双重靶向抗肝纤维化药物载体拟糖蛋白纳米粒及其制法
专利汇可以提供双重靶向抗肝纤维化药物载体拟糖蛋白纳米粒及其制法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药技术领域，是一种双重靶向抗肝 纤维 化药物载体―拟糖蛋白纳米粒，即6－ 磷酸 －甘露糖衍 生物 类 白蛋白 纳米粒及其制备方法。其化学结构通式如下：其中，R代表芳环上的取代基，M代表硫代 碳 酰二胺或偶氮基。本发明拟糖蛋白纳米粒可作为药物载体，首先通过肝、脾等处网状内皮系统的巨噬细胞的吞噬作用，将载有抗肝纤维化药物的纳米粒被动靶向于肝脏；还可通过结构修饰形成的特异性配体与肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)中甘露糖－6－磷酸/胰岛素样生长因子(M6P/IGFII)受体特异结合，在细胞摄粒作用下进入细胞内部。拟糖蛋白纳米粒作为药物到达HSC的有效转运载体，使抗肝纤维化药物在HSC内部充分发挥作用，从而大大提高药物疗效。，下面是双重靶向抗肝纤维化药物载体拟糖蛋白纳米粒及其制法专利的具体信息内容。
1.一种双重靶向抗肝纤维化药物载体拟糖蛋白纳米粒
其中M6P表示6-磷酸甘露糖衍生物，结构通式如下：R基团代表芳环上的取代基，取代基位置可位于邻、间、对位，可以无取代、单取代，也可以多取代，取代基选自：(1)H、F、Cl、Br、I；(2)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基、胺基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基；M基团代表芳环上与白蛋白纳米粒表面氨基酸残基相连接的取代基硫代碳酰二胺或偶氮基；取代基位置可位于邻、间、对位，可以单取代，也可以多取代；n代表1～60；白蛋白选自血清白蛋白、卵白蛋白、乳白蛋白、豆白蛋白。
2.按权利要求1所述的拟糖蛋白纳米粒，其特征在于R为H，M为4-硫代碳酰二胺苯酚，白蛋白为人血白蛋白或牛血清白蛋白，其为6-磷酸-1-(4-硫代碳酰二胺苯酚)-α-D-吡喃甘露糖蛋白纳米粒；
3.权利要求2所述的6-磷酸-1-(4-硫代碳酰二胺苯酚)-α-D-吡喃甘露糖蛋白纳米粒的制备方法，合成路线如下：具体步骤为：(1)制备五氧乙酰-β-D-吡喃甘露糖①D-甘露糖在乙酸酐∶吡啶溶液＝8～12∶11～15，在-20℃～-5℃条件下反应4h，再置0℃2天，得五氧乙酰-β-D-甘露吡喃糖①；(2)制备对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②将对硝基苯酚与五氧乙酰-β-D-甘露吡喃糖①以ZnCl2为催化剂于160℃反应30min，得对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②；(3)制备对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②在无水甲醇中，加入NaOCH3加热回流，得对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③；(4)制备6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③在吡啶∶乙腈∶水＝5～15∶20～30∶0～2溶液中与POCl3反应得6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④；(5)制备6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④在甲醇∶水＝3～9∶1～3的混合液中，在Pa-C催化作用下，与H2反应得6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤；(6)制备6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤在乙醇与水＝5～15∶1～3的混合液中，与CSCl2反应得6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥；(7)制备拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥水溶液，与牛血清白蛋白或人血白蛋白或其他白蛋白的硼酸盐缓冲液室温反应18h，得拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦，通过调整6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥与白蛋白的比例1～800∶1，可得糖基化程度不同的拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白，n为1～60；(8)制备拟糖蛋白纳米粒⑧将拟糖蛋白⑦配制成水溶液或溶于10mM NaCl或KCl中性盐溶液，控制pH值5-11，搅拌情况下持续加入适量去溶剂化剂，去溶剂化剂选自脱水剂乙醇、甲醇、丙酮，形成拟糖蛋白纳米粒后，加适量交联剂戊二醛或甲基聚乙烯-右旋糖苷或稳定剂乳酸，连续搅拌12小时以上促使纳米粒交联固化，得拟糖蛋白纳米粒胶体混悬液，将该混悬液微热至20～37℃过夜，去除去溶剂化剂后冻干即可，所得纳米粒粒径50-300nm。
4.按权利要求1或2或3所述的拟糖蛋白纳米粒在制备抗肝纤维化药物中的应用。
5.载抗肝纤维化药物拟糖蛋白纳米粒制备方法，其特征在于将权利要求3所述的拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦配成一定浓度水溶液或中性盐溶液，加入抗肝纤维化药物的水溶液或醇溶液，抗肝纤维化药物选自阿魏酸钠、华蟾蜍毒素、蟾蜍灵、秋水仙碱、马洛替酯，控制pH值5-11，搅拌情况下持续加入适量去溶剂化剂，去溶剂化剂选自脱水剂乙醇、甲醇、丙酮，形成载药拟糖蛋白纳米粒后，加适量交联剂戊二醛或甲基聚乙烯-右旋糖苷或稳定剂乳酸，连续搅拌12小时以上促使纳米粒交联固化，将所得载药拟糖蛋白纳米粒胶体混悬液于20～37℃下微热过夜，去除去溶剂化剂后冻干即可。
6.按权利要求5所述的载药拟糖蛋白纳米粒制备方法，其特征在于在加入抗肝纤维化药物的同时，还加入适量表面活性剂泊洛沙姆或卵磷脂。
双重靶向抗肝纤维化药物载体拟糖蛋白纳米粒及其制法
技术领域
背景技术
发明内容
由于纳米粒载体系统具有独特的靶向性、缓控释特性和保护药物作用，白蛋白材料又安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好，因此本发明将白蛋白进行糖化结构修饰后，通过去溶剂化法制得新生糖蛋白纳米粒，即以拟糖蛋白为基质的纳米级微粒，将其载药后进入体内，利用肝脾等处丰富的网状内皮系统的巨噬细胞的吞噬作用，将载有抗肝纤维化药物的拟糖蛋白纳米粒被动靶向运输至肝脏等处，再利用拟糖蛋白纳米粒表面特异性配体与HSC中甘露糖-6-磷酸/胰岛素样生长因子(M6P/IGF II)受体特异结合作用，将药物主动靶向运输至HSC，实现抗肝纤维化药物的主动与被动双重靶向，大大提高药物疗效，降低药物副作用。
本发明拟糖蛋白纳米粒结构简式为 M6P代表6-磷酸甘露糖衍生物，通式如下：其中，R基团代表芳环上的取代基，取代基位置可位于邻、间、对位，可以无取代、单取代，也可以多取代，取代基选自：(1)H、F、Cl、Br、I；(2)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基、胺基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基；M基团代表芳环上与白蛋白纳米粒表面氨基酸残基相连接的取代基硫代碳酰二胺或偶氮基；取代基位置可位于邻、间、对位，可以单取代，也可以多取代；M6P优选6-磷酸-1-(4-硫代碳酰二胺苯酚)-α-D-吡喃甘露糖，其R＝H，M＝4-硫代碳酰二胺苯酚；n代表1～60；白蛋白选自卵白蛋白、乳白蛋白、豆白蛋白、血清白蛋白，优选牛血清白蛋白(BovineSerum Albumin，BSA)，人血白蛋白(Human Serum Albumin，HSA)。
本发明优选的拟糖蛋白纳米粒为6-磷酸-1-(4-硫代碳酰二胺苯酚)-α-D-吡喃甘露糖白蛋白纳米粒，制备方法为：通过对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖磷酸化后再硝基还原得对氨基苯酚-6-磷酸-α-D-吡喃甘露糖(pap-M6P)，用硫光气激活后与白蛋白偶联，得对氨基苯酚-6-磷酸-α-D-吡喃甘露糖白蛋白，再采用去溶剂化法即得。反应流程如下：具体步骤为：(1)制备五氧乙酰-β-D-吡喃甘露糖①D-甘露糖在乙酸酐∶吡啶溶液＝8～12∶11～15，在-20℃～-5℃条件下反应4h，再置0℃2天，得五氧乙酰-β-D-甘露吡喃糖①；(2)制备对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②将对硝基苯酚与五氧乙酰-β-D-甘露吡喃糖①以ZnCl2为催化剂于160℃反应30min，得对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②；(3)制备对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③
对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡南甘露糖②在无水甲醇中，加入NaOCH3加热回流，得对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③；(4)制备6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③在吡啶∶乙腈∶水＝5～15∶20～30∶0～2溶液中与POCl3反应得6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④；(5)制备6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④在甲醇∶水＝3～9∶1～3的混合液中，在Pa-C催化作用下，与H2反应得6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤；(6)制备6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤在乙醇与水＝5～15∶1～3的混合液中，与CSCl2反应得6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥；(7)制备拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥水溶液，与牛血清白蛋白或人血白蛋白或其他白蛋白的硼酸盐缓冲液室温反应18h，得拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦，通过调整6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥与白蛋白的比例(1～800∶1)可得糖基化程度不同的拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白，n为1～60；(8)制备拟糖蛋白纳米粒⑧将拟糖蛋白⑦配制成水溶液或溶于10mMNaCl或KCl中性盐溶液，控制pH值5-11，搅拌情况下持续加入适量去溶剂化剂，去溶剂化剂选自脱水剂乙醇、甲醇、丙酮等，形成拟糖蛋白纳米粒后，加适量交联剂戊二醛或甲基聚乙烯-右旋糖苷或稳定剂乳酸，连续搅拌12小时以上促使纳米粒交联固化，得拟糖蛋白纳米粒胶体混悬液，将该混悬液微热至20～37℃过夜，去除去溶剂化剂后冻干即可，所得纳米粒粒径50-300nm。
载抗肝纤维化药拟糖蛋白纳米粒的制备方法为：在拟糖蛋白[M6P]n-白蛋白⑦的水溶液或中性盐溶液10mM NaCl或KCl中，加入抗肝纤维化药的水或醇溶液，抗肝纤维化药选自阿魏酸钠、华蟾蜍毒素、蟾蜍灵、秋水仙碱、马洛替酯，控制pH值5-11，搅拌情况下持续加入适量去溶剂化剂，去溶剂化剂选自脱水剂乙醇、甲醇、丙酮等，形成载药拟糖蛋白纳米粒后，加适量交联剂戊二醛或甲基聚乙烯-右旋糖苷或稳定剂乳酸，连续搅拌12小时以上促使纳米粒交联固化，将所得载药拟糖蛋白纳米粒胶体混悬液于20～37℃下微热过夜，去除去溶剂化剂后冻干，得粒径为50-300nm的纳米粒。制备过程中若与抗肝纤维化药物同时加入适量表面活性剂泊洛沙姆或卵磷脂等，可提高纳米粒包封率和载药率。
具体实施方式
实施例2：对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②的制备于500ml圆底烧瓶中加入对硝基苯酚15g，五氧乙酰-β-D-甘露吡喃糖①15g，ZnCl20.6g，油浴加热至160℃，搅拌30min，黑色熔融物冷却至70℃，缓慢加入苯溶液240ml，所得褐色溶液用水洗后，接着用1mol/l NaOH洗至水层几乎无色，再用水洗，无水CaCl2干燥，于35℃减压蒸干至橘黄色糖浆状液，加入适量无水乙醇溶解，活性炭脱色(35℃，20min)，再次减压浓缩至有晶体析出，室温冷却后置于-20℃过夜，析出大量晶体过滤得白色粉末，即对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②，母液可进一步浓缩重结晶得产物②，共计11.3g，产率62.8％，([α]20D+93°c1，氯仿)。亦可将活性炭脱色所得溶液于30℃减压蒸干后用柱色谱分离纯化(乙酸乙酯-石油醚，1∶2)，洗脱液于30℃减压干燥得白色粉末。(薄层层析展开剂∶乙酸乙酯-石油醚，1∶2，Rf＝0.38)。ESI-MS(positive-ionmode)：492.15(M+Na+，100％)。1H NMR(CDCl3)：8.23(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H-meta)，7.21(d，2H，J＝9.1Hz，Ar-H-ortho)，2.11(m，12H，CH3CO)，4.00-5.63(m，7H，C1-6-H)。
实施例3：对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③的制备于250ml三颈瓶中加入无水甲醇96ml，对硝基苯酚-四氧乙酰-α-D-吡喃甘露糖②8g，搅拌得混悬液，加入0.2mol/l NaOCH31.2ml，加热至回流8min，于30℃减压蒸干至晶体析出，室温冷却后置于-20℃，过夜，过滤后干燥得白色粉末，即对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③3.5g，产率68.7％。([α]20D+145°c 0.2，水)，(薄层层析展开剂：CHCl3/MeOH/H2O，13∶8∶2，Rf＝0.86)。ESI-MS(negtive-ion mode)：346.05(M+HCOOH-1，100％)。1H NMR(D2O)：8.25(d，2H，J＝9Hz，Ar-H-meta)，7.28(d，2H，J＝9Hz，Ar-H-ortho)，5.77(s，1H，C1-H)，3.61-4.19(m，6H，C2-5，6a，6b-H)。
实施例4：6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④的制备于25ml圆底烧瓶中加入吡啶2.8ml，乙腈7ml，水0.28ml，搅拌均匀后加入对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖③2.1g，冰浴条件下缓慢滴加入POCl32.8ml，搅拌1.5h，所得澄清溶液倒入装有84g的冰上，融化后，用2.5mol/l NaOH调节pH为7.0，于30℃减压蒸干后用柱色谱分离纯化(MeOH-DCM，1∶1)(展开剂：CHCl3/MeOH/H2O，13∶8∶2，Rf＝0.29)，洗脱液于30℃减压干燥得白色粉末，即6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④1.85g，产率69.5％。ESI-MS(negtive-ion mode)：380.00(M-1，100％)。1H NMR(D2O)：8.12(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H-meta)，7.15(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H-ortho)，5.63(s，1H，C1-H)，3.60-4.07(m，6H，C2-5，6a，6b-H)。
实施例5：6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤的制备于100ml三颈瓶中加入49ml甲醇与水的混合液(6∶1，v/v)，6-磷酸-对硝基苯酚-α-D-吡喃甘露糖④0.7g，10％Pa-C 0.075g，所得混悬液室温、常压、搅拌下通H2流4h，薄层色谱(TLC)监测反应。于30℃减压蒸干至3-4ml，有白色晶体析出，抽滤去除，滤液浓缩至2ml，加入适量甲醇，大量黄褐色固体析出，抽滤，滤饼用甲醇洗，滤液继续减压蒸干得褐色固体，与之前干燥滤饼合并即产物6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤0.55g，产率85.9％。(薄层层析展开剂：CHCl3/MeOH/H2O，13∶8∶2，Rf＝0.14)。ESI-MS(negtive-ion mode)：350.00(M-1，100％)。1H NMR(D2O)：7.07(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H-meta)，7.02(d，2H，J＝8.9Hz，Ar-H-ortho)，5.48(s，1H，C1-H)，4.12-3.49(m，6H，C2-5，6a，6b-H)。
实施例6：6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥的制备于100ml圆底烧瓶中加入50ml无水乙醇与水的混合液(9∶1，v/v)，6-磷酸-对氨基苯酚-α-D-吡喃甘露糖⑤0.217g(0.62mmol)，冰浴条件下缓慢滴加入CSCl20.27ml(3.5mmol)，搅拌2h，敞口通N2搅拌3h，冰浴条件下用0.1mol/l NaOH调pH为6.0，于30℃减压蒸干得黄色固体，用柱色谱分离纯化(CHCl3/MeOH/H2O，13∶8∶2)(展开剂：CHCl3/MeOH/H2O，13∶8∶2，Rf＝0.43)，洗脱液于30℃减压蒸干得浅黄色粉末，即产物6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥0.225g，产率92.2％，于-20℃保存。ESI-MS(negative-ion mode)：392.03(M-1，100％)。1H NMR(D2O)：7.26(d，2H，Ar-H-meta)，7.10(d，2H，Ar-H-ortho)，5.54(s，1H，C1-H)，3.45-4.09(m，6H，C2-5，6a，6b-H)。
实施例7：拟糖蛋白[M6P]n-BSA冻干粉的制备取6-磷酸-1-(4-异硫氰酸酯苯酚)-α-D-吡喃甘露糖⑥35.37mg(0.09mmol)，溶于5ml蒸馏水，得糖衍生物溶液。于20ml圆底烧瓶中加入BSA21.78mg(0.23μmol)，硼酸盐缓冲液7.5ml(pH 9.0)，再缓慢加入糖衍生物溶液，室温搅拌18h，所得溶液用0.15mol/lNaCl(1000ml)，蒸馏水(2000ml)透析，透析液冻干得白色粉末，即目标产物拟糖蛋白[M6P]3-BSA。粗产物经sephadex G-25柱分离纯化，0.15mol/l NaCl为洗脱液，冻干即得。
实施例8：拟糖蛋白纳米粒⑧的制备精密称取30mg拟糖蛋白冻干粉，溶解于4.0ml蒸馏水，pH值为8.5，室温搅拌下以0.5ml/min的速率持续加入7.0ml 95％乙醇，即可形成拟糖蛋白纳米粒。去溶剂化后，加入8％戊二醛水溶液30μl使微粒交联，交联过程中同时搅拌12h以上。所得拟糖蛋白纳米粒⑧，粒径为50-300nm。
拟糖蛋白冻干粉溶于中性盐溶液10mMNaCl(或KCl)中，方法同上，亦可制得拟糖蛋白纳米粒，粒径为50-300nm。
实施例9：载抗肝纤维化药阿魏酸钠拟糖蛋白纳米粒的制备精密称取30mg拟糖蛋白冻干粉⑦，溶解于4.0ml蒸馏水中，再加入5mg/ml的抗肝纤维化药阿魏酸钠水溶液(或醇溶液)2.0ml，pH值为8，室温搅拌下以0.5ml/min的速率持续加入5.0ml 95％乙醇，即可形成阿魏酸钠拟糖蛋白纳米粒。去溶剂化后，加入8％戊二醛水溶液10μl使微粒交联，交联过程中同时搅拌12h以上。所得阿魏酸钠拟糖蛋白纳米粒粒径为50-300nm。
拟糖蛋白冻干粉溶于中性盐溶液10mMNaCl(或KCl)中，方法同实施例9，亦可制得阿魏酸钠拟糖蛋白纳米粒，粒径为50-300nm。
其他抗肝纤维化药如华蟾蜍毒素、蟾蜍灵、秋水仙碱、马洛替酯拟糖蛋白纳米粒的制备方法同实施例9。
在4.0ml蒸馏水或中性盐溶液中拟糖蛋白10～300mg与抗肝纤维化药1～200mg以＞1的任意比例，采用与实施例9相同的方法进行制备，同样可获得抗肝纤维化药拟糖蛋白纳米粒，粒径为50～300nm。
普通抗肝纤维化药物制剂进入体内全身分布，用药量就大，不仅浪费药物，而且会引起毒副反应。而本发明实现了双重靶向给药，使药物浓集于HSC，可减少用药量，不仅充分发挥了药物的治疗作用，而且减少了药物毒副作用，对肝纤维化的有效防治具有重要意义。
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