本发明涉及药学领域和有机化学领域并提供了用于治疗与绝经后综 合征有关的医学适应症以及子宫纤维瘤病，子宫内膜异位和主动脉平滑 肌细胞增生的含萘基的新化合物。

“绝经后综合征”是一种用于描述常影响已进入或完成称作绝经的 生理变形的妇女的各种病理状态的术语。尽管使用这一术语包括了许多 病理情况，但是绝经后综合征的三个主要影响是从对以下疾病的最长期 医学护理中产生的：骨质疏松，对心血管的作用如高血脂和雌激素依赖 性癌症，特别是乳腺癌和子宫癌。

骨质疏松包括一组由不同病因产生的疾病，而它们的特征在于每单 位体积的骨质网下降。这种骨质下降及导致的骨折的结果使得支撑身体 结构的骨胳损坏。骨质疏松的最常见类型之一与绝经有关。在停经3至6 年内，大多数妇女骨的小梁间隔中的骨质下降约20％至约60％。这种 快速下降一般与骨吸收和形成的增加有关。然而，吸收循环更明显且结 果是骨质的网状下降。在绝经后的妇女中，骨质疏松是一种常见并且严 重的疾病。

据估计仅在美国患这种疾病的妇女就有两千五百万人。骨质疏松的 结果对个人是有害的，并且由于它是慢性病且需要昂贵和长期的资助(住 院和家庭护理)以避免疾病的后遗症，因此也会造成巨大的经济损失。 这对于上了年纪的病人尤其实际。此外，尽管一般认为骨质疏松不是一 种有生命危险的疾病，但是在上了年纪的妇女中，有20％至30％的死 亡率与髋部骨折有关。这一死亡率的大百分数可能与绝经后的骨质疏松 有直接关系。

对于绝经后骨质疏松的影响来说，骨中最易损的组织是小梁骨。这 种组织通常称作海绵状骨或网状骨并且它特别集中在骨的末端附近(在 关节附近)和脊柱的椎骨中。小梁组织的特征在于它是相互内连的小骨 样结构，并且更坚固，它还形成骨的外表面和中轴的致密皮层组织。这 种小梁的内连网状构造给外皮层结构以横向支撑并且对整个结构的生物 机械强度来说也是关键。在绝经后的骨质疏松中，主要是导致骨的损坏 和骨折的网状吸收和小梁减少。鉴于绝经后妇女的小梁减少，最常见的 骨质疏松与高度依赖于小梁支撑的骨，例如，椎骨，诸如股骨和前臂这 样的承重骨的颈端有关是并不令人惊奇的。实际上，髋部骨折，科勒斯 氏(colles)骨折和椎骨粉碎性骨折都是绝经后骨质疏松的特点。

在这种情况，一般用于治疗绝经后骨质疏松的唯一可接受的方法是 雌激素替代疗法。尽管该疗法一般是成功的，但是因为雌激素治疗常常 产生不需要的副作用，所以主要依赖该疗法的病人很少。

在绝经前的全部时间内，大多数妇女心血管疾病的发生率比同年龄 的男性少。然而，在绝经后，妇女的心血管疾病的发生率渐渐增加到与 男性中的发病率一样高。这种防护的降低与雌激素的缺少相联，且特别 是与雌激素调节血清脂类水平的能力相关。虽然还不了解雌激素调节血 清脂类的能力这一特性，但是到目前为止的证据表明雌激素可以在肝脏 中向上调节低密度脂类(LDL)受体以除去过量的胆固醇。此外，一般 认为雌激素对胆固醇的生物合成有一定作用并对心血管的健康有其它的 有利作用。

据文献报导，使用雌激素替代疗法的绝经后妇女的血清脂类水平可 以恢复到绝经前状态的血清脂类浓度的水平。所以，一般认为雌激素疗 法是一种治疗这种疾病的合适疗法。然而，对于许多妇女来说，雌激素 替代疗法的副作用是不可接受的，所以限制了该疗法的使用。用于这种 疾病的一种理想的疗法是使用一种可用为雌激素使用而调节血清脂类水 平的药剂，该药剂没有与雌激素疗法有关的副作用和危险。

第三种与绝经后综合征有关的主要病理情况是雌激素依赖性乳腺 癌，在更小程度上，是其它器官(尤其是子宫)的雌激素依赖性癌症。 尽管这类肿瘤不只限于绝经后的妇女，但是这类肿瘤在年老的绝经后的 人群中更为普遍。目前这些癌症的化学疗法大量依赖于使用诸如他莫昔 芬(例如)这样的抗雌激素化合物。尽管这类混合的兴奋剂-拮抗物对 这些癌症的治疗具有有利的影响，并且雌激素的副作用在有生命危险的 紧急情况中是可以允许的，但是它们却不理想。例如，由于这样药剂的 雌激素(兴奋剂)的特性，它们可以对某些癌细胞群体有刺激作用，由 此它们可以在某些情况中对抗生成。一种用于治疗这些癌症的较好疗法 是使用一种对再生组织有可忽略或无雌激素兴奋剂特性的抗雌激素化合 物的药剂。

根据对能够缓解绝经后综合征(特别是癌症)的药剂的需求，本发 明提供了含有萘基的新化合物，它的药物组合物以及使用这类化合物用 于治疗绝经后综合征和诸如下述的其它与雌激素有关的病理状态的方 法。

子宫纤维变性(子宫纤维瘤疾病)是一个较长的且经常存在的并在 下列各种病名中产生的临床难题，这些病名包括子宫纤维瘤疾病，子宫 肥大，子宫平滑肌瘤，子宫肌层肥大，子宫纤维变性和纤维化子宫炎。 实际上，子宫纤维变性是一种子宫壁上有不合适的纤维组织沉积物的疾 病。

这种疾病是妇女痛经和不育症的原因。这种疾病的确切原因难以了 解，但有证据表明它是一种纤维组织对雌激素的不适反应。通过每日对 家免使用雌激素，持续3个月，在它们中已经产生了这类疾病。在豚鼠 中，通过每日使用雌激素，持续4个月，也已经产生了这种疾病。此外， 在鼠中，雌激素可以导致类似的子宫肥大。

最常见的子宫纤维变性的治疗方法包括外科手术，这种方法既昂贵 而有时又可产生诸如腹部粘连和感染这样的并发症。在有些病人中，初 起的外科治疗仅是一种暂时的治疗，而纤维瘤又会再生长。在这些病例 中，进行子宫切除术可有效地终止纤维瘤疾病，而且可使病人重新获得 生命。此外，可以给予促性腺激素释放激素拮抗剂，但是由于它们能导 致骨质疏松，所以应暂缓使用它们。因此，目前需要一种治疗子宫纤维 变性的新方法，而本发明的方法满足了这一需求。

子宫内膜异位是一种严重的痛经疾病，它伴有剧痛，同时出现流出 的血渗入子宫内膜样物质或腹腔中，并常可导致不育症。一般认为这种 病症的原因是在不适组织中对正常激素调节有不适反应并确定位置的异 位子宫内膜生长。由于子宫内膜生长的不合适位置，似乎组织开始出现 导致巨噬细胞浸润的局部炎症样反应和导致出现疼痛反应的一连串情 况。这种疾病的确切病因不好了解，而用激素疗法对它的治疗是各种各 样的(难以确定)，并且这些治疗方法都有大量不需要的和可能产生危 险的副作用。

这种疾病的治疗方法之一是通过一种负反馈对主要的促性腺激素的 释放的影响以及随即对卵巢产生雌激素的影响，使用低剂量的雌激素来 抑制子宫内膜生长，然而，有时需要使用连续的雌激素来控制症状。这 种雌激素的使用经常可以导致不需要的副作用并且甚至有导致子宫内膜 癌症的危险。

另一种治疗方法由连续给药可诱发闭经的孕激素组成，通过抑制卵 巢雌激素的产生，这种方法可以导致子宫内膜生长的退化。使用这种慢 性孕激素疗法经常伴有不适的孕激素的CNS副作用，并且由于抑制了卵 巢功能，这种疗法经常可导致不育症。

第三种治疗方法由给药弱的雄激素组成，所述的雄激素可有效地控 制子宫内膜异位；然而，它们可产生严重的男性化作用。用于子宫内膜 异位的这些治疗方法中的几种与使用连续疗法而导致骨质轻度下降有 关。因此，需要一种治疗子宫骨膜异位的新方法。

主动脉平滑肌细胞增生在诸如动脉粥样硬化和再狭窄这样的疾病中 起着重要作用。在经皮穿腔冠脉血管成形术(PTCA)之后，血管的再 狭窄已经表现出特征为早期和晚期的组织反应。在PTCA后，发生在小 时至天期间的早期组织反应是由于具有一些血管痉挛的血栓形成，而认 为晚期组织反应可以通过主动脉平滑肌细胞的过量增生和迁移来控制。 在这种疾病中，由这类肌细胞和巨噬细胞产生的增生细胞的活力和移生 显然是疾病的发病机理。主动脉血管平滑肌细胞的过量增生和迁移是使 用下述PTCA的冠状动脉再闭合的主要机理，所述的PTCA有：动脉粥样 切除术(atherectomy)，激光血管成形术和主动脉分路移植外科术。参 见Austin等在《美国心脏病学院学报》(Journal of the American College of Cardiology)，8：369-375(1985年8月)中的“用 平滑肌细胞的内膜增生来解释经皮穿腔冠脉血管成形术后冠状动脉狭窄 的复发”。

血管再狭窄为用下列外科手术封闭的动脉遗留了较长期的并发症， 所述的外科手术有：经皮穿腔冠脉血管成形术(PTCA)，动脉粥样切 除术(atherectomy)，激光血管成形术和主动脉分路移植外科术。在经 受PTCA的约35％的病人中，再闭合发生在手术后的3至6个月内。目 前治疗血管再狭窄的方法包括使用诸如斯坦特固定模这样装置的机械处 理法或包括肝素，低分子量肝素，香豆素，阿司匹林，鱼油，钙拮抗剂， 类固醇和前列环素的药物疗法。这些对策已经不能控制再闭合率且对治 疗和预防血管再狭窄已经无效。参见Hermans等在《美国心脏杂志》 (American Heart Journal)，122：171-187(1991年7月)中 的“预防经皮穿腔冠脉血管成形术后的再狭窄：一种‘魔弹’的研究”。

在再狭窄的发病机理中，过量的细胞增生和迁移发生是由于血液中 的细胞成分产生生长因子和在血管再狭窄中传递增生的平滑肌细胞的主 动脉壁受损的结果。

将抑制主动脉平滑肌细胞增生和/或迁移的药剂用于治疗和预防再 狭窄。本发明提供了用作主动脉平滑肌细胞增生抑制剂以及这样的再狭 窄抑制剂的化合物。

本发明涉及通式I的化合物及其药学上可接受的盐。

其中R1是H，OH，卤素，OCO(C1-C6的烷基)，OCO(芳香基)， OSO2(C4-C6的烷基)，OCOO(C1-C6的烷基)，OCOO(芳香基)， OCONH(C1-C6的烷基)或OCON(C1-C6的烷基)2；

R2是芳香基，C1-C6的烷基，C3-C6的环烷基，或4-环己醇；

R3是O(CH2)2或O(CH2)3；

R4和R5可以是CO(CH2)2CH3，CO(CH2)3CH3，C1-C6的烷基，或 R4和R5与连接它们的氮结合形成哌啶，吗啉，吡咯烷，3-甲基吡咯烷， 3，3-二甲基吡咯烷，3，4-二甲基吡咯烷，吖庚因，或2-甲基哌啶；

R6是 (C1-C5的烷基)， (C2-C5的链烯 基)， (C1-C5的烷基)， (芳香基)， (C1-C5 的烷基)， (C2-C5的链烯基)， 芳香基。

本发明进一步涉及含有通式I化合物的药物组合物，该药物组合物 可以含有雌激素或孕激素，并且本发明还提供了这类化合物单独或与雌 激素或孕激素一起用于缓解绝经后综合征的症状，尤其是骨质疏松，与 心血管相关的病理状态和雌激素依赖性癌症的用途。作为本文中所使用 的，名词“雌激素”包括具有雌激素样活性的甾类化合物，例如，17β -雌二醇，雌酮，共轭雌激素(Premarin)，血清雌激素，17β-乙炔 基雌二醇等。作为本文中所使用的，名词“孕激素”包括具有促孕活性 的化合物，例如，孕酮，异炔诺酮，壬孕酮(nongestrel)，醋酸甲地孕 酮，炔诺酮等。

本发明的化合物还用于抑制妇女的子宫纤维瘤疾病和子宫内膜异位 以及人体主动脉平滑肌细胞增生，尤其是再狭窄。

本发明的一个方面包括通式I的化合物及其药物上可接受的盐。

其中R1是H，OH，卤素，OCO(C1-C6的烷基)，OCO(芳香基)， OSO2(C4-C6的烷基)，OCOO(C1-C6的烷基)，OCOO(芳香基)， OCONH(C1-C6的烷基)或OCON(C1-C6的烷基)2；

R2是芳香基，C1-C6的烷基，C3-C6的环烷基，或4-环己醇；

R3是O(CH2)2或O(CH2)3；

R4和R5可以是CO(CH2)2CH3，CO(CH2)3CH3，C1-C6的烷基，或 R4和R5与连接它们的氮结合形成哌啶，吗啉，吡咯烷，3-甲基吡咯烷， 3，3-二甲基吡咯烷，3，4-二甲基吡咯烷，吖庚因，或2-甲基哌啶；

R6是 (C1-C5的烷基)， (C2-C5的链烯 基)， (C1-C5的烷基)， (芳香基)， (C1-C5 的烷基)， (C2-C5的链烯基)， 芳香基。

在本说明书使用的本文所述化合物的一般名词有它们的常用含义。 例如，“烷基”指的是2-6个碳原子的直链或支链的脂族基，包括乙 基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，戊基，异戊基，己基，异己基等。 同样，名词“C2-C6的烯烃”代表具有2-6个碳原子的直链或支链 烯烃并包括丙烯，乙烯，异丙烯，丁烯，正丁烯，己烯，戊烯等。

名词“芳香基”包括可以用C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，卤 素，氨基，硝基或羟基取代1-3次的苯基。

                      萘基的制备

基本上如美国专利4,230,862(1980年10月28日出版)中所述来 制作制备本发明化合物途径中的原料，将上述文献引入本文作为参考。

一般来说，下列通式中易得到的是四氢萘酮或其盐：

其中R7是羟基的保护基，将通式中的四氢萘酮或其盐与一种诸如下 列通式中的苯甲酸苯酯这样的酰化剂反应：

其中R3，R4和R5如上所述。该反应一般在有中等强度的碱的情况 下进行并在室温或低于室温时进行。优选的羟基保护基是C1-C4的烷 基，且特别优选的是甲基。参见，例如，上述所引的美国专利，J.W. Barton，“有机化学中的保护基”第二章，J.G.W.McOmie(编辑)， Plenum出版社，纽约，NY，1973和T.W.Green，“有机化学中的保 护基”第七章，John Wiley和Sons，纽约，NY，1981。

下一步骤，将产物转化成一种烯醇磷酸酯衍生物，该衍生物通过将 烯醇与一种诸如ClP(O)(OPh)2这样的膦酸酯前体和合适的碱反应而在原 处生成。接着与格利雅试剂(R2MgBr)或铜酸盐试剂(R22CuLi)或其 它亲核碳类物质反应，得到下列通式III的化合物及其药物上可接受的 盐，其中有些是本领域公知的(参见，例如上述美国专利4,230,862)：

其中R2，R3，R4，R5和R7如上所述。此后，将化合物III进行3，4 -脱氢的选择性脱氢作用。在温度为约50℃至约100℃时，通过用2，3 -二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)处理可以完成上述这一过 程。这一过程产生通式II的化合物。

通式II的化合物表示用于制备通式I药物活性化合物的一种方法的 原料。当R6是 (C1-C5的烷基)， (C2-C5的链烯基) 或 芳香基时，可以将α-碳(羧基)修饰成由R6定义的基团。 在温度为0至-85℃时，将诸如Rli，RMgX这样的基团或碳上的亲核类 部分在合适的溶剂中按照预先确定的方法添加到通式II化合物上，其中 R是C1-C5的烷基，C2-C5的链烯基，或芳香基。在提供足够的时间 (15分钟至20小时)而使反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并 将混合物进行萃取，然后将混合的萃取物进行洗涤，干燥，过滤，浓缩 及纯化，从而产生一种通式Ia的化合物。

对于基团来说，其中R6是 (C1-C5的烷基)， (C2-C5 的链烯基)，或 (芳香基)，使用一种诸如三乙基硅的还原剂，随即 通过加入一种诸如三氟乙酸的酸，可以将α-羟基从上述化合物Ia中还 原。在足够的时间(15分钟至24小时)后，诸如通过使用一种乙酸乙 酯/饱和碳酸氢钠水溶液的混合物而将反应骤冷。将混合物进行萃取，并 将含有机溶剂的部分进行洗涤，干燥，过滤，浓缩和纯化，从而产生一 种通式Ib的化合物。用于完成这一过程的其它方法包括(a)将三烃基 硅与诸如Et2AlCl2或BF3·Et2O(醚合三氟化硼)的路易斯酸反应；(b) 在碳上用诸如钯的催化剂氢解。此外，在碘化钠之后的二氯二甲基硅也 是有效的。

当R6是一种通式 (C1-C5烷基)中的基团时，将一种 溶于适当溶剂中的适当的通式Ia的化合物冷却至10℃至-25℃。此后， 将羟基消除。通过加入一种诸如二甲氨基吡咯(DMAP)的碱，随即加 入甲磺酰氯，并再次加入DMAP，可以完成上述这样的消除。另一方面， 通过将羰基化合物与一种诸如R2+P-CH(C1-C5的烷基)的膦内鎓 盐反应，可以制备所需的链烯烃。也可以使用诸如Ar2P(O)CHR或 (RO)2P(O)CHR的其它有机磷化合物(Boutagy等，《化学综述》(Chem. Reviews)，74，87(1974))。

采用公知的步骤用通式-O-CO-(C1-C6的烷基)，其中Ar 是任意取代的苯基的-O-CO-Ar，或-O-SO2-(C4-C6的烷 基)取代R1和R2羟基来制备其它化合物。参见，例如，上述美国专利 4,358,593。

例如，当需要-O-CO(C1-C6的烷基)或-O-CO＝Ar基 团时，将通式I的二羟基化合物与一种诸如酰基氯，酰基溴，酰基氰， 或酰基叠氮的试剂反应，或与一种合适的酐反应，或与酐混合。在一种 诸如吡啶，卢剔啶，喹啉或异喹啉的碱性溶剂中，或在一种诸如三乙胺， 三丁胺，甲基哌啶等的叔胺溶剂中，上述反应可以很容易地进行。该反 应也可以在一种惰性溶剂中进行，诸如乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲 亚砜，二噁烷，二甲氧基乙烷，乙腈，丙酮，甲基乙基酮等，向反应体 系中加入至少一种等量的酸的清除剂，诸如一种叔胺。如果需要，可以 使用酸化作用的催化剂，诸如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。 参见，例如，Haslam等，《四面体》(Tetrahedron)，36：2409- 2433(1980)。

在约-25℃至约100℃范围的中等温度时，通常在一种诸如氮气的 惰性气体环境中，产生上述R1和R2基团的酰化反应可以进行。然而， 室温通常足以使反应进行。

在惰性有机溶剂中或加热条件下，通过合适的羧酸的酸催化反应也 可以进行这样的羟基酰化作用。所用的是诸如硫酸，多磷酸，甲磺酸等 的酸催化剂。

上述R1和R2基团还可以通过形成一种适当酸的活性酯来生成，所 述的活性酯诸如由象二环己基碳二亚胺，酰基咪唑，硝基苯酚，五氯苯 酚，N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三唑这样的公知试剂形成的 酯。参见，例如，《日本化学协会专刊》(Bull.Chem.soc.Japan)， 38：1979(1965)，和《Chem.Ber》，788和2024(1970)。

上述产生-O-CO-(C1-C6烷基)和-O-CO-Ar基团的 各种技术都可以在如上所述的溶剂中进行。当然，这些在反应过程中不 产生酸性产物的技术不再需要在反应混合物中使用酸的清除剂。

正如King和Monoir在《美国化学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)， 97：2566-2567(1975)中所教导的，当需要一种通式I的化合物时， 其中R1和R2是-O-SO2-(C4-C6的烷基)，将通式I的二羟基化 合物与(例如)一种适当磺酸的衍生物反应，诸如磺酰氯，磺酰溴，或 磺酰铵盐。二羟基化合物也可以与适当的磺酸酐反应。这类反应可以在 诸如上述讨论与酰基卤等反应的条件下进行。

制备通式I的化合物，使得R1和R2含有不同的生物保护基，或优选 制备通式I的化合物，使得R1和R2每个都含有相同的生物保护基。优选 的保护基包括-OCH3，-O-CO-C(CH3)3，-O-CO-C6H5， 和-O-SO2-(CH2)3-CH3。

尽管在本发明的方法中可以使用自由基形的通式I的化合物，但是 优选制备和使用一种药学上可接受的盐的形式。所以，本发明方法中所 用的化合物主要与各种有机和无机酸形成药学上可接受的酸加成的盐， 并且包括在药物化学中常使用的生理上可接受的盐。这类盐也是本发明 的一部分。所用形成这类盐的常用无机酸包括：盐酸，氢溴酸，氢碘酸， 硝酸，硫酸，磷酸，连二磷酸等。也可以使用来源于有机酸的盐，所述 的有机酸诸如脂族的单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟 基链烷双酸，芳香酸，脂族和芳香磺酸。这类药物上可接受的盐包括乙 酸盐，苯乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯 代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基 苯甲酸盐，邻乙酸基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴酸盐，异丁酸盐， 苯基丁酸盐，β-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二酸盐(dioate)，己炔 -1，4-二酸盐(dioate)，癸酸盐，辛酸盐，盐酸盐，肉桂酸盐，柠檬 酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐， 苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐， 烟酸盐，异烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐， 磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔酸盐， 丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，硫 酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸 盐，对溴苯基磺酸盐，氯代苯磺酸盐，乙基磺酸盐，2-羟基乙烷磺酸 盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对甲苯磺酸盐，二 甲苯磺酸盐，酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

通过将通式I的化合物与等摩尔或过量的酸反应一般可形成药物上 可接受的酸加成的盐。反应剂通常与诸如二乙基乙醚或乙酸乙酯这样的 互溶剂结合。在约1小时至10天内，盐一般从溶液中析出，并且通过过 滤可以分离出盐或可以通过常规方法将溶剂除去。

药学上可接受的盐与它们所来源于的化合物相比一般具有增加的溶 解性，因此，它们通常适合于制成液体或乳剂的剂型。

下面的实施例用来进一步说明本发明化合物的制备。下面的任何实 施例不用来限定本发明的范围。

1H NMR和13C NMR分别是在300和75进行测定的。据报道相对于 所应用的NMR溶剂来说，1H NMR的化学位移是用ppm表示的δ值。据 报导1H NMR的偶合常数用赫兹(Hz)表示且它指的是表观多重性。多 重性如下所示：s(单峰)；δ(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)； m(多重峰)；comp(复合峰)，br(宽峰)，和app(表观峰)。 除非另有说明，根据Still法(Still，W.C.；Kahn，M.；Mitra《美国 有机化学杂志》(A.J.Org.Chem.)1978，43，2923)，使用EM科 学硅胶(230-400目ASTM)进行柱色谱。在一种色谱圆筒 (Chromatotron)上，使用1，2，或4mm的塔板进行径向色谱。在经严 格干燥的玻璃仪器中，所有空气和/或湿度敏感性反应都在氩或氮气环境 中进行。在所有的情况中，在减压条件下，使用一种旋转式汽化器进行 浓缩。

制备1

在室温时，向不断搅拌的带有4′和6′未保护羟基的化合物II( R2＝ArOH)(1.00g)的THF(20ml)溶液中，加入N，N-二甲氨基 吡啶(1.00g)，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.90g)。12 小时后，将反应物用水稀释并用氯仿萃取。将混合的有机萃取物干燥(硫 酸钠)并浓缩。将油相溶于乙酸乙酯并将所得的沉淀物滤除。将滤液浓 缩并用荧光色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化，从而得到所需的产物。

                      实施例1

在-78℃时，向不断搅拌的来自制备1产物(2.04g)的THF (10ml)溶液中，逐滴加入MeLi(4.16ml的1.4M二乙基乙醚溶液)。 15分钟后，用过量的饱和碳酸氢钠水溶液将反应骤冷，并用乙酸乙酯将 反应物进行萃取。将混合的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。将所得的物质用径向色谱法(硅胶，4mm，正己烷∶乙 酸乙酯∶三乙胺∶甲醇＝2.5∶2.5∶0.1∶0.1)纯化，从而得到所需的产 物。

                        实施例2

在0℃时，向不断搅拌的来自实施例1产物(0.50g)的THF(5ml) 溶液中，加入氟化四丁铵(1.74ml的1.0M THF溶液)。15分钟后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将混合的 有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得的物质 用径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝2.5∶ 2.5∶0.1∶0.1)纯化，从而得到所需的产物。

                        实施例3

在0℃时，向不断搅拌的来自实施例1产物(1.77g)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入三乙基硅烷(2.36ml)，随后加入三氟乙酸 (4.72ml)。15分钟后，通过将反应混合物小心地倾入乙酸乙酯/饱和 碳酸氢钠水溶液的混合物中而使反应骤冷。将两相混合物用乙酸乙酯萃 取并将混合的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。 将所得的物质用径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙酸乙酯∶三乙 胺∶甲醇＝2.5∶2.5∶0.1∶0.1)纯化，从而得到所需的产物。

                      实施例4

在0℃时，向不断搅拌的来自实施例3产物(0.50g)的THF(5ml) 溶液中，加入氟化四丁铵(1.78ml的1.0M THF溶液)。15分钟后， 通过加入饱和碳酸氢钠水溶液而使反应骤冷。将所得的反应混合物用乙 酸乙酯萃取，接着将混合的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并浓缩。将所得的物质用径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙 酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝2.5∶2.5∶0.75∶0.25)纯化，从而得到所需的 产物。

                      实施例5

在0℃时，向不断搅拌的来自实施例1产物(1.70g)的CH2Cl2(2ml)溶液中，加入N，N-二甲氨基吡啶(461mg)，随后加入甲磺 酰氯(0.27ml)。0.5小时后，加入第二部分的N，N-二甲氨基吡啶 (461mg)，并将溶液升温至室温。20小时后，将反应混合物倾入盐水 中，接着用乙酸乙酯萃取。将混合的有机萃取物用盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩。通过径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙 酸乙酯∶三乙胺∶甲醇＝2.5∶2.5∶0.1∶0.1)进行的纯化得到所需的产 物。

                       实施例6

在0℃时，向不断搅拌的实施例5的产物(0.42g)的THF(5ml) 溶液中，加入氟化四丁铵(1.51ml的1.0M THF溶液)。15分钟后， 向反应物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，接着将混合物用乙酸乙酯萃取。 将混合的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所 得的物质用径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶三 乙胺＝2.5∶2.5∶0.70∶0.30)纯化，从而得到所需的产物。

                         实施例7

在-78℃时，在不断搅拌下，向一种制备1产物(1.00g)的溶液 中加入PhLi(1.6ml的1.8M溶液)。15分钟后，加入饱和碳酸氢钠水 溶液并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将混合的有机萃取物用盐水洗 涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过径向色谱法(4mm，硅胶， 乙酸乙酯∶正己烷∶三乙胺∶甲醇＝2.5∶2.5∶0.01∶0.005)纯化粗物 质而得到所需的产物。

                        实施例8

在0℃时，向不断搅拌的实施例7产物(0.50g)的THF(5ml) 的溶液中，加入氟化四丁铵(1.60ml的1.0M THF溶液)。15分钟后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将混合的 有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将所得的物质 用径向色谱法(硅胶，2mm，正己烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝2.5∶ 2.5∶0.1∶0.1)纯化，从而得到所需的产物。

                        试验过程

                      一般准备过程

在实施例说明的方法中，使用的是绝经后的模型，其中所测定的是 不同治疗方法对脂类循环的效果。

从Charles River实验室(Portage，MI)中获得成活75天的雌性 Sprague Dawley鼠(体重在200至225g范围)。在Charles River实 验室中，将动物进行双侧卵巢切除(OVX)或进行一种Sham手术，一 周后将它们装船发送。在到达时，将它们分组封装在金属吊笼中，每个 笼中有3或4只，并且使它们可以随意吃食(钙的含量约为0.5％)和饮 水，时间持续一周。将室温控制在22.2℃±1.7℃，最小相对湿度为40％。 室中的光周期为12小时光亮和12小时黑暗。

给药区组织的收集。在一周的驯化期(所以，是OVX后两周)后， 开始每天用试验用化合物进行给药。除非另有说明，将17α-乙炔基雌 二醇或试验用化合物以1％的羧甲基纤维素的悬浮液形式或将它们溶于 20％的环糊精的形式进行口服给药。将动物每天进行给药，持续4天。 在经过上述给药制度后，将动物称重并用氯铵酮∶赛拉嗪(2∶1，V∶ V)的混合物将它们麻醉，通过心脏穿刺来收集血样。然后通过用CO2窒息来处死动物，通过一种中线切开术将子宫切除，并测定湿子宫的重 量。

胆固醇分析。在室温时，将血样凝结2小时，并在3000rpm时，经 离心10分钟后得到血清。使用一种Boehringer Mannheim Diagnostics 高效胆固醇测定仪来测定血清胆固醇。概括地说，将胆固醇氧化或胆甾 -4-烯-3-酮和过氧化氢。然后在有过氧化物酶的情况下，将过氧 化氢与苯酚和4-氨基非那宗反应，从而产生一种对醌亚胺染料，将该 物质在500nm处读取分光光度计上的数据。然后根据标准曲线来计算胆 固醇的浓度。使用一种Biomek自动工作台而自动进行整个测定。

子宫嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)的测定。将子宫在4℃下保存 到酶分析时。然后，将子宫在50个体积的含0.005％Triton X-100 的50mM Tris缓冲液(pH-8.0)中搅匀。在Tris缓冲液中加入0.01％ 的过氧化氢和10mM邻苯二胺(最终浓度)时，在450nm处监测吸收度 的增加，时间是1分钟。子宫中存在的嗜曙红细胞表明化合物的雌激素 样活性。在起始、线性部分的反应曲线中测定15秒间隔的最大速度。

化合物的来源：17α-乙炔基雌二醇从Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO得到。

骨质疏松试验过程

在上述一般的准备过程后，将鼠每天进行治疗，持续35天(每个治 疗组6只鼠)，并在第36天时，通过二氧化碳窒息将鼠处死。正如本文 所确定的，35天的期限足以使骨的密度得到最大的下降。在处死动物 时，切除子宫，解剖内部组织，并在测定湿重前将所含的液体排出以证 实与全部卵巢切除有关的雌激素缺乏。由于进行了卵巢切除术，所以子 宫的重量通常下降了约75％。然后将子宫放入10％的中性缓冲福尔马 林中以便继续进行组织学分析。将右侧股骨切下，并在干骺端远侧通过 一种像分析程序(NIH像)对它进行X-射线分析而获得数据。也用定 量计算的X射线断层照相术对来自这些动物的胫骨的最近面进行扫描。

根据上述过程，将溶于20％的羟丙基β-环糊精的本发明的化合物 和乙炔基雌二醇(EE2)对试验动物进行口服给药。

总之，与未受损的，以载体治疗的对照组相比，实行卵巢切除术的 试验动物在股骨的密度上产生了显著下降。口服给予乙炔基雌二醇 (EE2)可以防止这种下降，但是使用这种治疗方法经常存在刺激子宫 的危险。

本发明的化合物以一种常规的剂量依赖方式可以预防骨质下降。因 此，可将本发明的化合物用于治疗绝经后综合征，特别是骨质疏松。

MCF-7增生的测定

将MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB22)维持在补充了10％胎 牛血清(FBS)(V/V)，L-谷氨酰胺(2mM)，丙酮酸钠(1mM)， HEPES{(N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙基磺酸]10mM}，非必要 的氨基酸和牛胰岛素(1μg/ml)的MEM(最小基本培养基，不含酚红， Sigma，St.Louis，MO)(维持培养基)中。在测定前10天，将MCF-7 细胞转到补充了10％葡聚糖包裹的活性炭脱色的胎牛血清(DCC- FBC)测定培养基以替代10％FBS的维持培养基中，从而排空内部的类 固醇贮存。使用细胞脱离培养基(补充了10mM HEPES和2mM EDTA 的无Ca++/Mg++的HBSS(不含酚红))将MCF-7细胞从维持瓶中脱 离。用测定培养基将细胞洗涤两次并将细胞的浓度调至80,000细胞/ml。 将约100μl(8,000细胞)加到平底微量培养孔(Costar 3596)中并在 37℃，5％CO2加湿培养箱中保温48小时，使得细胞在转化后贴壁并 平衡。在测定培养基中制备一系列稀释的药物或作为稀释对照的 PMSO，并取50μl制成一式三份的微量培养物，随后加入50μl测定培养 基以使最终体积为200μl。在37℃时，在5％CO2加湿培养箱中再进行 48小时后，将微量培养物用含氚的胸苷(1μCi/孔)脉冲4小时。经-70 ℃冷冻24小时，随后通过使用Skatron Semiautomatic细胞收集仪使微 量培养物复苏并收集而将培养终止。使用Wallac BetaPlace β-计数 器，通过液体闪烁法将样品进行计数。 DMBA诱发的乳腺肿瘤的抑制

在从Harlan J，Indianapolis，Indiana购买的雌性Sprague-Dawley鼠 中产生雌激素依赖性乳腺肿瘤。在成活约55天时，将鼠给予单一口服形式 的20mg 7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)。在给DMBA约6周后，每 间隔一周触摸乳腺以检查肿瘤的外观。每当一个或多个肿瘤出现，用一 种米制卡尺测量每个肿瘤的最长和最短的直径，记录测量值，并选择该 动物做实验。在治疗组和对照组中做一种使不同大小的肿瘤均匀分布的 尝试，使得在试验组之间所测定的平均大小的肿瘤分布相当。对于每次 实验来说，对照组和试验组都有5至9只动物。

将溶于2％阿拉伯胶的通式I的化合物通过腹膜内注射进行给药或 以口服形式给药。将口服给药的化合物溶于或悬浮于0.2ml的玉米油中。 对于每次治疗(包括用阿拉伯胶和玉米油的对照组的治疗)来说，对每 只试验动物每天给药一次。在测量初期的肿瘤并选择试验动物之后，通 过上述方法每周测量一次肿瘤。动物的治疗和测量持续3至5周，此时 测定肿瘤的最终面积。对于每个化合物和对照组的治疗来说，测定平均 肿瘤面积的改变。 子宫纤维变性的试验过程 试验1

对3个至20个患有子宫纤维变性的妇女给予本发明的化合物。化合 物的给药量是0.1至1000mg/天，且给药期是3个月。

在给药期间并在中断给药后达3个月时观察这些妇女，以检验药物 对子宫纤维变性的作用。 试验2

除了给药期是6个月外，使用与试验1中相同的过程。 试验3

除了给药期是1年外，使用与试验1中相同的过程。 试验4 A.豚鼠中纤维瘤的诱发

将长期的雌激素刺激用于诱发性成熟雌性豚鼠中的平滑肌瘤。通过 注射给予动物雌二醇，每周3-5次，持续2-4个月或直到肿瘤产生。 由本发明的化合物或载体组成的治疗是每天给药，持续3-16周，然后 将动物处死并收集和分析子宫以检查肿瘤的消退情况。 B.将人体子宫纤维瘤组织植入去毛的小鼠中

将来自人体平滑肌瘤的组织植入性成熟，去除生殖腺的雌性去毛小 鼠的腹腔和/或子宫肌层中。加入外源的雌激素以诱发植入组织的生长。 在有些情况中，植入前将收集的肿瘤细胞在试管内培养。由本发明的化 合物或载体组成的治疗是每日通过灌胃进行给药，时间持续3-16周， 将植入物取出并测量以检查它的生长或消退情况。在处死动物时，收集 子宫以评价器官的情况。 试验5 A.收集来自人体子宫纤维瘤的组织并将它们保存在试管中而作为初期 未转化的培养物。将手术得到的样品压过一种无菌筛或筛，或另外将它 们剥离周围组织，从而产生一种单一细胞悬浮液。将细胞维持在含有10％ 血清和抗菌素的培养基中。在有雌激素和没有雌激素的情况下，测定生 长速率。检测细胞产生补体成分C3的能力和对生长因子和生长激素的反 应。在用孕激素，GnRH，本发明的化合物和载体治疗后，在试管中评 价培养物的增殖反应。每周评价类固醇激素受体的水平以确定重要的细 胞特性在试管中是否得到了保持。所应用的是来自5-25个病人的组 织。

上述试验中的至少一种中的活性表明本发明的化合物具有治疗子宫 纤维变性的潜力。 子宫内膜异位试验过程

在试验1和2中，可以检查将本发明的化合物给药14天和21天后 对植入的子宫内膜组织生长的影响。 试验1

将12至30只成熟CD血缘的雌性鼠用作试验动物。将它们分成数 量相等的三组。监测所有动物的发情周期。在发情前期的那天，对每只 雌性鼠进行手术。将每组中的雌性鼠切除左侧的子宫角质，将这些子宫 角质切成小方片，并将这些小方片松散地缝在各种与肠系膜血流邻近的 位置上。此外，将第2组中的雌性鼠的卵巢切除。

在手术后的那天，将第1和第2组中的动物给予腹膜内注射水，持 续14天，而将第3组中的动物给予腹膜内注射每千克体重1.0mg本发明 的化合物，持续相同的时间。治疗14天后，处死每只雌性鼠，如果能应 用，将子宫内膜移植物，肾上腺，残留的子宫和卵巢切除并将它们用于 组织学检查。将卵巢和肾上腺称重。 试验2

将12至30只成熟的CD血缘的雌性鼠用作试验动物。将它们分成 等数量的两组。监测所有动物的发情周期。在发情前期的那天，将每只 雌性鼠进行手术。将每组中的雌性鼠的左侧的子宫角质切除，切成小方 片，并将这些小方片松散地缝在各种与肠系膜血流相邻的位置上。

手术后约50天，将配给第1组中的动物给予腹膜内注射水，持续21 天，而将第2组中的动物给予腹膜内注射每千克体重1.0mg本发明的化 合物，持续相同的时间。在治疗21天后，处死每只雌性鼠并将子宫内膜 移植物和肾上腺切除和称重。测定植入物的生长状况。监测发情周期。 试验3 A.子宫内膜异位的手术诱发

将子宫内膜组织的自体移植物用于诱发鼠和/或家兔的子宫内膜异 位。将生殖成熟的雌性动物进行双侧卵巢切除术，并从外部给予它们雌 激素以产生一种特异性和恒定水平的激素。将自体子宫内膜组织植入5 -150只动物的腹膜内并给予雌激素以诱发植入组织的生长。由本发明 的化合物组成的治疗方法是每日通过灌胃进行给药，时间持续3-16 周，并且将移植物切除并测量以检查它们的生长或消退情况。在处死动 物时，收集子宫的未受损的角质以评价子宫内膜的情况。 B.将人体子宫内膜组织植入去毛的小鼠中

将来自人体子宫内膜损害的组织植入性成熟的、去除生殖腺的雌性 去毛小鼠的腹膜中。给予外源雌激素以诱发植入组织的生长。在有些情 况中，植入前将收集的子宫内膜细胞在试管内进行培养。由本发明的化 合物组成的治疗方法是依据每天的给药量对动物进行灌胃给药，持续3 -16周，并将移植物切除和测量以检查它们的生长或消退情况。在处死 动物时，收集子宫以评价未受损子宫内膜的情况。 试验4 A.收集来自人体子宫内膜损害的组织并将它们保存在试管中而作为初 期未转化的培养物。将手术得到的样品压过一种无菌筛或筛，或另外将 它们剥离周围组织以产生一种单一细胞悬浮液。将细胞保存在含有10％ 的血清和抗菌素的培养基中。在有雌激素和没有雌激素的情况下测定生 长速率。测定细胞产生补体成分C3的能力和它们对生长因子和生长激素 的反应。在用孕激素，GnRH，本发明的化合物和载体进行治疗后，在 试管内评价培养物的增殖反应。每周评价类固醇激素受体的水平，从而 确定重要的细胞特性是否在试管中得到了保存。所应用的是来自5-25 个病人的组织。

上述测定中任何一种的活性表明本发明的化合物用于治疗子宫内膜 异位。 抑制主动脉平滑肌细胞增生/再狭窄的试验过程

本发明的化合物有能力抑制主动脉平滑肌细胞的增生。这一结果可 以通过使用所培养的来源于家兔主动脉的平滑肌细胞，通过测定DNA合 成而确定的增生来证明。通过如Ross在《细胞生物学杂志》(J.of Cell Bio)50：172(1971)中所述的移植法获得细胞。将细胞涂在96孔 的微量滴定平板中5天。培养物开始融合而生长受到抑制。然后将细胞 转至含有0.5-2％的血小板的不良血浆，2mM L-谷氨酰胺，100 U/ml青霉素，100mg/ml链霉素，1mC/ml 3H-胸苷，20ng/ml血小板 衍生生长因子和可变浓度的本发明化合物的Dulbecco改进的Eagle培养 基(DMEM)中。在二甲基亚砜中制备化合物的储备溶液，然后在上述 测定培养基中将该溶液稀释至适当的浓度(0.01-30mM)。在37℃ 时，将细胞在5％CO2/95％空气中保温24小时。在24小时结束时，将 细胞用甲醇固定。然后通过如Bonin等在《细胞实验研究》(Exp.Cell Res.)181：475-482(1989)中所述的闪烁计数法来测定DNA中 结合的3H-胸苷。

用本发明的化合物抑制主动脉平滑肌细胞增生这一事实通过测定所 述化合物对成指数规律生长的细胞的作用而进一步得到了证实。将来自 家兔主动脉的平滑肌细胞接种在DMEM中的12孔的组织培养平板上， 其中DMEM含有10％的胎牛血清，2mM的L-谷氨酰胺，100U/ml 的青霉素和100mg/ml的链霉素。24小时后，细胞被吸附，用含有10％ 血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml青霉素，100mg/ml链霉素和所 需浓度的化合物的DMEM来替代上述培养基。使细胞生长4天。将细胞 用胰蛋白酶处理，通过使用一种2M-Coulter计数器进行计数来测定每 个培养物中的细胞数。

上述试验中的活性表明本发明的化合物有治疗再狭窄的潜力。

本发明还提供了缓解妇女绝经后综合征的方法，该方法包括使用通 式I化合物的上述方法并进一步包括给予妇女有效量的雌激素或孕激 素。因为病人会服用每种有用的药剂，而本发明的化合物可抑制雌激素 和孕激素的不需要的副作用，所以上述这些治疗方法特别适用于治疗骨 质疏松和降低血清胆固醇。上述任何一种绝经后试验中这些组合治疗方 法的活性表明这些组合的治疗方法适用于缓解妇女绝经后综合征的症 状。

各种形式的雌激素和孕激素是市售可得的。以雌激素为主的药剂包 括，例如，乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)，乙炔雌二醇甲酯(0.05 -0.15mg/天)，和诸如Premarin(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天) 这样的共轭雌激素。以孕激素为主的药剂包括，例如，诸如Provera (Upjohn；2.5-10mg/天)这样的甲羟孕酮，乙炔诺酮(1.0-10.0mg/ 天)，和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选以雌激素为主的化合物是 Premarin，且优选以孕激素为主的药剂是乙炔诺酮和炔诺酮。

每种以雌激素和孕激素为主药剂的给药方法与本领域公知的给药方 法一致。对于大多数本发明的方法来说，将通式I的化合物连续给药， 每天1至3次。然而，周期疗法特别适用于治疗子宫内膜异位或在疾病 的疼痛发作期间紧急使用。在再狭窄的情况中，在进行诸如血管成形术 这样的医疗过程后，这种疗法限于短期(1-6个月)间隔的治疗。

作为本文所使用的，术语“有效量”指的是能够缓解本文所述各种 病理状态症状的本发明化合物的量。当然，通过围绕着某种情况的特殊 情况来确定本发明所给予的化合物的特殊剂量，其中所述的某种情况包 括，例如，所给予的化合物，给药途径，病人的情况以及所治疗的病理 状态。一般的每日剂量包括一种非中毒剂量标准，为约5mg/天至约 600mg/天的本发明的化合物。优选的每日剂量一般是约15mg/天至约 80mg/天。

本发明的化合物可以通过包括口服，直肠，经皮，皮下，静脉内， 肌内和鼻内在内的各种途径进行给药。给药前，优选将这些化合物进行 配制，化合物的选择由主治医师来决定。因此，本发明的另一个方面是 一种包括有效量通式I的化合物，或其药物上可接受的盐和药物上可接 受的载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物，该药物组合物可以含有有效 量的雌激素和孕激素。

这类配方中包括的总活性成分按配方的重量计为0.1％至99.9％。 所谓“药学上可接受”指的是载体，稀释剂，赋形剂和盐必须适合于配 方的其它成分，而对其受体无害。

通过本领域公知的步骤，使用众所周知且易得的成分，可以制备本 发明的药物制剂。例如，可以将通式I的化合物(含有或不含雌激素或 孕激素的化合物)与常用的赋形剂，稀释剂或载体进行配制，并制成片 剂，胶囊，悬浮液，粉剂等。适合于这类制剂的赋形剂，稀释剂和载体 的实例包括下列物质：诸如淀粉，糖，甘露糖醇和硅酸衍生物这样的填 充剂和补充剂；诸如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，藻酸盐，明胶 和聚乙烯吡咯烷酮这样的粘合剂；诸如甘油这样的湿润剂；诸如碳酸钙 和碳酸氢钠这样的崩解剂，诸如石蜡这样的缓溶剂；诸如季铵化合物这 样的回吸促进剂；诸如鲸蜡醇，硬脂酸单甘油酯这样的表面活性剂；诸 如高岭土和膨润土这样的吸附载体；和诸如滑石，硬脂酸钙和硬脂酸镁 以及固体聚乙二醇这样的润滑剂。

还可以将这些化合物配制成易于口服给药的酏剂或溶液或将它们配 成适于非肠道给药的溶液，所述的非肠道给药例如，通过肌内，皮下或 静脉内的途径给药。此外，这些化合物很适于将配方制成可持续释放的 剂型等。这样构成的制剂可使它们能够在一般时间内仅在或优选在特殊 的生理部位释放活性成分。例如，可以由聚合物或蜡制成包衣层，包裹 物和保护基质。

一般来说，将通式I的化合物单独或与本发明的药剂一起以一种合 适的配方进行给药。下面的配方实例仅用于说明而不用来限定本发明的 范围。

                          制剂

下列制剂中，“活性成分”指的是通式I的化合物或其盐或其溶剂 化物。 制剂1：胶囊

用下列成分制备硬胶囊：

成分                            量(mg/胶囊)

活性成分                          0.1-1000

淀粉，NF                          0-650

可流动的淀粉粉末                  0-650

350厘沲的硅氧烷流体               0-15

上述配方可以根据所提供的适当变化而改变。

用下列成分制备片剂制剂：

制剂2：片剂

成分                         量(mg/片)

活性成分                     2.5-1000

微晶纤维素                   200-650

雾状二氧化硅                 10-650

硬脂酸                       5-15

将上述成分混合并压成片剂。

另一方面，如下所述制成每片含2.5-1000mg活性成分的片剂：

制剂3：片剂

成分                             量(mg/片)

活性成分                          25-1000

淀粉                              45

微晶纤维素                        35

聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液)    4

羧甲基纤维素钠                    4.5

硬脂酸镁                          0.5

滑石                              1

将活性成分，淀粉和纤维素过45号筛目的美国筛并充分混合。将聚 乙烯吡咯烷酮溶液与得到的后又通过14号筛目美国筛的粉末混合。在50 ℃-60℃时，将这样产生的颗粒干燥并将它们过18号筛目的美国筛。 将预先通过60号美国筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石加入到上述颗 粒中，在混合后，将它们在一种压片机上压成片剂。

如下所述制成每支含有0.1-1000mg药物/5ml剂量的悬浮液：

制剂4：悬浮液

成分                     量(mg/5ml)

活性成分                 0.1-1000mg

羧甲基纤维素钠           50mg

糖浆                     1.25mg

苯甲酸溶液               0.10ml

食用香料                 适量

色素                     适量

净化水加至               5ml

将药物过45号筛目的美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合以形 成一种均匀的浆糊。将苯甲酸溶液，食用香料和色素用一定量的水稀释 并通过搅拌将它们加入上述浆糊。然后将足量的水加入以产生所需的体 积。

制备含有下列成分的气雾剂溶液：

制剂5：气雾剂

成分                        量(按重量计的％)

活性成分                          0.25

乙醇                              25.75

抛射剂22(氯二氟代甲烷)            70.00

将活性成分与乙醇混合，并将混合物加入到一部分的抛射剂22中， 将它们冷却至30℃并转至一种装填装置中。然后，将所需的量装入一种 不锈钢容器并用剩余的抛射剂进行稀释。将阀门部件装在容器上。

如下所述制备栓剂：

制剂6：栓剂

成分                         量(mg/栓剂)

活性成分                        250

饱和脂肪酸甘油酯                2,000

将活性成分过60号筛目的美国筛并悬浮在预先用必需的最低温度 加热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入一种标称2g容量的 栓剂模型中并冷却。

如下所述制备静脉内给药的配方：

制剂7：静脉给药溶液

成分                           量

活性成分                      50mg

等渗盐水                      1,000ml

将上述成分的溶液以每分钟约1ml的速率从静脉内对病人进行给 药。

制剂8：混合胶囊I

成分                          量(mg/胶囊)

活性成分                         50

共轭雌激素(Premarin)             1

微晶纤维素pH101(Avicel pH101)    50

淀粉1500                         117.50

硅油                             2

吐温80                           0.50

亚微观硅石(Cab-O-Sil)            0.25

制剂9：混合胶囊II

成分                          量(mg/胶囊)

活性成分                         50

异炔诺酮                         5

微晶纤维素pH101(Avicel pH101)    82.50

淀粉1500                         90

硅油                             2

吐温80                           0.50

制剂10：混合片剂

成分                            量(mg/胶囊)

活性成分                           50

共轭雌激素(Premarin)               1

玉米淀粉NF                         50

聚维酮K29-32(Povidone K29-32)      6

微晶纤维素pH101(Avicel pH101       41.50

微晶纤维素pH102(Avicel pH102       136.50

交联聚维酮(Crospovidone)           2.50

硬脂酸镁                           0.50

亚微观硅石(Cab-O-Sil)              0.50