细胞增殖性疾病
存在数种类型的细胞增殖性疾病。细胞增殖性疾病的实例可包括但不限于癌、细菌感染、器官移植的免疫排斥应答、实体肿瘤、病毒感染、自身免疫病(例如关节炎、狼疮、炎性肠病、舍格伦综合征(Sjogrenssyndrome)、多发性硬化)或其组合，以及细胞增殖低于健康细胞的再生障碍性病症例如再生障碍性贫血。其中，癌症或许是最为周知的。术语“癌症”泛指通常以患病细胞异常增殖为特征的一大类疾病。对所有已知类型癌症的统一认识是癌细胞及其后代的遗传物质中获得异常。一旦细胞变为癌性的，它就会超出正常限度地进行增殖，侵袭并破坏邻近组织，甚至可以通过称作“转移”的过程扩散到远处解剖部位。癌症的这些危及生命的恶性性质使它们区别于生长受自身限制的、不侵袭或转移的良性肿瘤。
癌症对社会的影响不应被夸大。该疾病可影响各年龄段的人，其风险系数随着年龄显著增加。在发达国家它已成为主要死因之一，随着我们的人口进入老龄化，预计它将成为对我们社会和经济的更大威胁。因此，找到针对癌症的药物和有效治疗已成为并将一直是生物医学研究机构的首要任务。
治疗方法
现有的针对细胞增殖性疾病例如癌症的治疗包括外科手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法、单克隆抗体治疗和其它一些较不熟知的方法。对治疗的选择通常取决于疾病的部位和严重程度、疾病的阶段以及患者对治疗的应答。
尽管一些治疗仅仅可以试图控制和减轻疾病的症状，但是任何有效治疗的最终目的是完全除去或治愈所有患病细胞而不破坏机体其余部分。对于癌症来说，尽管外科手术有时可以实现这一目标，但是癌细胞易于侵袭邻近组织或通过微转移(microscopic metastasis)扩散到远处部位的倾向常常限制该手段的有效性。类似地，目前化学疗法的有效性常受到其对机体其它组织之毒性的限制。放射疗法与上述疗法具有类似的缺点。已知这些癌症疗法中的大多数(包括放射疗法)均会造成DNA损伤，其如果不能在有丝分裂(细胞增殖过程中的细胞分裂)的关键阶段进行修复的话，则会导致程序性细胞死亡，即凋亡。此外，辐射容易损伤健康细胞以及恶性肿瘤细胞。
许多专利描述了对体液(例如血)的离体治疗。从患者获得血液，并用光敏剂处理该血液，使其暴露于UV辐射，然后再注射进患者体内(即体外光敏治疗)。或者，可用光敏剂体内治疗患者，然后从患者体内取出样品，用UV辐射进行体外处理(离体)，并将经处理的样品再注射进患者体内。该方法已知用于生产自身疫苗(autovaccine)。尚未看到有关用光敏剂处理患者、将患者暴露于能量源并产生自身疫苗作用(其中所有步骤均在体内进行)的方法。参见WO 03/049801、U.S.6,569,467；U.S.6,204,058；U.S.5,980,954；U.S.6,669,965；U.S.4,838,852；U.S.7,045,124和U.S.6,849,058。此外，体外光敏治疗的副作用是公知的，包括恶心、呕吐、皮肤红斑、对阳光的超敏性以及继发性血液恶性肿瘤。研究人员试图使用光敏治疗试探性地治疗患有心脏、肺和肾异体移植排斥、自身免疫病和溃疡性结肠炎的患者。
对已知治疗方法的考查显示，这些方法在治疗中需要面对的主要难题是如何区分正常细胞和靶细胞(常常由于产生已知非选择性攻击细胞的单线态氧(singlet oxygen)所导致)，以及需要进行离体过程或者经由高度侵入式操作(例如手术操作)以到达深入对象体内数厘米处的组织。
U.S.5,829,448描述了使用具有低能级光子的辐照(例如红外光或近红外光(near infrared light，NRI))使得光敏剂(photo agent)的两光子同时激发。比较补骨脂素衍生物的单光子激发和两光子同时激发，其中用光敏剂处理细胞并用NRI或UV照射细胞。该专利提出，由于低能级辐照比UV照射的吸收和散射程度较低，因而用低能级辐照进行处理是有利的。然而，已知使用NRI或UV照射仅能穿透数厘米深的组织。因此，任何深入对象体内的治疗必然需要使用离体方法或高度侵入式的技术，以允许辐照源到达目的组织。
Chen等人，J.Nanosci.and Nanotech.，6：1159-1166(2006)；Kim等人，JACS，129：2669-2675(2007)；U.S.2002/0127224以及U.S.4,979,935均描述了在对象体内使用不同类型的能量活化剂的治疗方法。但是，其均具有如下缺点：治疗依赖于单线态氧的产生，以产生针对待治疗组织的期望作用，并因此在很大程度上不加区分地影响健康细胞和期望被治疗的患病细胞。
美国专利No.6,908,591公开了使用辐照对组织灭菌的方法，用以减少一种或多种活性生物污染物或病原体的水平，例如病毒、细菌、酵母、霉菌、真菌、孢子、朊病毒或者单独或组合地引发传染性海绵状脑病的类似因子和/或单细胞或多细胞寄生虫，从而使该组织可继而用于移植以替换动物中的患病和/或其它缺陷组织。该方法可包括利用敏化剂例如补骨脂素、补骨脂素衍生物或其它光敏剂，以改善辐照的有效性或降低对组织灭菌所必需的暴露。但是，该方法不适于治疗患者，并且没有间接教导任何用于刺激光敏剂的机制。
美国专利No.6,235,508公开了补骨脂素及其它可光活化分子的抗病毒应用。它教导了使生物溶液中的病毒和细菌污染物失活的方法。该方法包括将血液与光敏剂和封阻剂混合，照射该混合物以激活光敏剂，基本上使血液中的污染物失活而没有破坏红细胞。所述封阻剂防止或减少光敏剂的有害副反应，如果不存在封阻剂则有害副反应将会发生。根据该文献，所述封阻剂的作用方式并非主要在于使任何活性氧物质淬灭。
同样，美国专利No.6,235,508提出，卤代光敏剂和封阻剂可能适于在光敏治疗和某些增殖性癌症(尤其是经由光纤光学设备可接近的实体定位肿瘤或表层皮肤癌)的治疗中替换8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)。然而，该文献未给出任何用于治疗淋巴瘤或任何其它癌症的具体分子。取而代之地，该文献提出一种对全血(raw blood)和血浆进行抗病毒光敏治疗的方法。
美国专利No.6,235,508教导不使用8-MOP和4′-氨甲基-4，5′，8-三甲基补骨脂素(AMT)和许多其它可光活化分子，并认为它们具有某些缺点。其认为荧光光敏剂是优选的，但是该文献并未教导如何选择使用荧光光敏剂的荧光激活或光活化系统。取而代之地，所述荧光光敏剂被限制为与DNA结合的嵌入剂。该文献提出，荧光表明此类嵌入剂不太可能激活氧自由基。因此，该文献并未公开嵌入剂的任何光活化机制(除了通过UV光直接进行光活化之外)，然而已提示使用UV光探针或X射线可更深入地穿透组织。没有提供有关使用UV光探针或者使用X射线的实例。未教导任何通过X射线照射进行激活的实例。
补骨脂素和相关化合物
美国专利No.6,235,508还教导补骨脂素是天然化合物，其已在亚洲和非洲作为治疗使用了数千年。补骨脂素和光的作用已被用于治疗白癜风和银屑病(PUVA疗法：补骨脂素UVA紫外线(Psoralen Ultra VioletA))。补骨脂素能够通过嵌入碱基对(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA))之间而与核酸双螺旋相结合。在依次吸收两个UV-A光子后，激发态的补骨脂素与胸腺嘧啶或尿嘧啶双键反应，并共价结合到核酸双螺旋的两条链上。该交联反应似乎特异性针对胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)碱基。只有在补骨脂素嵌入含有胸腺嘧啶或尿嘧啶的位点中时才会进行结合，然而初始的光加合物必须吸收第二UVA光子才会与双螺旋对侧链上的第二胸腺嘧啶或尿嘧啶反应，从而使所述双螺旋的两条链彼此交联，如下所示。所示为两个单光子的依次吸收，其与同时吸收两个或多个光子的情况相反。

另外，该文献教导了8-MOP不适于用作抗病毒剂，因为它对细胞和病毒均有损伤。当将补骨脂素嵌入到核酸双链体相对的两条链上含有两个胸腺嘧啶(或尿嘧啶)的位点中时，发生对细胞或病毒的致死性损伤，但是这仅在它依次吸收2个UVA光子以及存在胸腺嘧啶(尿嘧啶)才会发生。美国专利No.4,748,120(Wiesehan)是使用某些经取代补骨脂素利用光化学消毒方法处理血液或血液制品的实例。
有时可以将添加剂例如抗氧化剂与补骨脂素(例如8-MOP、AMT和I-IMT)一起使用，以清除单线态氧及其它在补骨脂素光活化期间形成的高活性氧物质。众所周知，UV活化产生这样的活性氧物质，其能够严重损伤健康细胞。大部分的病毒失活均可能是这些活性氧物质作用的结果，而非任何补骨脂素光活化作用的结果。尽管如此，仍认为尚未观察到自身疫苗作用。
最著名的可光活化化合物是补骨脂素或香豆素的衍生物，它们均为核酸嵌入剂。使用补骨脂素和香豆素光敏剂可引发激发态耗散的替代性化学途径，所述激发态对于病毒失活的目的是无益的，或者说对该过程实际上是有害的。对于补骨脂素和香豆素来说，该化学途径有可能导致多种开环物质的形成，例如下文针对香豆素所示的：

该领域中的研究过分简化了光活化机制和高活性氧物质(例如单线态氧)形成中涉及的机制。这两者均可导致肿瘤细胞、病毒和健康细胞发生失活损伤。然而，这两者单独或组合时均不导致自身疫苗作用。这需要机体自身免疫系统的活化，从而将恶性细胞或病毒识别为威胁并建立能够维持针对该威胁之细胞毒作用的免疫应答。不受任何形式的限制，认为光活化和在体外光敏治疗中发生的恶性细胞凋亡导致免疫应答的活化，其对未经处理的恶性细胞具有细胞毒作用。尽管研究人员充分了解免疫应答和细胞毒作用的复杂性，但是除了治疗淋巴瘤的体外光敏治疗以外，仍然难以得到利用成功激活自身疫苗作用来抗御恶性靶细胞之系统的疗法。
Midden(W.R.Midden，Psoralen DNA photobiology，第II卷(F.P.Gaspalloco编)CRC press第1页(1988)已证明补骨脂素与不饱和脂质进行光反应以及与分子氧进行光反应以产生造成致死性膜损伤的活性氧物质(例如，超氧化物和单线态氧)。美国专利No.6,235,508教导8-MOP和AMT是不可接受的光敏剂，因为它们均不加区别地破坏细胞和病毒。有关作为光敏剂的呋喃香豆素上阳离子侧链之作用的研究综述于Psoralen DNA Photobiology，第I卷，F.Gaspano编，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.，第2章。美国专利No.6,235,508从该综述中搜集到如下信息：与8-MOP相比，大多数氨基化合物结合DNA以及与DNA形成交联的能力要低得多，这表明对于光结合和交联来说伯氨官能团是优选的离子形式。
美国专利No.5,216,176(Heindel)公开了多种作为表皮生长因子之光活化抑制剂具有一些效力的补骨脂素和香豆素。补骨脂素/香豆素主链中可包括的众多官能团中有卤素和胺。该文献通过参考并入本文。
美国专利No.5,984,887公开了用8-MOP进行体外光敏治疗来治疗感染CMV的血液。然后，使用经处理的细胞以及被杀死和/或削弱的病毒、肽、病毒自身的天然亚基(其在细胞破裂后被释放和/或脱落进入血液)和/或致病性非传染性病毒产生针对该病毒的免疫应答，该免疫应答在治疗前不存在。
光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)
光动力疗法(PDT)是一种使用光敏剂和激光杀伤细胞的治疗方式。PDT使数种光敏剂在肿瘤中比在正常组织中保持更长时间，因此潜在地可以提高治疗选择性。参见Comer C.，″Determination of[3H]-and[14C]hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normaltissue，″Cancer Res 1979，39：146-151；Young SW等人，″Lutetiumtexaphyrin(PCI-0123)a near-infrared，water-soluble photosensitizer，″Photochem Photobiol 1996，63：892-897；以及Berenbaum MC等人，″Meso-Tetra(hydroxyphenyl)porphyrins，a new class of potent tumorphotosensitisers with favourable selectivity，″Br J Cancer 1986，54：717-725。光动力疗法使用特定波长的光来活化光敏剂。已开发出多种光源用于PDT，包括染料激光器和二极管激光器。可将激光器产生的光与光学纤维联用，从而将光传送到期望位点。参见″Photodynamictherapy in oncology：mechanisms and clinical use，″J Natl Cancer Inst1993，85：443-456的1-11段。据研究人员称，PDT的细胞毒作用是光氧化反应的结果，如Foote CS，″Mechanisms of photooxygenation，″ProaClin Biol Res 1984，170：3-18中所公开的。在氧存在下，光造成光敏剂的激发，产生多种毒性物质，例如单线态氧和羟基自由基。对DNA的直接损伤是否是主要作用还不清楚，因此，这可能表明DNA交联的光活化未被有效激活。
另外，当经由组织表面的外部照明施加激光时，PDT的治疗效果仅限于数毫米之内(即表层)。出现该表层限制的原因主要在于用于活化光敏剂的可见光的有限穿透。因此，PDT用于治疗关键器官(例如肺或腹部器官)的表面，而不损伤其下部的结构。但是，即使是这些治疗，也需要显著侵入式技术来治疗受影响器官的表面。临床上将该方法与“减积手术(surgical debulking)”联用以破坏微小或极小实体疾病(microscopic or minimal gross desease)的残余部分。激光和少量残余微小和极小实体疾病有可能导致极少或高度损伤的结构。临床前数据显示产生一些免疫应答，但是临床试验报道称在临床条件下没有类似于体外光敏治疗所产生的自身疫苗作用。取而代之地，免疫应答似乎仅在有限条件下以及仅在有限时间内是强的。
难题
有关诊断和治疗细胞增殖性疾病的现有方法的主要难题公认在于对正常细胞和靶细胞的区分。手术方式很难实现这样的靶标特异性，这是因为该策略简单地切除包含所有患病细胞的足够大的受影响区域，并希望患病细胞未扩散到其它远处位置。
使用化学疗法时，尽管可以实现一定程度的区分，但是健康细胞通常会受到化学试剂的不利影响。与手术一样，化疗的治疗策略也会杀死大量细胞，并认为正常细胞远多于患病细胞从而使该生物可以从化学攻击中恢复。
放射疗法通过使用高水平的高能辐射(例如高能光子、电子或质子)照射细胞来实现。这些高能射线使构成DNA链的原子发生电离，继而导致细胞死亡。与手术不同的是，放射疗法不需要麻醉患者，并能够以最少的机体侵入方式治疗深入机体内部的肿瘤。但是，如同针对患病细胞一样，这些治疗所需的高剂量辐射也损伤健康细胞。因此，与手术类似地，在放射疗法中仅通过定位来区分健康和患病细胞。对于放射线来说，不存在区分正常细胞和患病细胞的内在方式。
另一些方法可能更加精确。例如，一种针对淋巴瘤的称为“体外光敏治疗”的先进疗法包括从患者体内抽取血液并输进一台仪器，在这台仪器中白细胞(血沉棕黄层)与血浆和红细胞分离。然后，将利用该方法分离的少量血浆分离出来并与光敏剂(PS)、可被光活化的药物混合。然后，将该血沉棕黄层暴露于光以活化所述药物。此后，将经处理的血液返回患者体内。在该实例中，可认为靶标特异性问题通过将血液与机体其余部分进行分离而得以解决，其中靶标组分易于被暴露。
但是，该方法也有其缺点，它需要从患者体内抽取血液，因此需要繁复的仪器来实现，并且可能需要输血以维持仪器中的血流量。此外，这还对可进行治疗的患者大小有限制，因为体外量很大并且抽血过多会增加低血容量性休克的风险。该方法还限制于治疗血源性细胞增殖相关疾病(例如淋巴瘤)，且不能治疗实体肿瘤或其它类型的非血液相关细胞增殖疾病。
PDT治疗中遇到的问题是不能在不利用显著侵入式技术的情况下治疗皮肤表面以下深度大于数厘米的靶区域，以及PDT通常通过产生足够量的单线态氧造成细胞裂解来发挥作用的事实。然而，足够浓度的单线态氧不仅裂解靶细胞，还会不加区分地裂解健康细胞。
因此，仍需要可更精确地靶向患病细胞而对健康组织基本不造成副作用或连带损伤的并且能够治疗实体肿瘤或其它类型非血液相关细胞增殖疾病的更好更有效的疗法。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗细胞增殖性疾病的方法，其允许治疗对象的任何机体区域而且是非侵入式的，并且具有与健康细胞相比对靶细胞的高选择性。
本发明的另一目的是提供用于治疗细胞增殖性疾病的方法，其可使用任何合适的能量源作为起始能量源以活化可活化的药剂，由此导致预定的细胞损伤以治疗患有细胞增殖性疾病的细胞。
本发明的另一目的是提供用于治疗细胞增殖性疾病的方法，其使用能量级联来活化可活化的药剂，所述药剂继而治疗患有细胞增殖性疾病的细胞。
本发明的另一目的是提供用于在对象中产生自身疫苗作用的方法，其可以在体内进行并因此避免了针对离体治疗对象组织或细胞时的需要，或者其可采用离体方式。
本发明的另一目的是提供用于实现本发明方法的计算机执行系统。
本发明的另一目的是提供本发明方法中使用的药盒和药物组合物。
结合下文对优选实施方案的详细说明，本发明的这些及其它目的将会更加明确，用于治疗对象中细胞增殖性疾病之方法的发现满足了这些及其它目的，所述方法包括：
(1)向所述对象施用能够在活化时导致发生预定细胞变化的可活化药剂，所述药剂单独施加或与能量调节剂联用；和
(2)向该对象施加来自起始能量源的起始能量，
其中该施加使所述可活化药剂在原位被活化；
从而导致预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化的发生造成细胞
增殖速率的提高或降低，从而治疗细胞增殖相关疾病，
以及用于实施该方法的药盒、药物组合物、用于实施该方法的计算机执行系统以及用于在对象中产生自身疫苗作用的方法和系统。
附图说明
通过参考附图和以下详细说明，可更好、更全面地理解本发明及其所具有优点，其中：
图1提供了以米计的示例性电磁波谱(1nm等于米)。
图2A和图2B示意不同波长的能量穿透进入活组织的深度。
图3示意根据本发明一个示例性实施方案的系统。
图4示意根据本发明一个实施方案的示例性计算机执行系统。
图5示意用于实施本发明多个实施方案的示例性计算机系统(1201)。
发明详述
本发明提供了用于治疗细胞增殖性疾病的有效、特异且副作用少的新方法。患有细胞增殖性疾病的细胞在本文中称为“靶细胞”。针对细胞增殖性疾病(包括实体肿瘤)的治疗能够以化学方式结合靶细胞的细胞核酸(包括但不限于DNA或线粒体DNA或RNA)。例如，可光活化药剂(例如补骨脂素或补骨脂素衍生物)在原位暴露于能够活化该可光活化药剂或所选药剂的能量源。在另一实施例中，所述可光活化药剂是光敏剂。所述可光活化药剂可以是金属纳米簇或分子。
如上所述，本发明的一个目的是治疗细胞增殖性疾病。示例性细胞增殖性疾病可包括但不限于癌以及细菌和病毒感染，其中侵入的细菌以比被感染宿主细胞高得多的速率生长。此外，还涵盖与细胞增殖有关的某些发育阶段疾病的治疗，例如并指(趾)。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了能够克服现有方法之缺点的方法。一般地，本发明的方法利用能量转移到分子药剂以及在其中转移的原理来控制药物活性剂的递送和活化，使得所需药物作用的递送比常规技术更集中、精确和有效。
一般地，本发明提供用于治疗细胞增殖性疾病的方法，其中起始能量源提供活化可活化药剂的起始能量以治疗所述对象中的靶细胞。在一个优选实施方案中，将所述起始能量源间接施加到所述可活化药剂，优选接近于所述靶细胞。在本发明中，短语“间接施加”(或该短语的变型，例如“间接地施加”等等)当指施加所述起始能量时，表示所述起始能量穿透进入所述对象表面之下，并到达该对象内的可活化药剂。在一个实施方案中，所述起始能量与先前施用的能量调节剂相互作用，该能量调节剂继而活化所述可活化药剂。在另一实施方案中，所述起始能量本身活化所述可活化药剂。在又一实施方案中，所述起始能量源不可在所述可活化药剂的视线(line-of-sight)之内。“不可在……视线之内”是指如果假设的观察者位于所述可活化药剂的位置，则该观察者将不能看见所述起始能量源。
尽管不旨在受任何特定理论的限制或任何方式的限制，但是提供下述对科学原理的理论讨论和定义以帮助读者理解并认识本发明。
本文所用的术语“对象”不意在仅限于人，而是还可包括动物、植物或任何合适的生物体。
本文使用的短语“细胞增殖性疾病”是指其中的细胞群生长速率低于或高于给定生理状态和条件下的预期速率的病症。尽管优选地，对于治疗目的而言，目的增殖速率快于预期速率，但是慢于预期速率的病症也可由本发明的方法治疗。示例性细胞增殖性疾病可包括但不限于癌症、细菌感染、器官移植的免疫排斥应答、实体肿瘤、病毒感染、自身免疫病(例如关节炎、狼疮、炎性肠病、舍格伦综合征、多发性硬化)或其组合，以及细胞增殖低于健康细胞的再生障碍性病症(例如再生障碍性贫血)。使用本发明方法治疗的特别优选的细胞增殖性疾病是癌症、金黄色葡萄球菌(特别是抗生素抗性株例如甲氧苯青霉素(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌或MRSA)和自身免疫病。
本文使用的“可活化药剂”是指在不存在活化信号时通常以非活化状态存在的药剂。当在活化条件下所述药剂被匹配的活化信号活化时，它能够实现对靶细胞的期望药学作用(即优选地预定细胞变化)。可用于活化相应药剂的信号可包括但不限于特定波长的光子(例如X射线或可见光)、电磁能(例如无线电波或微波)、热能、声能或其任何组合。对所述药剂的活化可以简单的是将所述信号递送到该药剂，或者还可基于一组活化条件。例如，在前一情况下，可活化药剂(例如光敏剂)可以被UV-A照射活化。一经活化，活性状态的药剂便可直接实现细胞变化。当活化还可基于其它条件时，仅仅递送活化信号可能不足以导致预期的细胞变化。例如，通过以其活化状态结合某些细胞结构来实现其药物作用的光活性化合物在递送活化信号时可能需要物理上接近该靶细胞结构。对于此类可活化药剂，在非活化条件下递送所述活化信号不会得到期望的药物学作用。活化条件的一些实例可包括但不限于：温度、pH、位置、细胞状态、辅因子存在与否。
可活化药剂的选择很大程度上取决于多种因素，例如期望的细胞变化、期望的活化形式以及可施加的物理和生化限制。示例性可活化药剂可包括但不限于：可通过光子能、电磁能、声能、化学或酶促反应、热能或任何其它适当活化机制活化的药剂。
当被活化时，所述可活化药剂可实现细胞变化，其包括但不限于：凋亡、代谢途径方向改变、某些基因的上调、某些基因的下调、分泌细胞因子、细胞因子受体应答改变或其组合。
可活化药剂可实现其期望作用的机制不受特别的限制。这些机制可包括直接作用于预定靶标以及通过改变生化途径的间接作用。优选的直接作用机制是通过将所述药剂与重要细胞结构(例如细胞核DNA、mRNA、rRNA、核糖体、线粒体DNA或任何其它功能上重要的结构)结合。间接机制可包括在活化后释放代谢物以干扰正常代谢途径，在活化后释放化学信号(例如激动剂或拮抗剂)以改变靶向细胞应答，以及其它适当的生化或代谢改变。
在一个优选实施方案中，在治疗有效量时所述可活化药剂能够以化学方式结合DNA或线粒体。在该实施方案中，所述可活化药剂(优选可光活化药剂)在原位暴露于由能量调节剂发出的活化能量，所述能量调节剂从起始能量源接受能量。
合适的可活化药剂包括但不限于：光活性剂、声活性剂、热活性剂和无线电波/微波活性剂。可活化药剂可以是小分子；生物分子例如蛋白质、核酸或脂质；超分子装配物(supramolecular assembly)；纳米颗粒；或者一经活化即具有药物活性的任何其它分子实体。
所述可活化药剂可以来源于天然或合成来源。任何这些可被适当活化信号源活化以实现预定细胞变化的分子实体可以有利地用于本发明中。
合适的光活性药剂包括但不限于：补骨脂素和补骨脂素衍生物、芘油酸胆固醇酯(pyrene cholesteryloleate)、吖啶、卟啉、荧光素、罗丹明、16-二氮杂可的松(16-diazorcortisone)、乙锭、博来霉素的过渡金属络合物、去糖博来霉素的过渡金属络合物、有机铂络合物、咯嗪类例如7，8-二甲基-10-核糖醇基异咯嗪(核黄素)、7，8，10-三甲基异咯嗪(光黄素)、7，8-二甲基咯嗪(光色素)、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黄素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪单核苷酸(亦称黄素单核苷酸[FMN]和核黄素-5-磷酸酯)、维生素K类、维生素L、其代谢物和前体，以及萘醌类、萘类、萘酚类和其具有平面分子构象的衍生物、卟啉、染料例如中性红、亚甲基蓝、吖啶、甲苯胺、黄素(盐酸吖啶黄)和酚噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌类和蒽醌类、铝(III)酞菁四磺酸盐、血卟啉和酞菁，以及优先与核酸吸附并且对蛋白质作用很小或无作用的化合物。术语“咯嗪”包括异咯嗪类。
基于内源的衍生物包括内源光活化分子的合成得到的类似物和同源物，其可具有或缺乏由所述光敏剂所衍生的低级(1至5碳)烷基或卤素取代基，并且其保留了功能并且基本上无毒。内源分子固有地是无毒的，并且在光照射之后可能不产生有毒的光化产物(photoproduct)。表1列出了一些能够被光活化从而诱导自身疫苗作用的可光活化分子。
表1：二发色团肽的SSET和TTET速率常数



表2列出了一些另外的内源可光活化分子。
表2：生物相容性、内源荧光团发射体

图1提供了以米计的示例性电磁波谱(1nm等于米)。
预定细胞变化的性质取决于期望的药物效果。示例性细胞变化可包括但不限于：凋亡、坏死、某些基因的上调、某些基因的下调、分泌细胞因子、改变细胞因子受体应答或其组合。
本文使用的“能量调节剂”是指能够从来源接受能量输入然后再发射不同能量至接受靶标的试剂。分子间的能量传递可以多种方式进行。能量形态本质上可以是电、热、电磁、动力学或化学能量。能量可以从一个分子转移到另一分子(分子间转移)或者从分子的一部分转移到同一分子的另一部分(分子内转移)。例如，调节剂可接受电磁能，再以热能的形式发射能量。在一些优选实施方案中，所述能量调节剂接受较高能量(例如X射线)，再发射较低的能量(例如UV-A)。一些调节剂可具有非常短的能量存留时间(fs级，例如荧光分子)，而另一些可具有非常长的半衰期(分钟至小时级，例如发光或发磷光的分子)。合适的能量调节剂包括但不限于：生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、聚酰胺-氨型树形高分子(polyamidoaminedendrimer)包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性发磷光分子、组合电磁能收获分子(combined electromagnetic energy harvestermolecule)以及能够强烈发光的镧系元素螯合物。这些物质的多种示例性用途在下文优选实施方案中有所描述。
所述调节剂还可与用于细胞靶向目的的载体偶联。例如，生物相容性分子(例如在UV-A区段发光的发荧光金属纳米颗粒或发荧光染料分子)可选作所述能量调节剂。
所述能量调节剂可通过向对象全身性施用优选被引导至期望位点(例如肿瘤)。例如，发射UV-A的能量调节剂可以通过物理插入物或通过将其与肿瘤特异性载体(例如脂质、壳多糖或壳多糖衍生物、螯合物或其它能够在特异性靶标肿瘤中富集UV-A发射源的功能性载体)缀合富集在肿瘤位点处。
另外，所述能量调节剂可单独使用或者作为一系列的两个或更多个能量调节剂使用，其中所述能量调节剂提供能量级联。因此，该级联中的第一个能量调节剂吸收活化能，将其转换成不同能量，继而又被该级联的第二能量调节剂吸收等等，直至到达级联的末端，该级联中最后一个能量调节剂发射活化所述可活化药物所需的能量。
尽管所述可活化剂和所述能量调节剂可以是不同且分离的，但应理解这两种物质不必要是独立且分离的实体。事实上，这两种物质可以通过多种不同的构造彼此结合。当这两种物质是独立的且彼此可分别运动时，它们通常在共同的周围介质内通过扩散和偶然相遇彼此相互作用。当所述可活化药物和所述能量调节剂并不分离时，它们可组合成一个单一实体。
所述起始能量源可以是能够提供足以直接活化所述可活化药剂之水平的任何能量源，或者足以为所述能量调节剂提供发射所述可活化药剂之活化能所需输入的任何能量源(间接活化)。优选的起始能量源包括但不限于：UV-A灯或光纤线、光针(light needle)、内窥镜和产生X射线、γ-射线或电子束的线性加速器。在一个优选实施方案中，起始能量能够完全穿透所述对象。在本发明中，短语“能够完全穿透所述对象”用于表示可穿透至所述对象内任意深度来活化所述可活化药剂的能量。不需要所施加的任何能量都完全穿透所述对象，仅仅需要它能够做到这样以允许穿透至任何期望深度以活化所述可活化药剂。能够完全穿透所述对象的示例性初始能量源包括但不限于X射线、γ射线、电子束、微波和无线电波。
在一个实施方案中，所述起始能量源可以是发射无线电波的纳米管，例如由K.Jensen，J.Weldon，H.Garcia和A.Zettl所述的那些(加州大学伯克利分校物理系)(参见http://socrates.berkeley.edu/～argon/nanoradio/radio.html，其全部内容通过引用并入本文)。这些纳米管可施用给所述对象，优选的其与所述可活化药剂或所述能量调节剂或以上两者相结合，使得在施加初始能量后，所述纳米管将接受该起始能量(优选无线电波)，然后发射非常接近于所述可活化药物或非常接近于所述能量调节剂的电磁波，随后造成所述可活化药剂的活化。在此实施方案中，所述纳米管主要用作非常接近于所述可活化药剂或能量调节剂的无线电波聚焦或放大装置。
或者，所述能量发射源可以是发射适于所述转移剂吸收形式之能量的能量调节剂。例如，所述起始能量源可以是声能，以及一种能量调节剂可以能够接受声能并发射光子能(例如声发光分子(sonoluminescentmolecule))，从而由另一种能够接受光能的能量调节剂接受。其它实例包括接受X射线波长并发射UV波长(优选UV-A波长)能量的转移剂。如上所述，多种这样的能量调节剂可用于形成转移能量的级联，其从起始能量源经由一系列能量调节剂能量转移从而活化所述可活化药剂。
可通过仔细地模拟已知代谢途径偶联的级联事件而有利地开发作为药物递送载体的信号转导方案，从而依次或同时活化多个可活化药剂，以实现细胞功能的多点改变。
可光活化药剂可以由能量源活化至能够实现期望细胞变化的活化能级，所述能量源例如辐照、共振能量转移、激子徙动(excitonmigration)、电子注入(electron injection)或化学反应。在一个优选实施方案中，所述可光活化药剂在活化后与细胞中的DNA或RNA或其它结构结合。所述药剂的活化能级能够导致细胞的损伤、诱导凋亡。根据患者免疫系统的状态、肿瘤中所述药剂的浓度、所述药剂对激活的灵敏度以及激活的时长，凋亡机制与减少细胞增殖性疾病生长速率的免疫应答增强有关，其可以缩小实体肿瘤。
本发明治疗细胞增殖性疾病的一种优选方法将可光活化药剂施用给患者，激活该可光活化药剂以诱导细胞损伤，并产生自身疫苗作用。在另一优选实施方案中，所述可光活化药剂通过共振能量转移而被激活。
一个优点是可使用多种波长的发射辐射来选择性激活一种或多种可光活化药剂或能够激活一种或多种可光活化药剂的能量调节剂。所述能量调节剂优选在对健康细胞几乎不或不造成损伤的波长和能量下被激活，其中能量从一种或多种能量调节剂(例如通过Foerster共振能量转移)传递至损伤细胞并导致期望细胞变化(例如细胞凋亡)发生的所述可光活化药剂。
另一优点是可通过限制已知损伤健康细胞的自由基、单线态氧、氢氧化物和其它高活性基团的产生而大大降低副作用。另外，可使用其它的添加剂(例如抗氧化剂)进一步减少不期望的辐照效应。
共振能量转移(RET)是一种在两个具有重叠发射和吸收谱带的分子之间的能量转移机制。电磁发射体能够将到达波长转换为更长的波长。例如，由第一分子所吸收的UV-B能量可通过偶极-偶极相互作用转移到非常接近于UV-B吸收分子的UV-A发射分子。或者，可选择吸收较短波长的材料以向与所述转移分子的发射谱带具有重叠吸收谱带的非发射分子提供RET。或者，可使用磷光、化学发光或生物发光来将能量转移到可光活化分子。
或者，可将起始能量源施用给所述对象。在本发明中，施用起始能量源是指以允许该药剂到达对象体内靶细胞的方式施用本身产生起始能量的药剂，而无需通过外科手术插入对象中。所述施用可采取任何形式，包括但不限于：经口、静脉内、腹膜内、吸入等。另外，本实施方案中的起始能量源可采用任何形式，包括但不限于：片剂、粉剂、液体溶液、液体混悬液、液体分散系统、气体或蒸汽等。在该实施方案中，所述起始能量源包括但不限于：化学能量源、纳米发射体(nanoemitter)、纳米芯片及其它产生并发射期望频率能量的纳米机器(nanomachine)。纳米技术的最新进展提供了多种产生或发射能量的纳米级装置的实例，例如由Keith Firman博士(EC Research and Development Project)完成的分子开关(或Mol-Switch)，或者Cornell等人(1997)的工作，其描述了构建基于离子通道开关的仅1.5nm大小的纳米机器，其使用在人工膜中由两个短杆菌肽分子形成的离子通道：膜下层中的一个分子与金电极连接，上层中的一个分子与生物学受体(例如抗体或核苷酸)绑定。当所述受体捕获靶分子或细胞时，所述离子通道被破坏，其导电性下降，生化信号转换为电信号。本发明也可使用这些纳米装置以提供对靶细胞的靶向，从而将所述起始能量源直接递送到期望位点。在另一实施方案中，本发明包括与施用化学能量源(例如化学发光、发磷光或生物发光)一起施用所述可活化药剂。化学能量源可以是两种或更多种化合物之间的化学反应，或者可通过在所述对象外部或内部用适当的活化能使化学发光、发磷光或生物发光化合物活化来诱导，允许化学发光、发磷光或生物发光在施用后在体内活化所述可活化药剂。所述可活化药剂和所述化学能量源的施用可以按照任意顺序依次进行，或者可以同时进行。对于这些化学能量中的某些来源来说，所述化学能量源的施用可以在对象外活化之后进行，例如对于某些类型的发磷光材料来说所述能量发射的持续时间达数小时。先前没有使用任何类型的共振能量转移来活化嵌入剂以结合DNA的尝试。
还有另一个实例是可引入某些原子的纳米颗粒或纳米簇，使得能够在相对大的距离范围进行共振能量转移，例如大于1纳米，更优选大于5纳米，更加优选至少10纳米。就其功能来说，共振能量转移可具有足够大的“Foerster”距离(R0)，从而使在细胞一部分中的纳米颗粒能够激活位于该细胞较远部分的可光活化药剂的活化，只要该距离不远远超过R0即可。例如，最近已显示5个金原子大小的金纳米球在紫外区域具有发射谱带。
本发明的治疗还可用于诱导针对恶性细胞(包括实体肿瘤中的恶性细胞)的自身疫苗作用。要达到通过全身性治疗可损伤任何快速分裂细胞或干细胞的程度，直接激活直接指向肿瘤的能量、通过避免所述可光活化药剂的光活化或共振能量转移来防止损伤大多数正常健康细胞或干细胞可能是优选的。
或者，可施加减缓或中止有丝分裂的治疗。此类治疗能够在治疗期间减缓快速分裂的健康细胞或干细胞的分裂，而不中止癌细胞的有丝分裂。或者，在施用减缓有丝分裂的治疗之前，优先向恶性细胞施用封阻剂。
在一个实施方案中，侵袭性细胞增殖性疾病具有高得多的有丝分裂速率，其导致在即使在全身性施用治疗期间，恶性细胞也得到不成比例的选择性破坏。即使暴露于经光活化的药剂，干细胞和健康细胞也可免受大规模程序性细胞死亡，只要这些经光活化的药剂在结合、有丝分裂或其它对大部分健康干细胞造成破坏的机制之前从激发态退回至较低能级即可。因此，可不诱导自身免疫应答。
或者，可使用封阻剂来选择性地防止或减少对干细胞或健康细胞的损伤，否则的话它们将被损伤。例如，选择或施用所述封阻剂使该封阻剂不会将类似的益处赋予恶性细胞。
在一个实施方案中，特异性地靶向干细胞对其进行破坏，目的是用供体细胞系或先前贮存的患者健康细胞来替换所述干细胞。在这种情况下，不使用封阻剂。取而代之地，使用特异性靶向干细胞的载体或光敏剂。
任何可光活化药剂可暴露于植入肿瘤中的激发能量源。所述光活性药剂可通过具有与受体位点有强亲合力的载体引导至所述受体位点。在本发明中，“强亲合力”优选地是平衡解离常数Ki至少在纳摩尔(nM)级别或更高的亲合力。优选地，例如，所述载体可以是多肽，并且可以与光活性药剂形成共价键。例如，所述多肽可以是胰岛素、白介素、胸腺生成素或转铁蛋白。或者，光活性药剂可以对靶细胞具有强亲合力，而不结合载体。
受体位点可以是下列任何位点：有核血细胞的核酸、有核血细胞的分子受体位点、有核血细胞上的抗原性位点、表位或者光活性药剂能够破坏靶细胞的其它位点。
在一个实施方案中，将细光纤线插入肿瘤，使用激光来光活化所述药剂。在另一实施方案中，通过施用给患者的一种或多种分子提供用于供应电磁辐射能或能量转移的多个来源。所述分子可发射正确谱带波长的激活辐射来激活所述可光活化药剂，或者所述分子可通过共振能量转移或其它机制将能量直接转移给所述可光活化药剂，或者通过经由其它分子相互作用的级联效应来间接转移。
在另一实施方案中，取出患者自身的细胞，对其进行遗传修饰以提供光子发射。例如，可取出肿瘤或健康细胞，对其进行遗传修饰以诱导生物发光，可将其再插入到待治疗的肿瘤部位。可进一步修饰经修饰的生物发光细胞，以防止细胞进一步分裂或者细胞只在调节剂存在时分裂。全身性或靶向肿瘤细胞地施用能够被生物发光细胞光活化的嵌入剂可得到适于产生由恶性细胞发生凋亡所致的自身疫苗作用的条件。优选地，凋亡引发并激活机体产生靶向恶性细胞的免疫应答。
在又一实施方案中，选择在UV-A谱带发光的生物相容性发射源，例如发荧光金属纳米颗粒或发荧光染料分子。将UV-A发射源引导至肿瘤部位。可通过全身性施用所述UV-A发射源将UV-A发射源引导至肿瘤部位。优选地，UV-A发射源可富集在肿瘤部位，例如通过物理插入物或通过将所述UV-A发射分子与肿瘤特异性载体(例如脂质、壳多糖或壳多糖衍生物、螯合物或其它能够使UV-A发射源富集在特定靶标肿瘤中的功能性载体)缀合来实现。
在一个优选实施方案中，所述UV-A发射源是包含5个金原子的簇的金纳米颗粒，例如由聚酰胺-氨型树形高分子包封的水溶性量子点。例如，可通过缓慢还原金盐(例如HAuCl4或AuBr3)或其它包封胺得到所述金原子簇。这样的金纳米颗粒的一个优点是Foerster距离(即R0)增加，其可大于100埃。确定Foerster距离的方程与针对分子荧光的方程在本质上不同，其仅限于在距离小于100埃时使用。认为所述金纳米颗粒受纳米颗粒表面与偶极的方程的支配，其具有1/R4距离依赖性，而非1/R6距离依赖性。例如，这允许在金属纳米颗粒与可光活化分子之间从细胞质到细胞核的能量转移，所述可光活化分子例如经口施用给患者的补骨脂素以及更优选的8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)，其已知安全并有效地诱导白细胞的凋亡。
在另一实施方案中，选择发射UV或可见光的萤光素酶作为用于激发可光活化药剂的发射源。可将萤光素酶与ATP或另一种分子结合，然后该萤光素酶可被另外的分子氧化以激活期望波长的光发射。或者，可使用发磷光的发射源。发磷光的发射源的一个优点是发磷光的分子或其它来源可以在插入肿瘤之前被电活化或光活化，所述插入通过全身性施用或直接插入到肿瘤区域中来实现。发磷光的材料可具有比荧光材料更长的弛豫时间，这是因为三重态的弛豫受禁止能级跃迁的影响，在激发的三重态中保存的能量只有有限数量的量子机械能转移过程可回到较低能级。能量发射从小于一秒延迟或延长至数小时。否则，在发磷光弛豫期间发射的能量不同于荧光，可通过选择特定的磷光体来选择波长范围。
在另一实施方案中，设计了组合电磁能收获分子，例如J.Am.Chem.Soc.2005，127，9760-9768中公开的组合光收获剂，其全部内容通过引用并入本文。通过将一组荧光分子组合在一个分子结构中，可使用共振能量转移级联来收获较宽谱带的电磁辐射，其导致发射较窄谱带的荧光能量。通过将组合能量收获剂与可光活化分子配对，当可光活化分子在附近激活组合能量收获分子时，另外的共振能量转移激发可光活化分子。收获分子的另一实例公开于M.O.Guler(Worcester PolytechnicInstitute)的“Singlet-Singlet and Triplet-Triplet Energy Transfer inBichromophoric Cyclic Peptides”M.S.Thesis，2002年5月18的图4中，其通过引用并入本文。
在另一实施方案中，选择发射源或一系列级联形式排列的发射源的斯托克斯频移(Stokes shift)，以将较短波长的能量(例如X射线)转换为较长波长的荧光发射(例如可见光或UV-A)，其用于激活位于肿瘤细胞处的可光活化分子。优选地，选择所述可光活化分子以导致肿瘤细胞中出现一系列凋亡，而基本上不损伤正常健康细胞。更优选地，所述一系列凋亡随后导致靶向整个患者机体中恶性肿瘤细胞的自身疫苗作用。
在另一实施方案中，所述可光活化药剂可以是光笼化(photocaged)复合物，其具有包含在光笼内的活性药剂(其可以是细胞毒性剂或者可以是可活化药剂)。所述活性药剂与防止其与特异性靶标结合的另一些分子形成团块，从而掩盖其活性。当所述光笼复合物被光活化时，所述团块崩解，暴露出所述活性药剂。在这样的光笼复合物中，光笼分子可以是光活性的(即，当被光活化时，它们与光笼复合物解离，因而暴露其中的活性药剂)，或者所述活性药剂可以是可光活化药剂(当被光活化时，其造成光笼崩解)，或者所述光笼和活性药剂都是光活化的(二者具有相同或不同的波长)。例如，可以将毒性化疗剂光笼化，其在递送时会降低全身毒性。一旦将所述药剂富集在肿瘤中，就用活化能辐照该试药剂。这导致“笼”崩解，使细胞毒性剂留在肿瘤细胞中。合适的光笼包括由Young和Deiters在“Photochemical Control of BiologicalProcesses”，Org.Biomol.Chem.5，第999-1005页(2007)和“Photochemical Hammerhead Ribozyme Activation”，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，16(10)，第2658-2661页(2006)中所公开的那些，其内容通过引用并入本文。
在另一实施方案中，在体外使用UV-A源激活8-MOP来治疗某些肿瘤细胞。监测所述肿瘤细胞的凋亡，将凋亡过程的某些或所有片段和残余物再引入肿瘤部位。优选地，选择部分片段、细胞结构和残余物使得产生自身疫苗作用，其导致肿瘤细胞的进一步凋亡而基本上不伤害健康组织，造成实体肿瘤缩小。
在一个实施方案中，使用能够强烈发光的镧系元素螯合物。例如，镧系元素螯合物可以与香豆素或香豆素衍生物或喹诺酮或喹诺酮衍生物敏化剂共价连接。敏化剂可以是2-或4-喹诺酮、2-或4-香豆素或者这些实例的衍生物或组合。可使用喹诺酮124(7-氨基-4-甲基-2-喹诺酮)、香豆素120(7-氨基-4-甲基-2-香豆素)、香豆素124(7-氨基-4-(三氟甲基)-2-香豆素)、氨甲基三甲基补骨脂素或其它类似敏化剂。可选择螯合物以使得与镧系元素(例如铽或铕)通过螯合剂基团(例如DTPA)形成高亲合力的复合物。这些螯合物可与多种公知探针或载体中的任意种相连接，并可用于共振能量转移至补骨脂素或补骨脂素衍生物(例如8-MOP)或者能够结合DNA并引发快速分裂的癌细胞凋亡的其它光活性分子。以这种方式，所述治疗可以靶向尤其是侵袭性形式的、通过常规化学疗法、放射或手术方法均不能获得成功治疗的细胞增殖性疾病。在一个作为替代的实例中，使用合适的载体分子、颗粒或聚合物将镧系元素螯合物定位于肿瘤部位，在暴露于所述镧系元素螯合物和光活性分子之后，利用最少侵入式方法将电磁能源引入以辐照所述肿瘤细胞。
在另一实施方案中，选择生物相容性内源荧光团发射体来激活共振能量转移至可光活化分子。可选择发光最大值在所述生物相容性内源荧光团发射体吸收范围内的生物相容性发射体，以激活荧光团发射体的激发态。可将一个或多个卤素原子加入能够嵌入到核酸(DNA或RNA)中堆叠的核苷酸碱基之间的任何环状结构，以赋予该嵌入剂以新的光活化性质。可通过卤代或添加非氢键合离子取代基来选择性修饰任何嵌入分子(补骨脂素、香豆素或其它多环结构)，以赋予其针对核酸的(优于细胞膜或带电蛋白质)的反应光化学性质和竞争性结合亲合力中的优势，如本领域中已知地。
最近，已开发出使用光动力治疗对细胞增殖性疾病进行治疗的光敏剂。表3提供了可用于治疗细胞增殖性疾病的已知光敏剂的分类。
表3：用于细胞增殖性疾病的光敏剂
光敏剂         剂量       药物-光的间隔    活化波长    光敏化时长
光敏素(II)     2mg/kg     48小时           630nm       4-6周
Foscan         0.1mg/kg   4-6天            652nm       2周
得克萨菲啉镥   2-6mg/kg   3-24小时         732nm       24-48小时
皮肤光敏感性是光敏剂的主要毒性。如果皮肤直接暴露于阳光，即使只有数分钟，也会发生严重的晒伤。早先对鼠类的研究显示了强的且长期的免疫应答激活；但是，实际的临床试验没能实现光动力治疗的早期预测。用于光动力治疗的早期光敏剂靶向II类应答，其在氧存在下被光活化时产生单线态氧。单线态氧导致细胞坏死，并与炎症和免疫应答相关。但是，现在已知肿瘤随时间下调免疫应答，认为这是临床结果没有如早期鼠类研究所预期一样显著的原因之一。已开发了一些另外的光敏剂以诱导I类应答，其直接损伤细胞结构，导致肿瘤细胞的凋亡。
卟吩姆钠(porfimer sodium)(光敏素；QLT Therapeutics，Vancouver，BC，Cananda)是经部分纯化的血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HpD)制剂。光敏素已得到美国食品和药品管理局的批准用于治疗梗阻性食道癌、微侵袭性支气管内非小细胞肺癌和梗阻性支气管内非小细胞肺癌。用630nm(其具有约2～5mm的组织穿透性)活化光敏素。光敏素具有相对长的皮肤光敏感性持续时间(约4至6周)。
四(邻羟苯基)二氢卟酚(Foscan；Scotia Pharmaceuticals，Stirling，UK)是一种合成的二氢卟酚化合物，其被652nm的光活化。临床研究表明，使用Foscan和652nm的光具有最多10mm的组织效应。Foscan是在肿瘤中比在正常组织中更具有选择性的光敏剂，其需要相对短的光活化时间。0.1mg/kg的推荐剂量是相对低的，并且可使用相对低剂量的光。但是，皮肤光敏感性的持续时间是合理的(约2周)。然而，Foscan诱导相对大量的单线态氧，对该分子来说这可能是DNA损伤的主要机制。
莫特沙芬镥(Motexafin lutetium)(得克萨菲啉镥(Lutetiumtexaphryin))由近红外区域的光(732nm)所活化。与用于活化其它光敏剂的光量相比，在该波长的吸收具有穿透进入组织有可能更深地的优点(图2A和2B)。得克萨菲啉镥还具有与正常组织的选择性相比所报道最大的针对肿瘤之选择性之一。Young SW等人：Lutetiumtexaphryin(PCI-0123)a near-infrared，water-soluble photosensitizer.Photochem Photobiol 1996，63：892-897。此外，其临床使用中的皮肤光敏感性持续时间较短(24至48小时)。已对得克萨菲啉镥用于转移性皮肤癌进行了评价。目前正在研究用于复发性乳腺癌以及针对局部复发性前列腺癌的治疗。对肿瘤的高选择性预示着临床试验中结果的改善。
一般地，该方法可与任何用于激发较高电子能级的来源(例如电、化学和/或放射)以单独使用或组合成系统的方式一起用于活化可活化分子。所述方法可以是光泳方法或可类似于光泳。尽管一般认为光泳仅限于光子激发(例如通过UV光来实现)，然而其它形式的辐射也可用作系统的一部分以活化可活化分子。辐射包括作为高能辐射的电离辐射，例如X射线或γ射线，其相互作用在物体中产生离子对。辐射还包括高线性能量转移辐照、低线性能量转移辐照、α射线、β射线、中子束、加速电子束和紫外线。辐射还包括质子、光子和裂变谱中子。例如，高能电离辐射可以与化学方法结合，以产生适于共振能量转移的能级。如本领域中已知的，这些激发能量来源的其它组合和变化可以相结合，以激活可活化分子(例如8-MOP)的活化。在一个实例中，电离辐射指向实体肿瘤，直接或间接激活8-MOP的活化，以及直接损伤恶性肿瘤细胞的DNA。在该实例中，电离辐射的作用或8-MOP的光泳样活化可以被认为是其它治疗的辅助疗法。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，包括：
(1)向所述对象施用在活化时能够实现预定细胞变化的可活化药剂；以及
(2)向该对象施加来自起始能量源的起始能量，
其中，所述起始能量源是能够完全穿透所述对象的能量源，并且其中所述施加在原位活化所述可活化药剂，
从而导致预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化的发生导致细胞增殖速率的提高或降低。从而治疗细胞增殖性疾病。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，包括：
(1)向所述对象施用能够在活化时实现预定细胞变化的一种或多种能量调节剂和可活化药剂；以及
(2)向该对象施加来自起始能量源的起始能量，
其中所述一种或多种能量调节剂将所施加的起始能量转换为UV-A或可见光能量，其继而在原位活化所述可活化药剂，
从而导致预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化的发生导致细胞增殖速率提高或降低。从而治疗细胞增殖性疾病。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，包括：
(1)向所述对象施用能够在活化时实现预定细胞变化的可活化药剂；以及
(2)向该对象施加来自起始能量源的起始能量，
其中所施加的起始能量和可活化药剂在活化后在所述对象中产生不足以产生细胞裂解的单线态氧，并且其中所述起始能量在原位活化所述可活化药剂，
从而导致预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化的发生导致细胞增殖速率提高或降低，从而治疗细胞增殖性疾病。
光动力治疗领域的工作已表明，导致细胞裂解及因此造成细胞死亡所需的单线态氧量是0.32×10-3摩尔/升或更多，或者109个单线态氧分子/细胞或更多。然而，在本发明中，最优选的是避免产生会导致细胞裂解的单线态氧的量，这是由于单线态氧既裂解靶细胞也裂解健康细胞的不加区分的攻击性质所致。因此，在本发明中，最优选由所使用的起始能量或可活化药剂在活化后所产生的单线态氧水平低于导致细胞裂解所需的水平。
在另一实施方案中，所述可活化药剂(优选光活性药剂)由具有针对受体位点强亲合力的载体引导至该受体位点。例如，所述载体可以是多肽，且可与光活性药剂形成共价键。例如，所述多肽可以是胰岛素、白介素、胸腺生成素或转铁蛋白。或者，光活性药剂可在不与载体结合的情况下具有针对靶细胞的强亲合力。
例如，可施加使有丝分裂减慢或中止的治疗。此类治疗能够减慢快速分裂的健康细胞或干细胞的分裂，而不中止癌细胞的有丝分裂。因此，非靶细胞和靶细胞之间的生长速率差异被进一步差异化，以提高本发明方法的有效性。
在另一实例中，侵袭性细胞增殖性疾病的有丝分裂速率高得多，其导致即使在全身性施用治疗期间，恶性细胞也得到不成比例的选择性破坏。即使暴露于导致凋亡的经光活化药剂，干细胞和健康细胞也可免受大规模程序性细胞死亡，只要这些经光活化的药剂在结合、有丝分裂或其它对大部分健康干细胞造成破坏的机制之前从激发态退回至较低能级即可。为了进一步保护健康细胞免受可光活化药剂的影响，可在所述可光活化药剂活化前施用封阻所述可光活化药剂吸收的封阻剂。
美国专利6,235,508公开了多种已发现适于该目的封阻剂，其中的一些是常规抗氧化剂，而另一些则不是。合适的封阻剂包括但不限于：组氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸、没食子酸丙酯、巯基丙酰甘氨酸、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。
在又一实施方案中，本发明的方法还可包括加入添加剂来减轻治疗副作用。示例性添加剂可包括但不限于：抗氧化剂、佐剂或其组合。在一个示例性实施方案中，使用补骨脂素作为可活化药剂，UV-A作为活化能，并加入抗氧化剂来降低不期望的辐照副作用。
所述可活化药剂及其衍生物以及所述能量调节剂可并入适于施用的药物组合物中。这样的组合物通常包含所述可活化药剂和可药用载体。所述药物组合物还包含至少一种具有补充性治疗或诊断效果的添加剂，其中所述添加剂选自抗氧化剂、佐剂或其组合。
本文使用的“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这些介质和药剂用于药物活性药剂的用途是本领域公知的。除了与所述活性化合物不相容的任何常规介质或药剂以外，考虑将其用于所述组合物中。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。可对本发明化合物进行改性以影响所述化合物的溶解度或清除率。这些分子还可用D-氨基酸进行合成，以增加对酶促降解的抗性。必要时，所述可活化药剂可以与增溶剂(例如环糊精)一起施用。
本发明的药物组合物被配制成与其预定施用途径相容。施用途径的实例包括胃肠外施用，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、透皮(表面)、透粘膜、直肠施用，以及直接注射进受影响区域，例如直接注射进肿瘤。用于胃肠外、皮内或皮下施用的溶液或混悬液可包括以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲液例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH，例如盐酸或氢氧化钠。所述胃肠外制剂可以封装进安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多次剂量小瓶中。
适于注射使用的药物组合物包含无菌水溶液(水溶性时)或分散系统以及无菌粉末以用于即时制备无菌注射用溶液或分散系统。对于静脉内施用来说，合适的载体包括生理盐水、抑菌水或者磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)。在所有情形中，所述组合物必须是无菌的，并且应该是易于注射的流体。其必须在制备和储存过程中是稳定的，且必须进行抗微生物污染(例如细菌和真菌)的防腐处理。所述载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适当的混合物。可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散系统的情形中通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。可通过多种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)防止微生物的作用。在许多情形中，优选在所述组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠。所述注射用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
可通过将所需量的所述活性化合物按照需要与上述成分之一种或组合并入合适溶剂，随后过滤灭菌来制备无菌注射用溶液。一般，通过将所述活性化合物并入无菌载体来制备分散系统，所述载体含有基本的分散介质和所需的其它上文列举的成分。对于用来制备无菌注射溶液的无菌粉末来说，制备方法是真空干燥和冻干，得到来自其之前的过滤灭菌溶液的所述活性成分加任何额外所需成分的粉末。
经口组合物一般包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可被装入明胶胶囊或压制成片剂。为了经口治疗施用，所述活性化合物可混入赋形剂并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。也可使用流体载体制备经口组合物，以用作嗽口水，其中流体载体中的所述化合物经口施用，漱口，然后吐出或吞下。可药用粘合剂和/或佐剂材料可包含在内作为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有下列任何成分或类似性质的化合物：粘合剂例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或者调味剂例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味品。
对于吸入施用来说，所述化合物以来自含有适当抛射剂(例如，气体如二氧化碳，或)的加压容器或分散器或喷雾器的气溶胶喷雾形式施用。
还可通过透粘膜或透皮方式进行全身性施用。对于透粘膜或透皮施用来说，在制剂中使用对于待透过屏障来说合适的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的，包括例如对于透粘膜施用来说的去污剂、胆盐和夫西地酸(fusidic acid)衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂来实现。对于透皮施用来说，如本领域通常已知的，将所述活性化合物配制成软膏剂、油膏剂、凝胶剂或膏剂。
还可以将所述化合物制备成栓剂(例如使用常规栓剂原料例如可可脂及其它甘油酯)或用于直肠递送的保留灌肠形式。
在一个实施方案中，所述活性化合物与保护该化合物免受机体快速清除的载体(例如控释制剂，包括植入物和微胶囊化的递送系统)一起制备。可使用生物可降解生物相容聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚正酯和聚乳酸。这些制剂的制备方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。也可购买到所述材料。脂质体混悬液(包括含有抗病毒抗原之单克隆抗体的靶向受感染细胞的脂质体)也可用作可药用载体。可通过本领域技术人员所知的方法制备这些材料，如美国专利No.4,522,811所述。
将经口或胃肠外组合物制备成剂量单位形式是尤其有利的，以便于施用和剂量均匀性。本文使用的剂量单位形式是指适于用作待治疗对象单位剂量的物理上离散的单元；每个单元含有与所需药物载体组合的经计算产生所需治疗效果的预定量活性化合物。对于本发明剂量单位形式的规格由所述活性化合物的特有性质和待实现的特定治疗效果以及制备此类活性化合物以用于个体治疗的领域中固有的限制所决定并直接取决于它们。
所述药物组合物可以与施用说明一起被包含在容器、包装或分散器中。
施用本发明药剂的方法不限于常规方法(例如注射或经口输注)，还包括更先进和复杂的能量转移方式。例如，可使用带有和表达能量调节剂的基因工程细胞。可以用表达生物发光试剂的基因工程载体转染来自宿主的细胞。可通过原位基因治疗技术例如注射病毒载体或基因枪来完成转染，或者可通过取出宿主细胞样品，然后在成功转染后将其返回到该宿主的方式离体进行。
这些经转染的细胞可以被插入或者靶向患病细胞所处的部位。在此实施方案中，所述起始能量源可以是生物化学来源例如ATP，其中所述起始能量源被认为直接植入到转染细胞中。或者，可以将能够用作起始能量源的常规微发射装置移植入患病细胞的部位。
应理解，不同药剂的施用顺序没有特别的限制。因此，在一些实施方案中，所述可活化药剂可以在所述能量调节剂之前施用，而在另一些实施方案中，所述能量调节剂可以在所述可活化药剂之前施用。应理解，根据例如所述药剂吸收速率、所述药剂的定位和分子运输性能以及其它药代动力学或药物动力学的因素，可有利地采用不同的顺序组合。
本发明方法的一个优点是通过特异性靶向受细胞增殖性疾病影响的细胞(例如快速分裂的细胞)以及引发细胞变化(例如这些细胞原位凋亡)，所述宿主的免疫系统可受到激活而具有针对所述患病细胞的免疫应答。一旦宿主自身免疫系统被激活而具有这些应答，其它未被所述可活化药剂治疗的患病细胞可被识别，并被宿主自身免疫系统所破坏。可以在例如使用补骨脂素和UV-A的治疗中获得这些自身疫苗作用。
在另一方面，本发明还提供了产生自身疫苗的方法，其包括：(1)提供靶细胞群；(2)用补骨脂素或其衍生物离体治疗所述细胞；(3)用UV-A源活化补骨脂素以诱导所述靶细胞中的凋亡；以及(4)将所述凋亡细胞返回到宿主，以诱导针对所述靶细胞的自身疫苗作用，其中所述凋亡细胞导致自身疫苗作用。
另一实施方案是本发明用于治疗皮肤癌的用途。在此实施例中，将可光活化药剂(优选补骨脂素)施用给患者，经由血液供给递送到皮肤受损处。具有有限穿透能力的活化源(例如UV或IR)直接照射在皮肤上，使用补骨脂素时，其会是UV光或IR源。使用IR源时，辐照会更深地穿透并通过补骨脂素的两个单光子事件产生UV。
在另一实施方案中，根据本发明此方面的方法还包括以下步骤：将凋亡细胞组分进行级分分离并测试在宿主中每个级分的自身疫苗作用。随后，由此分离并鉴定的组分可用作有效的自身疫苗来激活宿主的免疫系统，从而抑制靶细胞的生长。
本发明方法可单独使用或与用于治疗细胞增殖性疾病的其它疗法联合使用。另外，如果需要，本发明的方法可以与时间医学(chronomedicine)中的新发展联合使用，例如Giacchetti等人在Journal of Clinical Oncology，24卷，22期(2006年8月1日)：3562-3569页中所述的。在时间医学中，已发现受到某些类型疾病(例如癌)的细胞在一天的某些时间比其它时间有更好的应答。因此，可将本发明与时间医学联合使用，以提高本发明治疗的效果。
在另一方面，本发明还提供了用于实施上述方法的系统和药盒。
在一个实施方案中，根据本发明的系统可包含：(1)起始能量源；(2)一种或多种能量调节剂；和(3)一种或多种可活化药剂。
在另一实施方案中，根据本发明的系统可包含：起始能量源和一种或多种可活化药剂。
图3示意根据本发明一个示例性实施方案的系统。根据图3，根据本发明一个实施方案的示例性系统可具有指向对象4的起始能量源1。向对象4施用可活化药剂2和能量调节剂3。所述起始能量源可另外受到能够指导所述起始能量递送的计算机系统5的控制。
在一些优选实施方案中，所述起始能量源可以是配备有影像导引的计算机控制能力的线性加速器，以递送精确校准的辐照束到预先选定的坐标。这样的线性加速器的一个实例是SmartBeamTM IMRT(强度调节放射疗法)系统，其来自Varian medical systems(Varian MedicalSystems，Inc.，Palo Alto，California)。
在另一些实施方案中，配备有合适起始能量发射器的内窥镜或腹腔镜设备可用作起始能量源。在这些系统中，所述起始能量可导航并定位到预先选定的坐标，以递送所需量的起始能量到该部位。
在另一些实施方案中，所述系统中还包含剂量计算和机器人操作装置。
在另一实施方案中，还提供了用于设计和选择合适起始能量源、能量转移试剂和可活化药剂之组合的计算机执行系统，其包含：
具有存储介质的中央处理单元(CPU)，在该存储介质上提供：
可激发化合物的数据库；
用于鉴定和设计能够与靶细胞结构或组分相结合的可激发化合物的第一计算模块；和
预测所述可激发化合物共振吸收能量的第二计算模块，
其中，所述系统在选择靶细胞结构或组分之后计算能够与所述靶结构结合的可激发化合物，然后计算以预测所述可激发化合物的共振吸收能量。
图4示意根据本发明此实施方案的示例性电脑执行系统。根据图4，根据本发明一个实施方案的示例性电脑执行系统可具有与存储单元相连的中央处理单元(CPU)，其配置成使得所述CPU能够处理用户输入并能够根据能量谱比较来选择起始能量源、可活化药剂和能量转移试剂的组合，以用于本发明的方法。
图5示意用于实施本发明多个实施方案的计算机系统1201。计算机系统1201可用作控制器55，以实施上述CPU的任何或全部功能。计算机系统1201包含总线1202或其它用于交流信息的交流机制，以及与总线1202相连的处理器1203以处理信息。计算机系统1201还包含主存储器1204，例如随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备(例如：动态随机存储器(DRAM)、静态随机存取存储器(SRAM)和同步DRAM(SDRAM)，其与总线1202相连用以存储信息和由处理器1203执行的指令。此外，主存储器1204可用于存储处理器1203执行指令过程中的临时变量或其它中间信息。计算机系统1201还包含只读存储器(ROM)1205或其它静态存储设备(例如：可编程只读存储器(PROM)、可擦PROM(EPROM)和电可擦PROM(EEPROM))，其与总线1202相连用于存储处理器1203的静态信息和指令。
计算机系统1201还包含与总线1202相连的磁盘控制器1206，用以控制一个或多个用于存储信息和指令的存储设备(例如硬盘1207)以及可移动介质驱动器1208(例如软盘驱动器、只读光盘驱动器、可读写光盘驱动器、光盘播放器、磁带机和可移动磁光驱动器)。可使用合适的设备接口(例如小型计算机系统接口(small computer system interface，SCSI)、集成设备电路(integrated device electronics，IDE)、增强型IDE(E-IDE)、直接存取存储器(direct memory access，DMA)或超级DMA(ultra-DMA))将所述存储设备加至计算机系统1201中。
计算机系统1201还可包含特殊用途的逻辑设备(例如专用集成电路(application specific integrated circuit，ASIC))或可配置的逻辑器件(例如简单可编程逻辑器件(simple programmable logic device，SPLD)、复杂可编程逻辑器件(complex programmable logic device，CPLD)和现场可编程门阵列(field programmable gate array，FPGA))。
计算机系统1201还可包含显示控制器1209，其与总线1202相连以控制用于显示信息给计算机用户的显示器1210(例如阴极射线管(CRT))。所述计算机系统包含输入装置，例如键盘1211和定点设备(pointing device)1212，用于与计算机用户的交互以及提供信息给处理器1203。定点设备1212例如可以是鼠标、轨迹球或触控点，用于与处理器1203交流方向信息和命令选择，以及用于控制显示器1210上光标的移动。另外，打印机可提供由计算机系统1201所存储和/或得到的数据的打印列表。
计算机系统1201实施本发明处理步骤的部分或全部(例如图5中所示的实施例)，其应答于执行一种或多种顺序的存储器(例如主存储器1204)中所含的一个或多个指令的处理器1203。这些指定可从另一种电脑可读介质(例如硬盘1207或可移动介质驱动器1208)中读入到主存储器1204。还可在多处理设置中利用一个或多个处理器来执行主存储器1204中所含的一系列指令。在一些作为替代的实施方案中，可使用硬接线电路来替代软件指令或者与其联用。因此，实施方案不限于任何特定的硬件电路和软件的组合。
如上所述，计算机系统1201包含至少一个计算机可读介质或存储器，以容纳根据本发明的教导进行编程的指令，以及用于包含本文所述的数据结构、表格、记录或其它数据。计算机可读介质的实例包括光盘、硬盘、软盘、磁带、磁光盘、PROM(EPROM、EFPROM、快闪EPROM)、DRAM、SRAM、SDRAM或任何其它磁介质、光盘(例如CD-ROM)或任何其它光学介质、穿孔卡片、纸带或其它具有孔模式的物理介质，载体波(如下所述)或任何其它计算机可读的介质。
存储于任一计算机可读介质或组合时，本发明包含用于控制计算机系统1201、用于驱动设备来执行本发明以及用于使计算机系统1201能与人用户交互(例如打印人员)的软件。这样的软件可包括但不限于设备驱动程序、操作系统、开发工具和应用软件。这些计算机可读介质还包括本发明的计算机程序产品，其用于实施在执行本发明中实施的全部或部分(如果操作是分散式的)操作。
本发明的计算机编码装置可以是任何可编译的或可执行的程序编码机制，包括但不限于脚本、可编译的程序、动态连接库(dynamic linklibrary，DLL)、Java类以及完整的可执行程序。另外，本发明操作的一部分可以分派出去，以获得更好的性能、可靠性和/或成本。
本文使用的术语“计算机可读介质”是指参与提供指令给处理器1203用于执行的任何介质。计算机可读介质可采用多种形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质包括例如光盘、磁盘和磁光盘，例如硬盘1207或可移动介质驱动器1208。易失性介质包括动态存储器，例如主存储器1204。传输介质包括同轴电缆、铜线和光纤，包括制成总线1202的线。传输介质也可采用声波或光波的形式，例如在无线电波和红外数据通讯过程中的产生的那些。
多种形式的计算机可读介质可参与进行一种或多种顺序的一个或多个指令给处理器1203以执行。例如，所述指令可以最初利用远程计算机的磁盘来执行。所述远程计算机可将用以实施本发明的全部或部分的指令远程加载进动态存储器，然后使用调制解调器通过电话线传送指令。计算机系统1201本地的调制解调器可利用电话线接收数据，并使用红外发射器将数据转化成红外信号。与总线1202相连的红外探测器可接收红外信号中携带的数据，并将数据置于总线1202。总线1202将数据传送至主存储器1204，处理器1203由其中取出数据并执行指令。在处理器1203执行之前或之后，由主存储器1204所接收的指令可任选地存储在存储装置1207或1208中。
计算机系统1201还包含与总线1202相连的通信接口1213。通信接口1213提供了与网络连接1214相连的双向数据通信，所述网络连接1214连接到例如局域网(LAN)1215或者另一通信网络1216(例如因特网)。例如，通信接口1213可以是连接到任何包交换局域网的网络接口卡。作为另一实例，通信接口1213可以是不对称数字用户线(ADSL)卡、综合服务数字网(ISDN)卡或调制解调器，以提供与相应类型通信线路相连的数据通信连接。也可实行无线连接。在任意这些实施方式中，通信接口1213传送和接收携带有表示各种信息的数字数据流的电、电磁或光信号。
网络连接1214通常通过一个或多个网络提供与其它数据设备的数据通信。例如，网络连接1214可通过局域网1215(例如LAN)或通过由通过通信网络1216提供通信服务的服务商运行的设备提供与另一台计算机的连接。局域网1214和通信网络1216使用例如携带数字数据流的电、电磁或光信号，以及相关物理层(例如CAT 5电缆、同轴电缆、光纤等)。携带往返于计算机系统1201的数字数据的、通过多种网络的信号和网络连接1214上和通过通信接口1213的信号可能以基频信号或基于载波的信号执行。基频信号将数字数据以未调制电脉冲(其用于描述数字数据比特流)的形式传输，其中术语“比特”泛指符号，其中每个符号传输至少一个或多个信息比特。所述数字数据还可用于调制载波，例如用振幅、相和/或频移键控信号，其沿传导介质传送或者通过传播介质传送电磁波。因此，所述数字数据可以未调制基频数据的形式通过“有线”通信信道传送和/或在不同于基频的预定频带中通过调制载波来传送。计算机系统1201可通过网络1215和1216、网络连接1214和通信接口1213传送与接收数据，包括程序代码。另外，网络连接1214可提供LAN 1215与移动装置1217(例如个人数字助理(PDA)、笔记本电脑或移动电话)的连接。
上文图1中的示例性能量谱也可用于该计算机执行系统。
可用于本发明方法和系统的药剂和化学物质可包装在有利于实施本发明的药盒中。在一个示例性实施方案中，所设想的药盒包含补骨脂素和用于简单分级分离和分离自身疫苗的分级分离容器。药盒的另一实施方案包含能够导致预定细胞变化的至少一种可活化药剂、在激发时能够活化所述至少一种可活化药剂的至少一种能量调节剂以及适于以稳定形式贮存所述药剂的容器，优选地还包含向对象施用所述至少一种可活化药剂和至少一种能量调节剂的说明，以及施加来自起始能量源的起始能量以活化所述可活化药剂的说明。该说明可采用任何期望的形式，包括但不限于：印刷到药盒插页上，印刷到一个或多个容器上，以及利用电子存储介质(例如计算机可读存储介质)提供的电子存储的说明。还任选地包含在计算机可读存储介质中的软件包，其允许用户整合信息并计算对照剂量，从而计算和控制辐照源的强度。
作为对本发明的一般性描述，通过本文中提供的某些具体实施例可获得进一步理解，所述实施例仅用于举例说明，除非另作说明，否则不旨在作为限制。
实施例
实施例1
在第一实施例中，维生素B12用作针对光活性药剂的发射波长重叠的激活能量源，其使用偶极-偶极共振能量转移。

如上文和表2中所示，维生素B12的最大激发波长约为275nm，最大发射波长为305nm。表4显示来自γ射线源的UV和可见光发射。在该实施例中，113Sn和/或137Cs与维生素B12螯合。维生素B12优先被肿瘤细胞所吸收。因此，其非常接近并能够活化预先作为光活化分子施用的8-MOP。维生素B12的发射频带与8-MOP的激发频带重叠，因此当维生素B12与8-MOP非常接近时发生光和共振能量转移。8-MOP被活化，与肿瘤细胞的DNA结合，在体内诱导自身疫苗作用。
实施例2
在此实施例中，金纳米颗粒与维生素B12复合物螯合。使用适当光源来激活金纳米颗粒，或者维生素B12可以与表4中所列的除金纳米颗粒之外的UV发射体之一相螯合。肿瘤细胞优先吸收维生素B12复合物，使得活化的金纳米颗粒在先前施用的8-MOP和/或其它可光活化分子的50纳米范围内。因此，共振能量转移活化所述可光活化分子，例如8-MOP，经活化的8-MOP与肿瘤细胞中的DNA结合，诱导凋亡和自身疫苗作用。
在另一实施例中，所述金纳米颗粒是由聚酰胺-氨型树形高分子包封的5个金原子的簇。因此，所述金纳米颗粒以正确频带发射UV，用以活化8-MOP和其它能够显示出光泳和/或光动力效应的可UV活化药剂。
进行快速增殖的细胞已显示出胸苷和甲硫氨酸的吸收增加。(参见，例如M.E.van Eijkeren等人，Acta Oncologica，31，539(1992)；K.Kobota等人，J.Nucl.Med.32，2118(1991)和K.Higashi等人J.Nucl.Med.，34，773(1993))。由于甲基钴胺素直接参与甲硫氨酸合成，并间接参与胸苷酸和DNA的合成，因此在快速分裂组织中甲基钴胺素和钴-57-氰钴胺的吸收也显示增加并不意外(例如，参见B.A.Cooper等人，Nature，191，393(1961)；H.Flodh，Acta Radiol.Suppl.，284，55(1968)；L.Bloomquist等人，Experientia，25，294(1969))。另外，已显示，在几种恶性细胞系的胸苷加速掺入和DNA加速合成期间，运钴胺素蛋白II受体的数目上调(参见J.Lindemans等人Exp.Cell.Res.，184，449(1989)；T.Amagasaki等人，Blood，26，138(1990)和J.A.Begly等人，J.CellPhysiol.156，43(1993)。维生素B12是水溶性的，未显示已知的毒性，过量的通过肾小球过滤排泄。另外，维生素B12的吸收有可能通过施用一氧化二氮和其它药剂来调节(D.Swanson等人，Pharmaceuticals inMedical Imaging，MacMillan Pub.Co.，NY(1990)，第621-628页)。
本发明的一个优选实施方案使用补骨脂素化合物作为所述可活化药剂(最优选8-MOP或AMT)，具有聚酰胺-氨型树形高分子包封的5个金原子的簇的金纳米颗粒作为所述能量调节剂，X射线作为起始能量源，UV-A作为所述能量调节剂所发出的所得能量，在补骨脂素化合物活化后导致靶细胞凋亡。
显然地，参照上述教导，本发明有可能具有其它改变和变化。因此，应理解的是，在所附权利要求的范围内，可以如本文具体所述以外地实施本发明。
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年4月8日提交的序列号为60/910,663、名称为“治疗细胞增殖性疾病方法”的美国专利申请以及2007年11月6日提交的序列号为11/935,655、名称为“治疗细胞增殖性疾病的方法和系统”的美国专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。