Lys  Asn Thr Thr Cys Gln  Asp Leu Gln

    1385                 1390                 1395

Ile Glu  Val Thr Val Lys Gly  His Val Glu Tyr Thr  Met Glu Ala

    1400                 1405                 1410

Asn Glu  Asp Tyr Glu Asp Tyr  Glu Tyr Asp Glu Leu  Pro Ala Lys

    1415                 1420                 1425

Asp Asp  Pro Asp Ala Pro Leu  Gln Pro Val Thr Pro  Leu Gln Leu

    1430                 1435                 1440

Phe Glu  Gly Arg Arg Asn Arg  Arg Arg Arg Glu Ala  Pro Lys Val

    1445                 1450                 1455

Val Glu  Glu Gln Glu Ser Arg  Val His Tyr Thr Val  Cys Ile Trp

    1460                 1465                 1470

Arg Asn  Gly Lys Val Gly Leu  Ser Gly Met Ala Ile  Ala Asp Val

    1475                 1480                 1485

Thr Leu  Leu Ser Gly Phe His  Ala Leu Arg Ala Asp  Leu Glu Lys

    1490                 1495                 1500

Leu Thr  Ser Leu Ser Asp Arg  Tyr Val Ser His Phe  Glu Thr Glu

    1505                 1510                 1515

Gly Pro  His Val Leu Leu Tyr  Phe Asp Ser Val Pro  Thr Ser Arg

    1520                 1525                 1530

Glu Cys  Val Gly Phe Glu Ala  Val Gln Glu Val Pro  Val Gly Leu

    1535                 1540                 1545

Val Gln  Pro Ala Ser Ala Thr  Leu Tyr Asp Tyr Tyr  Asn Pro Glu

    1550                 1555                 1560

Arg Arg  Cys Ser Val Phe Tyr  Gly Ala Pro Ser Lys  Ser Arg Leu

    1565                 1570                 1575

Leu Ala  Thr Leu Cys Ser Ala  Glu Val Cys Gln Cys  Ala Glu Gly

    1580                 1585                 1590

Lys Cys  Pro Arg Gln Arg Arg  Ala Leu Glu Arg Gly  Leu Gln Asp

    1595                 1600                 1605

Glu Asp  Gly Tyr Arg Met Lys  Phe Ala Cys Tyr Tyr  Pro Arg Val

    1610                 1615                 1620

Glu Tyr  Gly Phe Gln Val Lys  Val Leu Arg Glu Asp  Ser Arg Ala

    1625                 1630                 1635

Ala Phe  Arg Leu Phe Glu Thr  Lys Ile Thr Gln Val  Leu His Phe

    1640                 1645                 1650

Thr Lys  Asp Val Lys Ala Ala  Ala Asn Gln Met Arg  Asn Phe Leu

    1655                 1660                 1665

Val Arg  Ala Ser Cys Arg Leu  Arg Leu Glu Pro Gly  Lys Glu Tyr

    1670                 1675                 1680

Leu Ile  Met Gly Leu Asp Gly  Ala Thr Tyr Asp Leu  Glu Gly His

    1685                 1690                 1695

Pro Gln  Tyr Leu Leu Asp Ser  Asn Ser Trp Ile Glu  Glu Met Pro

    1700                 1705                 1710

Ser Glu  Arg Leu Cys Arg Ser  Thr Arg Gln Arg Ala  Ala Cys Ala

    1715                 1720                 1725

Gln Leu  Asn Asp Phe Leu Gln  Glu Tyr Gly Thr Gln  Gly Cys Gln

    1730                 1735                 1740

Val

<210>44

<211>1663

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P01024

<309>1986-07-21

<313>(1)..(1663)

<400>44

Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His

1               5                   10                  15

Leu Pro Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn

            20                  25                  30

Ile Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp

        35                  40                  45

Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly

    50                  55                  60

Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr

65                  70                  75                  80

Asn His Met Gly Asn Val Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe

                85                  90                  95

Lys Ser Glu Lys Gly Arg Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe

            100                 105                 110

Gly Thr Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly

        115                 120                 125

Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr

    130                 135                 140

Val Leu Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly

145                 150                 155                 160

Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys

                165                 170                 175

Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser

            180                 185                 190

Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala

        195                 200                 205

Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val

    210                 215                 220

Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu

225                 230                 235                 240

Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr

                245                 250                 255

Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile

            260                 265                 270

Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu

        275                 280                 285

Lys Arg Ile Pro Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg

    290                 295                 300

Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Leu Arg Ala Glu Asp Leu Val

305                 310                 315                 320

Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser

                325                 330                 335

Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro

            340                 345                 350

Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met

        355                 360                 365

Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala

    370                 375                 380

Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu

385                 390                 395                 400

Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser

                405                 410                 415

Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser

            420                 425                 430

Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr

        435                 440                 445

Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu

    450                 455                 460

Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp

465                 470                 475                 480

Arg Ala His Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn

                485                 490                 495

Lys Gly Arg Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln

            500                 505                 510

Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser

        515                 520                 525

Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg

    530                 535                 540

Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val

545                 550                 555                 560

Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val

                565                 570                 575

Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg

            580                 585                 590

Val Val Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys

        595                 600                 605

Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp

    610                 615                 620

Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser

625                 630                 635                 640

Asp Ala Gly Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln

                645                 650                 655

Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser

            660                 665                 670

Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys

        675                 680                 685

Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg

    690                 695                 700

Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys

705                 710                 715                 720

Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg

                725                 730                 735

Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp

            740                 745                 750

Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro

        755                 760                 765

Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn

    770                 775                 780

Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr

785                 790                 795                 800

Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys

                805                 810                 815

Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp

            820                 825                 830

Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg

        835                 840                 845

Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val

    850                 855                 860

Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg

865                 870                 875                 880

Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val

                885                 890                 895

Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val

            900                 905                 910

Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser

        915                 920                 925

Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val

    930                 935                 940

Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu

945                 950                 955                 960

Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser

                965                 970                 975

Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu

            980                 985                 990

Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu  Lys His Leu Ile Val  Thr Pro Ser

        995                 1000                 1005

Gly Cys  Gly Glu Gln Asn Met  Ile Gly Met Thr Pro  Thr Val Ile

    1010                 1015                 1020

Ala Val  His Tyr Leu Asp Glu  Thr Glu Gln Trp Glu  Lys Phe Gly

    1025                 1030                 1035

Leu Glu  Lys Arg Gln Gly Ala  Leu Glu Leu Ile Lys  Lys Gly Tyr

    1040                 1045                 1050

Thr Gln  Gln Leu Ala Phe Arg  Gln Pro Ser Ser Ala  Phe Ala Ala

    1055                 1060                 1065

Phe Val  Lys Arg Ala Pro Ser  Thr Trp Leu Thr Ala  Tyr Val Val

    1070                 1075                 1080

Lys Val  Phe Ser Leu Ala Val  Asn Leu Ile Ala Ile  Asp Ser Gln

    1085                 1090                 1095

Val Leu  Cys Gly Ala Val Lys  Trp Leu Ile Leu Glu  Lys Gln Lys

    1100                 1105                 1110

Pro Asp  Gly Val Phe Gln Glu  Asp Ala Pro Val Ile  His Gln Glu

    1115                 1120                 1125

Met Ile  Gly Gly Leu Arg Asn  Asn Asn Glu Lys Asp  Met Ala Leu

    1130                 1135                 1140

Thr Ala  Phe Val Leu Ile Ser  Leu Gln Glu Ala Lys  Asp Ile Cys

    1145                 1150                 1155

Glu Glu  Gln Val Asn Ser Leu  Pro Gly Ser Ile Thr  Lys Ala Gly

    1160                 1165                 1170

Asp Phe  Leu Glu Ala Asn Tyr  Met Asn Leu Gln Arg  Ser Tyr Thr

    1175                 1180                 1185

Val Ala  Ile Ala Gly Tyr Ala  Leu Ala Gln Met Gly  Arg Leu Lys

    1190                 1195                 1200

Gly Pro  Leu Leu Asn Lys Phe  Leu Thr Thr Ala Lys  Asp Lys Asn

    1205                 1210                 1215

Arg Trp  Glu Asp Pro Gly Lys  Gln Leu Tyr Asn Val  Glu Ala Thr

    1220                 1225                 1230

Ser Tyr  Ala Leu Leu Ala Leu  Leu Gln Leu Lys Asp  Phe Asp Phe

    1235                 1240                 1245

Val Pro  Pro Val Val Arg Trp  Leu Asn Glu Gln Arg  Tyr Tyr Gly

    1250                 1255                 1260

Gly Gly  Tyr Gly Ser Thr Gln  Ala Thr Phe Met Val  Phe Gln Ala

    1265                 1270                 1275

Leu Ala  Gln Tyr Gln Lys Asp  Ala Pro Asp His Gln  Glu Leu Asn

    1280                 1285                 1290

Leu Asp  Val Ser Leu Gln Leu  Pro Ser Arg Ser Ser  Lys Ile Thr

    1295                 1300                 1305

His Arg  Ile His Trp Glu Ser  Ala Ser Leu Leu Arg  Ser Glu Glu

    1310                 1315                 1320

Thr Lys  Glu Asn Glu Gly Phe  Thr Val Thr Ala Glu  Gly Lys Gly

    1325                 1330                 1335

Gln Gly  Thr Leu Ser Val Val  Thr Met Tyr His Ala  Lys Ala Lys

    1340                 1345                 1350

Asp Gln  Leu Thr Cys Asn Lys  Phe Asp Leu Lys Val  Thr Ile Lys

    1355                 1360                 1365

Pro Ala  Pro Glu Thr Glu Lys  Arg Pro Gln Asp Ala  Lys Asn Thr

    1370                 1375                 1380

Met Ile  Leu Glu Ile Cys Thr  Arg Tyr Arg Gly Asp  Gln Asp Ala

    1385                 1390                 1395

Thr Met  Ser Ile Leu Asp Ile  Ser Met Met Thr Gly  Phe Ala Pro

    1400                 1405                 1410

Asp Thr  Asp Asp Leu Lys Gln  Leu Ala Asn Gly Val  Asp Arg Tyr

    1415                 1420                 1425

Ile Ser  Lys Tyr Glu Leu Asp  Lys Ala Phe Ser Asp  Arg Asn Thr

    1430                 1435                 1440

Leu Ile  Ile Tyr Leu Asp Lys  Val Ser His Ser Glu  Asp Asp Cys

    1445                 1450                 1455

Leu Ala  Phe Lys Val His Gln  Tyr Phe Asn Val Glu  Leu Ile Gln

    1460                 1465                 1470

Pro Gly  Ala Val Lys Val Tyr  Ala Tyr Tyr Asn Leu  Glu Glu Ser

    1475                 1480                 1485

Cys Thr  Arg Phe Tyr His Pro  Glu Lys Glu Asp Gly  Lys Leu Asn

    1490                 1495                 1500

Lys Leu  Cys Arg Asp Glu Leu  Cys Arg Cys Ala Glu  Glu Asn Cys

    1505                 1510                 1515

Phe Ile  Gln Lys Ser Asp Asp  Lys Val Thr Leu Glu  Glu Arg Leu

    1520                 1525                 1530

Asp Lys  Ala Cys Glu Pro Gly  Val Asp Tyr Val Tyr  Lys Thr Arg

    1535                 1540                 1545

Leu Val  Lys Val Gln Leu Ser  Asn Asp Phe Asp Glu  Tyr Ile Met

    1550                 1555                 1560

Ala Ile  Glu Gln Thr Ile Lys  Ser Gly Ser Asp Glu  Val Gln Val

    1565                 1570                 1575

Gly Gln  Gln Arg Thr Phe Ile  Ser Pro Ile Lys Cys  Arg Glu Ala

    1580                 1585                 1590

Leu Lys  Leu Glu Glu Lys Lys  His Tyr Leu Met Trp  Gly Leu Ser

    1595                 1600                 1605

Ser Asp  Phe Trp Gly Glu Lys  Pro Asn Leu Ser Tyr  Ile Ile Gly

    1610                 1615                 1620

Lys Asp  Thr Trp Val Glu His  Trp Pro Glu Glu Asp  Glu Cys Gln

    1625                 1630                 1635

Asp Glu  Glu Asn Gln Lys Gln  Cys Gln Asp Leu Gly  Ala Phe Thr

    1640                 1645                 1650

Glu Ser  Met Val Val Phe Gly  Cys Pro Asn

    1655                 1660

<210>45

<211>93

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/Q9H299

<309>2003-02-28

<313>(1)..(93)

<400>45

Met Ser Gly Leu Arg Val Tyr Ser Thr Ser Val Thr Gly Ser Arg Glu

1               5                   10                  15

Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr Arg Ile Leu Asp Gly Lys Arg

            20                  25                  30

Ile Gln Tyr Gln Leu Val Asp Ile Ser Gln Asp Asn Ala Leu Arg Asp

        35                  40                  45

Glu Met Arg Ala Leu Ala Gly Asn Pro Lys Ala Thr Pro Pro Gln Ile

    50                  55                  60

Val Asn Gly Asp Gln Tyr Cys Gly Asp Tyr Glu Leu Phe Val Glu Ala

65                  70                  75                  80

Val Glu Gln Asn Thr Leu Gln Glu Phe Leu Lys Leu Ala

                85                  90

<210>46

<211>567

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/Q96RQ9

<309>2003-02-28

<313>(1)..(567)

<400>46

Met Ala Pro Leu Ala Leu His Leu Leu Val Leu Val Pro Ile Leu Leu

1               5                   10                  15

Ser Leu Val Ala Ser Gln Asp Trp Lys Ala Glu Arg Ser Gln Asp Pro

            20                  25                  30

Phe Glu Lys Cys Met Gln Asp Pro Asp Tyr Glu Gln Leu Leu Lys Val

        35                  40                  45

Val Thr Trp Gly Leu Asn Arg Thr Leu Lys Pro Gln Arg Val Ile Val

    50                  55                  60

Val Gly Ala Gly Val Ala Gly Leu Val Ala Ala Lys Val Leu Ser Asp

65                  70                  75                  80

Ala Gly His Lys Val Thr Ile Leu Glu Ala Asp Asn Arg Ile Gly Gly

                85                  90                  95

Arg Ile Phe Thr Tyr Arg Asp Gln Asn Thr Gly Trp Ile Gly Glu Leu

            100                 105                 110

Gly Ala Met Arg Met Pro Ser Ser His Arg Ile Leu His Lys Leu Cys

        115                 120                 125

Gln Gly Leu Gly Leu Asn Leu Thr Lys Phe Thr Gln Tyr Asp Lys Asn

    130                 135                 140

Thr Trp Thr Glu Val His Glu Val Lys Leu Arg Asn Tyr Val Val Glu

145                 150                 155                 160

Lys Val Pro Glu Lys Leu Gly Tyr Ala Leu Arg Pro Gln Glu Lys Gly

                165                 170                 175

His Ser Pro Glu Asp Ile Tyr Gln Met Ala Leu Asn Gln Ala Leu Lys

            180                 185                 190

Asp Leu Lys Ala Leu Gly Cys Arg Lys Ala Met Lys Lys Phe Glu Arg

        195                 200                 205

His Thr Leu Leu Glu Tyr Leu Leu Gly Glu Gly Asn Leu Ser Arg Pro

    210                 215                 220

Ala Val Gln Leu Leu Gly Asp Val Met Ser Glu Asp Gly Phe Phe Tyr

225                 230                 235                 240

Leu Ser Phe Ala Glu Ala Leu Arg Ala His Ser Cys Leu Ser Asp Arg

                245                 250                 255

Leu Gln Tyr Ser Arg Ile Val Gly Gly Trp Asp Leu Leu Pro Arg Ala

            260                 265                 270

Leu Leu Ser Ser Leu Ser Gly Leu Val Leu Leu Asn Ala Pro Val Val

        275                 280                 285

Ala Met Thr Gln Gly Pro His Asp Val His Val Gln Ile Glu Thr Ser

    290                 295                 300

Pro Pro Ala Arg Asn Leu Lys Val Leu Lys Ala Asp Val Val Leu Leu

305                 310                 315                 320

Thr Ala Ser Gly Pro Ala Val Lys Arg Ile Thr Phe Ser Pro Pro Leu

                325                 330                 335

Pro Arg His Met Gln Glu Ala Leu Arg Arg Leu His Tyr Val Pro Ala

            340                 345                 350

Thr Lys Val Phe Leu Ser Phe Arg Arg Pro Phe Trp Arg Glu Glu His

        355                 360                 365

Ile Glu Gly Gly His Ser Asn Thr Asp Arg Pro Ser Arg Met Ile Phe

    370                 375                 380

Tyr Pro Pro Pro Arg Glu Gly Ala Leu Leu Leu Ala Ser Tyr Thr Trp

385                 390                 395                 400

Ser Asp Ala Ala Ala Ala Phe Ala Gly Leu Ser Arg Glu Glu Ala Leu

                405                 410                 415

Arg Leu Ala Leu Asp Asp Val Ala Ala Leu His Gly Pro Val Val Arg

            420                 425                 430

Gln Leu Trp Asp Gly Thr Gly Val Val Lys Arg Trp Ala Glu Asp Gln

        435                 440                 445

His Ser Gln Gly Gly Phe Val Val Gln Pro Pro Ala Leu Trp Gln Thr

    450                 455                 460

Glu Lys Asp Asp Trp Thr Val Pro Tyr Gly Arg Ile Tyr Phe Ala Gly

465                 470                 475                 480

Glu His Thr Ala Tyr Pro His Gly Trp Val Glu Thr Ala Val Lys Ser

                485                 490                 495

Ala Leu Arg Ala Ala Ile Lys Ile Asn Ser Arg Lys Gly Pro Ala Ser

            500                 505                 510

Asp Thr Ala Ser Pro Glu Gly His Ala Ser Asp Met Glu Gly Gln Gly

        515                 520                 525

His Val His Gly Val Ala Ser Ser Pro Ser His Asp Leu Ala Lys Glu

    530                 535                 540

Glu Gly Ser His Pro Pro Val Gln Gly Gln Leu Ser Leu Gln Asn Thr

545                 550                 555                 560

Thr His Thr Arg Thr Ser His

                565

<210>47

<211>462

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P02790

<309>1986-07-21

<313>(1)..(462)

<400>47

Met Ala Arg Val Leu Gly Ala Pro Val Ala Leu Gly Leu Trp Ser Leu

1               5                   10                  15

Cys Trp Ser Leu Ala Ile Ala Thr Pro Leu Pro Pro Thr Ser Ala His

            20                  25                  30

Gly Asn Val Ala Glu Gly Glu Thr Lys Pro Asp Pro Asp Val Thr Glu

        35                  40                  45

Arg Cys Ser Asp Gly Trp Ser Phe Asp Ala Thr Thr Leu Asp Asp Asn

    50                  55                  60

Gly Thr Met Leu Phe Phe Lys Gly Glu Phe Val Trp Lys Ser His Lys

65                  70                  75                  80

Trp Asp Arg Glu Leu Ile Ser Glu Arg Trp Lys Asn Phe Pro Ser Pro

                85                  90                  95

Val Asp Ala Ala Phe Arg Gln Gly His Asn Ser Val Phe Leu Ile Lys

            100                 105                 110

Gly Asp Lys Val Trp Val Tyr Pro Pro Glu Lys Lys Glu Lys Gly Tyr

        115                 120                 125

Pro Lys Leu Leu Gln Asp Glu Phe Pro Gly Ile Pro Ser Pro Leu Asp

    130                 135                 140

Ala Ala Val Glu Cys His Arg Gly Glu Cys Gln Ala Glu Gly Val Leu

145                 150                 155                 160

Phe Phe Gln Gly Asp Arg Glu Trp Phe Trp Asp Leu Ala Thr Gly Thr

                165                 170                 175

Met Lys Glu Arg Ser Trp Pro Ala Val Gly Asn Cys Ser Ser Ala Leu

            180                 185                 190

Arg Trp Leu Gly Arg Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Asn Gln Phe Leu Arg

        195                 200                 205

Phe Asp Pro Val Arg Gly Glu Val Pro Pro Arg Tyr Pro Arg Asp Val

    210                 215                 220

Arg Asp Tyr Phe Met Pro Cys Pro Gly Arg Gly His Gly His Arg Asn

225                 230                 235                 240

Gly Thr Gly His Gly Asn Ser Thr His His Gly Pro Glu Tyr Met Arg

                245                 250                 255

Cys Ser Pro His Leu Val Leu Ser Ala Leu Thr Ser Asp Asn His Gly

            260                 265                 270

Ala Thr Tyr Ala Phe Ser Gly Thr His Tyr Trp Arg Leu Asp Thr Ser

        275                 280                 285

Arg Asp Gly Trp His Ser Trp Pro Ile Ala His Gln Trp Pro Gln Gly

    290                 295                 300

Pro Ser Ala Val Asp Ala Ala Phe Ser Trp Glu Glu Lys Leu Tyr Leu

305                 310                 315                 320

Val Gln Gly Thr Gln Val Tyr Val Phe Leu Thr Lys Gly Gly Tyr Thr

                325                 330                 335

Leu Val Ser Gly Tyr Pro Lys Arg Leu Glu Lys Glu Val Gly Thr Pro

            340                 345                 350

His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile Cys Pro Gly

        355                 360                 365

Ser Ser Arg Leu His Ile Met Ala Gly Arg Arg Leu Trp Trp Leu Asp

    370                 375                 380

Leu Lys Ser Gly Ala Gln Ala Thr Trp Thr Glu Leu Pro Trp Pro His

385                 390                 395                 400

Glu Lys Val Asp Gly Ala Leu Cys Met Glu Lys Ser Leu Gly Pro Asn

                405                 410                 415

Ser Cys Ser Ala Asn Gly Pro Gly Leu Tyr Leu Ile His Gly Pro Asn

            420                 425                 430

Leu Tyr Cys Tyr Ser Asp Val Glu Lys Leu Asn Ala Ala Lys Ala Leu

        435                 440                 445

Pro Gln Pro Gln Asn Val Thr Ser Leu Leu Gly Cys Thr His

    450                 455                 460

<210>48

<211>369

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swiss-Prot/P50502

<309>1996-10-02

<313>(1)..(369)

<400>48

Met Asp Pro Arg Lys Val Asn Glu Leu Arg Ala Phe Val Lys Met Cys

1               5                   10                  15

Lys Gln Asp Pro Ser Val Leu His Thr Glu Glu Met Arg Phe Leu Arg

            20                  25                  30

Glu Trp Val Glu Ser Met Gly Gly Lys Val Pro Pro Ala Thr Gln Lys

        35                  40                  45

Ala Lys Ser Glu Glu Asn Thr Lys Glu Glu Lys Pro Asp Ser Lys Lys

    50                  55                  60

Val Glu Glu Asp Leu Lys Ala Asp Glu Pro Ser Ser Glu Glu Ser Asp

65                  70                  75                  80

Leu Glu Ile Asp Lys Glu Gly Val Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro

                85                  90                  95

Gln Glu Met Gly Asp Glu Asn Ala Glu Ile Thr Glu Glu Met Met Asp

            100                 105                 110

Gln Ala Asn Asp Lys Lys Val Ala Ala Ile Glu Ala Leu Asn Asp Gly

        115                 120                 125

Glu Leu Gln Lys Ala Ile Asp Leu Phe Thr Asp Ala Ile Lys Leu Asn

    130                 135                 140

Pro Arg Leu Ala Ile Leu Tyr Ala Lys Arg Ala Ser Val Phe Val Lys

145                 150                 155                 160

Leu Gln Lys Pro Asn Ala Ala Ile Arg Asp Cys Asp Arg Ala Ile Glu

                165                 170                 175

Ile Asn Pro Asp Ser Ala Gln Pro Tyr Lys Trp Arg Gly Lys Ala His

            180                 185                 190

Arg Leu Leu Gly His Trp Glu Glu Ala Ala His Asp Leu Ala Leu Ala

        195                 200                 205

Cys Lys Leu Asp Tyr Asp Glu Asp Ala Ser Ala Met Leu Lys Glu Val

    210                 215                 220

Gln Pro Arg Ala Gln Lys Ile Ala Glu His Arg Arg Lys Tyr Glu Arg

225                 230                 235                 240

Lys Arg Glu Glu Arg Glu Ile Lys Glu Arg Ile Glu Arg Val Lys Lys

                245                 250                 255

Ala Arg Glu Glu His Glu Arg Ala Gln Arg Glu Glu Glu Ala Arg Arg

            260                 265                 270

Gln Ser Gly Ala Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Gly Gly Phe Pro Gly Gly

        275                 280                 285

Met Pro Gly Asn Phe Pro Gly Gly Met Pro Gly Met Gly Gly Gly Met

    290                 295                 300

Pro Gly Met Ala Gly Met Pro Gly Leu Asn Glu Ile Leu Ser Asp Pro

305                 310                 315                 320

Glu Val Leu Ala Ala Met Gln Asp Pro Glu Val Met Val Ala Phe Gln

                325                 330                 335

Asp Val Ala Gln Asn Pro Ala Asn Met Ser Lys Tyr Gln Ser Asn Pro

            340                 345                 350

Lys Val Met Asn Leu Ile Ser Lys Leu Ser Ala Lys Phe Gly Gly Gln

        355                 360                 365

Ala

<210>49

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>49

Met Gln Leu Met His Ala Asn Ala Gln

1               5

<210>50

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>50

Leu Thr Leu Asp Ser Asn Thr Lys Tyr

1               5

<210>51

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>51

Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met

1               5

<210>52

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>52

Tyr Leu Leu Asp Ser Asn Ser Trp Ile

1               5

<210>53

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>53

Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp

1               5

<210>54

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>54

Ile Lys Ser Gln Gln Ser Glu Val Thr

1               5

<210>55

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>55

Val Gln Ile Glu Thr Ser Pro Pro Ala

1               5

<210>56

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>56

Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala

1               5

<210>57

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>57

Ile Glu Pro Asp Thr Asp Ala Pro Gln

1               5

<210>58

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>58

Asn Ile Gln Pro Ile Phe Ala Val Thr Ser Arg Met Val Lys Thr Tyr

1               5                   10                  15

Glu

<210>59

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>59

Glu Asn Asn Ile Gln Pro Ile Phe Ala Val Thr Ser Arg Met Val Lys

1               5                   10                  15

Thr Tyr Glu

<210>60

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>60

Asn Lys Val Phe Gly Glu Asp Ser Val Gly Val Ile Phe Lys Asn Gly

1               5                   10                  15

Asp

<210>61

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>61

Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val Val Lys Leu Ile Ser His Arg

1               5                   10                  15

<210>62

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>62

Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr

1               5                   10                  15

<210>63

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>63

Asn Gly Gly His Tyr Thr Tyr Ser Glu Asn Arg Val Glu Lys Asp Gly

1               5                   10                  15

<210>64

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>64

Gly Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Phe Ala Ser Gln Gln Gln Lys Pro

1               5                   10                  15

<210>65

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>65

Gly Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Phe Ala Ser Gln Gln Gln Lys Pro Glu

1               5                   10                  15

<210>66

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>66

Gly Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Phe Ala Ser Gln Gln Gln Lys Pro Glu

1               5                   10                  15

Asp

<210>67

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>67

Gly Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Phe Ala Ser Gln Gln Gln Lys Pro Glu

1               5                   10                  15

Asp Thr

<210>68

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>68

Glu Lys Leu Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr

1               5                   10                  15

<210>69

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>69

Ser Leu Arg Glu Leu His Leu Asp His Asn Gln Ile Ser Arg

1               5                   10

<210>70

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>70

Leu Arg Glu Leu His Leu Asp His Asn Gln Ile Ser Arg

1               5                   10

<210>71

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>71

Glu Thr Met Lys Met Arg Tyr Glu His Ile Asp His Thr Phe Glu

1               5                   10                  15

<210>72

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>72

Glu Thr Met Lys Met Arg Tyr Glu His Ile Asp His Thr Phe Glu Ile

1               5                   10                  15

Gln

<210>73

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>73

His Met Phe Leu Gln Asp Glu Ile Ile Asp Lys Ser Tyr Thr Pro Ser

1               5                   10                  15

<210>74

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>74

Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp

1               5                   10                  15

Arg

<210>75

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>75

Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp

1               5                   10

<210>76

<211>19

<212>PRT

<213>人

<400>76

Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly

1               5                   10                  15

Ile Pro Val

<210>77

<211>20

<212>PRT

<213>人

<400>77

Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly

1               5                   10                  15

Ile Pro Val Lys

            20

<210>78

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>78

Gly Thr Pro His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile

1               5                   10                  15

Cys Pro

<210>79

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>79

Met Ala Thr Pro Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly

<210>80

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>80

Met Ala Thr Pro Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro

1               5                   10                  15

Gln

<210>81

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>81

Met Ala Thr Pro Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro

1               5                   10                  15

<210>82

<211>21

<212>PRT

<213>人

<400>82

Met Ala Thr Pro Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Pro Met Gln

            20

<210>83

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>83

Ala Thr Pro Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro

1               5                   10                  15

<210>84

<211>23

<212>PRT

<213>人

<400>84

His Pro Pro Val Gln Trp Ala Phe Gln Glu Thr Ser Val Glu Ser Ala

1               5                   10                  15

Val Asp Thr Pro Phe Pro Ala

            20

<210>85

<211>24

<212>PRT

<213>人

<400>85

His Pro Pro Val Gln Trp Ala Phe Gln Glu Thr Ser Val Glu Ser Ala

1               5                   10                  15

Val Asp Thr Pro Phe Pro Ala Gly

            20

<210>86

<211>22

<212>PRT

<213>人

<400>86

His Pro Pro Val Gln Trp Ala Phe Gln Glu Thr Ser Val Glu Ser Ala

1               5                   10                  15

Val Asp Thr Pro Phe Pro

            20

<210>87

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>87

Lys Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val

1               5                   10                  15

Val

<210>88

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>88

Lys Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val

1               5                   10                  15

<210>89

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>89

Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val Val

1               5                   10                  15

Ile

<210>90

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>90

Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val

1               5                   10                  15

<210>91

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>91

Ile Tyr Leu Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val Val

1               5                   10                  15

<210>92

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>92

Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met Ala

1               5                   10                  15

<210>93

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>93

Ala Gly Ser Leu Thr Leu Ser Lys Thr Glu Leu Gly Lys Lys Ala

1               5                   10                  15

<210>94

<211>16

<212>PRT

<213>人

<400>94

Ala Gly Ser Leu Thr Leu Ser Lys Thr Glu Leu Gly Lys Lys Ala Asp

1               5                   10                  15

<210>95

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>95

Val Pro Lys Asp Tyr Thr Gly Glu Asp Val Thr Pro Gln Asn

1               5                   10

<210>96

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>96

Asp Ser Lys Phe His Gln Ala Ile Asn Asp Ala His Gln

1               5                   10

<210>97

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>97

Met Pro Leu Glu Phe Lys Thr Leu Asn Val Leu His Asn Arg Gly

1               5                   10                  15

<210>98

<211>15

<212>PRT

<213>人

<400>98

Ala Thr Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln

1               5                   10                  15

<210>99

<211>18

<212>PRT

<213>人

<400>99

Ala Thr Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln Ile

1               5                   10                  15

Trp Asp

<210>100

<211>14

<212>PRT

<213>人

<400>100

Thr Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln

1               5                   10

<210>101

<211>17

<212>PRT

<213>人

<400>101

Ala Thr Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln Ile

1               5                   10                  15

Trp

<210>102

<211>13

<212>PRT

<213>人

<400>102

Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln

1               5                   10

<210>103

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>103

Ile Gln Pro Ile Phe Ala Val Thr Ser

1               5

<210>104

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>104

Val Phe Gly Glu Asp Ser Val Gly Val

1               5

<210>105

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>105

Leu Lys Met Thr Val Val Lys Leu Ile

1               5

<210>106

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>106

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala

1               5

<210>107

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>107

Tyr Thr Tyr Ser Glu Asn Arg Val Glu

1               5

<210>108

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>108

Tyr Tyr Ser Phe Ala Ser Gln Gln Gln

1               5

<210>109

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>109

Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser

1               5

<210>110

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>110

Leu His Leu Asp His Asn Gln Ile Ser

1               5

<210>111

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>111

Met Arg Tyr Glu His Ile Asp His Thr

1               5

<210>112

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>112

Phe Leu Gln Asp Glu Ile Ile Asp Lys

1               5

<210>113

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>113

Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly

1               5

<210>114

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>114

Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala

1               5

<210>115

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>115

Trp Ala Phe Gln Glu Thr Ser Val Glu

1               5

<210>116

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>116

Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser

1               5

<210>117

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>117

Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp

1               5

<210>118

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>118

Leu Thr Leu Ser Lys Thr Glu Leu Gly

1               5

<210>119

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>119

Tyr Thr Gly Glu Asp Val Thr Pro Gln

1               5

<210>120

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>120

Phe His Gln Ala Ile Asn Asp Ala His

1               5

<210>121

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>121

Phe Lys Thr Leu Asn Val Leu His Asn

1               5

<210>122

<211>9

<212>PRT

<213>人

<400>122

Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys

1               5

<210>123

<211>769

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P05107

<309>1987-08-13

<313>(1)..(769)

<400>123

Met Leu Gly Leu Arg Pro Pro Leu Leu Ala Leu Val Gly Leu Leu Ser

1               5                   10                  15

Leu Gly Cys Val Leu Ser Gln Glu Cys Thr Lys Phe Lys Val Ser Ser

            20                  25                  30

Cys Arg Glu Cys Ile Glu Ser Gly Pro Gly Cys Thr Trp Cys Gln Lys

         35                  40                  45

Leu Asn Phe Thr Gly Pro Gly Asp Pro Asp Ser Ile Arg Cys Asp Thr

    50                  55                  60

Arg Pro Gln Leu Leu Met Arg Gly Cys Ala Ala Asp Asp Ile Met Asp

65                  70                  75                  80

Pro Thr Ser Leu Ala Glu Thr Gln Glu Asp His Asn Gly Gly Gln Lys

                85                  90                  95

Gln Leu Ser Pro Gln Lys Val Thr Leu Tyr Leu Arg Pro Gly Gln Ala

            100                 105                 110

Ala Ala Phe Asn Val Thr Phe Arg Arg Ala Lys Gly Tyr Pro Ile Asp

        115                 120                 125

Leu Tyr Tyr Leu Met Asp Leu Ser Tyr Ser Met Leu Asp Asp Leu Arg

    130                 135                 140

Asn Val Lys Lys Leu Gly Gly Asp Leu Leu Arg Ala Leu Asn Glu Ile

145                 150                 155                 160

Thr Glu Ser Gly Arg Ile Gly Phe Gly Ser Phe Val Asp Lys Thr Val

                165                 170                 175

Leu Pro Phe Val Asn Thr His Pro Asp Lys Leu Arg Asn Pro Cys Pro

            180                 185                 190

Asn Lys Glu Lys Glu Cys Gln Pro Pro Phe Ala Phe Arg His Val Leu

        195                 200                 205

Lys Leu Thr Asn Asn Ser Asn Gln Phe Gln Thr Glu Val Gly Lys Gln

    210                 215                 220

Leu Ile Ser Gly Asn Leu Asp Ala Pro Glu Gly Gly Leu Asp Ala Met

225                 230                 235                 240

Met Gln Val Ala Ala Cys Pro Glu Glu Ile Gly Trp Arg Asn Val Thr

                245                 250                 255

Arg Leu Leu Val Phe Ala Thr Asp Asp Gly Phe His Phe Ala Gly Asp

            260                 265                 270

Gly Lys Leu Gly Ala Ile Leu Thr Pro Asn Asp Gly Arg Cys His Leu

        275                 280                 285

Glu Asp Asn Leu Tyr Lys Arg Ser Asn Glu Phe Asp Tyr Pro Ser Val

    290                 295                 300

Gly Gln Leu Ala His Lys Leu Ala Glu Asn Asn Ile Gln Pro Ile Phe

305                 310                 315                 320

Ala Val Thr Ser Arg Met Val Lys Thr Tyr Glu Lys Leu Thr Glu Ile

                325                 330                 335

Ile Pro Lys Ser Ala Val Gly Glu Leu Ser Glu Asp Ser Ser Asn Val

            340                 345                 350

Val His Leu Ile Lys Asn Ala Tyr Asn Lys Leu Ser Ser Arg Val Phe

        355                 360                 365

Leu Asp His Asn Ala Leu Pro Asp Thr Leu Lys Val Thr Tyr Asp Ser

    370                 375                 380

Phe Cys Ser Asn Gly Val Thr His Arg Asn Gln Pro Arg Gly Asp Cys

385                 390                 395                 400

Asp Gly Val Gln Ile Asn Val Pro Ile Thr Phe Gln Val Lys Val Thr

                405                 410                 415

Ala Thr Glu Cys Ile Gln Glu Gln Ser Phe Val Ile Arg Ala Leu Gly

            420                 425                 430

Phe Thr Asp Ile Val Thr Val Gln Val Leu Pro Gln Cys Glu Cys Arg

        435                 440                 445

Cys Arg Asp Gln Ser Arg Asp Arg Ser Leu Cys His Gly Lys Gly Phe

    450                 455                 460

Leu Glu Cys Gly Ile Cys Arg Cys Asp Thr Gly Tyr Ile Gly Lys Asn

465                 470                 475                 480

Cys Glu Cys Gln Thr Gln Gly Arg Ser Ser Gln Glu Leu Glu Gly Ser

                485                 490                 495

Cys Arg Lys Asp Asn Asn Ser Ile Ile Cys Ser Gly Leu Gly Asp Cys

            500                 505                 510

Val Cys Gly Gln Cys Leu Cys His Thr Ser Asp Val Pro Gly Lys Leu

        515                 520                 525

Ile Tyr Gly Gln Tyr Cys Glu Cys Asp Thr Ile Asn Cys Glu Arg Tyr

    530                 535                 540

Asn Gly Gln Val Cys Gly Gly Pro Gly Arg Gly Leu Cys Phe Cys Gly

545                 550                 555                 560

Lys Cys Arg Cys His Pro Gly Phe Glu Gly Ser Ala Cys Gln Cys Glu

                565                 570                 575

Arg Thr Thr Glu Gly Cys Leu Asn Pro Arg Arg Val Glu Cys Ser Gly

            580                 585                 590

Arg Gly Arg Cys Arg Cys Asn Val Cys Glu Cys His Ser Gly Tyr Gln

        595                 600                 605

Leu Pro Leu Cys Gln Glu Cys Pro Gly Cys Pro Ser Pro Cys Gly Lys

    610                 615                 620

Tyr Ile Ser Cys Ala Glu Cys Leu Lys Phe Glu Lys Gly Pro Phe Gly

625                 630                 635                 640

Lys Asn Cys Ser Ala Ala Cys Pro Gly Leu Gln Leu Ser Asn Asn Pro

                645                 650                 655

Val Lys Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Asp Ser Glu Gly Cys Trp Val

            660                 665                 670

Ala Tyr Thr Leu Glu Gln Gln Asp Gly Met Asp Arg Tyr Leu Ile Tyr

        675                 680                 685

Val Asp Glu Ser Arg Glu Cys Val Ala Gly Pro Asn Ile Ala Ala Ile

    690                 695                 700

Val Gly Gly Thr Val Ala Gly Ile Val Leu Ile Gly Ile Leu Leu Leu

705                 710                 715                 720

Val Ile Trp Lys Ala Leu Ile His Leu Ser Asp Leu Arg Glu Tyr Arg

                725                 730                 735

Arg Phe Glu Lys Glu Lys Leu Lys Ser Gln Trp Asn Asn Asp Asn Pro

            740                 745                 750

Leu Phe Lys Ser Ala Thr Thr Thr Val Met Asn Pro Lys Phe Ala Glu

        755                 760                 765

Ser

<210>124

<211>1070

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P42338

<309>1995-11-01

<313>(1)..(1070)

<400>124

Met Cys Phe Ser Phe Ile Met Pro Pro Ala Met Ala Asp Ile Leu Asp

1               5                   10                  15

Ile Trp Ala Val Asp Ser Gln Ile Ala Ser Asp Gly Ser Ile Pro Val

            20                  25                  30

Asp Phe Leu Leu Pro Thr Gly Ile Tyr Ile Gln Leu Glu Val Pro Arg

        35                  40                  45

Glu Ala Thr Ile Ser Tyr Ile Lys Gln Met Leu Trp Lys Gln Val His

    50                  55                  60

Asn Tyr Pro Met Phe Asn Leu Leu Met Asp Ile Asp Ser Tyr Met Phe

65                  70                  75                  80

Ala Cys Val Asn Gln Thr Ala Val Tyr Glu Glu Leu Glu Asp Glu Thr

                85                  90                  95

Arg Arg Leu Cys Asp Val Arg Pro Phe Leu Pro Val Leu Lys Leu Val

            100                 105                 110

Thr Arg Ser Cys Asp Pro Gly Glu Lys Leu Asp Ser Lys Ile Gly Val

        115                 120                 125

Leu Ile Gly Lys Gly Leu His Glu Phe Asp Ser Leu Lys Asp Pro Glu

    130                 135                 140

Val Asn Glu Phe Arg Arg Lys Met Arg Lys Phe Ser Glu Glu Lys Ile

145                 150                 155                 160

Leu Ser Leu Val Gly Leu Ser Trp Met Asp Trp Leu Lys Gln Thr Tyr

                165                 170                 175

Pro Pro Glu His Glu Pro Ser Ile Pro Glu Asn Leu Glu Asp Lys Leu

            180                 185                 190

Tyr Gly Gly Lys Leu Ile Val Ala Val His Phe Glu Asn Cys Gln Asp

        195                 200                 205

Val Phe Ser Phe Gln Val Ser Pro Asn Met Asn Pro Ile Lys Val Asn

    210                 215                 220

Glu Leu Ala Ile Gln Lys Arg Leu Thr Ile His Gly Lys Glu Asp Glu

225                 230                 235                 240

Val Ser Pro Tyr Asp Tyr Val Leu Gln Val Ser Gly Arg Val Glu Tyr

                245                 250                 255

Val Phe Gly Asp His Pro Leu Ile Gln Phe Gln Tyr Ile Arg Asn Cys

            260                 265                 270

Val Met Asn Arg Ala Leu Pro His Phe Ile Leu Val Glu Cys Cys Lys

        275                 280                 285

Ile Lys Lys Met Tyr Glu Gln Glu Met Ile Ala Ile Glu Ala Ala Ile

    290                 295                 300

Asn Arg Asn Ser Ser Asn Leu Pro Leu Pro Leu Pro Pro Lys Lys Thr

305                 310                 315                 320

Arg Ile Ile Ser His Val Trp Glu Asn Asn Asn Pro Phe Gln Ile Val

                325                 330                 335

Leu Val Lys Gly Asn Lys Leu Asn Thr Glu Glu Thr Val Lys Val His

            340                 345                 350

Val Arg Ala Gly Leu Phe His Gly Thr Glu Leu Leu Cys Lys Thr Ile

        355                 360                 365

Val Ser Ser Glu Val Ser Gly Lys Asn Asp His Ile Trp Asn Glu Pro

    370                 375                 380

Leu Glu Phe Asp Ile Asn Ile Cys Asp Leu Pro Arg Met Ala Arg Leu

385                 390                 395                 400

Cys Phe Ala Val Tyr Ala Val Leu Asp Lys Val Lys Thr Lys Lys Ser

                405                 410                 415

Thr Lys Thr Ile Asn Pro Ser Lys Tyr Gln Thr Ile Arg Lys Ala Gly

            420                 425                 430

Lys Val His Tyr Pro Val Ala Trp Val Asn Thr Met Val Phe Asp Phe

        435                 440                 445

Lys Gly Gln Leu Arg Thr Gly Asp Ile Ile Leu His Ser Trp Ser Ser

    450                 455                 460

Phe Pro Asp Glu Leu Glu Glu Met Leu Asn Pro Met Gly Thr Val Gln

465                 470                 475                 480

Thr Asn Pro Tyr Thr Glu Asn Ala Thr Ala Leu His Val Lys Phe Pro

                485                 490                 495

Glu Asn Lys Lys Gln Pro Tyr Tyr Tyr Pro Pro Phe Asp Lys Ile Ile

            500                 505                 510

Glu Lys Ala Ala Glu Ile Ala Ser Ser Asp Ser Ala Asn Val Ser Ser

        515                 520                 525

Arg Gly Gly Lys Lys Phe Leu Pro Val Leu Lys Glu Ile Leu Asp Arg

    530                 535                 540

Asp Pro Leu Ser Gln Leu Cys Glu Asn Glu Met Asp Leu Ile Trp Thr

545                 550                 555                 560

Leu Arg Gln Asp Cys Arg Glu Ile Phe Pro Gln Ser Leu Pro Lys Leu

                565                 570                 575

Leu Leu Ser Ile Lys Trp Asn Lys Leu Glu Asp Val Ala Gln Leu Gln

            580                 585                 590

Ala Leu Leu Gln Ile Trp Pro Lys Leu Pro Pro Arg Glu Ala Leu Glu

        595                 600                 605

Leu Leu Asp Phe Asn Tyr Pro Asp Gln Tyr Val Arg Glu Tyr Ala Val

    610                 615                 620

Gly Cys Leu Arg Gln Met Ser Asp Glu Glu Leu Ser Gln Tyr Leu Leu

625                 630                 635                 640

Gln Leu Val Gln Val Leu Lys Tyr Glu Pro Phe Leu Asp Cys Ala Leu

                645                 650                 655

Ser Arg Phe Leu Leu Glu Arg Ala Leu Gly Asn Arg Arg Ile Gly Gln

            660                 665                 670

Phe Leu Phe Trp His Leu Arg Ser Glu Val His Ile Pro Ala Val Ser

        675                 680                 685

Val Gln Phe Gly Val Ile Leu Glu Ala Tyr Cys Arg Gly Ser Val Gly

    690                 695                 700

His Met Lys Val Leu Ser Lys Gln Val Glu Ala Leu Asn Lys Leu Lys

705                 710                 715                 720

Thr Leu Asn Ser Leu Ile Lys Leu Asn Ala Val Lys Leu Asn Arg Ala

                725                 730                 735

Lys Gly Lys Glu Ala Met His Thr Cys Leu Lys Gln Ser Ala Tyr Arg

            740                 745                 750

Glu Ala Leu Ser Asp Leu Gln Ser Pro Leu Asn Pro Cys Val Ile Leu

        755                 760                 765

Ser Glu Leu Tyr Val Glu Lys Cys Lys Tyr Met Asp Ser Lys Met Lys

    770                 775                 780

Pro Leu Trp Leu Val Tyr Asn Asn Lys Val Phe Gly Glu Asp Ser Val

785                 790                 795                 800

Gly Val Ile Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr

                805                 810                 815

Leu Gln Met Leu Arg Leu Met Asp Leu Leu Trp Lys Glu Ala Gly Leu

            820                 825                 830

Asp Leu Arg Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ala Thr Gly Asp Arg Ser

        835                 840                 845

Gly Leu Ile Glu Val Val Ser Thr Ser Glu Thr Ile Ala Asp Ile Gln

    850                 855                 860

Leu Asn Ser Ser Asn Val Ala Ala Ala Ala Ala Phe Asn Lys Asp Ala

865                 870                 875                 880

Leu Leu Asn Trp Leu Lys Glu Tyr Asn Ser Gly Asp Asp Leu Asp Arg

                885                 890                 895

Ala Ile Glu Glu Phe Thr Leu Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Ser

            900                 905                 910

Tyr Val Leu Gly Ile Gly Asp Arg His Ser Asp Asn Ile Met Val Lys

        915                 920                 925

Lys Thr Gly Gln Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Ile Leu Gly Asn

    930                 935                 940

Phe Lys Ser Lys Phe Gly Ile Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Ile Leu

945                 950                 955                 960

Thr Tyr Asp Phe Ile His Val Ile Gln Gln Gly Lys Thr Gly Asn Thr

                965                 970                 975

Glu Lys Phe Gly Arg Phe Arg Gln Cys Cys Glu Asp Ala Tyr Leu Ile

            980                 985                 990

Leu Arg Arg His Gly Asn Leu Phe  Ile Thr Leu Phe Ala  Leu Met Leu

        995                 1000                 1005

Thr Ala  Gly Leu Pro Glu Leu  Thr Ser Val Lys Asp  Ile Gln Tyr

    1010                 1015                 1020

Leu Lys  Asp Ser Leu Ala Leu  Gly Lys Ser Glu Glu  Glu Ala Leu

    1025                 1030                 1035

Lys Gln  Phe Lys Gln Lys Phe  Asp Glu Ala Leu Arg  Glu Ser Trp

    1040                 1045                 1050

Thr Thr  Lys Val Asn Trp Met  Ala His Thr Val Arg  Lys Asp Tyr

    1055                 1060                 1065

Arg Ser

    1070

<210>125

<211>431

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P00749

<309>1986-07-21

<313>(1)..(431)

<400>125

Met Arg Ala Leu Leu Ala Arg Leu Leu Leu Cys Val Leu Val Val Ser

1               5                   10                  15

Asp Ser Lys Gly Ser Asn Glu Leu His Gln Val Pro Ser Asn Cys Asp

            20                  25                  30

Cys Leu Asn Gly Gly Thr Cys Val Ser Asn Lys Tyr Phe Ser Asn Ile

        35                  40                  45

His Trp Cys Asn Cys Pro Lys Lys Phe Gly Gly Gln His Cys Glu Ile

    50                  55                  60

Asp Lys Ser Lys Thr Cys Tyr Glu Gly Asn Gly His Phe Tyr Arg Gly

65                  70                  75                  80

Lys Ala Ser Thr Asp Thr Met Gly Arg Pro Cys Leu Pro Trp Asn Ser

                85                  90                  95

Ala Thr Val Leu Gln Gln Thr Tyr His Ala His Arg Ser Asp Ala Leu

            100                 105                 110

Gln Leu Gly Leu Gly Lys His Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Arg

        115                 120                 125

Arg Arg Pro Trp Cys Tyr Val Gln Val Gly Leu Lys Pro Leu Val Gln

    130                 135                 140

Glu Cys Met Val His Asp Cys Ala Asp Gly Lys Lys Pro Ser Ser Pro

145                 150                 155                 160

Pro Glu Glu Leu Lys Phe Gln Cys Gly Gln Lys Thr Leu Arg Pro Arg

                165                 170                 175

Phe Lys Ile Ile Gly Gly Glu Phe Thr Thr Ile Glu Asn Gln Pro Trp

            180                 185                 190

Phe Ala Ala Ile Tyr Arg Arg His Arg Gly Gly Ser Val Thr Tyr Val

        195                 200                 205

Cys Gly Gly Ser Leu Met Ser Pro Cys Trp Val Ile Ser Ala Thr His

    2l0                 215                 220

Cys Phe Ile Asp Tyr Pro Lys Lys Glu Asp Tyr Ile Val Tyr Leu Gly

225                 230                 235                 240

Arg Ser Arg Leu Asn Ser Asn Thr Gln Gly Glu Met Lys Phe Glu Val

                245                 250                 255

Glu Asn Leu Ile Leu His Lys Asp Tyr Ser Ala Asp Thr Leu Ala His

            260                 265                 270

His Asn Asp Ile Ala Leu Leu Lys Ile Arg Ser Lys Glu Gly Arg Cys

        275                 280                 285

Ala Gln Pro Ser Arg Thr Ile Gln Thr Ile Cys Leu Pro Ser Met Tyr

    290                 295                 300

Asn Asp Pro Gln Phe Gly Thr Ser Cys Glu Ile Thr Gly Phe Gly Lys

305                 310                 315                 320

Glu Asn Ser Thr Asp Tyr Leu Tyr Pro Glu Gln Leu Lys Met Thr Val

                325                 330                 335

Val Lys Leu Ile Ser His Arg Glu Cys Gln Gln Pro His Tyr Tyr Gly

            340                 345                 350

Ser Glu Val Thr Thr Lys Met Leu Cys Ala Ala Asp Pro Gln Trp Lys

        355                 360                 365

Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Ser Leu

    370                 375                 380

Gln Gly Arg Met Thr Leu Thr Gly Ile Val Ser Trp Gly Arg Gly Cys

385                 390                 395                 400

Ala Leu Lys Asp Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser His Phe Leu

                405                 410                 415

Pro Trp Ile Arg Ser His Thr Lys Glu Glu Asn Gly Leu Ala Leu

            420                 425                 430

<210>126

<211>117

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P01764

<309>1986-07-21

<313>(1)..(117)

<400>126

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly

1               5                   10                  15

Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln

            20                  25                  30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

        35                  40                  45

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu

    50                  55                  60

Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly

65                  70                  75                  80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn

                85                  90                  95

Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val

            100                 105                 110

Tyr Tyr Cys Ala Lys

        115

<210>127

<211>189

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q99497

<309>1997-05-01

<313>(1)..(189)

<400>127

Met Ala Ser Lys Arg Ala Leu Val Ile Leu Ala Lys Gly Ala Glu Glu

1               5                   10                  15

Met Glu Thr Val Ile Pro Val Asp Val Met Arg Arg Ala Gly Ile Lys

            20                  25                  30

Val Thr Val Ala Gly Leu Ala Gly Lys Asp Pro Val Gln Cys Ser Arg

        35                  40                  45

Asp Val Val Ile Cys Pro Asp Ala Ser Leu Glu Asp Ala Lys Lys Glu

    50                  55                  60

Gly Pro Tyr Asp Val Val Val Leu Pro Gly Gly Asn Leu Gly Ala Gln

65                  70                  75                  80

Asn Leu Ser Glu Ser Ala Ala Val Lys Glu Ile Leu Lys Glu Gln Glu

                85                  90                  95

Asn Arg Lys Gly Leu Ile Ala Ala Ile Cys Ala Gly Pro Thr Ala Leu

            100                 105                 110

Leu Ala His Glu Ile Gly Phe Gly Ser Lys Val Thr Thr His Pro Leu

        115                 120                 125

Ala Lys Asp Lys Met Met Asn Gly Gly His Tyr Thr Tyr Ser Glu Asn

    130                 135                 140

Arg Val Glu Lys Asp Gly Leu Ile Leu Thr Ser Arg Gly Pro Gly Thr

145                 150                  55                 160

Ser Phe Glu Phe Ala Leu Ala Ile Val Glu Ala Leu Asn Gly Lys Glu

                165                 170                 175

Val Ala Ala Gln Val Lys Ala Pro Leu Val Leu Lys Asp

            180                 185

<210>128

<211>257

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P48556

<309>1996-02-01

<313>(1)..(257)

<400>128

Met Tyr Glu Gln Leu Lys Gly Glu Trp Asn Arg Lys Ser Pro Asn Leu

1               5                   10                  15

Ser Lys Cys Gly Glu Glu Leu Gly Arg Leu Lys Leu Val Leu Leu Glu

            20                  25                  30

Leu Asn Phe Leu Pro Thr Thr Gly Thr Lys Leu Thr Lys Gln Gln Leu

        35                  40                  45

Ile Leu Ala Arg Asp Ile Leu Glu Ile Gly Ala Gln Trp Ser Ile Leu

    50                  55                  60

Arg Lys Asp Ile Pro Ser Phe Glu Arg Tyr Met Ala Gln Leu Lys Cys

65                  70                  75                  80

Tyr Tyr Phe Asp Tyr Lys Glu Gln Leu Pro Glu Ser Ala Tyr Met His

                85                  90                  95

Gln Leu Leu Gly Leu Asn Leu Leu Phe Leu Leu Ser Gln Asn Arg Val

            100                 105                 110

Ala Glu Phe His Thr Glu Leu Glu Arg Leu Pro Ala Lys Asp Ile Gln

        115                 120                 125

Thr Asn Val Tyr Ile Lys His Pro Val Ser Leu Glu Gln Tyr Leu Met

    130                 135                 140

Glu Gly Ser Tyr Asn Lys Val Phe Leu Ala Lys Gly Asn Ile Pro Ala

145                 150                 155                 160

Glu Ser Tyr Thr Phe Phe Ile Asp Ile Leu Leu Asp Thr Ile Arg Asp

                165                 170                 175

Glu Ile Ala Gly Cys Ile Glu Lys Ala Tyr Glu Lys Ile Leu Phe Thr

            180                 185                 190

Glu Ala Thr Arg Ile Leu Phe Phe Asn Thr Pro Lys Lys Met Thr Asp

        195                 200                 205

Tyr Ala Lys Lys Arg Gly Trp Val Leu Gly Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser

    210                 215                 220

Phe Ala Ser Gln Gln Gln Lys Pro Glu Asp Thr Thr Ile Pro Ser Thr

225                 230                 235                 240

Glu Leu Ala Lys Gln Val Ile Glu Tyr Ala Arg Gln Leu Glu Met Ile

                245                 250                 255

Val

<210>129

<211>569

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P14778

<309>1990-04-01

<313>(1)..(569)

<400>129

Met Lys Val Leu Leu Arg Leu Ile Cys Phe Ile Ala Leu Leu Ile Ser

1               5                   10                  15

Ser Leu Glu Ala Asp Lys Cys Lys Glu Arg Glu Glu Lys Ile Ile Leu

            20                  25                  30

Val Ser Ser Ala Asn Glu Ile Asp Val Arg Pro Cys Pro Leu Asn Pro

        35                  40                  45

Asn Glu His Lys Gly Thr Ile Thr Trp Tyr Lys Asp Asp Ser Lys Thr

    50                  55                  60

Pro Val Ser Thr Glu Gln Ala Ser Arg Ile His Gln His Lys Glu Lys

65                  70                  75                  80

Leu Trp Phe Val Pro Ala Lys Val Glu Asp Ser Gly His Tyr Tyr Cys

                85                  90                  95

Val Val Arg Asn Ser Ser Tyr Cys Leu Arg Ile Lys Ile Ser Ala Lys

            100                 105                 110

Phe Val Glu Asn Glu Pro Asn Leu Cys Tyr Asn Ala Gln Ala Ile Phe

        115                 120                 125

Lys Gln Lys Leu Pro Val Ala Gly Asp Gly Gly Leu Val Cys Pro Tyr

    130                 135                 140

Met Glu Phe Phe Lys Asn Glu Asn Asn Glu Leu Pro Lys Leu Gln Trp

145                 150                 155                 160

Tyr Lys Asp Cys Lys Pro Leu Leu Leu Asp Asn Ile His Phe Ser Gly

                165                 170                 175

Val Lys Asp Arg Leu Ile Val Met Asn Val Ala Glu Lys His Arg Gly

            180                 185                 190

Asn Tyr Thr Cys His Ala Ser Tyr Thr Tyr Leu Gly Lys Gln Tyr Pro

        195                 200                 205

Ile Thr Arg Val Ile Glu Phe Ile Thr Leu Glu Glu Asn Lys Pro Thr

    210                 215                 220

Arg Pro Val Ile Val Ser Pro Ala Asn Glu Thr Met Glu Val Asp Leu

225                 230                 235                 240

Gly Ser Gln Ile Gln Leu Ile Cys Asn Val Thr Gly Gln Leu Ser Asp

                245                 250                 255

Ile Ala Tyr Trp Lys Trp Asn Gly Ser Val Ile Asp Glu Asp Asp Pro

            260                 265                 270

Val Leu Gly Glu Asp Tyr Tyr Ser Val Glu Asn Pro Ala Asn Lys Arg

        275                 280                 285

Arg Ser Thr Leu Ile Thr Val Leu Asn Ile Ser Glu Ile Glu Ser Arg

    290                 295                 300

Phe Tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr His Gly Ile

305                 310                 315                 320

Asp Ala Ala Tyr Ile Gln Leu Ile Tyr Pro Val Thr Asn Phe Gln Lys

                325                 330                 335

His Met Ile Gly Ile Cys Val Thr Leu Thr Val Ile Ile Val Cys Ser

            340                 345                 350

Val Phe Ile Tyr Lys Ile Phe Lys Ile Asp Ile Val Leu Trp Tyr Arg

        355                 360                 365

Asp Ser Cys Tyr Asp Phe Leu Pro Ile Lys Ala Ser Asp Gly Lys Thr

    370                 375                 380

Tyr Asp Ala Tyr Ile Leu Tyr Pro Lys Thr Val Gly Glu Gly Ser Thr

385                 390                 395                 400

Ser Asp Cys Asp Ile Phe Val Phe Lys Val Leu Pro Glu Val Leu Glu

                405                 410                 415

Lys Gln Cys Gly Tyr Lys Leu Phe Ile Tyr Gly Arg Asp Asp Tyr Val

            420                 425                 430

Gly Glu Asp Ile Val Glu Val Ile Asn Glu Asn Val Lys Lys Ser Arg

        435                 440                 445

Arg Leu Ile Ile Ile Leu Val Arg Glu Thr Ser Gly Phe Ser Trp Leu

    450                 455                 460

Gly Gly Ser Ser Glu Glu Gln Ile Ala Met Tyr Asn Ala Leu Val Gln

465                 470                 475                 480

Asp Gly Ile Lys Val Val Leu Leu Glu Leu Glu Lys Ile Gln Asp Tyr

                485                 490                 495

Glu Lys Met Pro Glu Ser Ile Lys Phe Ile Lys Gln Lys His Gly Ala

            500                 505                 510

Ile Arg Trp Ser Gly Asp Phe Thr Gln Gly Pro Gln Ser Ala Lys Thr

        515                 520                 525

Arg Phe Trp Lys Asn Val Arg Tyr His Met Pro Val Gln Arg Arg Ser

    530                 535                 540

Pro Ser Ser Lys His Gln Leu Leu Ser Pro Ala Thr Lys Glu Lys Leu

545                 550                 555                 560

Gln Arg Glu Ala His Val Pro Leu Gly

                565

<210>130

<211>376

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q06828

<309>1994-06-01

<313>(1)..(376)

<400>130

Met Gln Trp Thr Ser Leu Leu Leu Leu Ala Gly Leu Phe Ser Leu Ser

1               5                   10                  15

Gln Ala Gln Tyr Glu Asp Asp Pro His Trp Trp Phe His Tyr Leu Arg

            20                  25                  30

Ser Gln Gln Ser Thr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Asp Pro Tyr Pro Tyr Glu

        35                  40                  45

Thr Tyr Glu Pro Tyr Pro Tyr Gly Val Asp Glu Gly Pro Ala Tyr Thr

    50                  55                  60

Tyr Gly Ser Pro Ser Pro Pro Asp Pro Arg Asp Cys Pro Gln Glu Cys

65                  70                  75                  80

Asp Cys Pro Pro Asn Phe Pro Thr Ala Met Tyr Cys Asp Asn Arg Asn

                85                  90                  95

Leu Lys Tyr Leu Pro Phe Val Pro Ser Arg Met Lys Tyr Val Tyr Phe

            100                 105                 110

Gln Asn Asn Gln Ile Thr Ser Ile Gln Glu Gly Val Phe Asp Asn Ala

        115                 120                 125

Thr Gly Leu Leu Trp Ile Ala Leu His Gly Asn Gln Ile Thr Ser Asp

    130                 135                 140

Lys Val Gly Arg Lys Val Phe Ser Lys Leu Arg His Leu Glu Arg Leu

145                 150                 155                 160

Tyr Leu Asp His Asn Asn Leu Thr Arg Met Pro Gly Pro Leu Pro Arg

                165                 170                 175

Ser Leu Arg Glu Leu His Leu Asp His Asn Gln Ile Ser Arg Val Pro

            180                 185                 190

Asn Asn Ala Leu Glu Gly Leu Glu Asn Leu Thr Ala Leu Tyr Leu Gln

        195                 200                 205

His Asn Glu Ile Gln Glu Val Gly Ser Ser Met Arg Gly Leu Arg Ser

    210                 215                 220

Leu Tyr Leu Leu Asp Leu Ser Tyr Asn His Leu Arg Lys Val Pro Asp

225                 230                 235                 240

Gly Leu Pro Ser Ala Leu Glu Gln Leu Tyr Met Glu His Asn Asn Val

                245                 250                 255

Tyr Thr Val Pro Asp Ser Tyr Phe Arg Gly Ala Pro Lys Leu Leu Tyr

            260                 265                 270

Val Arg Leu Ser His Asn Ser Leu Thr Asn Asn Gly Leu Ala Ser Asn

        275                 280                 285

Thr Phe Asn Ser Ser Ser Leu Leu Glu Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Gln

    290                 295                 300

Leu Gln Lys Ile Pro Pro Val Asn Thr Asn Leu Glu Asn Leu Tyr Leu

305                 310                 315                 320

Gln Gly Asn Arg Ile Asn Glu Phe Ser Ile Ser Ser Phe Cys Thr Val

                325                 330                 335

Val Asp Val Val Asn Phe Ser Gln Leu Gln Val Val Arg Leu Asp Gly

            340                 345                 350

Asn Glu Met Lys Arg Ser Ala Met Pro Ala Glu Ala Pro Leu Cys Leu

        355                 360                 365

Arg Leu Ala Ser Leu Ile Glu Ile

    370                 375

<210>131

<211>897

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P32927

<309>1993-10-01

<313>(1)..(897)

<400>131

Met Val Leu Ala Gln Gly Leu Leu Ser Met Ala Leu Leu Ala Leu Cys

1               5                   10                  15

Trp Glu Arg Ser Leu Ala Gly Ala Glu Glu Thr Ile Pro Leu Gln Thr

            20                  25                  30

Leu Arg Cys Tyr Asn Asp Tyr Thr Ser His Ile Thr Cys Arg Trp Ala

        35                  40                  45

Asp Thr Gln Asp Ala Gln Arg Leu Val Asn Val Thr Leu Ile Arg Arg

    50                  55                  60

Val Asn Glu Asp Leu Leu Glu Pro Val Ser Cys Asp Leu Ser Asp Asp

65                  70                  75                  80

Met Pro Trp Ser Ala Cys Pro His Pro Arg Cys Val Pro Arg Arg Cys

                85                  90                  95

Val Ile Pro Cys Gln Ser Phe Val Val Thr Asp Val Asp Tyr Phe Ser

            100                 105                 110

Phe Gln Pro Asp Arg Pro Leu Gly Thr Arg Leu Thr Val Thr Leu Thr

        115                 120                 125

Gln His Val Gln Pro Pro Glu Pro Arg Asp Leu Gln Ile Ser Thr Asp

    130                 135                 140

Gln Asp His Phe Leu Leu Thr Trp Ser Val Ala Leu Gly Ser Pro Gln

145                 150                 155                 160

Ser His Trp Leu Ser Pro Gly Asp Leu Glu Phe Glu Val Val Tyr Lys

                165                 170                 175

Arg Leu Gln Asp Ser Trp Glu Asp Ala Ala Ile Leu Leu Ser Asn Thr

            180                 185                 190

Ser Gln Ala Thr Leu Gly Pro Glu His Leu Met Pro Ser Ser Thr Tyr

        195                 200                 205

Val Ala Arg Val Arg Thr Arg Leu Ala Pro Gly Ser Arg Leu Ser Gly

    210                 215                 220

Arg Pro Ser Lys Trp Ser Pro Glu Val Cys Trp Asp Ser Gln Pro Gly

225                 230                 235                 240

Asp Glu Ala Gln Pro Gln Asn Leu Glu Cys Phe Phe Asp Gly Ala Ala

                245                 250                 255

Val Leu Ser Cys Ser Trp Glu Val Arg Lys Glu Val Ala Ser Ser Val

            260                 265                 270

Ser Phe Gly Leu Phe Tyr Lys Pro Ser Pro Asp Ala Gly Glu Glu Glu

        275                 280                 285

Cys Ser Pro Val Leu Arg Glu Gly Leu Gly Ser Leu His Thr Arg His

    290                 295                 300

His Cys Gln Ile Pro Val Pro Asp Pro Ala Thr His Gly Gln Tyr Ile

305                 310                 315                 320

Val Ser Val Gln Pro Arg Arg Ala Glu Lys His Ile Lys Ser Ser Val

                325                 330                 335

Asn Ile Gln Met Ala Pro Pro Ser Leu Asn Val Thr Lys Asp Gly Asp

            340                 345                 350

Ser Tyr Ser Leu Arg Trp Glu Thr Met Lys Met Arg Tyr Glu His Ile

        355                 360                 365

Asp His Thr Phe Glu Ile Gln Tyr Arg Lys Asp Thr Ala Thr Trp Lys

    370                 375                 380

Asp Ser Lys Thr Glu Thr Leu Gln Asn Ala His Ser Met Ala Leu Pro

385                 390                 395                 400

Ala Leu Glu Pro Ser Thr Arg Tyr Trp Ala Arg Val Arg Val Arg Thr

                405                 410                 415

Ser Arg Thr Gly Tyr Asn Gly Ile Trp Ser Glu Trp Ser Glu Ala Arg

            420                 425                 430

Ser Trp Asp Thr Glu Ser Val Leu Pro Met Trp Val Leu Ala Leu Ile

        435                 440                 445

Val Ile Phe Leu Thr Ile Ala Val Leu Leu Ala Leu Arg Phe Cys Gly

    450                 455                 460

Ile Tyr Gly Tyr Arg Leu Arg Arg Lys Trp Glu Glu Lys Ile Pro Asn

465                 470                 475                 480

Pro Ser Lys Ser His Leu Phe Gln Asn Gly Ser Ala Glu Leu Trp Pro

                485                 490                 495

Pro Gly Ser Met Ser Ala Phe Thr Ser Gly Ser Pro Pro His Gln Gly

            500                 505                 510

Pro Trp Gly Ser Arg Phe Pro Glu Leu Glu Gly Val Phe Pro Val Gly

        515                 520                 525

Phe Gly Asp Ser Glu Val Ser Pro Leu Thr Ile Glu Asp Pro Lys His

    530                 535                 540

Val Cys Asp Pro Pro Ser Gly Pro Asp Thr Thr Pro Ala Ala Ser Asp

545                 550                 555                 560

Leu Pro Thr Glu Gln Pro Pro Ser Pro Gln Pro Gly Pro Pro Ala Ala

                565                 570                 575

Ser His Thr Pro Glu Lys Gln Ala Ser Ser Phe Asp Phe Asn Gly Pro

            580                 585                 590

Tyr Leu Gly Pro Pro His Ser Arg Ser Leu Pro Asp Ile Leu Gly Gln

        595                 600                 605

Pro Glu Pro Pro Gln Glu Gly Gly Ser Gln Lys Ser Pro Pro Pro Gly

    610                 615                 620

Ser Leu Glu Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Gly Gly Gln Val Gln Leu Val

625                 630                 635                 640

Pro Leu Ala Gln Ala Met Gly Pro Gly Gln Ala Val Glu Val Glu Arg

                645                 650                 655

Arg Pro Ser Gln Gly Ala Ala Gly Ser Pro Ser Leu Glu Ser Gly Gly

            660                 665                 670

Gly Pro Ala Pro Pro Ala Leu Gly Pro Arg Val Gly Gly Gln Asp Gln

        675                 680                 685

Lys Asp Ser Pro Val Ala Ile Pro Met Ser Ser Gly Asp Thr Glu Asp

    690                 695                 700

Pro Gly Val Ala Ser Gly Tyr Val Ser Ser Ala Asp Leu Val Phe Thr

705                 710                 715                 720

Pro Asn Ser Gly Ala Ser Ser Val Ser Leu Val Pro Ser Leu Gly Leu

                725                 730                 735

Pro Ser Asp Gln Thr Pro Ser Leu Cys Pro Gly Leu Ala Ser Gly Pro

            740                 745                 750

Pro Gly Ala Pro Gly Pro Val Lys Ser Gly Phe Glu Gly Tyr Val Glu

        755                 760                 765

Leu Pro Pro Ile Glu Gly Arg Ser Pro Arg Ser Pro Arg Asn Asn Pro

    770                 775                 780

Val Pro Pro Glu Ala Lys Ser Pro Val Leu Asn Pro Gly Glu Arg Pro

785                 790                 795                 800

Ala Asp Val Ser Pro Thr Ser Pro Gln Pro Glu Gly Leu Leu Val Leu

                805                 810                 815

Gln Gln Val Gly Asp Tyr Cys Phe Leu Pro Gly Leu Gly Pro Gly Pro

            820                 825                 830

Leu Ser Leu Arg Ser Lys Pro Ser Ser Pro Gly Pro Gly Pro Glu Ile

        835                 840                 845

Lys Asn Leu Asp Gln Ala Phe Gln Val Lys Lys Pro Pro Gly Gln Ala

    850                 855                 860

Val Pro Gln Val Pro Val Ile Gln Leu Phe Lys Ala Leu Lys Gln Gln

865                 870                 875                 880

Asp Tyr Leu Ser Leu Pro Pro Trp Glu Val Asn Lys Pro Gly Glu Val

                885                 890                 895

Cys

<210>132

<211>261

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q60493

<309>1996-1l-01

<313>(1)..(261)

<400>132

Met Ile Tyr Lys Cys Pro Met Cys Arg Glu Phe Phe Ser Glu Arg Ala

1               5                   10                  15

Asp Leu Phe Met His Gln Lys Val His Thr Ala Glu Lys Pro His Lys

            20                  25                  30

Cys Asp Lys Cys Asp Lys Gly Phe Phe His Ile Ser Glu Leu His Ile

        35                  40                  45

His Trp Arg Asp His Thr Gly Glu Lys Val Tyr Lys Cys Asp Asp Cys

    50                  55                  60

Gly Lys Asp Phe Ser Thr Thr Thr Lys Leu Asn Arg His Lys Lys Ile

65                  70                  75                  80

His Thr Val Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Tyr Glu Cys Gly Lys Ala Phe

                85                  90                  95

Asn Trp Ser Pro His Leu Gln Ile His Met Arg Val His Thr Gly Glu

            100                 105                 110

Lys Pro Tyr Val Cys Ser Glu Cys Gly Arg Gly Phe Ser Asn Ser Ser

        115                 120                 125

Asn Leu Cys Met His Gln Arg Val His Thr Gly Glu Lys Pro Phe Lys

    130                 135                 140

Cys Glu Glu Cys Gly Lys Ala Phe Arg His Thr Ser Ser Leu Cys Met

145                 150                 155                 160

His Gln Arg Val His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Lys Cys Tyr Glu Cys

                165                 170                 175

Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Ser Ser Leu Cys Ile His Gln Arg Val

            180                 185                 190

His Thr Gly Glu Lys Pro Tyr Arg Cys Cys Gly Cys Gly Lys Ala Phe

        195                 200                 205

Ser Gln Ser Ser Ser Leu Cys Ile His Gln Arg Val His Thr Gly Glu

    210                 215                 220

Lys Pro Phe Lys Cys Asp Glu Cys Gly Lys Ala Phe Ser Gln Ser Thr

225                 230                 235                 240

Ser Leu Cys Ile His Gln Arg Val His Thr Lys Glu Arg Asn His Leu

                245                 250                 255

Lys Ile Ser Val Ile

            260

<210>133

<211>296

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P04233

<309>1987-03-20

<313>(1)..(296)

<400>133

Met His Arg Arg Arg Ser Arg Ser Cys Arg Glu Asp Gln Lys Pro Val

1               5                   10                  15

Met Asp Asp Gln Arg Asp Leu Ile Ser Asn Asn Glu Gln Leu Pro Met

            20                  25                  30

Leu Gly Arg Arg Pro Gly Ala Pro Glu Ser Lys Cys Ser Arg Gly Ala

        35                  40                  45

Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val Thr Leu Leu Leu Ala Gly Gln

    50                  55                  60

Ala Thr Thr Ala Tyr Phe Leu Tyr Gln Gln Gln Gly Arg Leu Asp Lys

65                  70                  75                  80

Leu Thr Val Thr Ser Gln Asn Leu Gln Leu Glu Asn Leu Arg Met Lys

                85                  90                  95

Leu Pro Lys Pro Pro Lys Pro Val Ser Lys Met Arg Met Ala Thr Pro

            100                 105                 110

Leu Leu Met Gln Ala Leu Pro Met Gly Ala Leu Pro Gln Gly Pro Met

        115                 120                 125

Gln Asn Ala Thr Lys Tyr Gly Asn Met Thr Glu Asp His Val Met His

    130                 135                 140

Leu Leu Gln Asn Ala Asp Pro Leu Lys Val Tyr Pro Pro Leu Lys Gly

145                 150                 155                 160

Ser Phe Pro Glu Asn Leu Arg His Leu Lys Asn Thr Met Glu Thr Ile

                165                 170                 175

Asp Trp Lys Val Phe Glu Ser Trp Met His His Trp Leu Leu Phe Glu

            180                 185                 190

Met Ser Arg His Ser Leu Glu Gln Lys Pro Thr Asp Ala Pro Pro Lys

        195                 200                 205

Val Leu Thr Lys Cys Gln Glu Glu Val Ser His Ile Pro Ala Val His

    210                 215                 220

Pro Gly Ser Phe Arg Pro Lys Cys Asp Glu Asn Gly Asn Tyr Leu Pro

225                 230                 235                 240

Leu Gln Cys Tyr Gly Ser Ile Gly Tyr Cys Trp Cys Val Phe Pro Asn

                245                 250                 255

Gly Thr Glu Val Pro Asn Thr Arg Ser Arg Gly His His Asn Cys Ser

            260                 265                 270

Glu Ser Leu Glu Leu Glu Asp Pro Ser Ser Gly Leu Gly Val Thr Lys

        275                 280                 285

Gln Asp Leu Gly Pro Val Pro Met

    290                 295

<210>134

<211>163

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q99969

<309>2000-05-30

<313>(1)..(163)

<400>134

Met Arg Arg Leu Leu Ile Pro Leu Ala Leu Trp Leu Gly Ala Val Gly

1               5                   10                  15

Val Gly Val Ala Glu Leu Thr Glu Ala Gln Arg Arg Gly Leu Gln Val

            20                  25                  30

Ala Leu Glu Glu Phe His Lys His Pro Pro Val Gln Trp Ala Phe Gln

        35                  40                  45

Glu Thr Ser Val Glu Ser Ala Val Asp Thr Pro Phe Pro Ala Gly Ile

    50                  55                  60

Phe Val Arg Leu Glu Phe Lys Leu Gln Gln Thr Ser Cys Arg Lys Arg

65                  70                  75                  80

Asp Trp Lys Lys Pro Glu Cys Lys Val Arg Pro Asn Gly Arg Lys Arg

                85                  90                  95

Lys Cys Leu Ala Cys Ile Lys Leu Gly Ser Glu Asp Lys Val Leu Gly

            100                 105                 110

Arg Leu Val His Cys Pro Ile Glu Thr Gln Val Leu Arg Glu Ala Glu

        115                 120                 125

Glu His Gln Glu Thr Gln Cys Leu Arg Val Gln Arg Ala Gly Glu Asp

    130                 135                 140

Pro His Ser Phe Tyr Phe Pro Gly Gln Phe Ala Phe Ser Lys Ala Leu

145                 150                 155                 160

Pro Arg Ser

<210>135

<211>2386

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P02751

<309>1986-07-21

<313>(1)..(2386)

<400>135

Met Leu Arg Gly Pro Gly Pro Gly Leu Leu Leu Leu Ala Val Gln Cys

1               5                   10                  15

Leu Gly Thr Ala Val Pro Ser Thr Gly Ala Ser Lys Ser Lys Arg Gln

            20                  25                  30

Ala Gln Gln Met Val Gln Pro Gln Ser Pro Val Ala Val Ser Gln Ser

        35                  40                  45

Lys Pro Gly Cys Tyr Asp Asn Gly Lys His Tyr Gln Ile Asn Gln Gln

    50                  55                  60

Trp Glu Arg Thr Tyr Leu Gly Asn Ala Leu Val Cys Thr Cys Tyr Gly

65                  70                  75                  80

Gly Ser Arg Gly Phe Asn Cys Glu Ser Lys Pro Glu Ala Glu Glu Thr

                85                  90                  95

Cys Phe Asp Lys Tyr Thr Gly Asn Thr Tyr Arg Val Gly Asp Thr Tyr

            100                 105                 110

Glu Arg Pro Lys Asp Ser Met Ile Trp Asp Cys Thr Cys Ile Gly Ala

        115                 120                 125

Gly Arg Gly Arg Ile Ser Cys Thr Ile Ala Asn Arg Cys His Glu Gly

    130                 135                 140

Gly Gln Ser Tyr Lys Ile Gly Asp Thr Trp Arg Arg Pro His Glu Thr

145                 150                 155                 160

Gly Gly Tyr Met Leu Glu Cys Val Cys Leu Gly Asn Gly Lys Gly Glu

                165                 170                 175

Trp Thr Cys Lys Pro Ile Ala Glu Lys Cys Phe Asp His Ala Ala Gly

            180                 185                 190

Thr Ser Tyr Val Val Gly Glu Thr Trp Glu Lys Pro Tyr Gln Gly Trp

        195                 200                 205

Met Met Val Asp Cys Thr Cys Leu Gly Glu Gly Ser Gly Arg Ile Thr

    210                 215                 220

Cys Thr Ser Arg Asn Arg Cys Asn Asp Gln Asp Thr Arg Thr Ser Tyr

225                 230                 235                 240

Arg Ile Gly Asp Thr Trp Ser Lys Lys Asp Asn Arg Gly Asn Leu Leu

                245                 250                 255

Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Lys Cys Glu Arg

            260                 265                 270

His Thr Ser Val Gln Thr Thr Ser Ser Gly Ser Gly Pro Phe Thr Asp

        275                 280                 285

Val Arg Ala Ala Val Tyr Gln Pro Gln Pro His Pro Gln Pro Pro Pro

    290                 295                 300

Tyr Gly His Cys Val Thr Asp Ser Gly Val Val Tyr Ser Val Gly Met

305                 310                 315                 320

Gln Trp Leu Lys Thr Gln Gly Asn Lys Gln Met Leu Cys Thr Cys Leu

                325                 330                 335

Gly Asn Gly Val Ser Cys Gln Glu Thr Ala Val Thr Gln Thr Tyr Gly

            340                 345                 350

Gly Asn Ser Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro Phe Thr Tyr Asn Gly

        355                 360                 365

Arg Thr Phe Tyr Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg Gln Asp Gly His Leu

    370                 375                 380

Trp Cys Ser Thr Thr Ser Asn Tyr Glu Gln Asp Gln Lys Tyr Ser Phe

385                 390                 395                 400

Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Gln Gly Gly Asn Ser Asn

                405                 410                 415

Gly Ala Leu Cys His Phe Pro Phe Leu Tyr Asn Asn His Asn Tyr Thr

            420                 425                 430

Asp Cys Thr Ser Glu Gly Arg Arg Asp Asn Met Lys Trp Cys Gly Thr

        435                 440                 445

Thr Gln Asn Tyr Asp Ala Asp Gln Lys Phe Gly Phe Cys Pro Met Ala

    450                 455                 460

Ala His Glu Glu Ile Cys Thr Thr Asn Glu Gly Val Met Tyr Arg Ile

465                 470                 475                 480

Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly His Met Met Arg Cys

                485                 490                 495

Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr Cys Ile Ala Tyr Ser

            500                 505                 5l0

Gln Leu Arg Asp Gln Cys Ile Val Asp Asp Ile Thr Tyr Asn Val Asn

        515                 520                 525

Asp Thr Phe His Lys Arg His Glu Glu Gly His Met Leu Asn Cys Thr

    530                 535                 540

Cys Phe Gly Gln Gly Arg Gly Arg Trp Lys Cys Asp Pro Val Asp Gln

545                 550                 555                 560

Cys Gln Asp Ser Glu Thr Gly Thr Phe Tyr Gln Ile Gly Asp Ser Trp

                565                 570                 575

Glu Lys Tyr Val His Gly Val Arg Tyr Gln Cys Tyr Cys Tyr Gly Arg

            580                 585                 590

Gly Ile Gly Glu Trp His Cys Gln Pro Leu Gln Thr Tyr Pro Ser Ser

        595                 600                 605

Ser Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr Pro Ser Gln Pro Asn

    610                 615                 620

Ser His Pro Ile Gln Trp Asn Ala Pro Gln Pro Ser His Ile Ser Lys

625                 630                 635                 640

Tyr Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val Gly Arg Trp Lys Glu

                645                 650                 655

Ala Thr Ile Pro Gly His Leu Asn Ser Tyr Thr Ile Lys Gly Leu Lys

            660                 665                 670

Pro Gly Val Val Tyr Glu Gly Gln Leu Ile Ser Ile Gln Gln Tyr Gly

        675                 680                 685

His Gln Glu Val Thr Arg Phe Asp Phe Thr Thr Thr Ser Thr Ser Thr

    690                 695                 700

Pro Val Thr Ser Asn Thr Val Thr Gly Glu Thr Thr Pro Phe Ser Pro

705                 710                 715                 720

Leu Val Ala Thr Ser Glu Ser Val Thr Glu Ile Thr Ala Ser Ser Phe

                725                 730                 735

Val Val Ser Trp Val Ser Ala Ser Asp Thr Val Ser Gly Phe Arg Val

            740                 745                 750

Glu Tyr Glu Leu Ser Glu Glu Gly Asp Glu Pro Gln Tyr Leu Asp Leu

        755                 760                 765

Pro Ser Thr Ala Thr Ser Val Asn Ile Pro Asp Leu Leu Pro Gly Arg

    770                 775                 780

Lys Tyr Ile Val Asn Val Tyr Gln Ile Ser Glu Asp Gly Glu Gln Ser

785                 790                 795                 800

Leu Ile Leu Ser Thr Ser Gln Thr Thr Ala Pro Asp Ala Pro Pro Asp

                805                 810                 815

Pro Thr Val Asp Gln Val Asp Asp Thr Ser Ile Val Val Arg Trp Ser

            820                 825                 830

Arg Pro Gln Ala Pro Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Val Tyr Ser Pro Ser

        835                 840                 845

Val Glu Gly Ser Ser Thr Glu Leu Asn Leu Pro Glu Thr Ala Asn Ser

    850                 855                 860

Val Thr Leu Ser Asp Leu Gln Pro Gly Val Gln Tyr Asn Ile Thr Ile

865                 870                 875                 880

Tyr Ala Val Glu Glu Asn Gln Glu Ser Thr Pro Val Val Ile Gln Gln

                885                 890                 895

Glu Thr Thr Gly Thr Pro Arg Ser Asp Thr Val Pro Ser Pro Arg Asp

            900                 905                 910

Leu Gln Phe Val Glu Val Thr Asp Val Lys Val Thr Ile Met Trp Thr

        915                 920                 925

Pro Pro Glu Ser Ala Val Thr Gly Tyr Arg Val Asp Val Ile Pro Val

    930                 935                 940

Asn Leu Pro Gly Glu His Gly Gln Arg Leu Pro Ile Ser Arg Asn Thr

945                 950                 955                 960

Phe Ala Glu Val Thr Gly Leu Ser Pro Gly Val Thr Tyr Tyr Phe Lys

                965                 970                 975

Val Phe Ala Val Ser His Gly Arg Glu Ser Lys Pro Leu Thr Ala Gln

            980                 985                 990

Gln Thr Thr Lys Leu Asp Ala Pro  Thr Asn Leu Gln Phe  Val Asn Glu

        995                 1000                 1005

Thr Asp  Ser Thr Val Leu Val  Arg Trp Thr Pro Pro  Arg Ala Gln

    1010                 1015                 1020

Ile Thr  Gly Tyr Arg Leu Thr  Val Gly Leu Thr Arg  Arg Gly Gln

    1025                 1030                 1035

Pro Arg  Gln Tyr Asn Val Gly  Pro Ser Val Ser Lys  Tyr Pro Leu

    1040                 1045                 1050

Arg Asn  Leu Gln Pro Ala Ser  Glu Tyr Thr Val Ser  Leu Val Ala

    1055                 1060                 1065

Ile Lys  Gly Asn Gln Glu Ser  Pro Lys Ala Thr Gly  Val Phe Thr

    1070                 1075                 1080

Thr Leu  Gln Pro Gly Ser Ser  Ile Pro Pro Tyr Asn  Thr Glu Val

    1085                 1090                 1095

Thr Glu  Thr Thr Ile Val Ile  Thr Trp Thr Pro Ala  Pro Arg Ile

    1100                 1105                 1110

Gly Phe  Lys Leu Gly Val Arg  Pro Ser Gln Gly Gly  Glu Ala Pro

    1115                 1120                 1125

Arg Glu  Val Thr Ser Asp Ser  Gly Ser Ile Val Val  Ser Gly Leu

    1130                 1135                 1140

Thr Pro  Gly Val Glu Tyr Val  Tyr Thr Ile Gln Val  Leu Arg Asp

    1145                 1150                 1155

Gly Gln  Glu Arg Asp Ala Pro  Ile Val Asn Lys Val  Val Thr Pro

    1160                 1165                 1170

Leu Ser  Pro Pro Thr Asn Leu  His Leu Glu Ala Asn  Pro Asp Thr

    1175                 1180                 1185

Gly Val  Leu Thr Val Ser Trp  Glu Arg Ser Thr Thr  Pro Asp Ile

    1190                 1195                 1200

Thr Gly  Tyr Arg Ile Thr Thr  Thr Pro Thr Asn Gly  Gln Gln Gly

    1205                 1210                 1215

Asn Ser  Leu Glu Glu Val Val  His Ala Asp Gln Ser  Ser Cys Thr

    1220                 1225                 1230

Phe Asp  Asn Leu Ser Pro Gly  Leu Glu Tyr Asn Val  Ser Val Tyr

    1235                 1240                 1245

Thr Val  Lys Asp Asp Lys Glu  Ser Val Pro Ile Ser  Asp Thr Ile

    1250                 1255                 1260

Ile Pro  Ala Val Pro Pro Pro  Thr Asp Leu Arg Phe  Thr Asn Ile

    1265                 1270                 1275

Gly Pro  Asp Thr Met Arg Val  Thr Trp Ala Pro Pro  Pro Ser Ile

    1280                 1285                 1290

Asp Leu  Thr Asn Phe Leu Val  Arg Tyr Ser Pro Val  Lys Asn Glu

    1295                 1300                 1305

Glu Asp  Val Ala Glu Leu Ser  Ile Ser Pro Ser Asp  Asn Ala Val

    1310                 1315                 1320

Val Leu  Thr Asn Leu Leu Pro  Gly Thr Glu Tyr Val  Val Ser Val

    1325                 1330                 1335

Ser Ser  Val Tyr Glu Gln His  Glu Ser Thr Pro Leu  Arg Gly Arg

    1340                 1345                 1350

Gln Lys  Thr Gly Leu Asp Ser  Pro Thr Gly Ile Asp  Phe Ser Asp

    1355                 1360                 1365

Ile Thr  Ala Asn Ser Phe Thr  Val His Trp Ile Ala  Pro Arg Ala

    1370                 1375                 1380

Thr Ile  Thr Gly Tyr Arg Ile  Arg His His Pro Glu  His Phe Ser

    1385                 1390                 1395

Gly Arg  Pro Arg Glu Asp Arg  Val Pro His Ser Arg  Asn Ser Ile

    1400                 1405                 1410

Thr Leu  Thr Asn Leu Thr Pro  Gly Thr Glu Tyr Val  Val Ser Ile

    1415                 1420                 1425

Val Ala  Leu Asn Gly Arg Glu  Glu Ser Pro Leu Leu  Ile Gly Gln

    1430                 1435                 1440

Gln Ser  Thr Val Ser Asp Val  Pro Arg Asp Leu Glu  Val Val Ala

    1445                 1450                 1455

Ala Thr  Pro Thr Ser Leu Leu  Ile Ser Trp Asp Ala  Pro Ala Val

    1460                 1465                 1470

Thr Val  Arg Tyr Tyr Arg Ile  Thr Tyr Gly Glu Thr  Gly Gly Asn

    1475                 1480                 1485

Ser Pro  Val Gln Glu Phe Thr  Val Pro Gly Ser Lys  Ser Thr Ala

    1490                 1495                 1500

Thr Ile  Ser Gly Leu Lys Pro  Gly Val Asp Tyr Thr  Ile Thr Val

    1505                 1510                 1515

Tyr Ala  Val Thr Gly Arg Gly  Asp Ser Pro Ala Ser  Ser Lys Pro

    1520                 1525                 1530

Ile Ser  Ile Asn Tyr Arg Thr  Glu Ile Asp Lys Pro  Ser Gln Met

    1535                 1540                 1545

Gln Val  Thr Asp Val Gln Asp  Asn Ser Ile Ser Val  Lys Trp Leu

    1550                 1555                 1560

Pro Ser  Ser Ser Pro Val Thr  Gly Tyr Arg Val Thr  Thr Thr Pro

    1565                 1570                 1575

Lys Asn  Gly Pro Gly Pro Thr  Lys Thr Lys Thr Ala  Gly Pro Asp

    1580                 1585                 1590

Gln Thr  Glu Met Thr Ile Glu  Gly Leu Gln Pro Thr  Val Glu Tyr

    1595                 1600                 1605

Val Val  Ser Val Tyr Ala Gln  Asn Pro Ser Gly Glu  Ser Gln Pro

    1610                 1615                 1620

Leu Val  Gln Thr Ala Val Thr  Asn Ile Asp Arg Pro  Lys Gly Leu

    1625                 1630                 1635

Ala Phe  Thr Asp Val Asp Val  Asp Ser Ile Lys Ile  Ala Trp Glu

    1640                 1645                 1650

Ser Pro  Gln Gly Gln Val Ser  Arg Tyr Arg Val Thr  Tyr Ser Ser

    1655                 1660                 1665

Pro Glu  Asp Gly Ile His Glu  Leu Phe Pro Ala Pro  Asp Gly Glu

    1670                 1675                 1680

Glu Asp  Thr Ala Glu Leu Gln  Gly Leu Arg Pro Gly  Ser Glu Tyr

    1685                 1690                 1695

Thr Val  Ser Val Val Ala Leu  His Asp Asp Met Glu  Ser Gln Pro

    1700                 1705                 1710

Leu Ile  Gly Thr Gln Ser Thr  Ala Ile Pro Ala Pro  Thr Asp Leu

    1715                 1720                 1725

Lys Phe  Thr Gln Val Thr Pro  Thr Ser Leu Ser Ala  Gln Trp Thr

    1730                 1735                 1740

Pro Pro  Asn Val Gln Leu Thr  Gly Tyr Arg Val Arg  Val Thr Pro

    1745                 1750                 1755

Lys Glu  Lys Thr Gly Pro Met  Lys Glu Ile Asn Leu  Ala Pro Asp

    1760                 1765                 1770

Ser Ser  Ser Val Val Val Ser  Gly Leu Met Val Ala  Thr Lys Tyr

    1775                 1780                 1785

Glu Val  Ser Val Tyr Ala Leu  Lys Asp Thr Leu Thr  Ser Arg Pro

    1790                 1795                 1800

Ala Gln  Gly Val Val Thr Thr  Leu Glu Asn Val Ser  Pro Pro Arg

    1805                 1810                 1815

Arg Ala  Arg Val Thr Asp Ala  Thr Glu Thr Thr Ile  Thr Ile Ser

    1820                 1825                 1830

Trp Arg  Thr Lys Thr Glu Thr  Ile Thr Gly Phe Gln  Val Asp Ala

    1835                 1840                 1845

Val Pro  Ala Asn Gly Gln Thr  Pro Ile Gln Arg Thr  Ile Lys Pro

    1850                 1855                 1860

Asp Val  Arg Ser Tyr Thr Ile  Thr Gly Leu Gln Pro  Gly Thr Asp

    1865                 1870                 1875

Tyr Lys  Ile Tyr Leu Tyr Thr  Leu Asn Asp Asn Ala  Arg Ser Ser

    1880                 1885                 1890

Pro Val  Val Ile Asp Ala Ser  Thr Ala Ile Asp Ala  Pro Ser Asn

    1895                 1900                 1905

Leu Arg  Phe Leu Ala Thr Thr  Pro Asn Ser Leu Leu  Val Ser Trp

    1910                 1915                 1920

Gln Pro  Pro Arg Ala Arg Ile  Thr Gly Tyr Ile Ile  Lys Tyr Glu

    1925                 1930                 1935

Lys Pro  Gly Ser Pro Pro Arg  Glu Val Val Pro Arg  Pro Arg Pro

    1940                 1945                 1950

Gly Val  Thr Glu Ala Thr Ile  Thr Gly Leu Glu Pro  Gly Thr Glu

    1955                 1960                 1965

Tyr Thr  Ile Tyr Val Ile Ala  Leu Lys Asn Asn Gln  Lys Ser Glu

    1970                 1975                 1980

Pro Leu  Ile Gly Arg Lys Lys  Thr Asp Glu Leu Pro  Gln Leu Val

    1985                 1990                 1995

Thr Leu  Pro His Pro Asn Leu  His Gly Pro Glu Ile  Leu Asp Val

    2000                 2005                 2010

Pro Ser  Thr Val Gln Lys Thr  Pro Phe Val Thr His  Pro Gly Tyr

    2015                 2020                 2025

Asp Thr  Gly Asn Gly Ile Gln  Leu Pro Gly Thr Ser  Gly Gln Gln

    2030                 2035                 2040

Pro Ser  Val Gly Gln Gln Met  Ile Phe Glu Glu His  Gly Phe Arg

    2045                 2050                 2055

Arg Thr  Thr Pro Pro Thr Thr  Ala Thr Pro Ile Arg  His Arg Pro

    2060                 2065                 2070

Arg Pro  Tyr Pro Pro Asn Val  Gly Glu Glu Ile Gln  Ile Gly His

    2075                 2080                 2085

Ile Pro  Arg Glu Asp Val Asp  Tyr His Leu Tyr Pro  His Gly Pro

    2090                 2095                 2100

Gly Leu  Asn Pro Asn Ala Ser  Thr Gly Gln Glu Ala  Leu Ser Gln

    2105                 2110                 2115

Thr Thr  Ile Ser Trp Ala Pro  Phe Gln Asp Thr Ser  Glu Tyr Ile

    2120                 2125                 2130

Ile Ser  Cys His Pro Val Gly  Thr Asp Glu Glu Pro  Leu Gln Phe

    2135                 2140                 2145

Arg Val  Pro Gly Thr Ser Thr  Ser Ala Thr Leu Thr  Gly Leu Thr

    2150                 2155                 2160

Arg Gly  Ala Thr Tyr Asn Ile  Ile Val Glu Ala Leu  Lys Asp Gln

    2165                 2170                 2175

Gln Arg  His Lys Val Arg Glu  Glu Val Val Thr Val  Gly Asn Ser

    2180                 2185                 2190

Val Asn  Glu Gly Leu Asn Gln  Pro Thr Asp Asp Ser  Cys Phe Asp

    2195                 2200                 2205

Pro Tyr  Thr Val Ser His Tyr  Ala Val Gly Asp Glu  Trp Glu Arg

    2210                 2215                 2220

Met Ser  Glu Ser Gly Phe Lys  Leu Leu Cys Gln Cys  Leu Gly Phe

    2225                 2230                 2235

Gly Ser  Gly His Phe Arg Cys  Asp Ser Ser Arg Trp  Cys His Asp

    2240                 2245                 2250

Asn Gly  Val Asn Tyr Lys Ile  Gly Glu Lys Trp Asp  Arg Gln Gly

    2255                 2260                 2265

Glu Asn  Gly Gln Met Met Ser  Cys Thr Cys Leu Gly  Asn Gly Lys

    2270                 2275                 2280

Gly Glu  Phe Lys Cys Asp Pro  His Glu Ala Thr Cys  Tyr Asp Asp

    2285                 2290                 2295

Gly Lys  Thr Tyr His Val Gly  Glu Gln Trp Gln Lys  Glu Tyr Leu

    2300                 2305                 2310

Gly Ala  Ile Cys Ser Cys Thr  Cys Phe Gly Gly Gln  Arg Gly Trp

    2315                 2320                 2325

Arg Cys  Asp Asn Cys Arg Arg  Pro Gly Gly Glu Pro  Ser Pro Glu

    2330                 2335                 2340

Gly Thr  Thr Gly Gln Ser Tyr  Asn Gln Tyr Ser Gln  Arg Tyr His

    2345                 2350                 2355

Gln Arg  Thr Asn Thr Asn Val  Asn Cys Pro Ile Glu  Cys Phe Met

    2360                 2365                 2370

Pro Leu  Asp Val Gln Ala Asp  Arg Glu Asp Ser Arg  Glu

    2375                 2380                 2385

<210>136

<211>339

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P07858

<309>1988-08-01

<313>(1)..(339)

<400>136

Met Trp Gln Leu Trp Ala Ser Leu Cys Cys Leu Leu Val Leu Ala Asn

1               5                   10                  15

Ala Arg Ser Arg Pro Ser Phe His Pro Val Ser Asp Glu Leu Val Asn

            20                  25                  30

Tyr Val Asn Lys Arg Asn Thr Thr Trp Gln Ala Gly His Asn Phe Tyr

        35                  40                  45

Asn Val Asp Met Ser Tyr Leu Lys Arg Leu Cys Gly Thr Phe Leu Gly

    50                  55                  60

Gly Pro Lys Pro Pro Gln Arg Val Met Phe Thr Glu Asp Leu Lys Leu

65                  70                  75                  80

Pro Ala Ser Phe Asp Ala Arg Glu Gln Trp Pro Gln Cys Pro Thr Ile

                85                  90                  95

Lys Glu Ile Arg Asp Gln Gly Ser Cys Gly Ser Cys Trp Ala Phe Gly

            100                 105                 110

Ala Val Glu Ala Ile Ser Asp Arg Ile Cys Ile His Thr Asn Ala His

        115                 120                 125

Val Ser Val Glu Val Ser Ala Glu Asp Leu Leu Thr Cys Cys Gly Ser

    130                 135                 140

Met Cys Gly Asp Gly Cys Asn Gly Gly Tyr Pro Ala Glu Ala Trp Asn

145                 150                 155                 160

Phe Trp Thr Arg Lys Gly Leu Val Ser Gly Gly Leu Tyr Glu Ser His

                165                 170                 175

Val Gly Cys Arg Pro Tyr Ser Ile Pro Pro Cys Glu His His Val Asn

            180                 185                 190

Gly Ser Arg Pro Pro Cys Thr Gly Glu Gly Asp Thr Pro Lys Cys Ser

        195                 200                 205

Lys Ile Cys Glu Pro Gly Tyr Ser Pro Thr Tyr Lys Gln Asp Lys His

    210                 215                 220

Tyr Gly Tyr Asn Ser Tyr Ser Val Ser Asn Ser Glu Lys Asp Ile Met

225                 230                 235                 240

Ala Glu Ile Tyr Lys Asn Gly Pro Val Glu Gly Ala Phe Ser Val Tyr

                245                 250                 255

Ser Asp Phe Leu Leu Tyr Lys Ser Gly Val Tyr Gln His Val Thr Gly

            260                 265                 270

Glu Met Met Gly Gly His Ala Ile Arg Ile Leu Gly Trp Gly Val Glu

        275                 280                 285

Asn Gly Thr Pro Tyr Trp Leu Val Ala Asn Ser Trp Asn Thr Asp Trp

    290                 295                 300

Gly Asp Asn Gly Phe Phe Lys Ile Leu Arg Gly Gln Asp His Cys Gly

305                 310                 315                 320

Ile Glu Ser Glu Val Val Ala Gly Ile Pro Arg Thr Asp Gln Tyr Trp

                325                 330                 335

Glu Lys Ile

<210>137

<211>1249

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P29144

<309>1992-12-01

<313>(1)..(1249)

<400>137

Met Ala Thr Ala Ala Thr Glu Glu Pro Phe Pro Phe His Gly Leu Leu

1               5                   10                  15

Pro Lys Lys Glu Thr Gly Ala Ala Ser Phe Leu Cys Arg Tyr Pro Glu

            20                  25                  30

Tyr Asp Gly Arg Gly Val Leu Ile Ala Val Leu Asp Thr Gly Val Asp

        35                  40                  45

Pro Gly Ala Pro Gly Met Gln Val Thr Thr Asp Gly Lys Pro Lys Ile

    50                  55                  60

Val Asp Ile Ile Asp Thr Thr Gly Ser Gly Asp Val Asn Thr Ala Thr

65                  70                  75                  80

Glu Val Glu Pro Lys Asp Gly Glu Ile Val Gly Leu Ser Gly Arg Val

                85                  90                  95

Leu Lys Ile Pro Ala Ser Trp Thr Asn Pro Ser Gly Lys Tyr His Ile

            100                 105                 110

Gly Ile Lys Asn Gly Tyr Asp Phe Tyr Pro Lys Ala Leu Lys Glu Arg

        115                 120                 125

Ile Gln Lys Glu Arg Lys Glu Lys Ile Trp Asp Pro Val His Arg Val

    130                 135                 140

Ala Leu Ala Glu Ala Cys Arg Lys Gln Glu Glu Phe Asp Val Ala Asn

145                 150                 155                 160

Asn Gly Ser Ser Gln Ala Asn Lys Leu Ile Lys Glu Glu Leu Gln Ser

                165                 170                 175

Gln Val Glu Leu Leu Asn Ser Phe Glu Lys Lys Tyr Ser Asp Pro Gly

            180                 185                 190

Pro Val Tyr Asp Cys Leu Val Trp His Asp Gly Glu Val Trp Arg Ala

        195                 200                 205

Cys Ile Asp Ser Asn Glu Asp Gly Asp Leu Ser Lys Ser Thr Val Leu

    210                 215                 220

Arg Asn Tyr Lys Glu Ala Gln Glu Tyr Gly Ser Phe Gly Thr Ala Glu

225                 230                 235                 240

Met Leu Asn Tyr Ser Val Asn Ile Tyr Asp Asp Gly Asn Leu Leu Ser

                245                 250                 255

Ile Val Thr Ser Gly Gly Ala His Gly Thr His Val Ala Ser Ile Ala

            260                 265                 270

Ala Gly His Phe Pro Glu Glu Pro Glu Arg Asn Gly Val Ala Pro Gly

        275                 280                 285

Ala Gln Ile Leu Ser Ile Lys Ile Gly Asp Thr Arg Leu Ser Thr Met

    290                 295                 300

Glu Thr Gly Thr Gly Leu Ile Arg Ala Met Ile Glu Val Ile Asn His

305                 310                 315                 320

Lys Cys Asp Leu Val Asn Tyr Ser Tyr Gly Glu Ala Thr His Trp Pro

                325                 330                 335

Asn Ser Gly Arg Ile Cys Glu Val Ile Asn Glu Ala Val Trp Lys His

            340                 345                 350

Asn Ile Ile Tyr Val Ser Ser Ala Gly Asn Asn Gly Pro Cys Leu Ser

        355                 360                 365

Thr Val Gly Cys Pro Gly Gly Thr Thr Ser Ser Val Ile Gly Val Gly

    370                 375                 380

Ala Tyr Val Ser Pro Asp Met Met Val Ala Glu Tyr Ser Leu Arg Glu

385                 390                 395                 400

Lys Leu Pro Ala Asn Gln Tyr Thr Trp Ser Ser Arg Gly Pro Ser Ala

                405                 410                 415

Asp Gly Ala Leu Gly Val Ser Ile Ser Ala Pro Gly Gly Ala Ile Ala

            420                 425                 430

Ser Val Pro Asn Trp Thr Leu Arg Gly Thr Gln Leu Met Asn Gly Thr

        435                 440                 445

Ser Met Ser Ser Pro Asn Ala Cys Gly Gly Ile Ala Leu Ile Leu Ser

    450                 455                 460

Gly Leu Lys Ala Asn Asn Ile Asp Tyr Thr Val His Ser Val Arg Arg

465                 470                 475                 480

Ala Leu Glu Asn Thr Ala Val Lys Ala Asp Asn Ile Glu Val Phe Ala

                485                 490                 495

Gln Gly His Gly Ile Ile Gln Val Asp Lys Ala Tyr Asp Tyr Leu Val

            500                 505                 510

Gln Asn Thr Ser Phe Ala Asn Lys Leu Gly Phe Thr Val Thr Val Gly

        515                 520                 525

Asn Asn Arg Gly Ile Tyr Leu Arg Asp Pro Val Gln Val Ala Ala Pro

    530                 535                 540

Ser Asp His Gly Val Gly Ile Glu Pro Val Phe Pro Glu Asn Thr Glu

545                 550                 555                 560

Asn Ser Glu Lys Ile Ser Leu Gln Leu His Leu Ala Leu Thr Ser Asn

                565                 570                 575

Ser Ser Trp Val Gln Cys Pro Ser His Leu Glu Leu Met Asn Gln Cys

            580                 585                 590

Arg His Ile Asn Ile Arg Val Asp Pro Arg Gly Leu Arg Glu Gly Leu

        595                 600                 605

His Tyr Thr Glu Val Cys Gly Tyr Asp Ile Ala Ser Pro Asn Ala Gly

    610                 615                 620

Pro Leu Phe Arg Val Pro Ile Thr Ala Val Ile Ala Ala Lys Val Asn

625                 630                 635                 640

Glu Ser Ser His Tyr Asp Leu Ala Phe Thr Asp Val His Phe Lys Pro

                645                 650                 655

Gly Gln Ile Arg Arg His Phe Ile Glu Val Pro Glu Gly Ala Thr Trp

            660                 665                 670

Ala Glu Val Thr Val Cys Ser Cys Ser Ser Glu Val Ser Ala Lys Phe

        675                 680                 685

Val Leu His Ala Val Gln Leu Val Lys Gln Arg Ala Tyr Arg Ser His

    690                 695                 700

Glu Phe Tyr Lys Phe Cys Ser Leu Pro Glu Lys Gly Thr Leu Thr Glu

705                 710                 715                 720

Ala Phe Pro Val Leu Gly Gly Lys Ala Ile Glu Phe Cys Ile Ala Arg

                725                 730                 735

Trp Trp Ala Ser Leu Ser Asp Val Asn Ile Asp Tyr Thr Ile Ser Phe

            740                 745                 750

His Gly Ile Val Cys Thr Ala Pro Gln Leu Asn Ile His Ala Ser Glu

        755                 760                 765

Gly Ile Asn Arg Phe Asp Val Gln Ser Ser Leu Lys Tyr Glu Asp Leu

    770                 775                 780

Ala Pro Cys Ile Thr Leu Lys Asn Trp Val Gln Thr Leu Arg Pro Val

785                 790                 795                 800

Ser Ala Lys Thr Lys Pro Leu Gly Ser Arg Asp Val Leu Pro Asn Asn

                805                 810                 815

Arg Gln Leu Tyr Glu Met Val Leu Thr Tyr Asn Phe His Gln Pro Lys

            820                 825                 830

Ser Gly Glu Val Thr Pro Ser Cys Pro Leu Leu Cys Glu Leu Leu Tyr

        835                 840                 845

Glu Ser Glu Phe Asp Ser Gln Leu Trp Ile Ile Phe Asp Gln Asn Lys

    850                 855                 860

Arg Gln Met Gly Ser Gly Asp Ala Tyr Pro His Gln Tyr Ser Leu Lys

865                 870                 875                 880

Leu Glu Lys Gly Asp Tyr Thr Ile Arg Leu Gln Ile Arg His Glu Gln

                885                 890                 895

Ile Ser Asp Leu Glu Arg Leu Lys Asp Leu Pro PheIle Val Ser His

            900                 905                 910

Arg Leu Ser Asn Thr Leu Ser Leu Asp Ile His Glu Asn His Ser Phe

         915                 920                 925

Ala Leu Leu Gly Lys Lys Lys Ser Ser Asn Leu Thr Leu Pro Pro Lys

    930                 935                 940

Tyr Asn Gln Pro Phe Phe Val Thr Ser Leu Pro Asp Asp Lys Ile Pro

945                 950                 955                 960

Lys Gly Ala Gly Pro Gly Cys Tyr Leu Ala Gly Ser Leu Thr Leu Ser

                965                 970                 975

Lys Thr Glu Leu Gly Lys Lys Ala Asp Val Ile Pro Val His Tyr Tyr

            980                 985                 990

Leu Ile Pro Pro Pro Thr Lys Thr  Lys Asn Gly Ser Lys  Asp Lys Glu

        995                 1000                 1005

Lys Asp  Ser Glu Lys Glu Lys  Asp Leu Lys Glu Glu  Phe Thr Glu

    1010                 1015                 1020

Ala Leu  Arg Asp Leu Lys Ile  Gln Trp Met Thr Lys  Leu Asp Ser

    1025                 1030                 1035

Ser Asp  Ile Tyr Asn Glu Leu  Lys Glu Thr Tyr Pro  Asn Tyr Leu

    1040                 1045                 1050

Pro Leu  Tyr Val Ala Arg Leu  His Gln Leu Asp Ala  Glu Lys Glu

    1055                 1060                 1065

Arg Met  Lys Arg Leu Asn Glu  Ile Val Asp Ala Ala  Asn Ala Val

    1070                 1075                 1080

Ile Ser  His Ile Asp Gln Thr  Ala Leu Ala Val Tyr  Ile Ala Met

    1085                 1090                 1095

Lys Thr  Asp Pro Arg Pro Asp  Ala Ala Thr Ile Lys  Asn Asp Met

    1100                 1105                 1110

Asp Lys  Gln Lys Ser Thr Leu  Val Asp Ala Leu Cys  Arg Lys Gly

    1115                 1120                 1125

Cys Ala  Leu Ala Asp His Leu  Leu His Thr Gln Ala  Gln Asp Gly

    1130                 1135                 1140

Ala Ile  Ser Thr Asp Ala Glu  Gly Lys Glu Glu Glu  Gly Glu Ser

    1145                 1150                 1155

Pro Leu  Asp Ser Leu Ala Glu  Thr Phe Trp Glu Thr  Thr Lys Trp

    1160                 1165                 1170

Thr Asp  Leu Phe Asp Asn Lys  Val Leu Thr Phe Ala  Tyr Lys His

    1175                 1180                 1185

Ala Leu  Val Asn Lys Met Tyr  Gly Arg Gly Leu Lys  Phe Ala Thr

    1190                 1195                 1200

Lys Leu  Val Glu Glu Lys Pro  Thr Lys Glu Asn Trp  Lys Asn Cys

    1205                 1210                 1215

Ile Gln  Leu Met Lys Leu Leu  Gly Trp Thr His Cys  Ala Ser Phe

    1220                 1225                 1230

Thr Glu  Asn Trp Leu Pro Ile  Met Tyr Pro Pro Asp  Tyr Cys Val

    1235                 1240                 1245

Phe

<210>138

<211>433

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q99538

<309>1997-11-01

<313>(1)..(433)

<400>138

Met Val Trp Lys Val Ala Val Phe Leu Ser Val Ala Leu Gly Ile Gly

1               5                   10                  15

Ala Val Pro Ile Asp Asp Pro Glu Asp Gly Gly Lys His Trp Val Val

            20                  25                  30

Ile Val Ala Gly Ser Asn Gly Trp Tyr Asn Tyr Arg His Gln Ala Asp

        35                  40                  45

Ala Cys His Ala Tyr Gln Ile Ile His Arg Asn Gly Ile Pro Asp Glu

    50                  55                  60

Gln Ile Val Val Met Met Tyr Asp Asp Ile Ala Tyr Ser Glu Asp Asn

65                  70                  75                  80

Pro Thr Pro Gly Ile Val Ile Asn Arg Pro Asn Gly Thr Asp Val Tyr

                85                  90                  95

Gln Gly Val Pro Lys Asp Tyr Thr Gly Glu Asp Val Thr Pro Gln Asn

            100                 105                 110

Phe Leu Ala Val Leu Arg Gly Asp Ala Glu Ala Val Lys Gly Ile Gly

        115                 120                 125

Ser Gly Lys Val Leu Lys Ser Gly Pro Gln Asp His Val Phe Ile Tyr

    130                 135                 140

Phe Thr Asp His Gly Ser Thr Gly Ile Leu Val Phe Pro Asn Glu Asp

145                 150                 155                 160

Leu His Val Lys Asp Leu Asn Glu Thr Ile His Tyr Met Tyr Lys His

                165                 170                 175

Lys Met Tyr Arg Lys Met Val Phe Tyr Ile Glu Ala Cys Glu Ser Gly

            180                 185                 190

Ser Met Met Asn His Leu Pro Asp Asn Ile Asn Val Tyr Ala Thr Thr

        195                 200                 205

Ala Ala Asn Pro Arg Glu Ser Ser Tyr Ala Cys Tyr Tyr Asp Glu Lys

    210                 215                 220

Arg Ser Thr Tyr Leu Gly Asp Trp Tyr Ser Val Asn Trp Met Glu Asp

225                 230                 235                 240

Ser Asp Val Glu Asp Leu Thr Lys Glu Thr Leu His Lys Gln Tyr His

                245                 250                 255

Leu Val Lys Ser His Thr Asn Thr Ser His Val Met Gln Tyr Gly Asn

            260                 265                 270

Lys Thr Ile Ser Thr Met Lys Val Met Gln Phe Gln Gly Met Lys Arg

        275                 280                 285

Lys Ala Ser Ser Pro Val Pro Leu Pro Pro Val Thr His Leu Asp Leu

    290                 295                 300

Thr Pro Ser Pro Asp Val Pro Leu Thr Ile Met Lys Arg Lys Leu Met

305                 310                 315                 320

Asn Thr Asn Asp Leu Glu Glu Ser Arg Gln Leu Thr Glu Glu Ile Gln

                325                 330                 335

Arg His Leu Asp Ala Arg His Leu Ile Glu Lys Ser Val Arg Lys Ile

            340                 345                 350

Val Ser Leu Leu Ala Ala Ser Glu Ala Glu Val Glu Gln Leu Leu Ser

        355                 360                 365

Glu Arg Ala Pro Leu Thr Gly His Ser Cys Tyr Pro Glu Ala Leu Leu

    370                 375                 380

His Phe Arg Thr His Cys Phe Asn Trp His Ser Pro Thr Tyr Glu Tyr

385                 390                 395                 400

Ala Leu Arg His Leu Tyr Val Leu Val Asn Leu Cys Glu Lys Pro Tyr

                405                 410                 415

Pro Leu His Arg Ile Lys Leu Ser Met Asp His Val Cys Leu Gly His

            420                 425                 430

Tyr

<210>139

<211>342

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/P25105

<309>1992-05-01

<313>(1)..(342)

<400>139

Met Glu Pro His Asp Ser Ser His Met Asp Ser Glu Phe Arg Tyr Thr

1               5                   10                  15

Leu Phe Pro Ile Val Tyr Ser Ile Ile Phe Val Leu Gly Val Ile Ala

            20                  25                  30

Asn Gly Tyr Val Leu Trp Val Phe Ala Arg Leu Tyr Pro Cys Lys Lys

        35                  40                  45

Phe Asn Glu Ile Lys Ile Phe Met Val Asn Leu Thr Met Ala Asp Met

    50                  55                  60

Leu Phe Leu Ile Thr Leu Pro Leu Trp Ile Val Tyr Tyr Gln Asn Gln

65                  70                  75                  80

Gly Asn Trp Ile Leu Pro Lys Phe Leu Cys Asn Val Ala Gly Cys Leu

                85                  90                  95

Phe Phe Ile Asn Thr Tyr Cys Ser Val Ala Phe Leu Gly Val Ile Thr

            100                 105                 110

Tyr Asn Arg Phe Gln Ala Val Thr Arg Pro Ile Lys Thr Ala Gln Ala

        115                 120                 125

Asn Thr Arg Lys Arg Gly Ile Ser Leu Ser Leu Val Ile Trp Val Ala

    130                 135                 140

Ile Val Gly Ala Ala Ser Tyr Phe Leu Ile Leu Asp Ser Thr Asn Thr

145                 150                 155                 160

Val Pro Asp Ser Ala Gly Ser Gly Asn Val Thr Arg Cys Phe Glu His

                165                 170                 175

Tyr Glu Lys Gly Ser Val Pro Val Leu Ile Ile His Ile Phe Ile Val

            180                 185                 190

Phe Ser Phe Phe Leu Val Phe Leu Ile Ile Leu Phe Cys Asn Leu Val

        195                 200                 205

Ile Ile Arg Thr Leu Leu Met Gln Pro Val Gln Gln Gln Arg Asn Ala

    210                 215                 220

Glu Val Lys Arg Arg Ala Leu Trp Met Val Cys Thr Val Leu Ala Val

225                 230                 235                 240

Phe Ile Ile Cys Phe Val Pro His His Val Val Gln Leu Pro Trp Thr

                245                 250                 255

Leu Ala Glu Leu Gly Phe Gln Asp Ser Lys Phe His Gln Ala Ile Asn

            260                 265                 270

Asp Ala His Gln Val Thr Leu Cys Leu Leu Ser Thr Asn Cys Val Leu

        275                 280                 285

Asp Pro Val Ile Tyr Cys Phe Leu Thr Lys Lys Phe Arg Lys His Leu

    290                 295                 300

Thr Glu Lys Phe Tyr Ser Met Arg Ser Ser Arg Lys Cys Ser Arg Ala

305                 310                 315                 320

Thr Thr Asp Thr Val Thr Glu Val Val Val Pro Phe Asn Gln Ile Pro

                325                 330                 335

Gly Asn Ser Leu Lys Asn

            340

<210>140

<211>359

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q92187

<309>1997-11-01

<313>(1)..(359)

<400>140

Met Arg Ser Ile Arg Lys Arg Trp Thr Ile Cys ThrIle Ser Leu Leu

1               5                   10                 15

Leu Ile Phe Tyr Lys Thr Lys Glu Ile Ala Arg Thr Glu Glu His Gln

            20                  25                  30

Glu Thr Gln Leu Ile Gly Asp Gly Glu Leu Ser Leu Ser Arg Ser Leu

        35                  40                  45

Val Asn Ser Ser Asp Lys Ile Ile Arg Lys Ala Gly Ser Ser Ile Phe

    50                  55                  60

Gln His Asn Val Glu Gly Trp LysIle Asn Ser Ser Leu Val Leu Glu

65                  70                  75                  80

Ile Arg Lys Asn Ile Leu Arg Phe Leu Asp Ala Glu Arg Asp Val Ser

                85                  90                  95

Val Val Lys Ser Ser Phe Lys Pro Gly Asp Val Ile His Tyr Val Leu

            100                 105                 110

Asp Arg Arg Arg Thr Leu Asn Ile Ser His Asp Leu His Ser Leu Leu

        115                 120                 125

Pro Glu Val Ser Pro Met Lys Asn Arg Arg Phe Lys Thr Cys Ala Val

    130                 135                 140

Val Gly Asn Ser Gly Ile Leu Leu Asp Ser Glu Cys Gly Lys Glu Ile

145                 150                 155                 160

Asp Ser His Asn Phe Val Ile Arg Cys Asn Leu Ala Pro Val Val Glu

                165                 170                 175

Phe Ala Ala Asp Val Gly Thr Lys Ser Asp Phe Ile Thr Met Asn Pro

            180                 185                 190

Ser Val Val Gln Arg Ala Phe Gly Gly Phe Arg Asn Glu Ser Asp Arg

        195                 200                 205

Glu Lys Phe Val His Arg Leu Ser Met Leu Asn Asp Ser Val Leu Trp

    210                 215                 220

Ile Pro Ala Phe Met Val Lys Gly Gly Glu Lys His Val Glu Trp Val

225                 230                 235                 240

Asn Ala Leu Ile Leu Lys Asn Lys Leu Lys Val Arg Thr Ala Tyr Pro

                245                 250                 255

Ser Leu Arg Leu Ile His Ala Val Arg Gly Tyr Trp Leu Thr Asn Lys

            260                 265                 270

Val Pro Ile Lys Arg Pro Ser Thr Gly Leu Leu Met Tyr Thr Leu Ala

        275                 280                 285

Thr Arg Phe Cys Asp Glu Ile His Leu Tyr Gly Phe Trp Pro Phe Pro

    290                 295                 300

Lys Asp Leu Asn Gly Lys Ala Val Lys Tyr His Tyr Tyr Asp Asp Leu

305                 310                 315                 320

Lys Tyr Arg Tyr Phe Ser Asn Ala Ser Pro His Arg Met Pro Leu Glu

                325                 330                 335

Phe Lys Thr Leu Asn Val Leu His Asn Arg Gly Ala Leu Lys Leu Thr

            340                 345                 350

Thr Gly Lys Cys Val Lys Gln

        355

<210>141

<211>218

<212>PRT

<213>人

<300>

<308>Swissprot/Q15907

<309>1998-07-15

<313>(1)..(218)

<400>141

Met Gly Thr Arg Asp Asp Glu Tyr Asp Tyr Leu Phe Lys Val Val Leu

1               5                   10                  15

Ile Gly Asp Ser Gly Val Gly Lys Ser Asn Leu Leu Ser Arg Phe Thr

            20                  25                  30

Arg Asn Glu Phe Asn Leu Glu Ser Lys Ser Thr Ile Gly Val Glu Phe

        35                  40                  45

Ala Thr Arg Ser Ile Gln Val Asp Gly Lys Thr Ile Lys Ala Gln Ile

    50                  55                  60

Trp Asp Thr Ala Gly Gln Glu Arg Tyr Arg Ala Ile Thr Ser Ala Tyr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Gly Ala Val Gly Ala Leu Leu Val Tyr Asp Ile Ala Lys His

                85                  90                  95

Leu Thr Tyr Glu Asn Val Glu Arg Trp Leu Lys Glu Leu Arg Asp His

            100                 105                 110

Ala Asp Ser Asn Ile Val Ile Met Leu Val Gly Asn Lys Ser Asp Leu

        115                 120                 125

Arg His Leu Arg Ala Val Pro Thr Asp Glu Ala Arg Ala Phe Ala Glu

    130                 135                 140

Lys Asn Asn Leu Ser Phe Ile Glu Thr Ser Ala Leu Asp Ser Thr Asn

145                 150                 155                 160

Val Glu Glu Ala Phe Lys Asn Ile Leu Thr Glu Ile Tyr Arg Ile Val

                165                 170                 175

Ser Gln Lys Gln Ile Ala Asp Arg Ala Ala His Asp Glu Ser Pro Gly

            180                 185                 190

Asn Asn Val Val Asp Ile Ser Val Pro Pro Thr Thr Asp Gly Gln Lys

        195                 200                 205

Pro Asn Lys Leu Gln Cys Cys Gln Asn Leu

            210                 215