发明领域

本发明涉及糖皮质激素模拟物或配体、制备这些化合物的方法、它们 在药物组合物中的用途、以及它们在调节糖皮质激素受体功能、在需要这 样治疗的患者中治疗通过糖皮质激素受体功能介导的疾病-状态或病症的用 途、以及其它用途。

                           发明背景

糖皮质激素，皮质类甾醇中的一类，是内源性激素，其对免疫系统和 多器官系统具有很深的影响。它们通过抑制炎症性细胞因子如IL-1、IL-2、 IL-6和TNF，抑制花生四烯酸代谢物(包括前列腺素和白细胞三烯)、消耗 T-淋巴细胞以及减少粘附分子在内皮细胞上的表达，而抑制各种免疫和炎症 性作用。(P.J.Barnes，Clin.Sci.，1998，94，pp.557-572；P.J.Barnes et al.，Trends Pharmacol.Sci.，1993，14，pp.436-441)。除这些作用外，糖皮质激素刺激葡萄 糖在肝脏中产生以及刺激蛋白质的分解代谢，在电解质和水平衡中起一定 的作用，减少钙吸收，并且抑制成骨细胞功能。

内源性糖皮质激素的消炎和免疫抑制活性促进了合成糖皮质激素衍生 物的开发，这些合成糖皮质激素衍生物包括地塞米松、泼尼松和氢化泼尼 松(L.Parente，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston： Birkhauser，2001，pp.35-54)。这些在炎症性、免疫性和变应性疾病的治疗中 获得广泛应用，这些疾病包括风湿病例如类风湿性关节炎、少年型关节炎 和强直性脊柱炎，皮肤疾病包括牛皮癣和天疱疮，变应性疾病包括过敏性 鼻炎、特应性皮炎和接触性皮炎，肺部疾病包括哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)，以及其它免疫和炎性疾病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、系统 性红斑狼疮、自身免疫慢性活动性肝炎、骨关节炎、腱炎和粘液囊炎(J. Toogood，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston： Birkhauser，2001，pp.161-174)。它们还用于帮助预防器官移植中的排斥。

令人遗憾地是，糖皮质激素除所需的治疗作用外，还伴随一些不良的 副作用，其中有一些是很严重的以及危急生命的。这些副作用包括液体和 电解质平衡改变、水肿、体重增加、高血压、肌无力、糖尿病的形成或恶 化、以及骨质疏松症。因此，一种化合物，其表现出减少的副作用并同时 保持有效的消炎作用，将是特别令人希望的，尤其是当用于治疗慢性疾病 时。

糖皮质激素的作用在细胞水平通过糖皮质激素受体进行调节(R.H. Oakley and J.Cidlowski，Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)， Boston：Birkhauser，2001，pp.55-80)。糖皮质激素受体是一类在结构上相关的 细胞内受体的一员，当与一种配体配对时，可以起转录因子的作用，其中 转录因子影响基因表达。(R.M.Evans，Science，1988，240，pp.889-895)。类固 醇受体家族的其它成员包括盐皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体。 糖皮质激素除上述作用外，对这种受体家族起作用的激素在身体内环境稳 定、矿物质代谢、应激反应和性特征的发育上具有明显的影响。 Glucocorticoids，N.J.Goulding and R.J.Flowers(eds.)，Boston：Birkhauser， 2001，在此整个引入作为参考，以便更好地描述现有技术的状况。

现已提出了一种分子机理，其用于说明有益的消炎作用和不希望的副 作用(例如S.Heck et al.，EMBO J，1994，17，pp.4087-4095；H.M.Reichardt et al.，Cell，1998，93，pp.531-541；F.Tronche et al.，Curr.Opin.in Genetics and Dev.，1998，8，pp.532-538)。许多代谢和心血管副作用被认为是一种过程的 结果，该过程被称为转活(transactivation)。在转活中，与配体结合的糖皮质 激素受体与胞核易位，接着在与副作用有关的基因的启动部位内与糖皮质 激素反应元件(GREs)结合，例如，在葡萄糖生产增加的情况下，基因是磷 酸烯醇丙酮酸羟激酶(PEPCK)。结果是这些基因的转录速度增加了，转录速 度增加被认为是最终导致观察到的副作用。消炎作用被认为是由于一种称 为反式阻抑的作用。通常，反式阻抑(transrepression)是一种与DNA结合无 关的作用，由抑制NF-kB和AP-1-调节的途径引起，引起许多炎性和免疫介 质的下调。此外，人们普遍相信，一些所观察到的副作用可能是由于现有 的糖皮质激素与其它类固醇受体进行交叉反应的结果。

因此，有可能发现糖皮质激素受体的高选择性配体，在结合时可以 离解转活和反式阻抑途径，得到副作用减少的药物。已经描述了确定转活 和反式阻抑作用的测定体系(例如C.M.Bamberger and H.M.Schulte，Eur.J. Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)，pp.6-9)。通过糖皮质激素受体的结合亲和力 与包括上述那些的其它类固醇族受体的结合亲和力进行比较，可以确定糖 皮质激素受体的选择性。

通过一种称为葡萄糖异生的作用，糖皮质激素还有助于肝脏中葡萄糖 的产生，人们普遍相信，这种作用通过转活事件进行介导。葡萄糖生产增 加可以恶化II型糖尿病，因此，化合物，其能够选择性抑制糖皮质激素介 导的葡萄糖产生，可以在这种适应症中具有治疗效用(J.E.Freidman et al.，J. Biol.Chem.，1997，272，pp.31475-31481)。

新的糖皮质激素受体的配体已经描述在科学和专利文献中。例如，PCT 国际公开No.WO 99/33786披露了在治疗炎性疾病中具有潜在用途的三苯基 丙酰胺化合物。PCT国际公开No.WO 00/66522描述了非类固醇化合物， 其用作糖皮质激素受体的选择性调节剂，并且潜在地用于治疗代谢性和炎 性疾病。PCT国际公开No.WO 99/41256描述了糖皮质激素受体的四环调节 剂，其潜在地用于治疗免疫的、自身免疫的和炎性疾病。美国专利No. 5,688,810描述了各种作为糖皮质激素以及其它类固醇受体调节剂的非类固 醇化合物。PCT国际公开No.WO 99/63976描述了一种非类固醇的、肝脏 选择性的糖皮质激素拮抗剂，其在治疗糖尿病中具有潜在用途。PCT国际 公开No.WO 00/32584公开了具有消炎活性的非类固醇化合物，其在消炎作 用和代谢作用之间具有分离作用。PCT国际公开No.WO 98/54159描述了非 类固醇环取代的酰基苯胺类化合物，其具有混合的孕酮和雄激素活性。美 国专利No.4,880,839描述了具有促孕活性的酰基苯胺类化合物，EP 253503 公开了具有抗雄激素性质的酰基苯胺类化合物。PCT国际公开No.WO 97/27852描述了酰胺类化合物，其是法呢基-蛋白转移酶的抑制剂。

在结合试验中发现与糖皮质激素受体相互作用的化合物可能是激动剂 或拮抗剂。可以在上述的转活或反式阻抑试验中评价所述化合物的激动剂 性质。考虑到现有糖皮质激素药物在炎性和免疫疾病中所示的效力以及它 们的不良副作用，需要一种新的糖皮质激素受体激动剂，要求其对类固醇 受体家族的其它成员具有选择性，并且分离转活作用和反式阻抑作用。或 者，可以发现所述化合物具有拮抗剂活性。如上所述，糖皮质激素有助于 肝脏中葡萄糖的生产。由糖皮质激素过量引起的葡萄糖生产增加可以恶化 现有的糖尿病，或者触发隐性糖尿病。因此，一种糖皮质激素受体的配体， 其被被认为是一种拮抗剂，尤其可以用于治疗或预防糖尿病。

                          发明概述

本发明涉及式(I)的化合物

其中：

R1是氢或C1-C5烷基，每个任选独立地被一至三个选自C1-C5烷基、C2-C5 链烯基、C2-C5炔基、羟基、卤素或氧代的取代基所取代；

R2是C1-C5烷基、碳环、芳基或杂芳基，每个任选被一个至五个取代基 所取代，

其中R2的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5链 烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧 基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰 氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷 酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基 氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三 氟甲基、三氟甲氧基、硝基；或氨基，其中氮原子任选独立地被C1-C5 烷基或芳基单或二取代；或脲基，其中任一个氮原子任选独立地被 C1-C5烷基；或C1-C5烷硫基，其中硫原子任选氧化生成亚砜或砜；

其中R2的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C5烷基、 C1-C5烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基或其中氮原子任选独立地 被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基的取代基所取代，

R3、R4、R5和R6每个独立地是氢或C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5链烯氧 基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨羰 基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳酰氧基、C1-C5烷 基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷 氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷 基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基单-或二-取代； 或脲基其中任一个氮原子任选独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其 中硫原子任选氧化生成亚砜或砜，

其中R3、R4、R5和R6每个任选独立地被一至三个选自C1-C3烷基、

C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基的取代基所 取代；

R7和R8每个独立地是氢或C1-C5烷基，每个任选被一至三个取代基取 代，

其中R7和R8的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、 C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5 链烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰 氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳 酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5 烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷 基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任选 独立地被C1-C5烷基单或二取代；或脲基其中任一个氮原子任选独立地 被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任选氧化生成亚砜或砜， 其中R7和R8的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基 的取代基所取代；

R9和R10每个独立地是氢或C1-C5烷基，每个任选被一至三个取代 基取代，

其中R9和R10的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、 C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5 链烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰 氧基、氨羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基碳 酰氧基、C1-C5烷基氨基碳酰氧基、C1-C5二烷基氨基碳酰氧基、C1-C5 烷酰基氨基、C1-C5烷氧基羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷 基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、或氨基其中氮原子任选 独立地被C1-C5烷基单或二取代；或脲基其中任一个氮原子任选独立地 被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基其中硫原子任选氧化生成亚砜或砜，

其中R9和R10的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基 的取代基所取代，

如果没有任选的键与X连接的话，X是任选被一个或两个取代基取代 的CH2基团，或任选被一个取代基取代的NH基团，或者

如果有一条任选键与X连接的话，X是任选被一个取代基取代的CH基团或N；以及

如果没有任选的键与Y连接的话，Y是任选被一个或两个取代基取代 的CH2基团，或任选被一个取代基取代的NH基团，或者

如果有一条任选键与Y连接的话，Y是任选被一个取代基取代的CH基团或N，

其中X和Y的每个取代基独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、

卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基，

其中每条虚线表示一条任选的键，条件是在式(I)的化合物中存在零或 一条任选键，

或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的一方面包括式(I)的化合物，其中：

R1是氢或C1-C5烷基，每个任选独立地被一至三个选自C1-C5烷基、C2-C5 链烯基、C2-C5炔基、羟基、卤素或氧代的取代基所取代；

R2是C1-C5烷基、苯基、萘基或杂芳基，每个任选被一个至五个取代基 所取代，

其中R2的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-C5烷氧基、 C2-C5链烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤 素、或氨基其中氮原子任选独立地被C1-C5烷基或芳基单-或二-取代、 或C1-C5烷硫基；

其中R2的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C5烷基、 C1-C5烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基或其中氮原子任选独立地 被C1-C5烷基单-或二-取代的氨基的取代基所取代，

R3、R4、R5和R6每个独立地是氢或C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、C1-C5烷氧基、C2-C5链烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、 酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任选氧化生成亚 砜或砜；

R7和R8每个独立地是氢或C1-C5烷基，每个任选被一至三个取代基取 代，

其中R7和R8的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、 C2-C5炔基、C3-C8环烷基、芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟 甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任选氧化生成亚砜或砜，

其中R7和R8的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基 的取代基所取代；

R9和R10每个独立地是氢或C1-C5烷基，每个任选被一至三个取代基取 代，

其中R9和R10的每个取代基独立地是C1-C5烷基、C2-C5链烯基、 C2-C5炔基、C3-C8环烷基、芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三 氟甲硫基、或C1-C5烷硫基其中硫原子任选氧化生成亚砜或砜，

其中R9和R10的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基 的取代基所取代，

或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的另一方面包括式(I)的化合物，其中：

R1是氢；

R2是苯基或杂芳基，每个任选被一至三个取代基取代，

其中R2的每个取代基独立地是C1-C5烷基或卤素，

其中R2的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C5烷基 的取代基所取代；

R3、R4、R5和R6每个独立地是氢或卤素；

R7和R8每个独立地是氢或C1-C5烷基，每个任选被一至三个取代基取 代，

其中R7和R8的每个取代基独立地是C1-C5烷基，

其中R7和R8的每个取代基任选独立地被一至三个选自C1-C3 烷基的取代基所取代；以及

R9和R10每个是氢，

或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的其它方面包括式(I)的化合物，其中R1、R2、R7、R8、R9或R10 中的至少一个、两个或三个是C1-C5烷基，或其互变体、前药、溶剂化物或 盐。

本发明的还有另一方面包括式(I)的化合物，其中R2的每个取代基任选 独立地被一至三个选自甲基、甲氧基、氯、溴或二甲氨基的取代基所取代， 或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的还有另一方面包括式(I)的化合物，其中是C1-C5烷基、苯基、 萘基、2-噻吩基或3-噻吩基，或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的一个重要方面包括式(I)的化合物，其中X是NH基团以及Y 是CH基团，或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明的其它方面包括式(I)的化合物，其中X和Y是未取代的，或者 X和Y两个都是CH或CH2基团，或者X和Y两个都是N或NH基团，或 者X和Y中的一个是CH或CH2基团，X和Y的另一个是N或NH基团， 或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

以下是本发明代表性的式(I)化合物：

式(I)的优选化合物包括下列：

5-二甲基氨基萘-1-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；

2-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺；

2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺；

4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；

4-叔丁基-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；

N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺；以及

2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，

或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

式(I)的更优选化合物包括：

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺；

4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；

2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；

N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；和

2，4，6-三甲基-N-[1-甲基-2-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]苯磺酰胺，

或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明还提供一种制备式(I)化合物的方法

其中R1是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y如权利 要求1所定义，该方法包括：式(II)的氨乙基杂环与式(III)的磺酰基卤化物 在合适碱存在下进行反应，生成式(I)的化合物。

本发明还提供另一种制备式(I)化合物的方法

其中R1、R8和R9每个是H，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、X和Y 如权利要求1中所定义，该方法包括：

(a)式(V)的醛与式(VI)的硝基化合物在乙酸铵和乙酸存在下反应， 生成式(VII)的硝基烯烃

(b)用合适的还原剂还原式(VII)的硝基烯烃，生成式(II)的中间体

以及

(c)式(II)的中间体与式(III)的磺酰基卤化物在合适碱存在下反应， 生成式(I)的化合物

在本发明的另一方面中，将本发明的化合物配制成药物组合物，所述 的药物组合物包含有效量、优选药物有效量的本发明的化合物或其互变体、 前药、溶剂化物或盐，以及药学上可接受的赋形剂或载体。

本发明还提供一种调节患者糖皮质激素受体功能的方法，所述方法包 括给予患者有效量的本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗由糖皮质激素受体功 能介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予患者有效量的药学上 可接受的本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐。

此外，本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗疾病状态或病 症的方法，这些疾病状态或病症选自：II型糖尿病、肥胖症、心血管疾病、 高血压、动脉硬化、神经疾病、肾上腺和垂体肿瘤、以及青光眼，所述方 法包括给予患者有效量的本发明的药学上可接受的化合物或其互变体、前 药、溶剂化物或盐。

本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗炎性、变应性或增生 性疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的药学上可接受的本发明的 化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐。在本发明的一种优选实施方案 中，所述疾病的特征在于是炎性的、变应性的或增生性的，并且选自：(i) 肺病(lung diseases)；(ii)风湿性疾病或自身免疫性疾病或关节疾病(rheumatic diseases or autoimmune diseases or joint diseases)；(iii)变应性疾病(allergic diseases)；(iv)血管炎疾病(vasculitis diseases)；(v)皮肤病(dermatological diseases)；(vi)肾病(renal diseases)；(vii)肝脏疾病(hepatic diseases)；(viii)胃 肠疾病(gastrointestinal diseases)；(ix)直肠疾病(proctological diseases)；(x)眼 病(eye diseases)；(xi)耳、鼻和喉(ear，nose and throat，ENT)部位的疾病；(xii) 神经病(neurologyical diseases)；(xiii)血液病(blood diseases)；(xiv)肿瘤疾病 (tumor diseases)；(xv)内分泌疾病(endocrine diseases)；(xvi)对宿主疾病进行 器官和组织移植以及嫁接(organ and tissue transplantations and graft-versus-host diseases)；(xvii)重度休克(severe states of shock)；(xviii)替代 疗法(substitution)；以及(xix)由炎性处引起的疼痛(pain of inflamematory genesis)。在本发明的另一种优选实施方案中，所述疾病的特征在于是炎性 的、变应性的或增生性的，并且选自：I型糖尿病、骨关节炎、传染性神经 元炎(Guillain-Barre syndrome)、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、阿尔茨海默 病、急性和慢性疼痛、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、再灌注损伤、骨吸收 疾病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、多器官损伤继发性损伤、急 性化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎以及与血液透析、白细胞清除和粒细 胞转移有关的综合症。

本发明还提供一种在需要这种治疗的患者中治疗上述疾病状态或病症 的方法，所述方法包括依次或同时给予患者：(a)有效量的药学上可接受的 本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐；以及(b)药学上可接受 的糖皮质激素。

本发明还提供一种测定样品中糖皮质激素受体功能的方法，包括：(a) 将样品与所选量的本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐接触； 以及(b)测定样品中本发明化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐与糖皮 质激素受体结合的数量。在本发明的一种优选实施方案中，本发明的化合 物或其互变体、前药、溶剂化物或盐用一种可检测的标记物进行标记，这 些标记物选自：放射性标记物、荧光标记物、化学发光标记物、发色团和 自旋标记物。

本发明还提供一种对样品或患者中的糖皮质激素受体分布进行成像的 方法，所述方法包括：(a)接触具有一种可检测标记物的样品或者给予患者 具有一种可检测标记物的本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化物或 盐；(b)使用一种成像方法，获得一种成像，测定具有一种可检测标记物的 与糖皮质激素受体结合的本发明化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐 在样品中的空间分布和数量；以及(c)对具有一种可检测标记物的与糖皮质 激素受体结合的本发明化合物或其互变体、前药、溶剂化物或盐在样品中 的空间分布和数量的图像进行显像。在本发明的一种优选实施方案中，成 像方法选自：放射性闪烁成像法、核磁共振成像法(MRI)、计算层析成像法 (CT扫描)或正电子发射层析成像法(PET)。

本发明还提供一种用于体外诊断测定样品中糖皮质激素受体功能的试 剂盒，包括：(a)诊断有效量的本发明的化合物或其互变体、前药、溶剂化 物或盐；以及(b)诊断试剂盒的使用说明书。

所使用术语和约定的定义

在此没有明确定义的术语应该理解为具有本领域普通技术人员在根据 公开和上下文所给予它们的含义。但是，如说明书和所附的权利要求中所 使用，除非有相反的规定，下列术语具有所示的含义，并遵守以下约定。

A.化学命名法、术语和约定

在下面定义的基团、基或部分中，碳原子的数目常常位于基团的前面， 例如，C1-C10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基或烷基基团。应用于任何 含碳基团的术语“低级”是指含有1-8个碳原子的基团，视所述基团的情况而 定(即，环状基团必须具有至少3个原子以构成一个环)。通常，对于含两个 或多个子基团的基团，最后提到的基团是基团连接点，例如，“烷芳基”是指 式Alk-Ar-的单价基团，而“芳烷基”是指式Ar-Alk-的单价基团(其中Alk是 烷基以及Ar是芳基)。此外，使用指明单价基团的术语，其中二价基团是适 当存在，应该解释为是指各个二价基团，反之亦然。除非另有说明，假定 术语对照的常规定义和常规的稳定原子原子价，并在全部式和基团中体现。

术语“烷基”或“烷基基团”是指分枝或直链的饱和脂肪烃单价基团。这种 术语的示范性例子是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、 正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等等。它可以缩写成“Alk”。

术语“链烯基”或“链烯基基团”是指分枝的或直链的含至少一个碳-碳双 键的脂肪烃单价基团。这种术语的示范性例子是乙烯基、丙烯基、正丁烯 基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等 等。

术语“炔基”或“炔基基团”是指分枝的或直链的含至少一个碳-碳三键的 脂肪烃单价基团。这种术语的示范性例子是乙炔基、丙烯基、正丁炔基、 2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等等。

术语“亚烷基”或“亚烷基基团”是指分枝的或直链的具有指定碳原子数 的饱和脂肪烃二价基团。这种术语的示范性例子是亚甲基、亚乙基、亚丙 基、正亚丁基等等，或者，其可以相等地用-(烷基)-表示。

术语“亚烯基”或“亚烯基基团”是指分枝的或直链的具有指定碳原子数 并具有至少一个碳-碳双键的脂肪烃二价基团。这种术语的示范性例子是亚 乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚正丁烯基等等，或者，其可以相等地用-(烷烯基)- 表示。

术语“亚炔基”或“亚炔基基团”是指分枝的或直链的含至少一个碳-碳三 键的脂肪烃二价基团。这种术语的示范性例子是亚乙炔基、亚丙炔基、亚 正丁炔基、2-亚丁炔基、3-亚甲基丁炔基、亚正戊炔基、亚庚炔基、亚辛炔 基、亚癸炔基等等，或者，它可以相等地以-(炔基)-的形式表示。

术语“烷氧基”或“烷氧基基团”是指式AlkO-的单价基团，其中Alk是烷 基。这种术语的示范性例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧 基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。

术语“芳氧基”或“芳氧基基团”是指式ArO-的单价基团，其中Ar是芳基。 这种术语的示范性例子是苯氧基、萘氧基等等。

术语“烷基羰基”、“烷基羰基基团”、“烷酰基”或“烷酰基基团”是指式 AlkC(O)-的单价基团，其中Alk是烷基或氢。

术语“芳基羰基”、“芳基羰基基团”、“芳酰基”或“芳酰基基团”是指式 ArC(O)-的单价基团，其中Ar是芳基。

术语“酰基”、“酰基基团”是指式RC(O)-的单价基团，其中R是选自氢 或有机取代基的取代基。示范性的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、环烷 基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基等等。同样地，所述术语包括烷基羰基 和芳基羰基。

术语“酰胺基”、“酰胺基基团”是指式RC(O)N(R)-的单价基团，其中每 个R是选自氢或取代基的取代基。

术语“烷氧羰基”或“烷氧羰基基团”是指式AlkO-C(O)-的单价基团，其中 Alk是烷基。烷氧羰基基团的示范性例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧 羰基等等。

术语“芳氧羰基”或“芳氧羰基基团”是指式ArO-C(O)-的单价基团，其中 Ar是芳基。

术语“烷基碳酰氧基”或“烷基碳酰氧基基团”或“烷酰氧基”或“烷酰氧基 基团”是指式AlkC(O)O-的单价基团，其中Alk是烷基。

术语“芳基碳酰氧基”或“芳基碳酰氧基基团”或“芳酰氧基”或“芳酰氧基 基团”是指式ArC(O)O-的单价基团，其中Ar是芳基。

术语“烷基氨基碳酰氧基”或“烷基氨基碳酰氧基基团”是指式 R2NC(O)O-的单价基团，其中每个R独立地是氢或低级烷基。

术语“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基团”是指式ROC(O)NH-的 单价基团，其中R是低级烷基。

术语“烷基碳酰氨基”或“烷基碳酰氨基基团”或“烷酰基氨基”或“烷酰基 氨基基团”是指式AlkC(O)NH-的单价基团，其中Alk是烷基。烷基碳酰氨 基基团的示范性例子包括乙酰胺基(CH3C(O)NH-)。

术语“烷基氨基碳酰氧基”或“烷基氨基碳酰氧基基团”是指式 AlkNHC(O)O-的单价基团，其中Alk是烷基。

术语“氨基”或“氨基基团”是指NH2基团。

术语“烷基氨基”或“烷基氨基基团”是指式(Alk)NH-的单价基团，其中 Alk是烷基。烷基氨基基团的示范性例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁 氨基、叔丁基氨基等等。

术语“二烷基氨基”或“二烷基氨基基团”是指式(Alk)(Alk)N-的单价基 团，其中每个Alk独立地是烷基。二烷基氨基基团的示范性例子包括二甲 氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基丙基氨基等等。

术语“取代氨基”或“取代氨基基团”是指式NR2的单价基团，其中每个R 独立地是一种选自氢或特定取代基的取代基(但是其中两个R不能都是氢)。 示范性的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂 芳基、杂芳基烷基等等。

术语“烷氧基羰基氨基”或“烷氧基羰基氨基基团”是指式AlkOC(O)NH-的单价基团，其中Alk是烷基。

术语“脲基”或“脲基基团”是指式R2NC(O)NH-的单价基团，其中每个R 独立地是氢或烷基。

术语“卤素”或“卤素基团”是指氟、氯、溴或碘基团。

术语“卤代”是指所述基团的一个或多个氢原子被卤素基团代替。

术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指分枝的或直链的饱和脂肪烃单 价基团，其中它的一个或多个氢原子每个独立地被卤素原子代替。这种术 语的示范性例子是氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯 -2-溴-3-氟戊基等等。

术语“硫烷基”、“硫烷基基团”、“硫醚”或“硫醚基团”是指式-S-的二价基 团。

术语“烷硫基”或“烷硫基基团”是指式AlkS-的单价基团，其中Alk是烷 基。示范性的基团包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基 等等。

术语“芳硫基”或“芳硫基基团”是指式ArS-的单价基团，其中Ar是芳基。

术语“亚硫酰基”、“亚硫酰基基团”、“亚硫酰”或“亚硫酰基团”是指式-SO-的二价基团。

术语“磺酰基”或“磺酰基基团”是指式-SO2-的二价基团。

术语“磺酰氨基”或“磺酰氨基基团”是指式-SO2NR-的二价基团，其中R 是氢或取代基团。

术语“氨基磺酰基”或“氨基磺酰基基团”是指式NR2SO2-的单价基团，其 中R每个独立地是氢或取代基团。

术语“碳环”或“碳环的基团”是指一种稳定的脂肪族3-至15-元单环的或 多环的仅仅由碳和氢原子组成的单价或二价基团，其可以包含一个或多个 稠合或桥连的环，优选为5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另有说明， 碳环可以在任何碳原子处被连接，其产生一种稳定结构，并且，如果被取 代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代，其产生一种稳定结构。该术 语包括环烷基(包括螺环烷基)、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基和亚 环炔基等等。

术语“环烷基”或“环烷基基团”是指一种稳定的脂肪族饱和3-至15-元单 环的或多环的仅仅由碳和氢原子组成的单价基团，其可以包含一个或多个 稠合或桥连的环，优选为5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另有说明， 环烷基环可以在任何碳原子处被连接，产生一种稳定结构，并且，如果被 取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代，产生一种稳定结构。示范 性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、 环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基、四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)、1- 十氢化萘基、二环[2.2.2]辛烷基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环 辛基等等。

术语“环烯基”或“环烯基基团”是指一种稳定的脂肪族5-至15-元单环的 或多环的具有至少一个碳-碳双键并且仅仅由碳和氢原子组成的单价基团， 其可以包含一个或多个稠合或桥连的环，优选为5-至7-元单环或7-至10- 元双环。除非另有说明，环烯基环可以在任何碳原子处被连接，产生一种 稳定结构，并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代， 产生一种稳定结构。示范性的环烯基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、 环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环 辛烯基等等。

术语“环炔基”或“环炔基基团”是指一种稳定的脂肪族8-至15-元单环的 或多环的具有至少一个碳-碳三键并且仅仅由碳和氢原子组成的单价基团， 其可以包含一个或多个稠合或桥连的环，优选为8-至10-元单环或12-至15- 元双环。除非另有说明，环炔基环可以在任何碳原子处被连接，其产生一 种稳定结构，并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代， 其产生一种稳定结构。示范性的环炔基基团包括环辛炔基、环壬炔基、环 癸炔基、2-甲基环辛炔基等等。

术语“亚环烷基”或“亚环烷基基团”是指一种稳定的饱和脂肪族3-至15- 元单环的或多环的仅仅由碳和氢原子组成的二价基团，其可以包含一个或 多个稠合或桥连的环，优选为5-至7-元单环或7-至10-元双环。除非另有说 明，环烷基环可以在任何碳原子处被连接，其产生一种稳定结构，并且， 如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代，其产生一种稳定结 构。示范性的亚环烷基基团包括亚环戊基等等。

术语“亚环烯基”或“亚环烯基基团”是指一种稳定的脂肪族5-至15-元单 环的或多环的具有至少一个碳-碳双键并且仅仅由碳和氢原子组成的二价基 团，其可以包含一个或多个稠合或桥连的环，优选为5-至7-元单环或7-至 10-元双环。除非另有说明，亚环烯基环可以在任何碳原子处被连接，其产 生一种稳定结构，并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被 取代，其产生一种稳定结构。示范性的亚环烯基基团包括亚环戊烯基、亚 环已烯基、亚环庚烯基、亚环辛烯基、亚环壬烯基、亚环癸烯基、亚降冰 片烯基、2-甲基亚环戊烯基、2-甲基亚环辛烯基等等。

术语“亚环炔基”或“亚环炔基基团”是指一种稳定的脂肪族8-至15-元单 环的或多环的具有至少一个碳-碳三键并且仅仅由碳和氢原子组成的二价基 团，其可以包含一个或多个稠合或桥连的环，优选为8-至10-元单环或12- 至15-元双环。除非另有说明，亚环炔基环可以在任何碳原子处被连接，其 产生一种稳定结构，并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处 被取代，其产生一种稳定结构。示范性的亚环炔基基团包括亚环辛炔基、 亚环壬炔基、亚环癸烯基、2-甲基亚环辛炔基等等。

术语“芳基”或“芳基基团”是指芳香族碳环6-14个碳原子的单价或二价 基团，具有一个单环(例如，苯基或亚苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)。 除非另有说明，芳基环可以在任何碳原子处被连接，其产生一种稳定结构， 并且，如果被取代的话，可以在任何合适的碳原子处被取代，其产生一种 稳定结构。示范性的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚 基、联苯基等等。它可以缩写成“Ar”。

术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是指一种稳定的芳香族5-至14-元、单环 的或多环的单价或二价基团，其可以包含一个或多个稠合或桥连环，优选 是5-至7-元单环基团或7-都10-元双环基团，在环中具有一至四个独立地选 自氮、氧、硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选被氧化，以及任何氮 杂原子可以任选被氧化或被季铵化。除非另有说明，杂芳基环可以在任何 合适的杂原子或碳原子处被连接，其产生一种稳定结构，并且，如果被取 代的话，可以在任何合适的杂原子或碳原子处被取代，其产生一种稳定结 构。示范性的和优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻 唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑 基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、 氮杂吲哚基、二氢吲哚基、异氮茚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯 并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁 唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉 基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、酞 嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、 吩噻嗪基和吩噁嗪基等等。

术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”或“杂环基基团”是指一种稳定的非 芳香族5-至14-元、单环的或多环的单价或二价环，其可以包含一个或多个 稠合或桥连的环，优选是5-至7-元单环基团或7-都10-元双环，在环中具有 一至三个独立地选自氮、氧、硫的杂原子，其中任何硫杂原子可以任选被 氧化，以及任何氮杂原子可以任选被氧化或被季铵化。除非另有说明，杂 环基环可以在任何合适的杂原子或碳原子处被连接，其产生一种稳定结构， 并且，如果被取代的话，可以在任何合适的杂原子或碳原子处被取代，其 产生一种稳定结构。示范性的和优选的杂环包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、 四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基等等。

术语“本发明的化合物”以及等同表达是指含有在此所述的式(I)的化合 物，包括其互变体、前药、盐特别是药学上可接受的盐、以及溶剂化物和 水合物，其中上下文如此允许的。通常以及优选，本发明的化合物以及本 发明化合物所指的通式被理解为仅仅包括稳定的化合物，那些不稳定的化 合物不包括在本发明的范围内，即使不稳定的化合物可能被认为从字面上 包括在化合物通式中。类似地，关于中间体，不管它们本身是否被要求保 护，意指包括它们的盐和溶剂化物，其中上下文如此容许的。为了清楚起 见，当上下文如此允许时，有时在本文中给出具体情况，但是这些情况仅 仅地说明性的，当上下文如此允许时，它没有排除其它情况，。

术语“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或情况可能出现或可能 不出现，本说明书包括事件或情况出现或不出现的情况。例如，“任选取代 的芳基”是指芳基可以被取代或可以不被取代，本说明书包括取代的芳基和 没有取代的芳基。

术语“稳定化合物”或“稳定结构”是指一种化合物，其足够结实，足以经 受从反应混合物分离，得到有用的纯度，并配制成一种有效的治疗或诊断 试剂。例如，一种具有“悬而未决的化合价”的化合物或一种负碳离子不是本 发明所考虑的化合物。

术语“取代的”是指在基团或部分的一个原子上的任何一个或多个氢，不 管是特定指明的还是没有指明的，用所示取代基代替，只要没有超出原子 的正常化合价以及只要所述的取代产生一种稳定的化合物就可以。如果取 代基的一条键与连接两个环中原子的键交叉，那么这种取代基可以连接到 环的任何原子上。当一个取代基列出时，没有表明这种取代基的哪个原子 与化合物的其余部分相连时，那么可以通过这种取代基中的任何原子进行 连接。例如，当取代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基时，除非另外指定，这 种哌嗪基、哌啶基或四唑基可能通过哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原 子与本发明化合物的其余部分相连。通常，当任何取代基或基团在任何组 分或化合物中出现不止一次时，它们每次出现时的定义是相互不相关的。 因此，例如，如果一个基团可以被0-2个R5取代，那么这种基团是任选被 多至两个R5基团所取代，并且R5每次出现时都是从所定义的可能的R5列 表中独立地选择。然而，只有当这种组合产生稳定化合物时，取代基和/或 变量的这种组合才是允许的。

在一种具体的实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的 20％内，优选在给定值或范围的10％内，更优选在给定值或范围的5％内。

在此描述的每个反应的收率用理论收率的百分比来表示。

B.盐、前药、衍生物和溶剂化物术语和约定

术语“前药”或“前药衍生物”是指一种母体化合物或活性药物物质的共 价连接衍生物或载体，其在显示出药理学作用前，至少进行每种生物转化。 通常，这样的前药具有代谢可分裂基团，例如，通过血液中的水解，在体 内快速被转化，以产生母体化合物，通常包括母体化合物的酯和酰胺类似 物。为了改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、 延长作用时间、改善器官的选择性、改善制剂(例如，增加水溶性)和/或减 少副作用(例如，毒性)，而配制成前药。一般说来，前药本身具有弱的或没 有生物学活性，并且在正常病症中是稳定的。使用本领域中已知的方法， 可以很容易地从母体化合物制备前药，例如描述在 Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(eds.)，Gordon & Breach， 1991，特别是第5章：“Design and Applications of Prodrug”； Design of Prodrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985； Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，K.B.Sloan(ed.)，Marcel Dekker，1998； Methods in Enzymology，K. Widder et al.(eds.)，Vol.42，Academic Press，1985，特别是pp.309-396； Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5th Ed.，M.Wolff(ed.)，John Wiley & Sons，1995，特别是Vol.1 and pp.172-178 and pp.949-982； Pro-Drugs as Novel DeliverySystems，T.Higuchi and V.Stella(eds.)，Am.Chem. Soc.，1975；和 Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(ed.)，Elsevier， 1987，它们中的每一个在此整个引入作为参考。

在此使用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，其在 正当医学判断的范围内，适合用于与没有过分毒性、刺激、变态反应等等 的人和低等动物组织接触，具有合理的益处/风险比，对于它们指定的用途 是有效的，以及以两性离子的形式存在，如果可能的话。

术语“盐”是指离子形式的母体化合物或母体化合物与合适的酸或碱之 间的反应产物，母体化合物与合适的酸或碱反应，制备母体化合物的酸式 盐或碱式盐。本发明的化合物的盐可以由含碱性或酸性部分的母体化合物 通过常规化学方法合成。通常，所述的盐通过母体化合物的游离碱或酸与 化学计量的或过量的需要盐形式的无机或有机酸或碱在合适的溶剂或溶剂 组合中进行制备。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的一种盐，其在正当医学判 断的范围内，适合用于与没有过分毒性、刺激、变态反应等等的人和低等 动物组织接触，具有合理的益处/风险比，通常可溶于或可分散于水或油中， 对于它们指定的用途是有效的。所述的术语包括药学上可接受的酸加成盐 和药学上可接受的碱加成盐。当本发明的化合物以游离碱和盐两种形式使 用时，在实践中，使用盐形式与使用碱形式相当。合适盐的目录例如在S.M. Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，pp.1-19中找到，其在此整个引入作为 参考。

术语“药学上可接受的酸加成盐”是指保持生物有效性和游离碱性质的 那些盐，并且其没有生物学或其它不希望的性质，是与无机酸例如盐酸、 氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等等形成的盐，以及与有 机酸例如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨 酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂 酸、柠檬酸、二葡糖酸(digluconic acid)、乙磺酸、谷氨酸、羟基乙酸、甘油 磷酸、hemisulfic acid、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺 酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、菜基磺酸、 甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯乙酸、3- 苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、 琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等等形成的盐。

术语“药学上可接受的碱加成盐”是指保持生物有效性和游离酸性质并 且没有生物学或其它不希望的性质的那些盐，是与无机碱例如胺，或铵， 或金属阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的氢氧化物、 碳酸盐、或碳酸氢盐等等形成的盐。特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。 来源于药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，季胺化 合物、取代的胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如 甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁 胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、 赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙 二胺、葡糖胺、泛影葡胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四 甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、 N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、 N，N’-二苄基乙二胺、聚胺树脂等等。特别优选的有机无毒性碱是异丙胺、 二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。

术语“溶剂化物”是指化合物与一个或多个溶剂分子进行物理结合，或者 是由一种溶质(例如，式(I)的化合物)和一种溶剂例如水、乙醇或乙酸形成的 可变化学计量的复合物(complex)。这种物理结合可以包括不同程度的离子 键和共价键，包括氢键键合。在某些情况中，例如，当一个或多个溶剂分 子结合到结晶固体的晶格内时，能够析出溶剂化物。通常，所选择的溶剂 与所述溶质的生物学活性没有抵触。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂 化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等等。

术语“水合物”是指一种溶剂化物，其中所述的溶剂分子是H2O。

尽管没有明确地说明或表示，在下面讨论的本发明的化合物包括它们 的游离碱或酸、它们的盐、溶剂化物和前药，以及在它们的结构中可以包 括氧化的硫原子或季铵化的氮原子，特别其是药学上可接受的形式。这些 形式，特别是药学上可接受的形式，被确定为包括在所附的权利要求范围 内。

C.异构体术语和约定

术语“异构体”是指原子数目和种类相同并因此具有相同分子量的化合 物，但是它们的原子在空间上的排列或结构不同。该术语包括立体异构体 和几何异构体。

术语“立体异构体”或“光学异构体”是指一种稳定的异构体，其具有至少 一个手性原子或阻旋作用引起垂直不对称面(例如，某些联苯基、丙二烯和 螺环化合物)并可以旋转平面偏振光。由于本发明化合物存在可以引起立体 异构现象的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明包括它们的立体异 构体和混合物。本发明的化合物及它们的盐包括不对称碳原子，因此可以 以单一立体异构体、外消旋体的形式存在，或者以对映体和非对映体的混 合物的形式存在。典型地，这些化合物以外消旋混合物的形式被制备。但 是，如果需要，这些化合物可以以纯立体异构体的形式进行制备或分离， 即，以单个对映体或非对映体的形式，或者以立体异构体富集的混合物的 形式制备或分离。正如在下面将要更详细地讨论的，化合物的单个立体异 构体可以由含所需手性中心的光学活性起始原料通过合成进行制备，或者 通过首先制备对映体产品的混合物，接着进行分离或拆分，例如转化成非 对映体的混合物，接着通过分离或重结晶、色谱技术、使用手性拆分试剂、 或直接在手性色谱柱上分离对映体而制备。具有特定立体化学的起始化合 物或者是市场上可买到的或者可以通过如下所述的方法制备以及通过本领 域公知的方法进行拆分得到。

术语“对映体”是指一对立体异构体，其互相是不能重叠的镜像。

术语“非对映异构体”或“非对映体”是指立体异构体，其互相不呈镜像。

术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指包含相等部分单个对映体的混 合物。

术语“非外消旋混合物”是指一种混合物，其包含不相等部分的单个对映 体。

术语“几何异构体”是指一种稳定的异构体，其由双键(例如，顺-2-丁烯 和反-2-丁烯)或环状结构(例如，顺-1，3-二氯环丁烷和反-1，3-二氯环丁烷)周 围限制性自由旋转所产生。由于在本发明的化合物中可以存在碳-碳双(烯 属)键、C＝N双键、环状结构等等，因此本发明包括各种稳定几何异构体和 它们的混合物中的每一种，这些稳定的几何异构体或其混合物由这些双键 周围和这些环状结构中的取代基的排列产生。取代基和异构体使用顺/反约 定或使用E或Z方法表示，其中术语“E”是指较高顺序的取代基在双键的另 一侧上，术语“Z”是指较高顺序的取代基在双键的同一侧上。E和Z异构现 象的详细讨论在J.March，Advanced Organic Chemistry：Reactions， Mechanisms，and Structure，4th ed.，John Wiley & Sons，1992中给出，其在 此整个引入作为参考。下列实施例中的一些表示单一的E异构体、单一的 Z异构体、以及E/Z异构体的混合物。可以通过分析方法例如X-射线晶体 衍射法、1H NMR和13C NMR来测定E和Z异构体。

本发明的一些化合物可以以不止一种互变异构的形式存在。如上所述， 本发明的化合物包括所有这些互变体。

化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感，这一点在本 领域是公知的。因此，例如，对映体经常表现出显著地不同的生物学活性， 包括药物动力学性质包括代谢、蛋白质结合等等上的不同，以及药理学性 质包括所示活性的类型、活性的程度、毒性等等的不同。因此，本领域普 通技术人员可以理解，当相对于另一个对映体进行富集时或者当从另一种 对映体分离时，一种对映体可以变得更加活性并且可以表现出有益的作用。 此外，本领域普通技术人员从在此公开的和现有技术的知识中知道如何分 离、富集或选择性制备本发明化合物的对映体。

因此，虽然可以使用药物的外消旋形式，但是当给予等量的对映体纯 的药物时，通常更为有效；的确，在一些情况中，一种对映体可以是药理 学非活性的，并且仅仅起一种简单稀释剂的作用。例如，虽然过去已经以 外消旋体的形式给予布洛芬，但是现已表明，仅仅布洛芬的S-异构体是有 效的消炎药(在布洛芬情况下，虽然R-异构体是非活性的，但是它可以在体 内转化为S-异构体，因此，药物外消旋形式的快速作用要小于纯的S-异构 体)。此外，对映体的药理学活性可以具有不同的生物学活性。例如，S-青 霉胺是一种慢性关节炎药物，而R-青霉胺是有毒的。的确，与外消旋体相 比，一些提纯的对映体具有优势，与外消旋混合物相比，据报道提纯的单 个异构体具有更快的经皮渗透速度。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。

因此，如果一种对映体比另一种对映体是药理学更活性的、更低毒性 的或在体内具有优选的处置，那么优选给予这种对映体在治疗上是更有益 的。以这种方式，进行治疗的患者将处于较低总剂量的药物和较低剂量的 对映体的条件下，而这种对映体也许是毒性的或者是另一种对映体的抑制 剂。

纯的对映体或所需对映体过量(ee)或对映体纯度的混合物的制备将通 过许多方法中的一种或多种完成，(a)对映体的分离或拆分，或(b)本领域普 通技术人员已知的对映选择性合成，或它们的组合。这些拆分方法通常依 靠于手性识别，并且包括，例如，使用手性固定相的色谱法、对映选择性 主体客体配位、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶催化的 和无酶催化的动力学拆分、或自发的对映选择性结晶。这些方法通常公开 在 手性分离技术中： A Practical Approach(2nd Ed.)，G.Subramanian(ed.)， Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；以及Satinder Ahuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000。此外，用于定量对映体过量或纯 度的方法同样是已知的，例如GC、HPLC、CE或NMR，绝对构型和构象 的排布例如CD ORD、X-射线晶体衍射或NMR。

通常，包括化学结构或化合物的所有互变异构形式和同分异构形式及 混合物，不管是单个的几何异构体或者是立体异构体或外消旋或非外消旋 混合物，除非特定的立体化学或同分异构形式在化合物名称或结构中明确 地标出。

D.药物的给药和诊断以及治疗术语和约定

术语“患者”包括人和不是人的哺乳动物。

术语“有效量”是指在本发明上下文中被给予或使用的本发明化合物的 数量，其足以获得所需的效果或结果。根据上下文，所述的术语有效量可 以包括或等同于药学有效量或诊断有效量。

术语“药学有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物的数量，当给予需 要的患者时，足以对疾病状态、病症或疾病产生治疗作用。这样的数量足 以引起被研究人员或临床医师研究的组织、系统或患者的生物学或医学反 应。本发明化合物的治疗有效数量将随一些因素而改变，包括化合物及其 生物学活性、用于给药的组合物、给药的时间、给药途径、化合物排泄的 速率、治疗的持续时间、所治疗疾病状态或疾病的类型以及严重程度、与 本发明化合物一起使用的药物、患者的年龄、体重一般健康状态、性别和 饮食。通常，这样的治疗有效量可以由本领域普通普通技术人员根据他们 自己的知识、现有技术和在此公开的内容确定。

术语“诊断有效量”是指本发明化合物的数量，当在一种诊断方法、装置 或分析中使用时，足以获得所需的诊断效果或诊断方法、装置或分析所需 的生物学活性的量。这样的量足以在诊断方法、装置或分析中引起生物学 或医学反应，其可以包括患者中或体外或体内组织或系统中的生物学或医 学反应，这些患者或体外或体内组织或系统是研究人员或临床医师所研究 的。本发明化合物的诊断有效量将随一些因素而改变，这些因素包括化合 物及其生物学活性，所使用的诊断方法、装置或分析，用于给药的组合物， 给药的时间，给药途径，化合物排泄的速率，诊断的持续时间，与本发明 化合物一起使用的其它化合物，如果诊断给药的对象是患者的话，那么这 些因素还包括患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食。通常，这 样的一种有效量可以由本领域普通普通技术人员根据他们自己的知识、现 有技术和在此公开的内容确定。

术语“调节”是指化合物改变糖皮质激素受体功能的能力，例如通过与糖 皮质激素受体结合以及刺激或抑制糖皮质激素受体功能性反应。

术语“调节剂”在描述本发明化合物的上下文中，是指调节糖皮质激素受 体功能的化合物。因而，调节剂包括，但不局限于，激动剂、部分激动剂、 拮抗剂和部分拮抗剂。

术语“激动剂”是在描述本发明化合物的上下文中，指当与糖皮质激素受 体结合时，增强或增加糖皮质激素受体功能的化合物。因而，激动剂包括 部分激动剂和完全激动剂。

术语“完全激动剂”在描述本发明化合物的上下文中是指引起糖皮质激 素受体最大刺激性反应的那些化合物，即使当存在空闲的(空着的)糖皮质激 素受体时。

术语“部分激动剂”在描述本发明化合物的上下文中是指不能引起糖皮 质激素受体最大刺激性反应的化合物，即使当存在足以饱和糖皮质激素受 体的浓度时。

术语“拮抗剂”在描述本发明化合物的上下文中是指直接或间接地抑制 或压制糖皮质激素受体功能的化合物。因而，拮抗剂包括部分拮抗剂和完 全拮抗剂。

术语“完全拮抗剂”在描述本发明化合物的上下文中是指引起糖皮质激 素受体最大抑制性反应的那些化合物，即使当存在空闲的(空着的)糖皮质激 素受体时。

术语“部分拮抗剂”在描述本发明化合物的上下文中是指不能引起糖皮 质激素受体最大抑制性反应的化合物，即使当存在足以饱和糖皮质激素受 体的浓度时。

术语“治疗”或“疗法”是指治疗患者的疾病状态，包括：

(i)预防所述的疾病状态在患者中发生，特别是当这些患者遗传性 地或为其他易于患疾病状态但还没有诊断出时；

(ii)抑制或改善患者的疾病状态，即阻止或减缓它的发展；或

(iii)减轻患者的疾病状态，即引起疾病状态的退化或治愈。

                            发明详述

制备式(I)的化合物的一般合成方法

本发明还提供制备式(I)的化合物的方法。在全部方案中，除非另有说 明，下式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X和Y应该与 在上文所述的本发明的式(I)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、X和Y具有相同的含义。用于制备本发明化合物的中间体或者是市场 上可买到的，或者可以很容易地通过本领域普通技术人员已知的方法进行 制备。

最佳的反应条件和反应时间可以根据所使用的具体反应物而改变。除 非另有说明，本领域普通普通技术人员可以很容易地选择溶剂、温度、压 力以及其它反应条件。具体步骤在合成实施例部分给出。通常，反应进程 可以通过薄层层析法(TLC)进行监测，如果需要，中间体和产物可以用硅胶 色谱和/或重结晶进行提纯。

式(I)的化合物可以通过方案I中所列的方法进行制备。

                         方案I

如方案I中所示，任选取代的氨乙基杂环(II)与磺酰基卤化物优选磺酰 氯在合适碱例如三乙胺存在下进行反应，生成所需的式(I)的化合物，其中 R1是H。如果在R1处需要一个烷基，那么需要保护任何活性氢，如果存在 活性氢的话(如果X或Y是NH)。合适保护基的例子是叔丁氧羰基(t-Boc)， 通过其中R1是H的式(I)的化合物与二碳酸二叔丁酯在碱例如4-二甲基氨基 吡啶存在下的反应，可以将叔丁氧羰基连接上去。然后，保护后的中间体(IV) 与烷基卤化物R1X，其中X是卤素，优选I或Br，在碱例如碳酸钾存在下 进行反应。脱保护，例如通过用三氟乙酸处理，或者对于t-Boc保护基用加 热进行处理，来进行脱保护，以获得所需的式(I)的化合物其中R1是烷基或 取代烷基。

磺酰氯R2SO2Cl(III)是市场上可买到的或者可以很容易地通过本领域普 通技术人员已知的方法进行制备。中间体(II)也可以从市场上买到或者可以 很容易地通过本领域已知的方法进行制备。例如，如方案II所示，式(II)的 中间体可以由醛(V)制备。

                          方案II

如方案II所示，醛(II)与硝基化合物(VI)在乙酸铵和乙酸存在下进行反 应，得到硝基烯烃(VII)。例如，用硼烷/THF和三甲基甲硅烷基氯还原烯烃 和硝基，得到中间体(II)其中R8、R9和R10每个都是H。

一种其中R9和/或R10是烷基的式(I)的化合物的制备方法在方案III中列 出。

                          方案III

如方案III所示，任选取代的氰基甲基杂环(VIII)用碱例如氢化钠在合 适的溶剂例如DMSO或THF中进行处理。如果X或Y是NH，那么如VIII 中所示，它用一种合适的保护基P进行保护。合适保护基的例子是叔丁氧 羰基(t-Boc)。用碱处理，然后加入R9X，其中X是卤素。如果在所需的化 合物中，R10也是烷基，那么将用碱和R10X重复所述方法。如果需要R9 和R10是相同的烷基，那么通过用至少两当量的碱和烷基卤化物处理氰基 甲基杂环(VIII)，可以同时加上两个烷基。例如，如果P是叔丁氧羰基，通 过用酸处理式(IX)的化合物来除去保护基，然后得到式(X)的化合物。用还 原剂例如氢化铝锂处理式(X)的化合物，来还原式(X)化合物中的氰基，得到 式(XI)的化合物。式(XI)的化合物与磺酰基卤化物在碱存在下反应，如同方 案I中对中间体II的描述，得到所需的式(I)的化合物。

为了更充分地理解本发明，将对下列实施例进行阐述。这些实施例是 用来说明本发明的实施方案，不应该以任何方式将其理解为对本发明范围 的限制，正如本领域普通技术人员所知道的，当个别化合物需要时，可以 改变特定的试剂或条件。所使用的初始原料或者是市场上可买到的，或者 容易地由本领域普通技术人员从市场上可买到的原料进行制备。

试验性实施例

实施例1：N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺的 合成

将α-甲基色胺(34.9mg，0.2mmol)放在一个20mL闪烁管中，加入4mL CH2Cl2。向其中加入米基磺酰氯(43.7mg，0.2mmol)和三乙胺(0.042mL，0.3 mmol)。均匀混合物搅拌14小时。将所述的反应混合物直接放到一个CH2Cl2预洗涤的NH2/CBA-分层堆积的固相萃取柱(每个1g吸附剂，Varian Bond-elut)上，通过真空过滤来拉动。柱体用CH2Cl2(2×3mL)洗涤。滤液在 真空中进行浓缩，残余物用制备色谱(硅胶，1.0mm板，50％EtOAc/己烷) 提纯，得到29.2mg白色固体形式的标题化合物(39％的收率)。

按照如下方法将上述外消旋体拆分成对映将外消旋体(19.0mg，0.05 mmol)溶于8mL 10％的异丙醇/己烷溶液中。将2.0mL这种溶液注射到 HPLC(柱子：Chiracel OD 1.0mm，流率：5mL/分钟)上。首先洗脱下来的对 映体在30.8分钟时进行收集，第二个洗脱下来的对映体在35.2分钟时进行 收集。将此循环重复三次以上，得到5.0mg第一个洗脱出来的对映体(53％ 的收率)和5.5mg第二个洗脱出来的对映体(58％的收率)。

实施例2：N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6，N-四甲基苯磺酰胺的 合成

将N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺(400mg，1.12 mmol)(实施例1)溶于15mL乙腈中。向其中加入4-二甲基氨基吡啶(14.0mg， 0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(244mg，1.12mmol)。将反应混合物搅拌过夜。 在真空中除去溶剂，残余物溶于20mL EtOAc中。有机相用饱和氯化铵 (NH4Cl)溶液(2×20mL)洗涤，接着用20mL盐水洗涤。有机相在硫酸镁 (MgSO4)中干燥，在真空中进行浓缩，得到416mg 3-[2-(2，4，6-三甲基苯磺酰 氨基)丙基]吲哚-1-羧酸叔丁酯，产物是一种灰白色固体(81％的收率)。1H NMR和LC-MS分析表明：物质的纯度足以继续进行下面的反应。

将3-[2-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)丙基]吲哚-1-羧酸叔丁基酯(200mg， 0.44mmol)放在一个5mL的圆底烧瓶中，并溶于2mL DMF中。向其中加 入K2CO3(338mg，2.20mmol)和甲基碘(0.035mL，0.55mmol)。反应在50℃ 加热16小时。冷却后，反应混合物用15mL EtOAc稀释。有机相用H2O(4× 10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。有机相在硫酸镁(MgSO4)中干燥，在真空中 进行浓缩，得到201mg 3-{2-[甲基-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}吲哚 -1-羧酸叔丁酯，产物是一种粘性油(97％的收率)。

将3-{2-[甲基-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)氨基]丙基}吲哚-1-羧酸叔丁基酯 (100mg，0.21mmol)放入一个微波管中，并溶于二氯乙烷中。在三个随后 的运行中，将所述溶液在180℃加热20分钟。TLC分析表明：生成了一个 更大极性的斑点。将该溶液直接施加到预备板上进行提纯(1.0mm板，50％ 的EtOAc/己烷)，得到29.8mg白色固体形式的标题化合物(38％的收率)。

实施例3：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰 胺

将6-氟吲哚-3-甲醛(206.8mg，1.27mmol)、乙酸铵(245.0mg，3.18mmol) 和硝基乙烷(0.271mL，5.08mmol)放入一个闪烁管中。加入乙酸(0.21mL)， 用一个热枪加热该闪烁管，直到形成一种均匀溶液为止。将反应容器放在 一个设置最大值的超声波浴中。10分钟后，反应变成非均相。将闪烁瓶如 前所述那样加热。重复此循环，直到持续均匀为止。将反应容器用超声波 处理14小时。反应物用10mL CH2Cl2稀释，接着用20mL H2O洗涤。有机 相通过二氧化硅塞，浓缩，得到243mg 6-氟-3-((E)-2-硝基丙烯基)-1H-吲哚， 产物是一种鲜红色粉末(88％的收率)。

在氮气下，将6-氟-3-((E)-2-硝基丙烯基)-1H-吲哚(101mg，0.46mmol) 放在一个10mL的圆底烧瓶中，加入3mL干燥THF。向其中加入三甲基甲 硅烷基氯(0.350mL，2.76mmol)和1M的BH3/THF溶液(2.76mL，2.76mmol)。 反应搅拌16小时。TLC分析表明：初始物料消耗完毕。滴加MeOH，猝灭 剩余的BH3。当气体逸出停止时，将反应混合物在真空中浓缩至一种油状 残余物。加入5mL MeOH，混合物再次在真空中进行浓缩。此循环重复进 行四次，得到2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基胺。1H NMR和LC-MS分 析表明：胺产物的纯度足以继续进行下面的反应。

将2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基胺(77.8mg，0.46mmol)悬浮在5 mLCH2Cl2中。加入三乙胺(0.145mL，1.04mmol)，充分溶解所述的胺。向 其中加入米基磺酰氯(135mg，0.62mmol)，反应混合物搅拌过夜。将所述 的反应混合物直接放到一个CH2Cl2预洗涤的NH2/CBA-分层堆积的固相萃 取柱(每个1g吸附剂，Varian Bond-elut)上，通过真空过滤来拉动。柱体用 CH2Cl2(2×3mL)洗涤。滤液在真空中进行浓缩，残余物用预备板色谱(硅胶， 1.0mm板，50％的EtOAc/己烷)提纯。提纯得到37.9mg白色固体形式的标 题化合物(22％的收率)。

实施例4：4-叔丁基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]苯磺酰胺的合成

在氮气下，将NaH 60％的分散体(600mg，15mmol)放入一个干燥烧瓶 中。所述的灰色固体用己烷洗涤三次，每次20mL。向其中加入20mL干 燥DMSO和20mL THF。然后，在冰浴中冷却烧瓶。向此混合物中加入在 5mL THF中的3-氰基甲基吲哚-1-羧酸-叔丁酯(2.56g，10.0mL)。在1小时 内，将混合物温热至室温。然后，再次冷却烧瓶，滴加MeI(0.934mL，15.0 mmol)。反应混合物搅拌1小时。TLC分析表明：初始物料消耗完毕。反应 用水淬灭，用50mL醚稀释，接着用50mL盐水洗涤。有机相在硫酸镁中 干燥，接着在真空中进行浓缩。色谱分离(0-10％的醚/己烷)，得到0.883g 的3-(氰基二甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(31％的收率)和0.341g的3-(氰基 甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(13％的收率)。

将3-(氰基二甲基甲基)吲哚-1-羧酸-叔丁酯(0.883g，3.12mmol)溶于5 mLEtOAc中。向其中加入5滴浓盐酸。反应搅拌2小时，然后在真空中除 去溶剂，得到0.517g的2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(75％的收率)，产物是 一种澄清油。

将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(0.375g，2.03mmol)溶于10mL干醚中， 然后将所述混合物在冰浴中冷却。向其中一次性加入氢化铝锂 (LiAlH4)(0.310g，8.14mmol)。将反应混合物搅拌1小时。TLC分析表明： 初始物料消耗完毕。反应用20mL饱和氯化铵溶液淬灭，然后将混合物用 30mL EtOAc稀释。有机相用20mL盐水洗涤。所得有机相在硫酸镁中干燥， 浓缩，得到0.173g的2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基胺(46％的收率)。

将2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基胺(50mg、0.27mmol)、三乙胺(0.096 mL、0.78mmol)和4-叔丁基苯基磺酰氯加入到2mL CH2Cl2中。反应搅拌过 夜，然后将所述的反应混合物直接放到一个CH2Cl2预洗涤的NH2/CBA-分 层堆积的固相萃取柱(每个1g吸附剂，Varian Bond-elut)上，通过真空过滤 来拉动。柱体用CH2Cl2(2×3mL)洗涤。滤液在真空中进行浓缩，残余物用 预备板(Prep-plate)色谱(硅胶，1.0mm板，50％的EtOAc/己烷)提纯。提纯得 到12.2mg标题化合物(12％的收率)。

生物学性质评价

通过一种荧光极化竞争性结合测定(fluorescence polarization competitive binding assay)，对本发明的化合物结合类固醇受体进行评价。关于在所述测 定中使用的重组糖皮质激素受体(GR)复合物的制备的详细说明，描述在 2002年5月20日申请的美国专利申请公开No.US 2003/0017503和相应的 在2001年5月18日申请的美国临时申请No.60/291,877中，其中的每一个 在此整个引入作为参考。使用标准文献方法制备四甲基若丹明(TAMRA) 标记的地塞米松探针(M.Pons et al.，J.Steroid Biochem.，1985， 22，pp. 267-273)。

A.糖皮质激素受体竞争性结合测定

步骤1.荧光探针的表征

首先应该测定荧光探针激发和发射的最大波长。这种探针的一个例子 是若丹明(TAMRA)标记的地塞米松。

然后，在滴定实验中测定探针对类固醇受体的亲和力。使用如上所述 的激发和发射最大值，在SLM-8100荧光计上测定试验缓冲液中探针的荧光 极化值。加入表达载体溶胞产物的等分试样，每次加入后测定荧光极化， 直到极化值不再改变为止。从与探针结合的溶胞产物中获得的极化值中， 使用非线性最小平方回归分析计算探针的离解常数。

步骤2.探针结合抑制剂的筛选

本试验使用荧光极化(FP)，定量确定测试化合物与四甲基若丹明 (TAMRA)标记的地塞米松的竞争能力，这种竞争是对与从昆虫表达系统中 制备的人糖皮质激素受体(GR)复合物结合的竞争。试验缓冲液是：10mM TES，50mM KCl，20mM Na2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS， 10％v/v丙三醇，1mM二硫苏糖醇，pH 7.4。将测试化合物溶解到1mM的 干净DMSO中，然后用10％的v/v DMSO进一步稀释到10x试验浓度。测 试化合物以10x试验浓度逐次进行稀释，在10％的含DMSO缓冲液中，在 96孔聚丙烯板中。通过依序加入下列试验组分到每个孔中：15μL 10x测 试化合物溶液，85μL含GR杆状病毒的溶胞产物在试验缓冲液中以1∶170 稀释，以及50μL 15nM的TAMRA-标记的地塞米松，在96孔黑色Dynex 微量滴定板中制备结合反应混合物。阳性对照是不含测试化合物的反应混 合物；阴性对照(空白)是含0.7μM-2μM地塞米松的反应混合物。将结合反 应在室温下培养1小时，然后在LJL分析仪(安装有若丹明561分色镜，激 发设定为550nm，发射设定为580nm)中对荧光极化进行读数。通过FP信 号数据与4-参数逻辑方程(4-parameter logistic equation)的迭代非线性曲线拟 合，测定IC50值。

发现与糖皮质激素受体结合的化合物可以评价与孕酮受体(PR)、雌激素 受体(ER)和盐皮质激素受体结合，以评价化合物对GR的选择性。除以下不 同外，PR和MR的方法与上述GR方法相同：PR昆虫细胞溶胞产物稀释 1∶7.1，MR溶胞产物稀释1∶9.4。PR探针是TAMRA标记的米非司酮，在试 验中所使用的最终浓度为5nM，阴性对照(空白)是含0.7μM-2μM米非司酮 的反应。

ER方案与上述方案相似，但是使用PanVera试剂盒受体、荧光素标记的 探针。以如同上述的相同体积制备试验组分，生成15nM的ER最终试验浓 度和1nM的ES2探针最终试验浓度。此外，上面试验中的组分加入顺序可 以改变：首先向平面中加入探针，接着加入受体和测试化合物。平皿在安 装有荧光素505分色镜的LJL分析仪中进行读数，LJL分析仪的激发波长设 为485nm，发射波长设为530nm。

通过在发明背景中引用的试验(C.M.Bamberger and H.M.Schulte，Eur.J. Clin.Invest.，2000，30(suppl.3)6-9)或通过如下所述的试验，可以评价与糖皮 质激素受体结合的化合物的转活和反式阻抑的分解。

B. 糖皮质激素受体细胞试验

1.成纤维细胞中芳香酶的诱导作用(转活细胞试验)

地塞米松，一种糖皮质激素受体(GR)的合成配体，诱导人包皮成纤维 细胞中芳香酶的表达。通过测定培养基中睾酮转化为雌二醇，来测定芳香 酶的活性。对表现出与GR结合的化合物进行评价，评价它们诱导人包皮成 纤维细胞中芳香酶活性的能力。

在使用前5天，将人包皮成纤维细胞(ATCC Cat.No.CRL-2429，名称为 CCD112SK)以50,000细胞每孔平铺在96孔板中，在Iscove’s Modified Dulbecco’s Media(GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)中，其中该 培养基补充以10％活性碳过滤的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和庆大霉 素(GibcoBRL Life Technologies Cat.No.15710-064)。在实验的当天，在孔中 的培养基用新鲜的培养基替换。细胞用最终浓度为10-5M-10-8M的测试化 合物和最终浓度为300ng/mL的睾酮进行处理。每孔的总体积为100μL。 样品一式两份。对照孔包括：(a)仅仅接受睾酮的孔，以及(b)接受睾酮加2μM 地塞米松的孔，以获得芳香酶的最大诱导。平皿在37℃培养过夜(15-18小 时)，培养结束后采集上清液。使用用于雌二醇的ELISA试剂盒(由ALPCO 制造，从American Laboratory Products Cat.No.020-DR-2693处获得)根据厂 商的指示，对上清液中的雌二醇进行测定。每个孔中雌二醇的数量与ELISA 信号成反比。被测试化合物诱导的芳香酶的程度用地塞米松的相对百分比 来表示。测试化合物的EC50值通过非线性曲线拟合获得。

2.成纤维细胞中IL-6产生的抑制(反式阻抑的细胞试验)

通过刺激促炎细胞因子IL-1，导致人包皮成纤维细胞生成IL-6。此炎 性反应(response)，其通过IL-6的产生进行测定，可以有效地被地塞米松(一 种糖皮质激素受体(GR)的合成配体)抑制。对表现出与GR结合的化合物进 行评价，评价它们抑制人包皮成纤维细胞中IL-6产生的能力。

在使用前1天，将人包皮成纤维细胞(ATCC Cat.No.CRL-2429)以5,000 细胞每孔平铺在96孔板中，在Iscove’s Modified Dulbecco’s Media (GibcoBRL Life Technologies Cat No.12440-053)中，其中该培养基补充以 10％活性碳过滤的FBS(Clonetech Cat No.SH30068)和庆大霉素(GibcoBRL Life Technologies Cat.No.15710-064)。在第二天，孔板中的培养基用新鲜培 养基替换。细胞用最终浓度为1ng/mL的IL-1(rhIL-1α，R & D Systems Cat. No.200-LA)以及用最终浓度为10-5M-10-8M的测试化合物进行处理，每孔 的总体积为200μL。样品一式两份。本底对照孔没有接受测试化合物或IL-1。 阳性对照孔仅仅接受IL-1并表示IL-6产生的最大量(或100％)。平板在37℃ 培养过夜(15-18小时)，培养结束后采集上清液。通过用于IL-6的ELISA试 剂盒(MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria，Cat.No.BMS213TEN) 根据厂商的指示，测定上清液中IL-6水平。通过测试化合物IL-6的抑制程 度用相对于阳性对照的百分比表示。测试化合物的EC50值通过非线性曲线 拟合获得。

通过任何所述的试验，可以对与糖皮质激素受体结合的化合物的激动 剂或拮抗剂活性进行评价。

3.大鼠肝癌细胞中酪氨酸转氨酶(TAT)诱导的调节

在大鼠肝癌细胞中测试化合物在酪氨酸转氨酶(TAT)诱导中的激动剂或 拮抗剂活性。

H4-II-E-C3细胞在96孔板中(20,000细胞/100μL/孔)在含10％热失活的 FBS和1％非必须氨基酸的MEM培养基中培养过夜。第二天，细胞用指定 浓度的地塞米松或测试化合物(溶于DMSO，最终DMSO浓度为0.2％)刺激 18小时。对照组细胞用0.2％的DMSO处理。18小时后，将所述的细胞溶 解在含0.1％Triton X-100的缓冲液中，使用酪氨酸和α-酮戊二酸作为底物 在光量分析中测定TAT活性。

对于拮抗剂活性的测定，在将测试化合物施加于细胞之前不久，通过 加入地塞米松(浓度范围为3×10-9M-3×10-8M)对肝癌细胞进行预刺激。类 固醇的非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮用作对照组。

4.希拉细胞(Hela Cells)中MMTV-Luc诱导的调节

在希拉细胞中，在MMTV-(小鼠乳腺瘤病毒)启动子的刺激中，测试化 合物的激动剂或拮抗剂活性。

希拉细胞用含在荧光素酶基因前面进行克隆的MMTV-LTR片段(-200 至+100，相对于转录起始位点)的pHHLuc-质粒(Norden，1988)和对选择性 抗生素GENETICIN组成型表达抗药性的pcDNA3.1质粒(Invitrogen)进行 稳定共转染。选择最好诱导MMTV-启动子的克隆，并用于进一步实验。

细胞在没有酚红并补充有3％CCS(活性炭处理的小牛血清)的DMEM 培养基中培养过夜，然后转入到96孔板(15,000细胞/100μL/孔)。第二天， 通过加入溶于DMSO的测试化合物或地塞米松(最终浓度0.2％)，刺激 MMTV-启动子的活化。对照组细胞仅仅用DMSO处理。18小时后，细胞用 细胞溶解试剂(Promega，Cat.No.E1531)溶解，加入荧光素酶分析试剂 (Promega，Cat.No.E1501)，使用光度计(BMG，Offenburg)测定辉光发光(glow luminescence)。

为了测定拮抗剂活性，在将测试化合物施加于细胞之前不久，通过加 入地塞米松(浓度范围为3×10-9M-3×10-8M)对MMTV-启动子进行预刺激。 类固醇的非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮用作对照组。

5.U937细胞中IL-8生产的调节

在U-937细胞中，测试化合物在LPS-诱导的IL-8分泌物的GR-调节抑 制中的激动剂或拮抗剂活性。

将U-937细胞在含10％CCS(活性炭处理的小牛血清)的RPMI1640培养 基中培养2至4天。将细胞转入到96孔板中(40,000细胞/100μL/孔)，在存 在或不存在地塞米松或测试化合物(溶于DMSO中，最终浓度为0.2％)的情 况下，用1μg/mL LPS(溶于PBS中)进行刺激。对照组细胞用0.2％的DMSO 处理。18小时后，通过ELISA，使用“OptEIA人IL-8组合”(Pharmingen， Cat.No.2654KI)测定细胞上清液中的IL-8浓度。

为了测定拮抗剂活性，在将测试化合物施加于细胞之前不久，通过加 入地塞米松(浓度范围为3×10-9M-3×10-8M)对LPS-诱导的IL-8分泌物进 行抑制。类固醇的非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮用作对照组。

6.希拉细胞中ICAM-Luc表达的调节

在希拉细胞中，在TNF-α诱导的ICAM-启动子的活化的抑制中，测试 化合物的激动剂或拮抗剂活性。

希拉细胞用含在荧光素酶基因前面进行克隆的人ICAM-启动子的1.3 kb片段(-1353至-9，相对于转录起始位点，Ledebur and Parks，1995)的质粒 和对选择性抗生素GENETICIN组成型表达抗药性的pcDNA3.1质粒 (Invitrogen)进行稳定共转染。选择最好诱导的ICAM-启动子的克隆，并用 于进一步实验。将细胞转入到96孔板中(15,000细胞/100μL/孔)，在补充有 3％CCS的DMEM培养基中。第二天，通过加入10ng/mL的重组体TNF-α(R & DSystem，Cat.No.210-TA)诱导ICAM-启动子的活化。同时，细胞用测试 化合物或地塞米松(溶于DMSO中，最终浓度为0.2％)处理。对照组细胞仅 仅用DMSO处理。18小时后，细胞用细胞溶解试剂(Promega，Cat.No.E1531) 溶解，加入荧光素酶分析试剂(Promega，Cat.No.E1501)，使用光度计(BMG， Offenburg)测定辉光发光。

为了测定拮抗剂活性，在将测试化合物施加于细胞之前不久，通过加 入地塞米松(浓度范围为3×10-9M-3×10-8M)对TNF-α诱导的ICAM-启动子 进行抑制。类固醇的非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮用作对照组。

通常，在上述试验中，优选的药效范围在0.1nM至10μM之间，更优 选的药效范围在0.1nM至1μM之间，最优选的药效范围在0.1nM至100 nM之间。

在一个或多个上述试验中，已经测试和证明了本发明的代表性化合物 作为糖皮质激素受体功能调节剂的活性。例如，在GR结合试验中，本发明 的下列化合物已经表明具有有效的活性(100nM或更少)：

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺；

4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺；

2，4，6-三氯-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]苯磺酰胺；

N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；

N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)丙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；和

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺。

在一个或多个上述试验中，已经测试和证明了本发明的下列化合物作 为糖皮质激素受体功能的激动剂的活性。

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三甲基苯磺酰胺。

此外，在一个或多个上述试验中，已经测试和证明了本发明的下列化 合物作为糖皮质激素受体功能的拮抗剂的活性。

2-氟-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-甲基苯磺酰胺；

2，6-二氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

2，4，6-三氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]苯磺酰胺；

N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-2，4，6-三异丙基苯磺酰胺；以及

4-溴-2，5-二氯噻吩-3-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺。

本发明还提供调节患者糖皮质激素受体功能的方法，包括给予患者本 发明的化合物。如果调节患者糖皮质激素受体功能的目的是为了治疗疾病 状态或病症，优选包括给予治疗上或药学上有效量的药学上可接受的本发 明的化合物。如果调节患者糖皮质激素受体功能的目的是诊断或其它目的 (例如，测定患者对治疗的适合性或对本发明化合物的各种亚治疗剂量的敏 感性)，给予优选包括有效量的本发明的化合物，也就是说，给予获得预期 效果或调节程度所需的量。

治疗使用的方法

正如上面所指的，本发明的化合物具有用于调节糖皮质激素受体功能。 这样做时，这些化合物在治疗由糖皮质激素受体功能调节的疾病状态和病 症中具有治疗用途，或者从调节糖皮质激素功能得到好处。

当本发明的化合物调节糖皮质激素受体功能时，它们具有非常有用的 消炎的和抗变应性的、免疫抑制的、和抗增殖的活性，它们可以作为药物， 特别是以如下所述的药物组合物的形式，用于患者，以治疗疾病状态和病 症。

本发明化合物可以在患者中作为药物用于治疗下列伴随炎性的、变应 性的和/或增生性过程的疾病状态或适应症：

(i)肺病：任何来源的慢性、梗阻性肺病，特别是支气管哮喘和慢 性阻塞性肺病(COPD)；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；支气管扩张； 各种起源的支气管炎；所有形式的限制性肺疾病，特别是变应性肺泡 炎；所有形式的肺水肿，特别是毒性肺水肿；所有形式的任何起源的 间质性肺病，例如放射性肺炎；以及肉状瘤病和肉芽肿病，特别是伯 克病；

(ii)风湿性疾病或自身免疫疾病或关节疾病：所有形式的风湿性疾 病，尤其是类风湿性关节炎、急性风湿热和风湿性多肌痛；反应性关 节炎；风湿性软组织疾病；其它来源的炎性软组织疾病；退行性关节 病中的关节炎症状(关节病)；外伤性关节炎；所有来源的胶原病，例 如系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、舍格伦综合症、 斯蒂尔病和费尔蒂综合症；

(iii)变应性疾病：所有形式的过敏性反应，例如血管神经性水肿、 花粉热、昆虫咬伤、对药物、血液衍生物、造影剂等等的过敏性反应、 过敏性休克(过敏性反应)、荨麻疹、血管神经性水肿和接触性皮炎；

(iv)血管炎疾病：结节性全身动脉炎、结节性多发性动脉炎、颞动 脉炎、韦格纳肉芽肿病、巨细胞关节炎和结节性红斑；

(v)皮肤病：特应性皮炎，特别是儿童中的特应性皮炎；牛皮癣； 毛发红糠疹；由各种病原例如射线、化学品、烧伤等等引发的红斑疾 病；大疱性皮肤病；苔癣样复征的疾病；瘙痒(例如，变应性来源的瘙 痒)；脂溢性皮炎；红斑痤疮；寻常天疱疮；斯-约二氏综合征(erythema multiforme exudativum)；龟头炎；外阴炎；头发损失，例如发生局限 性脱发；以及皮肤T细胞淋巴瘤；

(vi)肾病：肾病综合征；以及所有类型的肾炎，例如，肾小球肾炎；

(vii)肝病：急性肝细胞蜕变；各种来源的急性肝炎，例如病毒性、 毒性、药物诱导的急性肝炎；以及慢性攻击性和/或慢性间歇性肝炎；

(viii)胃肠疾病：炎性肠病，例如局限性回肠炎(克罗恩氏病)、溃 疡性结肠炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；以及其它来源的 胃肠炎，例如非热带性口炎性腹泻；

(ix)直肠疾病：肛门附近的湿疹；肛裂；痔疮；以及特发性直肠炎；

(x)眼病：变应性角膜炎、眼色素层炎或虹膜炎；结膜炎；睑炎； 视神经神经炎；脉络膜炎；以及交感性眼炎；

(xi)耳、鼻和喉(ENT)部位的疾病：过敏性鼻炎或枯草热；外耳炎， 例如由接触性湿疹、感染等等引起的外耳炎；以及中耳炎；

(xii)神经病：脑水肿，特别是肿瘤相关性脑水肿；多发性硬化； 急性脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；中风；以及各种形式的癫痫 发作，例如点头状痉挛；

(xiii)血液病：获得性溶血性贫血；以及特发性血小板减少；

(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴细胞性白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽 肿病；淋巴肉瘤；广泛性转移，特别是在乳房、支气管和前列腺癌中；

(xv)内分泌疾病：内分泌性眼病；内分泌性orbitopathia；甲状腺 中毒危象；德奎尔万甲状腺炎；桥本氏甲状腺炎；巴泽多病；肉芽肿 性甲状腺炎；淋巴瘤性甲状腺肿和格雷夫病；

(xvi)器官和组织移植和移植物抗宿主疾病；

(xvii)严重状态的休克，例如脓毒性休克、过敏性休克和全身炎症 反应综合症(SIRS)；

(xviii)替代疗法，在下列中：先天性原发性肾上腺机能不全，例如 肾上腺生殖系综合症；获得性原发性肾上腺机能不全，例如艾迪生病、 自身免疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移等等；先天性继发性肾上 腺机能不全，例如先天性垂体机能减退；以及获得性继发性肾上腺机 能不全，例如感染后、肿瘤、转移等等；

(xix)来自炎性处的疼痛，例如腰痛；以及

(xx)各种其它病态或病症包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、 骨关节炎、传染性神经元炎、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、阿尔茨 海默病、急性和慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、骨吸收疾病、 充血性心力衰竭、心肌梗塞、热损伤、多器官损伤继发性损伤、急性 化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎以及与血液透析、白细胞清除和粒 细胞转移有关的综合症。

此外，本发明的化合物可以用来治疗任何其它上面没有提到的病态或 病症，这些病态或病症已经用、正在用或将要用合成糖皮质激素进行治疗 的病态或病症(例如参见H.J.Hatz， Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[Glucocorticoids： Immunological Fundamentals，Pharmacology，and Therapeutic Guidelines]]， Stuttgart：Verlagsgesellschaft mbH，1998，其在此整个引入作为参考)。上面(i) 到(xx)中提交的大部分或全部适应症详细描述在H.J.Hatz， Glucocorticoide： Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。此外， 本发明的化合物还可以用来治疗除上面所列的或在此提及或讨论以外的那 些疾病，包括用于治疗在发明背景部分提交的那些疾病。

本发明的拮抗剂化合物，不管它是完全拮抗剂或部分拮抗剂，可以在 患者中作为药物用于治疗以下病态或适应症，但不限于这些病态或适应症： II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)；肥胖症；心血管疾病；高血压；动脉 硬化；神经病，例如精神病和抑郁症；肾上腺和垂体肿瘤；青光眼；以及 基于ACTH分泌瘤如垂体腺瘤的柯兴氏综合征。特别地，本发明的化合物 可以用于治疗肥胖症以及与去调节的脂肪酸代谢有关的适应症例如高血 压、动脉粥样硬化以及其它心血管疾病。使用作为GR拮抗剂的本发明化合 物，可以同时拮抗碳水化合物代谢和脂肪酸代谢。因此，本发明的拮抗剂 化合物用于治疗所有碳水化合物、蛋白和脂类代谢增加的病态和病症，以 及治疗引起分解代谢如肌肉虚弱(作为蛋白质代谢的一个例子)的病态和病 症。

诊断使用的方法

本发明化合物还可以在竞争性结合试验中作为标准用于诊断使用以及 商业及其它目的。在这些用途中，本发明的化合物可以以化合物本身的形 式使用，或者它们可以通过连接一种放射性同位素、发光、荧光标记物等 等进行修饰，以便获得一种放射性同位素、发光或荧光探针，这些是本领 域普通技术人员已知的并且如在下面的文献中所列 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals，6th Edition，R.P.Haugland(ed.)， Eugene：Molecular Probes，1996； Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity，W.T.Mason(ed.)，San Diego：Academic Press，1993； Receptor-Ligand Interaction，A Practical Approach，E.C.Hulme(ed.)，Oxford： IRL Press，1992，它们中的每一个在此整个引入作为参考。

一般性给药和药物组合物

当用作药物时，通常以药物组合物的形式给予本发明的化合物。可以 使用药物领域公知的方法制备这些药物组合物，这些药物组合物包含至少 一种本发明的化合物。本发明的化合物还可以单独给予或与助剂一同给予， 这些助剂能够增强本发明化合物的稳定性、在某些实施方案中促进含有它 们的药物组合物的给药、增加溶解度或分散度、增加抑制活性、提供辅助 治疗等等。本发明的化合物可以单独使用，或者与本发明的其它活性物质 一起使用，任选还与其它药理学活性物质一起使用。通常，以治疗或药学 有效量给予本发明的化合物，但是对于诊断或其它用途，可以给予更少量 的本发明的化合物。

特别地，本发明的化合物用于与糖皮质激素或皮质类甾醇结合。如上 所述，各种免疫性和炎性疾病的标准治疗方法包括给予皮质类甾醇，其能 够抑制免疫反应和炎性反应。(A.P.Truhan et al.，Annals of Allergy，1989， 62， pp.375-391；J.D.Baxter，Hospital Practice，1992， 27，pp.111-134；R.P.Kimberly， Curr.Opin.Rheumatol.，1992， 4，pp.325-331；M.H.Weisman，Curr.Opin. Rheumatol.，1995， 7，pp.183-190；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992， 284(Suppl.)，pp.S27-S29)。虽然在治疗上是有益的，但是使用皮质类甾醇伴 随许多副作用，从轻微的副作用到可能危急生命的副作用，尤其是对于长 时间和/或高剂量使用类固醇的情况。因此，为了避免不需要的副作用，能 够以更低有效剂量使用皮质类甾醇的方法和组合物(称为“类固醇节省作用”) 将是非常令人希望的。通过低剂量以及低频率给予糖皮质激素或皮质类甾 醇同时获得所需的疗效，本发明的化合物提供了这种类固醇节省作用。

可以使用任何可接受的方式以纯的形式或者以合适的药物组合物的形 式给予本发明的化合物。因此，例如可以经口、颊(例如舌下)、鼻、胃肠外、 局部、经皮、阴道或直肠给药，以固体、半固体、冷冻干燥粉末或液体剂 型的形式，例如以片剂、栓剂、丸剂、软弹性胶囊和硬胶囊、粉末、溶液、 悬浮液或气雾剂等等的形式，优选以单位剂型的形式，适于精确剂量的简 单给药。所述药物组合物通常包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性 剂的本发明化合物，此外，可以包括其它药物、药剂、载体、助剂、稀释 剂、赋形剂或它们的组合。这些药学上可接受的赋形剂、载体或添加剂以 及制备用于各种方式或给药的药物组合物的方法对本领域普通技术人员来 说众所周知的。本领域的技术水平例如通过下面的文献进行佐证： Remington： The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，A.Gennaro(ed.)，Lippincott Williams & Wilkins，2000； Handbook of Pharmaceutical Additives，Michael & Irene Ash(eds.)，Gower，1995； Handbook of Pharmaceutical Excipients，A.H. Kibbe(ed.)，American Pharmaceutical Ass’n，2000；H.C.Ansel and N.G. Popovish， Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed.， Lea and Febiger，1990；它们中的每一个在此整个引入作为参考，以便更好地 描述本领域的技术水平。

本领域普通技术人员可以想到，可以对在具体药物制剂中使用的本发 明化合物的形式(例如盐)进行选择，所述本发明化合物的形式具有合适的物 理性质(例如水溶性)，这些物理性质是有效制剂所需的。

适合颊(舌下)给药的药物组合物包括锭剂以及软锭剂，所述锭剂包含在 调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的本发明的化合物，所述软锭 剂包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的本发明的化合 物。

适合肠胃外给药的药物组合物包括本发明化合物的无菌水制剂。这些 制剂优选静脉内给药，不过通过皮下注射、肌肉注射或皮内注射的方法给 药也是起作用的。可注射的药物制剂通常以可注射的无菌盐水、磷酸缓冲 盐水、含油悬浮液或其它本领域已知的可注射载体为基础，通常进行灭菌 并且与血液是等渗的。因此，可注射药物制剂可以在无毒性胃肠外可接受 的稀释剂或溶剂中，包括1，3-丁二醇、水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、不 挥发油例如合成甘油一酸酯或甘油二酸酯、脂肪酸例如油酸等等，以无菌 可注射溶液或悬浮液的形式获得。根据已知技术使用合适的分散剂或定形 剂和悬浮剂配制这些可注射药物制剂。可注射组合物通常包含0.1-5％w/w 的本发明的化合物。

用于口服给药的本发明化合物的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉 剂和粒剂。对于这种口服给药，通过加入任何通常使用的赋形剂，例如药 物等级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石 粉、纤维素醚衍生物、葡萄糖、明胶、蔗糖、柠檬酸(盐)、没食子酸丙酯等 等与本发明的化合物，制备含本发明化合物的药学上可接受的组合物。这 些固体药物制剂可以包括本领域公知的那些制剂，通过许多机理使药物延 长或持续释放到胃肠道，这些机理包括，但不局限于，基于小肠pH改变的 从剂型中进行pH敏感性释放，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，基于制剂物理性质 的在胃中的滞留，剂型与肠道粘膜衬里的生物粘附，或从剂型中酶催化释 放活性药物。

用于口服给药的本发明化合物的液体剂型包括乳剂、微乳剂、溶液、 悬浮液、糖浆剂和酏剂，在载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、丙三醇、 乙醇等等中任选含有药物助剂。这些组合物还可以含有其它助剂例如润湿 剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

本发明化合物的局部剂型包括软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉 剂、溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、眼睛或耳朵滴剂、浸渍敷料剂和 气雾剂，以及可以含有合适的常规添加剂例如防腐剂、帮助药物渗透的溶 剂以及软膏和乳剂中的软化剂。局部用药可以每天一次或多次，随通常的 医学考虑而定。此外，通过局部使用合适的鼻内赋形剂，本发明的优选化 合物可以以鼻内形式给药。所述的还可以含有相容的常规载体，例如乳剂 或软膏基质以及用于洗剂的乙醇或油醇。这些载体可以约占制剂的 1％-98％，它们更通常约占制剂的80％。

也可以经皮给药。适合经皮给药的药物组合物可以以离散的贴片的形 式使用，适合于与受体的表皮密切接触较长的一段时间。为了以经皮释放 体系的形式给药，在整个剂量制度，当然以连续而不是间断给药。这样的 贴片合适地在一种溶解和/或分散在一种粘合剂中或分散在一种聚合物中的 任选缓冲水溶液中含有本发明的化合物。活性化合物的合适浓度约为 1％-35％，优选约3％-15％。

对于通过吸入给药，本发明的化合物方便地以气溶胶喷雾剂的形式由 不需要推进气体的泵喷雾器给予，或者由加压包装或借助于合适推进剂例 如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、二 氧化碳或其它合适的气体的喷雾器给予。在任何情况下，可以由阀门给予 计量数量来确定气溶胶喷雾剂剂量单位，这样所得的计量剂量吸入器(MDI) 可以以一种可反复出现的和控制的方式给予本发明的化合物。这样的吸入 器、喷雾器或喷雾装置在本领域中是已知的，例如，在PCT国际公开号 WO 97/12687(特别是图6，其是商品化RESPIMAT喷雾器的基础)；WO 94/07607；WO 97/12683；以及WO 97/20590中所示的那些，它们中的每一 个在此整个引入作为参考。

直肠给药可以通过单位剂量栓剂实现，其中所述的化合物与低熔点的 水溶性或水不溶性固体例如脂肪、可可脂、甘油胶、氢化植物油、不同分 子量的聚乙二醇的混合物、或聚乙二醇的脂肪酸酯等等掺和在一起。活性 化合物通常是少量组分，常常约0.05-10％重量，剩余部分是基质组分。

在上面的全部药物组合物中，本发明的化合物与可接受的载体或赋形 剂一起配制。当然，所使用的载体或赋形剂是可接受的，与组合物的其它 组分是相容的，并且必须对患者是无毒害作用的。所述的载体或赋形剂可 以是固体或液体或两种，并且优选将本发明的化合物配制成单位剂量的组 合物，例如，片剂，其可以含有0.05％-95％重量的活性化合物。这些载体 或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶液缓凝剂 (solution retardants)、再吸收促进剂、吸收剂和着色剂。合适的粘合剂包括 淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树 胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等 等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化 钠等等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。

一般地，治疗有效的日剂量为每天约0.001mg-约15mg/kg体重的本发 明的化合物；优选地，每天约0.1mg-约10mg/kg的体重的本发明的化合物； 并且最优选地，每天约0.1mg-约1.5mg/kg的体重的本发明的化合物。例如， 当给予70kg重的人时，每天的剂量范围在约0.07mg至约1050mg范围的 本发明的化合物，优选每天的剂量范围在约7.0mg至约700mg之间，最优 选每天的剂量范围在约7.0mg至约105mg之间。可以对常规剂量进行一定 程度的优化，以确定最佳的剂量水平和方式。

药学上可接受的载体和赋形剂包括所有上述的添加剂等等。

药物制剂的实施例               A.片剂 组分     每片数量(mg) 活性物质     100 乳糖     140 玉米淀粉     240 聚乙烯吡咯烷酮     15 硬脂酸镁     5 总计     500

将磨得很细的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。混合物过 筛，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏制，湿法造粒，干燥。将所 述的颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁过筛，然后混合在一起。将该混合 物压缩成合适形状和大小的片剂。               B.片剂 组分     每片数量(mg) 活性物质     80 乳糖     55 玉米淀粉     190 聚乙烯吡咯烷酮     15 硬脂酸镁     2 微晶纤维素     35 羧甲基淀粉钠     23 总计     400

将磨得很细的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯 吡咯烷酮混合在一起，混合物过筛，然后与剩余的玉米淀粉和水一起进行 造粒，然后进行干燥和过筛。加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合，所述 混合物压缩形成合适大小的片剂。             C.糖衣片剂 组分     每片数量(mg) 活性物质     5 乳糖     30 玉米淀粉     41.5 聚乙烯吡咯烷酮     3 硬脂酸镁     0.5 总计     90

将活性物质、玉米淀粉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮充分混合，并用水润 湿。润湿的物质用1mm网眼的筛网过筛，在约45℃下干燥，然后颗粒再次 用相同的筛网过筛。硬脂酸镁混合后，将直径为6mm的凸状片剂核在制片 机中进行压缩。因此，生成的片剂核用已知的方式用基本上由糖核滑石粉 组成的糖衣材料进行包衣。完成的糖衣片剂用蜡抛光。              D.胶囊 组分     每颗胶囊的数量(mg) 活性物质     50 玉米淀粉     268.5 硬脂酸镁     1.5 总计     320

将所述物质和玉米淀粉混合，用水润湿。将湿物质过筛并干燥。干燥 颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将制成混合物填充到1大小的硬明胶胶囊中。           E.安瓿溶液 组分     每只安瓿的数量 活性物质     50mg 氯化钠     50mg 注射用水     5mL

在它自己的pH时或任选在pH5.5-6.5时，将活性物质溶于水中，然后 加入氯化钠使其变为等渗。将获得的溶液在没有热原的情况下过滤，滤液 在无菌条件中转移到安瓿中，然后对安瓿进行灭菌并通过融合进行封口。 所述的安瓿包含5mg、25mg和50mg的活性物质。               F.栓剂 组分     每种栓剂的数量(mg) 活性物质     50 固体脂肪     1650 总计     1700

将固体脂肪熔融。在40℃下，将研磨过的活性物质均匀地分散在其中。 将混合物冷却至38℃，然后将其轻轻地倒入到冷却的栓剂模具。                   G.计量气雾剂 组分     数量 活性物质     0.005 去水山梨糖醇三油酸酯     0.1 一氟三氯甲烷和二氟二氯甲烷(2∶3)     补充至100

将悬浮液转移至常规的带计量阀的喷雾剂容器中。优选地，每次喷雾 释放50μL的悬浮液。如果需要的话，活性物质也可以以更高的剂量计量(例 如，0.02％重量)。            H.吸入粉剂 组分     数量 活性物质     1.0mg 乳糖一水合物     补充至25mg            I.吸入粉剂 组分     数量 活性物质     2.0mg 乳糖一水合物     补充至25mg             J.吸入粉剂 组分     数量 活性物质     1.0mg 乳糖一水合物     补充至5mg            K.吸入粉剂 组分     数量 活性物质     2.0mg 乳糖一水合物     补充至5mg

在实施例H、I、J和K中，吸入粉剂按通常的方法通过将单独组分混 合在一起进行制备。