骨质疏松症是一种骨骼出现病理老化而变脆弱的疾病。骨质疏松症 的病状本身通常多为无症状或轻微症状，而一旦发生骨折则根据其部位 和/或程度可能会呈现出严重的症状。骨折好发于四肢骨的骨干端部和/ 或脊椎，特别是大腿骨颈部骨折、脊椎椎体压迫骨折、挠骨远位端骨折 及上腕骨近位端骨折为骨质疏松症中的4大骨折的好发部位。对于骨质 疏松症所伴随的骨折来说，由于其骨质脆弱，因而在进行一般性的治疗 时难以进行恢复，即使实施骨接合术也可能难以得到充分的固定性。另 外容易出现与骨折相伴随的全身的废止使用，容易发生肌力下降、关节 收缩、褥疮、痴呆、尿路感染症、心肺机能下降等多种严重的并发症。 此外还容易陷入由于同时出现废用性骨萎缩而进一步加重骨质疏松症的 恶性循环。
这种骨质疏松症所伴随的骨折降低了患者的生命质量(QOL)，对生命 恢复期具有很大影响，同时具有护理负担、医疗费用增大等极为深刻的 社会问题。因此，对骨质疏松症的治疗目标是通过快速促进骨形成来增 加骨量、预防骨折，并且对已经存在骨折的患者也同样地快速增加骨量 以促进早期离床，使其从由于卧床状态而导致并发症的危险性中解脱出 来。
此外，骨折这种病状本身还由于骨质疏松症以外的多种原因而成为 一种可以在所有年龄段产生的伤害，即使不伴随有骨质疏松症，其治愈 也需要较长的时间。因此给患者的日常生活动作(ADL)带来很大的障碍， 此外还有发生骨愈合不全、迁延治愈、变形治愈等未见恢复正常的病例。 因此，对于骨折，也以加速促进受伤后的骨形成并增加骨量、缩短骨折 部位的固定或病卧时间作为治疗目标。
迄今为止，作为以骨质疏松症、骨折为首的骨疾病的预防剂和/或治 疗剂，钙制剂、雌激素制剂、选择性的雌激素受体调节剂(SERM)、活性 维生素D3制剂、维生素K制剂、伊普黄酮制剂、降钙素制剂、二膦酸 酯制剂、副甲状腺激素制剂、蛋白同化激素制剂、骨形态发生蛋白(BMP) 或纤维芽细胞增殖因子(FGF)等在临床上进行使用，或在尝试着进行临床 应用。然而，尽管使用这么多的药剂，骨疾病的患者数仍然呈逐年增加 的趋势，例如大腿骨颈部骨折的患者数在1990年当时全世界大约有170 万人，而2050年预计会增加至630万人。因而，利用以往的药物不能充 分满足骨疾病的预防和/或治疗效果，希望开发出进一步超过这些效果的 划时代的新药。
另一方面，已知前列腺素E2(下文简称为PGE2)具有致痛作用及子宫 收缩作用等多种不同的生理作用，并且对其骨代谢调节作用也有报告， 并有报告指出当将PGE2实际施用至大鼠等实验动物或人时，其使骨形成 亢进、增加骨量。并且还有报告指出当将PGE2以缓释剂的形式局部施用 至骨时，也可促进该部位的骨形成。进一步有报告指出，当将PGE2添加 至骨髓细胞培养体系中时，其可提高钙化骨样结节形成和作为骨芽细胞 的分化标记物的碱性磷酸酶的活性，因而可期待PGE2具有积极促进骨形 成的药效。因此，以往的药物即使能够延迟骨疾病的进行却也难以使其 恢复，而相对于此，PGE2可能成为极为有用的药物。
然而，如前所述，PGE2具有致痛作用及子宫收缩作用等在长时间持 续施用时应该回避的副作用，因而目前对于以选择性作用于骨的PGE2衍 生物的获得为目的的研究较为活跃。例如，有报告指出目前在人类中作 为PGE2受体有4种不同的受体亚型(EP1、EP2、EP3、EP4)，这四种亚型 的表达部位以及活化细胞内的信息传导体系各不相同，因而提出通过开 发各亚型特异性的激动剂来开发出骨选择性的PGE2衍生物的尝试。
迄今已有报告指出，作为在骨芽细胞中表达的PGE2受体，至少有 EP2和EP4这两种，特别是有报告指出，EP4的拮抗剂在骨髓细胞培养系 中可抑制钙化骨样结节的形成，因而其与骨形成功能具有重要关系(M. WEINEB，A.等人，Am.J.Physiol.276.E376-E383.1999)，EP4激动剂有望 成为骨疾病治疗药。另外，与EP4同样地，EP2也具有与Gs蛋白质结合 以增加骨芽细胞内cAMP的机理，因而也希望EP2激动剂可作为骨疾病 治疗药。尤其是，实际上已经尝试了分别将EP2激动剂和EP4激动剂作为 骨疾病治疗药的临床应用，但是该临床应用被限定于缓释局部施用、点 滴静注等施用方法等，因而在临床现场的便利性定然不高。
作为与本发明的化合物具有同样作用的杂环化合物，已知有下述专 利文献中所记载的化合物：国际公开第WO02/24647号小册子、国际公 开第WO02/42268号小册子、国际公开第WO03/007941号小册子、国际 公开第WO03/035064号小册子、国际公开第WO04/63158号小册子、国 际公开第WO04/85430号小册子、及美国专利第6747037号小册子，但 是这些化合物的结构特征均与本发明的化合物不同。

本发明的课题在于提供可用作对骨质疏松症和/或骨折等骨疾病的 预防和/或治疗极为有效的药物的有效成分的新颖化合物。本发明的另一 课题在于提供作为EP4激动剂有用的新颖化合物。此外，本发明进一步 的课题在于提供含有该化合物作为有效成分的药物。本发明另外的课题 在于提供用于制造该化合物的中间体。
本发明人为了解決上述课题对促进骨形成的物质进行了深入研究， 结果发现，作为新颖的化合物的以下述通式所示的六元杂环化合物具有 优异的骨形成促进作用，并发现该化合物可用作用于对骨质疏松症和/或 骨折等骨疾病进行预防和/或治疗的药物的有效成分。此外本发明的发明 人还发现，该化合物为EP4激动剂，并发现该化合物可用作用于对青光 眼、溃疡性大肠炎等进行预防和/或治疗的药物的有效成分。本发明是基 于上述发现而完成的。
即，本发明涉及下述内容。
(1)一种化合物或其盐，所述化合物(下文有时将该化合物简称为“本 发明化合物(I)”)以下述通式(I)表示：

通式(I)中，T表示(1)氧原子、或(2)硫原子；
V表示(1)C(RO5)(RO6)、(2)氧原子、或(3)硫原子；
RO1、RO2、RO3、RO4、RO5及RO6各自独立地表示(1)氢原子或(2)碳原 子数为1～4的烷基；
A表示A1或A2；
A1表示(1)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳 原子数为2～8的直链亚烷基、(2)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取 代或未被取代的碳原子数为2～8的直链亚烯基、或(3)被1～2个碳原子 数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～8的直链亚炔基中 的任意一种；
A2表示-G1-G2-G3-基团；
G1表示(1)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳 原子数为1～4的直链亚烷基、(2)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取 代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚烯基、或(3)被1～2个碳原子 数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚炔基中 的任意一种；
G2表示(1)-Ar1-基、(2)-Y-Ar1-基、(3)-Ar1-Y-基、或(4)-Y-基中的任意 一种，Y表示(1)-S-基、(2)-S(O)-基、(3)-S(O)2-基、(4)-O-基、或(5)-N(RG1)- 基中的任意一种；
RG1表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、或(3)碳原子数为2～ 6的酰基中的任意一种；
基团Ar1表示(1)碳环化合物的残基(ca1)、或(2)杂环化合物的残基 (qa1)；基团Ar1被1个或2～4个基团R1所取代或未被取代，并且2～ 4个基团R1相同或不同；
基团R1表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧 基、或(3)卤原子中的任意一种；
G3表示(1)单键、(2)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被 取代的碳原子数为1～4的直链亚烷基、(3)被1～2个碳原子数为1～4的 烷基所取代或未被取代的碳原予数为2～4的直链亚烯基、或(4)被1～2个 碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚 炔基中的任意一种，其中当G2表示-Ar1-Y-基或-Y-基时，G3不表示单键；
D表示D1或D2；
D1表示(1)-COORD1基、(2)四唑-5-基、或(3)-C(O)N(RD2)SO2RD3基中 的任意一种；
RD1表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、(3)苯基、(4)被苯 基所取代的碳原子数为1～4的烷基、或(5)联苯基中的任意一种；
RD2表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
RD3表示(1)碳原子数为1～4的烷基、或(2)苯基；
D2表示(1)-CH2ORD4基、(2)-ORD4基、(3)甲酰基、(4)-C(O)NRD5RD6 基、(5)-C(O)N(RD5)SO2RD7基、(6)-C(O)-Mm-OH基、(7)-O-Mm-H基、 (8)-COORD8基、(9)-OC(O)-RD9基、(10)-COO-Z1-Z2-Z3基、或(11)选自由 以下式的取代基组表示的基团D2a1、D2a2、D2a3、D2a4及D2a5组成的组中 的任意一种取代基，

上述各式中，箭头表示与基团A的键合；
RD4表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
RD5和RD6各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者(3)RD5与RD6相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和杂 环(qb1)；
RD7表示被苯基所取代的碳原子数为1～4的烷基；
RD8表示(1)被联苯基所取代的碳原子数为1～4的烷基，所述联苯基 被选自由碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基及卤原子 组成的组中的1～3个取代基所取代或未被取代，或(2)被选自由碳原子数 为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基及卤原子组成的组中的1～ 3个取代基所取代或未被取代的联苯基；
RD9表示(1)苯基、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
M表示从具有氨基及羧基的化合物中除去该氨基的氢原子以及该羧 基的羟基所得到的2价基团；
m表示整数1或2；
Z1表示(1)碳原子数为1～8的亚烷基、(2)碳原子数为2～8的亚链烯 基、或(3)碳原子数为2～8的亚炔基；
Z2表示(1)-C(O)-基、(2)-OC(O)-基、(3)-COO-基、(4)-C(O)N(RZ1)-基、 (5)-N(RZ2)C(O)-基、(6)-O-基、(7)-S-基、(8)-S(O)2-基、(9)-S(O)2N(RZ2)- 基、(10)-N(RZ2)S(O)2-基、(11)-N(RZ3)-基、(12)-N(RZ4)C(O)N(RZ5)-基、 (13)-N(RZ6)C(O)O-基、(14)-OC(O)N(RZ7)-基、或(15)-OC(O)O-基中的任意 一种；
Z3表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、(3)碳原子数为2～4 的链烯基、(4)碳原子数为2～4的炔基、(5)环Z、或(6)碳原子数为1～4 的烷氧基、碳原子数为1～4的烷硫基、-N(RZ8)(RZ9)基、或被环Z所取代 的碳原子数为1～4的烷基中的任意一种；
环Z表示(1)碳环化合物的残基(ca2)、或(2)杂环化合物的残基(qa2)；
RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7、RZ8及RZ9各自独立地表示氢 原子或碳原子数为1～4的烷基；
并且RZ1和Z3可与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和杂环 (qb2)；
X表示(1)1，2-亚乙基、(2)三亚甲基、或(3)-CH2CH＝CH-基中的任意 一种；
E表示(1)-CH(OH)-基、或(2)-C(O)-基中的任意一种；
W表示(1)以下述化学式表示的基团Wa，或表示(2)基团Ar2，

上述式中，箭头表示与基团E的键合；
RW1及RW2各自独立地表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、 或(3)氟原子中的任意一种，或者(4)RW1与RW2相连接，与它们所键合的 碳原子一同形成3～7元环的饱和环烷烃(cb)；
饱和环烷烃(cb)被1个或2～4个相同或不同的碳原子数为1～4的烷 基所取代或未被取代；
U1表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)碳原子数为2～4 的亚链烯基、或(4)碳原子数为2～4的亚炔基；
U2表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)碳原子数为2～4 的亚链烯基、(4)碳原子数为2～4的亚炔基、(5)-O-基、(6)-S-基、(7)-S(O)- 基、(8)-S(O)2-基、(9)-N(RU1)-基、(10)-C(O)-基、(11)-C(O)N(RU2)-基、 (12)-N(RU2)C(O)-基、(13)-S(O)2N(RU2)-基、或(14)-N(RU2)S(O)2-基；
RU1表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、或(3)碳原子数为2～ 6的酰基中的任意一种；
RU2表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
U3表示(1)被1个或2～4个相同或不同的取代基所取代或未被取代 的碳原子数为1～8的烷基，所述取代基选自由碳原子数为1～4的烷基、 卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原子数为1～4的烷硫基 及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(2)被1个或2～4个相同或不同的取代基 所取代或未被取代的碳原子数为2～8的链烯基，所述取代基选自由碳原 子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原 子数为1～4的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(3)被1个或2～4个 相同或不同的取代基所取代或未被取代的碳原子数为2～8的炔基，所述 取代基选自由碳原子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4 的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(4)被基团Ar3所取代的碳原子数 为1～8的烷基、或(5)基团Ar3中的任意一种；
RU3及RU4各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者(3)RU3和RU4相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和杂 环(qb3)；
基团Ar2及基团Ar3各自独立地表示(1)碳环化合物的残基(ca3)或(2) 杂环化合物的残基(qa3)；
基团Ar2及基团Ar3被1个或2～4个相同或不同的R2所取代或未被 取代；
R2表示下述基团中的任意一种：(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳 原子数为1～4的烷氧基、(3)碳原子数为1～4的烷硫基、(4)卤原子、(5) 羟基、(6)硝基、(7)-N(RA1)(RA2)基、(8)被碳原子数为1～4的烷氧基所取 代的碳原子数为1～4的烷基、(9)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为 1～4的烷基、(10)被取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的烷氧基 所取代的碳原子数为1～4的烷基、(11)被-N(RA1)(RA2)基所取代的碳原子 数为1～4的烷基、(12)基团Ar4、(13)-O-Ar4基、(14)被基团Ar4所取代的 碳原子数为1～4的烷基、(15)被基团Ar4所取代的碳原子数为2～4的链 烯基、(16)被基团Ar4所取代的碳原子数为2～4的炔基、(17)被基团Ar4 所取代的碳原子数为1～4的烷氧基、(18)被-O-Ar4基所取代的碳原子数 为1～4的烷基、(19)-COORA3基、(20)被1～3个卤原子所取代的碳原子 数为1～4的烷氧基、(21)甲酰基、(22)被羟基所取代的碳原子数为1～4 的烷基、(23)碳原子数为2～6的酰基、(24)氧代基、或(25)硫代基；
RA1及RA2各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者(3)RA1和RA2相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和杂 环(qb4)；
RA3表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
基团Ar4表示(1)碳环化合物的残基(ca4)、或(2)杂环化合物的残基 (qa4)；
碳环化合物的残基ca1、ca2、ca3及ca4各自独立地表示完全不饱和、 或部分或全部饱和的碳原子数为3～11的单环化合物的残基、或者表示 碳原子数为8～11的二稠环式碳环化合物的残基；
基团Ar4被1个或2～4个相同或不同的R3所取代或未被取代；
R3表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为2～4的链烯基、 (3)碳原子数为2～4的炔基、(4)碳原子数为1～4的烷氧基、(5)被碳原子 数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(6)卤原子、(7)羟 基、(8)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、或(9)被取代 有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4 的烷基；
杂环化合物的残基qa1、qa2、qa3及qa4各自独立地表示完全不饱 和、或部分或全部饱和的成环原子数为3～11的单环化合物的残基，该 单环化合物中含有1个以上相同或不同的选自由氮原子、氧原子及硫原 子组成的组中的杂原子作为成环原子；或者表示成环原子数为7～11的二 稠环式杂环化合物(qa)的残基，在杂环化合物(qa)中含有1～4个相同或不 同的选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的杂原子作为成环原子；
单环式饱和杂环化合物的残基qb1、qb2、qb3及qb4各自独立地表 示5～7元环的含氮单环式饱和杂环化合物(qb)的残基，杂环化合物(qb) 进一步含有1个或不含有选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的 成环杂原子，并且被1个或2～4个相同或不同的碳原子数为1～4的烷 基所取代或未被取代。
(2)如上述(1)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通式(I-A) 表示：

通式(I-A)中，T、A2、D1、X、E及W的含义与上述相同。
(3)如上述(1)或(2)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通 式(I-A-1)表示：

通式(I-A-1)中，A2a表示(1)-G1a-Ar1-G3a-基团、(2)-G1a-Y-Ar1-G3a-基团、 (3)-G1a-Ar1-Y-G3a-基团、或(4)-G1a-Y-G3a-基团中的任意一种；
G1a表示碳原子数为1～4的直链亚烷基；
G3a表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的直链亚烷基、或(3)碳原子数 为2～4的直链亚烯基中的任意一种；
D1a表示(1)-COORD1基、或(2)四唑-5-基；
W1表示(1)以下述化学式表示的基团Wa1，或表示(2)基团Ar2，

上述式中，箭头表示与基团E的键合；
RW1a及RW2a各自独立地表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、 或(3)氟原子，或者表示(4)RW1a与RW2a相连接并与它们所键合的碳原子一 同形成3～7元环的饱和环烷烃(cb)的取代基；
U1a表示(1)单键、或(2)碳原子数为1～4的亚烷基；
U2a表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)-O-基、(4)-S-基、 (5)-S(O)-基、(6)-S(O)2-基、或(7)-N(RU1)-基中的任意一种；
U3a表示下述基团中的任意一种：(1)被1个或2～4个相同或不同的 取代基所取代或未被取代的碳原子数为1～8的烷基，所述取代基选自由 碳原子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、 碳原子数为1～4的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(2)被基团Ar3 所取代的碳原子数为1～8的烷基、或(3)基团Ar3；
T、Ar1、Y、RD1、Ar2、RU1、RU3、RU4及Ar3与上述定义相同。
(4)如上述(1)～(3)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(I-A-1a)表示：

通式(I-A-1a)中，A2b表示(1)-G1b-Ar1a-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1a-G3b- 基团、(3)-G1b-Ar1a-Ya-G3c-基团、或(4)-G1b-Ya-G3c-基团中的任意一种；
G1b表示(1)亚甲基、(2)1，2-亚乙基、或(3)三亚甲基中的任意一种；
基团Ar1a表示(1)完全不饱和或部分或全部饱和的碳原子数为3～7 的单环式碳环化合物的残基(ca1m)，或表示(2)完全不饱和或部分或全部 饱和的成环原子数为3～7的单环式杂环化合物的残基(qa1m)，所述杂环 化合物中含有1～3个相同或不同的选自由氮原子、氧原子及硫原子组成 的组中的杂原子作为成环原子；
Ya表示(1)-O-基、或(2)-S-基；
G3b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、或(4)亚乙烯基中的任 意一种；
G3c表示(1)亚甲基、(2)1，2-亚乙基、或(3)亚乙烯基中的任意一种；
D1b表示-COORD1b基、或四唑-5-基；
RD1b表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
W2表示(1)以下述化学式表示的基团Wa2，或表示(2)基团Ar2a，

上述式中，箭头表示与相邻的碳原子的键合；
RW1b及RW2b各自独立地表示(1)氢原子、或(2)甲基，或者表示(3)RW1b 与RW2b相连接并与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷、环丁烷、环戊 烷或环己烷中的任意一种的取代基；
U1b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、或(4)三亚甲基中的任 意一种；
U2b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、(4)三亚甲基、(5)-O-基、 (6)-S-基、或(7)-N(RU1’)-中的任意一种；
RU1’表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基中的任意一种；
基团Ar2a及基团Ar3a表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自 由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、甘菊环、萘、二氢 萘、四氢萘、金刚烷、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻 唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、 嘧啶、吡嗪、三嗪、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吲哚、异二氢 吲哚、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃、4H-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并[b] 噻吩、茚满、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、2H-吲唑、1H-苯并咪唑、 1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢-3H-苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并 [c]异噁唑、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻 唑、1H-苯并三唑、苯并[1，2，5]噻二唑、喹啉、二氢-1H-喹啉、异喹啉、 二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉及酞嗪组成的组；
基团Ar2a及基团Ar3a被1个或2～4个相同或不同的R2a所取代或未 被取代；
R2a表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)羟基、(5)-N(RA10)(RA20)基团、(6)被碳原子数为1～4的烷 氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(7)被1～3个卤原子所取代的碳 原子数为1～4的烷基、(8)被取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的 烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(9)被1～3个卤原子所取代的 碳原子数为1～4的烷氧基、(10)被羟基所取代的碳原子数为1～4的烷基、 (11)基团Ar4a、(12)-O-Ar4a基团、(13)被基团Ar4a所取代的碳原子数为1～ 4的烷基、或(14)被-O-Ar4a基团所取代的碳原子数为1～4的烷基；
RA10及RA20各自独立地表示(1)氢原子、(2)甲基、或(3)乙基，或者表 示(3)RA10与RA20相连接并与它们所键合的氮原子一同形成吡咯烷、哌啶、 哌嗪、高哌啶、高哌嗪或吗啉中的任意一种的取代基；
基团Ar4a表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自由环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、苯、乙 撑亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三 唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、氮杂、二氮杂 卓(diazepine)、吗啉、硫代吗啉、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻 唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡喃、 吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪组成的组；
基团Ar4a被1个或2～4个相同或不同的R3a所取代或未被取代；
R3a表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)羟基、(5)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷 基、或(6)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷氧基中的任意 一种。
(5)如上述(1)～(4)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(I-A-1b)表示：

通式(I-A-1b)中，A2c表示(1)-G1b-Ar1b-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1b-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1b-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1b表示选自由苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、 异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪组成的组中的环状化合 物的残基；
W3表示(1)以下述化学式表示的基团Wa3，或表示(2)基团Ar2b，

上述式中，箭头表示与相邻的碳原子的键合；
RW1c及RW2c各自独立地表示(1)氢原子、或(2)甲基，或者表示(3)RW1c 与RW2c相连接并与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷的取代基；
U1c表示(1)单键、(2)亚甲基、或(3)1，2-亚乙基中的任意一种；
U2c表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、(4)-O-基、或(5)-S-基中 的任意一种；
基团Ar2b及基团Ar3b表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自 由苯、萘、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、 三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、吲哚、 1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯 并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、 噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的组；
基团Ar2b及基团Ar3b被1个或2～4个相同或不同的R2b所取代或未 被取代；
R2b表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)被碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的 烷基、(5)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、(6)被1～3 个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷氧基、(7)被羟基所取代的碳原子 数为1～4的烷基、(8)基团Ar4b、(9)-O-Ar4b基团、(10)被基团Ar4b所取代 的碳原子数为1～4的烷基、或(11)被-O-Arb基团所取代的碳原子数为1～ 4的烷基中的任意一种；
基团Ar4b表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自由苯、呋喃、 噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、 嘧啶、及吡嗪组成的组；
基团Ar4b被1个或2～4个相同或不同的R3a所取代或未被取代；
G1b、G3b、G3c、Ya及R3a与上述定义相同。
(6)如上述(1)～(5)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(I-A-1b1)表示：

通式(I-A-1b1)中，A2d表示(1)-G1b-Ar1c-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1c-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1c-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1c表示选自以下式表示的取代基组的环状化合物的残基，

上述取代基组中的箭头表示与相邻的原子的键合，键合部位为能够 键合成环原子的任意位置；
基团Ar3c表示选自由苯、萘、呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并 [b]噻吩、茚满、吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、 喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的组中的环状化合 物的残基；
基团Ar3c被1个或2～4个相同或不同的R2c所取代或未被取代；
R2c表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲基、 二氯乙基或羟乙基中的任意一种，或者表示基团Ar4c或-O-Ar4c基团中的 任意一种；
基团Ar4c表示被1个或2～4个相同或不同的R3b所取代或未被取代 的苯基；
R3b表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子、羟基、三氟甲基、二氯乙基或三氟甲氧 基中的任意一种；
G1b、G3b、G3c、Ya、RD1b、U1c、U2c、RW1c、及RW2c与上述定义相同。
(7)如上述(1)～(5)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(I-A-1b2)表示：

通式(I-A-1b2)中，基团Ar2c表示环状化合物的残基，所述环状化合 物选自由苯、萘、呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、 吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、 噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的组；
基团Ar2c被1个或2～4个相同或不同的R2c所取代或未被取代；
A2d、RD1b、及R2c与上述定义相同。
(8)如上述(1)～(6)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(I-A-1b3)表示：

通式(I-A-1b3)中，A2e表示(1)-G1b-Ar1d-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1d-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1d-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1d表示选自以下式表示的取代基组的环状化合物的残基，

上述取代基组中的箭头表示与相邻的原子的键合，键合部位为能够 键合成环原子的任意位置；
G1b、G3b、G3c、Ya、RD1b、U1c、U2c、Ar3c、Ar4c、RW1c、及RW2c与 上述定义相同。
(9)如上述(1)～(6)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(I-A-1b4)表示：

通式(I-A-1b4)中，A2e、Ar2c、RD1b、及R2c与上述定义相同。
(10)如上述(1)～(4)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia-6)表示：

通式(Ia-6)中，RD1b及W2与上述定义相同。
(11)如上述(1)～(4)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia-8)表示：

通式(Ia-8)中，RD1b及W2与上述定义相同。
(12)如上述(1)～(4)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia-10)表示：

通式(Ia-10)中，RD1b及W2与上述定义相同。
(13)如上述(1)～(4)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia-16)表示：

通式(Ia-16)中，RD1b及W2与上述定义相同。
(14)如上述(1)～(5)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia1-1)表示：

通式(Ia1-1)中，RD1b及W3与上述定义相同。
(15)如上述(1)～(5)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia1-2)表示：

通式(Ia1-2)中，RD1b及W3与上述定义相同。
(16)如上述(1)～(5)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia1-7)表示：

通式(Ia1-7)中，RD1b及W3与上述定义相同。
(17)如上述(1)～(6)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia2-1)表示：

通式(Ia2-1)中，RD1b、RW1c、RW2c及Ar3c与上述定义相同。
(18)如上述(1)～(6)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia2-2)表示：

通式(Ia2-2)中，RD1b、RW1c、RW2c及Ar3c与上述定义相同。
(19)如上述(1)～(6)任意一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物 以下述通式(Ia2-3)表示：

通式(Ia2-3)中，RD1b、RW1c、RW2c及Ar3c与上述定义相同。
(20)如上述(1)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通式 (I-E)表示：

通式(I-E)中，T、A2、D1、X、E、及W与上述定义相同。
(21)如上述(1)或上述(20)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以 下述通式(Ie-1)表示：

通式(Ie-1)中，RD1b及W2与上述定义相同。
(22)如上述(1)、上述(20)或上述(21)任意一项所述的化合物或其盐， 其中所述化合物以下述通式(Ie1-1)表示：

通式(Ie1-1)中，RD1b及W3与上述定义相同。
(23)如上述(1)或上述(20)～(22)任意一项所述的化合物或其盐，其中 所述化合物以下述通式(Ie2-1)表示：

通式(Ie2-1)中，RD1b、RW1c、RW2c及Ar3c与上述定义相同。
(24)如上述(1)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通式 (I-F)表示：

通式(I-F)中，T、A2、D1、X、E及W与上述定义相同。
(24-2)通式(I-F)所示的化合物或其盐，通式(I-F)中，T为氧原子， -A2-D1为-CH2CH2-Ph-CO2RD1b，-X-E-W为-CH2CH2-CH(OH)-W2。其中， Rb1b及W2与上述定义相同，-CH2CH2-Ph-CO2RD1b中，-CH2CH2-基团和 -CO2RD1b基团处于对位的关系。
(24-3)通式(I-F)所示的化合物或其盐，通式(I-F)中，T为氧原子， -A2-D1为-CH2CH2-Ph-CO2RD1b，-X-E-W为-CH2CH2-CH(OH)-W3。其中， RD1b及W3与上述定义相同，-CH2CH2-Ph-CO2RD1b中，-CH2CH2-基团和 -CO2RD1b基团处于对位的关系。
(24-4)通式(I-F)所示的化合物或其盐，通式(I-F)中，T为氧原子， -A2-D1为-CH2CH2-Ph-CO2RD1b，-X-E-W为-CH2CH2-CH(OH)-C(RW1c) (RW2c)(RW3c)。其中，RD1b、RW1c、RW2c及RW3c与上述定义相同， -CH2CH2-Ph-CO2RD1b中，-CH2CH2-基团和-CO2RD1b基团处于对位的关系。
(25)如上述(1)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通式 (Iael)表示：

通式(Iael)中，V2表示(1)亚甲基、或(2)氧原子；
Y”表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)氧原子、或(4)硫原子；
J表示(1)氧原子、或(2)硫原子；
RD1b及W3与上述定义相同。
(26)如上述(1)所述的化合物或其盐，其中所述化合物以下述通式 (Iae2)表示：

通式(Iae2)中，V2、Y”、J、RD1b、RW1c、RW2c、及Ar3c与上述定义相 同。
根据本发明另外的观点，提供下述内容。
(27)一种药物，其含有上述通式(I)所述的化合物或其可药用盐作为 有效成分。
上述药物可用作骨形成促进剂。本发明的药物可适用于骨疾病的预 防和/或治疗，例如，其作为下述疾病的预防和/或治疗剂是有用的：骨质 疏松症、骨软化症、纤维性骨炎、骨再生不良、透析性骨病、由肿瘤引 起的骨量减少症、由施用药物引起的骨量减少症、由炎症引起的骨量减 少症及关节炎、牙周病、癌骨转移、高钙血症、佩吉特氏病、强直性脊 椎炎、骨缺损(牙槽骨缺损、下颌骨缺损、幼儿期突发性骨缺损等)、骨折、 再骨折、慢性风湿性关节炎及变形性关节病等，此外对于上述疾病的类 似疾病中的关节组织的破坏等的预防和/或治疗也是有用的。
此外，本发明的药物可用作外科医疗行为时的骨再生促进剂，例如 可用作下述示例的医疗行为中的骨再生促进剂：关节置换术、脊柱管修 复术(脊椎融合术、脊柱管固定术、脊柱后方固定术(PLIF))、脊柱管扩大 术、骨切除术、骨延长术、齿科重建术、头盖骨缺损填补术、头盖骨形 成术、利用骨性支持的肠骨空间固定术(ilium spacer pexis by bony support)、异种骨移植术、同种骨移植术、自体骨移植术或骨移植替代疗 法，以及原发性恶性肿瘤或骨转移灶的外科摘除后的骨修复术和/或骨重 建术等。
此外，本发明的药物可作为EP4激动剂而适用于各种疾病，例如可 用作下述疾病的预防和/或治疗剂：青光眼、高眼压症、泪腺相关疾病、 心肌缺血、高血压、支气管炎、肺纤维症、肺气肿、慢性闭锁性呼吸系 统疾病、血栓症、肝炎、肾炎(肾功能不全)、口腔炎、胃溃疡-十二指肠 溃疡等消化道溃疡、溃疡性大肠炎、节段性肠炎、哮喘、神经细胞坏死、 关节炎、免疫性疾病(慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索 硬化症、舍格伦综合症、全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病、脏器移植 后的排斥反应等)、全身性炎症反应综合症、败血症、噬血细胞综合症、 巨噬细胞活化综合症、斯蒂尔(Still)病、川崎病、灼伤、全身性肉芽肿、 多脏器不全、休克、宫颈管梗阻、睡眠异常、秃头症或脱毛症等。本发 明的药物特别可用作青光眼、高眼压症、胃溃疡-十二指肠溃疡等消化道 溃疡、溃疡性大肠炎的预防和/或治疗剂，其中作为青光眼、溃疡性大肠 炎的预防和/或治疗剂是非常有用的。
根据本发明进一步的观点，提供下述内容。
(28)以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐在用于制造上述药物 中的应用；以及
(29)对骨形成进行促进的方法，其包括将有效量的以上述通式(I)所示 的化合物或其可药用盐施用至包括人在内的哺乳类动物中的步骤；
(30)对骨质疏松症或骨折等骨疾病进行预防和/或治疗的方法，其包 括将有效量的以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包括人在 内的哺乳类动物中的步骤；
(31)对外科医疗行为中的骨再生进行促进的方法，其包括将有效量的 以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包括人在内的哺乳类动 物中的步骤；
(32)对青光眼、高眼压症、泪腺相关疾病、心肌缺血、高血压、支气 管炎、肺纤维症、肺气肿、慢性闭塞性呼吸系统疾病、血栓症、肝炎、 肾炎(肾功能不全)、口腔炎、胃溃疡-十二指肠溃疡等消化道溃疡、溃疡 性大肠炎、节段性肠炎、哮喘、神经细胞坏死、关节炎、免疫疾病(慢性 风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、舍格伦综合症、 全身性红斑狼疮等自身免疫性疾病、脏器移植后的排斥反应等)、全身性 炎症反应综合症、败血症、血球贪食综合症、巨嗜细胞活化综合症、斯 蒂尔病、川崎病、热伤、全身性肉芽肿、多脏器不全、休克、宫颈管梗 阻、睡眠异常、秃头症或脱毛症等疾病进行预防和/或治疗的方法，所述 方法包括将有效量的以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包 括人在内的哺乳类动物中的步骤；
(33)对青光眼、高眼压症、胃溃疡-十二指肠溃疡等消化道溃疡、溃 疡性大肠炎进行预防和/或治疗的方法，所述方法包括将有效量的以上述 通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包括人在内的哺乳类动物中的 步骤；
(34)对青光眼、溃疡性大肠炎进行预防和/或治疗的方法，所述方法 包括将有效量的以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包括人 在内的哺乳类动物中的步骤；
(35)上述(32)～(34)中所述的各种疾病为与EP4相关的疾病，所述方 法包括将有效量的以上述通式(I)所示的化合物或其可药用盐施用至包括 人在内的哺乳类动物中的步骤。
另外，根据本发明进一步的观点，提供下述内容。
(33)一种化合物或其盐，所述化合物(下文将该化合物简称为“本发 明化合物(II)”)以下述通式(II)表示：

通式(II)中，D’与上述D定义相同，或者当D表示羧基时，该羧基 被基团Rp1所保护或未被其保护；当D含有羟基时，该羟基被基团Rp2 所保护或未被保护；或者当D含有甲酰基时，该甲酰基被基团Rp3所保 护或未被保护；Q表示氢原子，或者表示氨基的保护基团Rp4；T、V及 A与上述定义相同。

下文对本发明进行具体说明。
本说明书中，有时仅将碳原子表示为“C”、将氢原子表示为“H”、 将氧原子表示为“O”、将硫原子表示为“S”、并将氮原子表示为“N”。 并且有时仅将羰基表示为“-C(O)-”、将羧基表示为“-COO-”、将亚磺酰 基表示为“-S(O)-”、将磺酰基表示为“-S(O)2-”、将醚键表示为“-O-”、 将硫醚键表示为“-S-”(这种情况下的“-”表示键合)。
本说明书中，所谓碳原子数为1～4的烷基表示甲基、乙基、丙基、 丁基、及其异构体[正(n)、异(iso)、仲(sec)、叔(t)等]。
本说明书中，作为碳原子数为2～8的直链亚烷基，可以举出亚乙基、 三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基或八亚甲基等。
本说明书中，作为碳原子数为2～8的直链亚烯基，并无特别限定， 只要是基团中具有1个以上的双键的直链亚烯基即可，优选基团中具有 1个或2个双键的直链亚烯基，可举出例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯 基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基、亚 庚烯基、亚庚二烯基、亚辛烯基或亚辛二烯基等。
本说明书中，作为碳原子数为2～8的直链亚炔基，并无特别限定， 只要是基团中具有1个以上的三键的直链亚炔基即可，优选基团中具有 1个或2个三键的直链亚炔基，可举出例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔 基、亚丁二炔基、亚戊炔基、亚戊二炔基、亚己炔基、亚己二炔基、亚 庚炔基、亚庚二炔基、亚辛炔基或亚辛二炔基等。
本说明书中，所谓碳原子数为1～4的直链亚烷基表示的是亚甲基、 亚乙基、三亚甲基、及四亚甲基。
本说明书中，所谓碳原子数为2～4的直链亚烯基表示基团中有1个 或2个双键的亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、及亚丁二烯基。
本说明书中，所谓碳原子数为2～4的直链亚炔基表示基团中具有 1个或2个三键的亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、及亚丁二炔基。
本说明书中，所谓碳原子数为2～6的酰基表示乙酰基、丙酰基、丁 酰基、戊酰基、己酰基以及它们的异构体。
本说明书中，所谓碳原子数为1～4的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基以及它们的异构体。
本说明书中，所谓碳原子数为1～4的烷硫基表示甲硫基、乙硫基、 丙硫基、丁硫基以及它们的异构体。
本说明书中，作为卤原子，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，所谓联苯基表示2-苯基苯基、3-苯基苯基、及4-苯基 苯基。
本说明书中，所谓-C(O)-Mm-OH基及-O-Mm-H基中的M为从具有氨 基和羧基的化合物中除去氨基的氢原子及羧基的羟基而得到的2价残基。 基团M中的氨基与相邻的-C(O)-基团(或氢原子)键合，基团M中的-C(O)- 基团与相邻的-O-基(或氨基)键合。
作为具有氨基和羧基的化合物，只要是结构式内具有至少一个氨基 和一个羧基的化合物即可，没有特别限定。作为优选的示例可以举出氨 基酸。氨基酸可以是天然氨基酸或稀有氨基酸中的任意一种，所述氨基 酸例如包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏 氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、 酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、β-丙氨 酸、胱硫醚、胱氨酸、高丝氨酸、正亮氨酸、羊毛硫氨酸、正缬氨酸、 鸟氨酸、肌氨酸或甲状腺原氨酸等。此外还可以举出经保护基团保护的 这些氨基酸作为示例。
本说明书中，作为以cb表示的3～7元环的饱和环烷烃，可以举出 环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷等。
本说明书中，作为“环状化合物的残基”，可以举出1价或2价以上 的基团。具体地说，可以举出将键合于任意环的成环原子上的任意位置 的1个或2个以上的氢原子按照与所述基团的价数相对应的方式进行去 除而形成的1价或2价以上的残基。作为具体示例，对于1价的Ar基 “Ar-”，可以从Ar环除去任意位置的1个氢原子；而对于2价的Ar基 “-Ar-”，可以从Ar环除去任意位置的2个氢原子。
本说明书中，作为构成以ca1、ca2、ca3及ca4表示的完全不饱和或 可以部分或全部饱和的碳原子数为3～11的单环化合物的残基、或碳原 子数为7～11的二稠环式碳环化合物的残基、或三环式脂环烃的残基的 碳环化合物的具体例，可以举出例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、 环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环戊烯、环己烯、环庚 烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊 二烯、全氢并环戊二烯、茚、全氢茚、茚满、甘菊环、全氢甘菊环、萘、 二氢萘、四氢萘、全氢萘、螺环[4，4]壬烷、螺环[4，5]癸烷、螺环[5，5]十一 烷、双环[2，2，1]庚烷、双环[2，2，1]-2-庚烯、双环[3，1，1]庚烷、双环[3，1，1]-2- 庚烯、双环[2，2，2]辛烷、金刚烷或正金刚烷等。
本说明书中，作为构成以qa1、qa2、qa3、及qa4表示的含有1～4个 选自由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中的相同或不同的杂原子作 为成环原子的完全不饱和或可以部分或全部饱和的成环原子数为3～11 的单环化合物的残基(该单环化合物中，作为成环原子含有1个以上选自 由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中的相同或不同的杂原子)、或成 环原子数为7～11的二稠环式杂环化合物的残基、或三环杂环脂环式烃 的残基的杂环化合物的具体例，可举出例如乙撑亚胺、氮杂环丁烷、吡 咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四氮唑(tetrazoline)、 四氮唑烷(tetrazolidine)、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、 氮杂、二氮杂卓、吗啉、硫代吗啉、奎宁环、氧桥烷、四氢噻吩、氧硫 杂环己烷、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、 吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、 吡嗪、三嗪、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、 二氢苯并呋喃、1，3-二氧杂茚满、苯并二氢吡喃、4H-苯并吡喃、苯并呋 喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、2H-吲唑、1H-苯并 咪唑、1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢-3H-苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、 苯并[c]异噁唑、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c] 异噻唑、1H-苯并三唑、苯并[1，2，5]噻二唑、喹啉、二氢-1H-喹啉、异喹 啉、二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡 啶、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶、 1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、1H-噻 吩并[3，2-c]吡唑、1H-吡唑并[3，4-d]噻唑、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、1H- 吡唑并[3，4-b]吡嗪、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪、7H-嘌呤、[1，8]萘胺或[1，5]萘 胺等。
本说明书中，作为构成以qb1、qb2、qb3、及qb4表示的5～7元环 的含氮单环式饱和杂环化合物(该杂环可以进一步含有1个选自由氮原 子、氧原子、及硫原子组成的组中的成环杂原子)的残基的杂环化合物的 具体例，可以举出例如吡咯烷、哌啶、高哌啶、咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、 高哌嗪、吗啉或硫代吗啉等。此外，对于作为单环式饱和杂环的qb1、qb2、 qb3、及qb4来说，在构成环的碳原子和/或构成环的氮原子(该氮原子限 于仲氮原子)上可以具有1个或2～4个相同或不同的碳原子数为1～4的 烷基。
本说明书中，作为构成以calm表示的完全不饱和或可部分或全部饱 和的碳原子数为3～7的单环式碳环化合物的残基的碳环化合物的具体 例，可以举出例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、 环己烯、环庚烯或苯等。
本说明书中，作为构成以qa1m表示的含有1～3个选自由氮原子、 氧原子、及硫原子组成的组中的相同或不同的杂原子作为成环原子的完 全不饱和或可部分或全部饱和的成环原子数为3～7的单环式杂环化合物 残基的杂环化合物的具体例，可以举出例如乙撑亚胺、氮杂环丁烷、吡 咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、 哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、氮杂、二氮杂卓、吗啉、硫代吗啉、呋 喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、 呋咱、噁二唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪等。
本发明中，如无特别指示，则包含全部的异构体。例如，烷基、链 烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚链烯基、及亚炔基包括直链 状及支链状的基团。此外，基于双键、环或稠合环的异构体(E或Z异构 体、或顺式或反式异构体)、基于不对称碳的存在等的异构体(R-或S-异构 体、基于α-或β-构型的异构体、对映异构体、或非对映异构体等)、具有 旋光性的光学活性体(D-或L-型、或d-或1-型)、基于经色谱分离判断具有 极性差异的异构体(高极性体或低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、或 这些物质的任意比例的混合物、或外消旋混合物全部包含在本发明中。 本说明书中，如无特别说明，如本领域技术人员所公知，符号表 示键合在纸面的背面(即α-构型)，符号表示键合在纸面的前面(即β- 构型)，符号表示α-构型或β-构型中的任意一种、或者表示它们的混 合物，符号表示α-构型及β-构型的混合物。
作为本发明化合物(I)的盐，优选为可药用盐，当化合物中含有诸如 羧基、酚羟基或四唑基等供质子性取代基时，可以形成加成有与这些酸 性基团的数目对应的任意个数的碱基的盐。例如可以举出与钠等金属、 氨等无机碱基、或三乙胺等有机碱基的盐。另外，当化合物含有取代或 无取代的氨基时、或化合物含有吡啶环或喹啉环等碱性的环状结构时， 意味着形成了加成有与这些碱性取代基的数目对应的任意个数的酸的 盐。可以举出例如与盐酸或硫酸等无机酸、或者乙酸或柠檬酸等有机酸 的盐。
下面对通式(I)进行详细说明。
T表示(1)氧原子、或(2)硫原子，这两种原子均优选，其中特别优选 氧原子。另外，硫原子也具有优选的其它形式。
V表示(1)C(RO5)(RO6)、(2)氧原子、或(3)硫原子，这几种结构都优选， 特别优选为C(RO5)(RO6)。并且也特别优选氧原子。
RO1、RO2、RO3、RO4、RO5及RO6各自独立地表示(1)氢原子或(2)碳原 子数为1～4的烷基5其中优选氢原子、甲基或乙基，特别优选氢原子或 甲基，最优选氢原子。
A表示A1或A2，这两种结构都优选。A1表示(1)被1～2个碳原子数 为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～8的直链亚烷基、(2) 被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～8 的直链亚烯基、或(3)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取 代的碳原子数为2～8的直链亚炔基中的任意一种。作为A1中的优选例， 可以举出碳原子数为5～7的直链亚烷基、或碳原子数为5～7的直链亚 烯基，作为特别优选的示例，可以举出六亚甲基或亚己烯基。
A2表示-G1-G2-G3-基团。
G1表示(1)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳 原子数为1～4的直链亚烷基、(2)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取 代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚烯基、或(3)被1～2个碳原子 数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚炔基中 的任意一种。作为G1中的优选例，可举出碳原子数为1～4的直链亚烷 基，作为特别优选例，可举出亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基。
G2表示(1)-Ar1-基、(2)-Y-Ar1-基、(3)-Ar1-Y-基、或(4)-Y-基中的任意 一种，这些基团均为优选例。基团Ar1表示(1)碳环化合物的残基(ca1)、 或(2)杂环化合物的残基(qa1)，这些基团均为优选例。作为特别优选例， 可以举出完全不饱和、或可部分或全部饱和的碳原子数为3～7的单环式 碳环化合物的残基(ca1m)、或含有1～3个选自由氮原子、氧原子、及硫 原子组成的组中的相同或不同的杂原子作为成环原子的完全不饱和或可 部分或全部饱和的成环原子数为3～7的单环式杂环化合物的残基 (qa1m)。具体可以举出例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、 环戊烯、环己烯、环庚烯、苯、乙撑亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯 啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、 高哌啶、高哌嗪、氮杂、二氮杂卓、吗啉、硫代吗啉、呋喃、噻吩、吡 咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、 噻二唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等环状化合物的残基。作为基 团Ar1中的进一步优选例，可以举出苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁 唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪等中的任意 一种环状化合物的残基，其中苯、呋喃、噻吩、噁唑或噻唑等环状化合 物的残基为特别优选例。进而，作为进一步特别优选的例子可以举出苯、 呋喃或噻吩等环状化合物的残基，其中苯残基为最优选例。呋喃残基有 其它最优选的形式，噻吩残基也有其它最优选的形式。
基团Ar1被1个或2～4个相同或不同的基团R1所取代。基团R1表 示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、或(3)卤原 子中的任意一种，这几种基团均为优选例。当基团Ar1中存在仲氮原子作 为成环原子时，其氮原子上可以取代有R1中的烷基。
Y表示(1)-S-基、(2)-S(O)-基、(3)-S(O)2-基、(4)-O-基、或(5)-N(RG1)- 基中的任意一种，这些基团均为优选例。RG1表示(1)氢原子、(2)碳原子 数为1～4的烷基、或(3)碳原子数为2～6的酰基中的任意一种，这些基 团均为优选例。作为Y中的特别优选例，可以举出-O-或-S-等。
G3表示(1)单键、(2)被1～2个碳原子数为1～4的烷基所取代或未被 取代的碳原子数为1～4的直链亚烷基、(3)被1～2个碳原子数为1～4的 烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚烯基、或(4)被1～2个 碳原子数为1～4的烷基所取代或未被取代的碳原子数为2～4的直链亚 炔基中的任意一种，当G3所键合的G2表示-Ar1-Y-基团或-Y-基团时，即 G3与Y相键合时，G3表示单键以外的取代基。作为G3中的优选例，可 以举出单键、碳原子数为1～4的直链亚烷基、或碳原子数为1～4的直 链亚烯基等。当G2表示-Ar1-基团或-Y-Ar1-基团中的任意一种时，G3中作 为特别优选例可以举出单键、亚甲基、1，2-亚乙基或亚乙烯基，当G2表 示-Ar1-Y-基团或-Y-基团中的任意一种时，G3中作为特别优选例可以举出 亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基。
D表示D1或D2，这两种基团均为优选例，特别优选为D1。另外， D2也有优选的其它形式。
D1表示(1)-COORD1基、(2)四唑-5-基、或(3)-C(O)N(RD2)SO2RD3基中 的任意一种。其中RD1表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、(3) 苯基、(4)被苯基取代的碳原子数为1～4的烷基、或(5)联苯基中的任意一 种，优选氢原子、或碳原子数为1～4的烷基等。
RD2表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基，优选氢原子或甲 基，特别优选氢原子。
RD3表示(1)碳原子数为1～4的烷基、或(2)苯基，优选甲基或苯基， 特别优选苯基。另外，甲基也有优选的其它形式。
作为D1的优选例可以举出-COORD1基团或四唑-5-基等，特别优选例 可以举出四唑-5-基、羧基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基或它们的 异构体，进一步可以优选举出羧基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基 或它们的异构体等。
D2表示(1)-CH2ORD4基、(2)-ORD4基、(3)甲酰基、(4)-C(O)NRD5RD6 基、(5)-C(O)N(RD5)SO2RD7基、(6)-C(O)-Mm-OH基、(7)-O-Mm-H基、 (8)-COORD8基、(9)-OC(O)-RD9基、(10)-COO-Z1-Z2-Z3基、或(11)选自由 以下式的取代基组表示的基团D2a1、D2a2、D2a3、D2a4及D2a5组成的组中 的任意一种取代基，

上述各式中，箭头表示与基团A的键合；
RD4表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
RD5和RD6各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者，(3)RD5与RD6相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和 杂环(qb1)；
RD7表示被苯基取代的碳原子数为1～4的烷基；
RD8表示(1)被联苯基取代的碳原子数为1～4的烷基，所述联苯基被 选自由碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基及卤原子组 成的组中的1～3个取代基所取代或未被取代，或(2)被选自由碳原子数为 1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基及卤原子组成的组中的1～3个 取代基所取代或未被取代的联苯基；
RD9表示(1)苯基、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
M表示从具有氨基及羧基的化合物中除去该氨基的氢原子以及该羧 基的羟基所得到的2价基团；
m表示整数1或2；
Z1表示(1)碳原子数为1～8的亚烷基、(2)碳原子数为2～8的亚链烯 基、或(3)碳原子数为2～8的亚炔基；
Z2表示(1)-C(O)-基、(2)-OC(O)-基、(3)-COO-基、(4)-C(O)N(RZ1)-基、 (5)-N(RZ2)C(O)-基、(6)-O-基、(7)-S-基、(8)-S(O)2-基、(9)-S(O)2N(RZ2)- 基、(10)-N(RZ2)S(O)2-基、(11)-N(RZ3)-基、(12)-N(RZ4)C(O)N(RZ5)-基、 (13)-N(RZ6)C(O)O-基、(14)-OC(O)N(RZ7)-基、或(15)-OC(O)O-基中的任意 一种；
Z3表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、(3)碳原子数为2～4 的链烯基、(4)碳原子数为2～4的炔基、(5)环Z、或(6)碳原子数为1～4 的烷氧基、碳原子数为1～4的烷硫基、-N(RZ8)(RZ9)基、或被环Z所取代 的碳原子数为1～4的烷基中的任意一种；
环Z表示(1)碳环化合物的残基(ca2)、或(2)杂环化合物的残基(qa2)；
RZ1、RZ2、RZ3、RZ4、RZ5、RZ6、RZ7、RZ8及RZ9各自独立地表示氢 原子或碳原子数为1～4的烷基；
并且RZ1和Z3可与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和杂环 (qb2)。
作为D2优选-COO-Z1-Z2-Z3基。
作为Z1优选碳原子数为1～8的亚烷基，特别优选碳原子数为1～4 的亚烷基。
作为Z2优选-C(O)-基团、-OC(O)-基团、-COO-基团、-C(O)N(RZ1)- 基团、-OC(O)N(RZ7)-基团、-OC(O)O-基团，特别优选为-OC(O)-基团、 -OC(O)N(RZ7)-基团或-OC(O)O-基团。
作为Z3优选碳原子数为1～4的烷基、环Z、被环Z取代的碳原子 数为1～4的烷基，特别优选碳原子数为1～4的烷基。
RZ1及RZ7各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～4的烷基，这 些基团均为优选例。RZ1和Z3可以与他们所键合的氮原子一同形成单环 式饱和杂环(qb2)，作为杂环中的优选例，可以举出吡咯烷、哌啶、哌嗪、 高哌啶、高哌嗪或吗啉等。环Z表示(1)碳环化合物的残基(ca2)或(2)杂环 化合物的残基(qa2)，作为优选的环状化合物的示例，可以举出苯、呋喃、 噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、 嘧啶或吡嗪等。
X表示(1)1，2-亚乙基、(2)三亚甲基、或(3)-CH2CH＝CH-基中的任意 一种，这些基团均为优选例，作为特别优选例可以举出1，2-亚乙基。
E表示(1)-CH(OH)-基团、或(2)-C(O)-基团中的任意一种，这两种基 团均为优选例，其中-CH(OH)-基团为特别优选例。
W表示(1)以下述化学式表示的基团Wa，或表示(2)基团Ar2，这些基 团均为优选例；

上述式中，箭头表示与基团E的键合。
RW1及RW2各自独立地表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、 或(3)氟原子中的任意一种，或者(4)RW1与RW2相连接，与它们所键合的 碳原子一同形成3～7元环的饱和环烷烃(cb)；饱和环烷烃(cb)可以被1个 或2～4个相同或不同的碳原子数为1～4的烷基所取代。
作为RW1及RW2，优选各自独立地举出氢原子、碳原子数为1～4的 烷基或氟原子，特别优选举出氢原子或甲基。并且，作为优选例也可以 举出RW1与RW2相连接并与它们所键合的碳原子一同形成3～7元环的饱 和环烷烃(cb)的情况，饱和环烷烃基(cb)中可举出环丙烷、环丁烷、环戊 烷或环己烷等作为特别优选例。作为RW1及RW2进一步优选各自独立地 表示氢原子或甲基，或者RW1与RW2相连接并与它们所键合的碳原子一 同形成环丙烷环。
U1表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)碳原子数为2～4 的亚链烯基、或(4)碳原子数为2～4的亚炔基。
作为U1可优选举出单键、或碳原子数为1～4的亚烷基，可特别优 选举出单键、亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基，可进一步优选举出单键、 亚甲基或1，2-亚乙基。
U2表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)碳原子数为2～4 的亚链烯基、(4)碳原子数为2～4的亚炔基、(5)-O-基、(6)-S-基、(7)-S(O)- 基、(8)-S(O)2-基、(9)-N(RU1)-基、(1O)-C(O)-基、(11)-C(O)N(RU2)-基、 (12)-N(RU2)C(O)-基、(13)-S(O)2N(RU2)-基、或(14)-N(RU2)S(O)2-基。其中 RU1表示(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、或(3)碳原子数为2～6 的酰基中的任意一种，这些均为优选例，(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～ 4的烷基等为特别优选例。
RU2表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基。
作为U2可优选举出单键、碳原子数为1～4的亚烷基、-O-基、-S- 基、-S(O)-基团、-S(O)2-基团或-N(RU1)-，可特别优选举出单键、亚甲基、 1，2-亚乙基、三亚甲基、-O-基、-S-基或-N(RU1)-，可进一步优选举出单键、 亚甲基、1，2-亚乙基、-O-基或-S-基。
U3表示(1)被1个或2～4个相同或不同的取代基所取代或未被取代 的碳原子数为1～8的烷基，所述取代基选自由碳原子数为1～4的烷基、 卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原子数为1～4的烷硫基 及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(2)被1个或2～4个相同或不同的取代基 所取代或未被取代的碳原子数为2～8的链烯基，所述取代基选自由碳原 子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、碳原 子数为1～4的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(3)被1个或2～4个 相同或不同的取代基所取代或未被取代的碳原子数为2～8的炔基，所述 取代基选自由碳原子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4 的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(4)被基团Ar3取代的碳原子数为 1～8的烷基、或(5)基团Ar3中的任意一种，优选被1个或2～4个相同或 不同的取代基所取代或未被取代的碳原子数为1～8的烷基(所述取代基 选自由碳原子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷 氧基、碳原子数为1～4的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组)、被基团 Ar3取代的碳原子数为1～8的烷基或基团Ar3，特别优选为基团Ar3。
RU3及RU4各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者，(3)RU3和RU4相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和 杂环(qb3)，上述基团均为优选例。
基团Ar2及基团Ar3各自独立地表示(1)碳环化合物的残基(ca3)或(2) 杂环化合物的残基(qa3)，这些基团均为优选例。作为基团Ar2及基团Ar3 的具体例，可以举出例如下述环状化合物的残基：环丙烷、环丁烷、环 戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环戊烯、 环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、 苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、茚、全氢茚、茚满、甘菊环、全氢 甘菊环、萘、二氢萘、四氢萘、全氢萘、螺环[4，4]壬烷、螺环[4，5]癸烷、 螺环[5，5]十一烷、双环[2，2，1]庚烷、双环[2，2，1]-2-庚烯、双环[3，1，1]庚烷、 双环[3，1，1]-2-庚烯、双环[2，2，2]辛烷、金刚烷、正金刚烷、乙撑亚胺、氮 杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四氮 唑、四氮唑啉、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、氮杂、 二氮杂卓、吗啉、硫代吗啉、奎宁环、氧桥烷、四氢噻吩、氧硫杂环己 烷、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、 三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、 三嗪、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯 并呋喃、1，3-二氧杂茚满、苯并二氢吡喃、4H-苯并吡喃、苯并呋喃、苯 并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、2H-吲唑、1H-苯并咪唑、 1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢-3H-苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并 [c]异噁唑、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻 唑、1H-苯并三唑、苯并[1，2，5]噻二唑、喹啉、二氢-1H-喹啉、异喹啉、 二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶、1，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶、 1H-吡咯并[3，2-c]吡啶、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶、1H- 吡唑并[4，3-c]吡啶、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶、噻吩并[3，2-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、1H-噻吩并 [3，2-c]吡唑、1H-吡唑并[3，4-d]噻唑、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、1H-吡唑 并[3，4-b]吡嗪、1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪、7H-嘌呤、[1，8]萘胺或[1，5]萘胺等。
作为特别优选例，可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环 庚烷、苯、甘菊环、萘、二氢萘、四氢萘、金刚烷、呋喃、噻吩、吡咯、 噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻 二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、 噻二嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃、4H- 苯并吡喃、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、1H- 吲唑、2H-吲唑、1H-苯并咪唑、1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢-3H- 苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻 唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻唑、1H-苯并三唑、苯并[1，2，5]噻二唑、 喹啉、二氢-1H-喹啉、异喹啉、二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉 或酞嗪等环状化合物的残基，进一步优选举出苯、萘、呋喃、噻吩、噁 唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、 吡嗪、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、 苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯并噻唑、苯并[d]异噻唑、 苯并[c]异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉或 酞嗪等环状化合物的残基，其中，苯、茚满、萘、呋喃、噻吩、吡啶、 苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯 并噻唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉或酞嗪等环状化合物的 残基为特别优选例。作为基团Ar3的最优选例，可以举出苯或萘的残基， 作为最特别优选例可以举出苯的残基。
基团Ar2及基团Ar3可以被1个或2～4个相同或不同的R2所取代， 其中R2表示下述基团中的任意一种：(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳 原子数为1～4的烷氧基、(3)碳原子数为1～4的烷硫基、(4)卤原子、(5) 羟基、(6)硝基、(7)-N(RA1)(RA2)基、(8)被碳原子数为1～4的烷氧基所取 代的碳原子数为1～4的烷基、(9)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为 1～4的烷基、(10)被取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的烷氧基 所取代的碳原子数为1～4的烷基、(11)被-N(RA1)(RA2)基所取代的碳原子 数为1～4的烷基、(12)基团Ar4、(13)-O-Ar4基、(14)被基团Ar4所取代的 碳原子数为1～4的烷基、(15)被基团Ar4所取代的碳原子数为1～4的链 烯基、(16)被基团Ar4所取代的碳原子数为1～4的炔基、(17)被基团Ar4 所取代的碳原子数为1～4的烷氧基、(18)被-O-Ar4基所取代的碳原子数 为1～4的烷基、(19)-COORA3基、(20)被1～3个卤原子所取代的碳原子 数为1～4的烷氧基、(21)甲酰基、(22)被羟基所取代的碳原子数为1～4 的烷基、(23)碳原子数为2～6的酰基、(24)氧代基、或(25)硫代基，这些 基团均为优选例。
作为R2的特别优选例，可以举出碳原子数为1～4的烷基、碳原子 数为1～4的烷氧基、卤原子、羟基、-N(RA1)(RA2)基、被碳原子数为1～ 4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～3个卤原子所取代的 碳原子数为1～4的烷基、被取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的 烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～3个卤原子所取代的碳 原子数为1～4的烷氧基、被羟基所取代的碳原子数为1～4的烷基、基 团Ar4、-O-Ar4基、被基团Ar4所取代的碳原子数为1～4的烷基、或被 -O-Ar4基团所取代的碳原子数为1～4的烷基等。作为R2的进一步优选例， 可以举出碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、卤原子、 被碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～3 个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～3个卤原子所取代的 碳原子数为1～4的烷氧基、被羟基所取代的碳原子数为1～4的烷基、 基团Ar4、-O-Ar4基、被基团Ar4所取代的碳原子数为1～4的烷基、被-O-Ar 基所取代的碳原子数为1～4的烷基等，其中甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基、叔丁氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、三氟甲基、二氯乙基、羟乙基、基团Ar4或-O-Ar4基为优选 例。
RA1及RA2各自独立地表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基， 或者，(3)RA1和RA2相连接，与它们所键合的氮原子一同形成单环式饱和 杂环(qb4)。这些均为优选例。并且可特别优选举出各自独立地为氢原子、 甲基、乙基，或者RA1和RA2相连接并与它们所键合的氮原子一同形成吡 咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪或吗啉等的情况。
RA3表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基，这些基团均为优 选例。
基团Ar2及基团Ar3上存在有仲氮原子作为成环原子时，其氮原子上 可以取代有作为R2的烷基、甲酰基、酰基或基团Ar4等。
基团Ar4表示(1)碳环化合物的残基(ca4)、或(2)杂环化合物的残基 (qa4)，这些基团均为优选例。
碳环化合物的残基ca1、ca2、ca3及ca4各自独立地表示完全不饱和、 或可以部分或全部饱和的碳原子数为3～11的单环化合物的残基、或者 表示碳原子数为8～11的二稠环式碳环化合物的残基。
作为基团Ar4的特别优选例，可以举出完全不饱和或可以部分或全 部饱和的碳原子数为3～7的单环式碳环化合物的残基、或者含有1～4个 选自由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组中的相同或不同的杂原子作 为成环原子的完全不饱和或可以部分或全部饱和的成环原子数为3～7的 单环式杂环化合物的残基。具体地说，可以举出例如环丙烷、环丁烷、 环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、苯、乙撑亚胺、 氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、吡 唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、氮杂、二氮杂卓、吗啉、 硫代吗啉、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、 吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶 或吡嗪等环状化合物的残基。作为基团Ar4中进一步优选的示例，可以举 出苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、 吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪等环状化合物的残基，其中苯基为特别优选例。
基团Ar4可以被1个或2～4个相同或不同的R3所取代。R3表示(1) 碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为2～4的链烯基、(3)碳原子数为 2～4的炔基、(4)碳原子数为1～4的烷氧基、(5)被碳原子数为1～4的烷 氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(6)卤原子、(7)羟基、(8)被1～ 3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、或(9)被1～3个卤原子所 取代的碳原子数为1～4的烷氧基中的任意一种，这些基团均为优选例。 作为其中的特别优选例，可以举出(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子 数为1～4的烷氧基、(3)卤原子、(4)羟基、(5)被1～3个卤原子所取代的 碳原子数为1～4的烷基、或(6)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～ 4的烷氧基等，作为具体例，可以举出例如、甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 异丁氧基、叔丁氧基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、羟基、三氟 甲基、二氯乙基或三氟甲氧基等。当基团Ar4存在仲氮原子作为成环原子 时，该氮原子上可以取代有R3中的烷基、链烯基或炔基等。
杂环化合物的残基qa1、qa2、qa3及qa4各自独立地表示完全不饱 和、或可以部分或全部饱和的成环原子数为3～11的单环化合物的残基 (该单环化合物含有1个以上选自由氮原子、氧原子、及硫原子组成的组 中的相同或不同的杂原子作为成环原子)，或者表示成环原子数为7～11 的二稠环式杂环化合物(qa)的残基，在杂环化合物(qa)中含有1～4个选自 由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的相同或不同的杂原子作为成环 原子。
单环式饱和杂环化合物的残基qb1、qb2、qb3及qb4各自独立地表 示5～7元环的含氮单环式饱和杂环化合物(qb)的残基，杂环化合物(qb) 可以进一步含有1个选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的成环 杂原子，并且可以被1个或2～4个相同或不同的碳原子数为1～4的烷 基所取代。
作为本发明化合物(I)中的优选化合物，可以举出：
以下述通式(I-A)表示的化合物，

通式(I-A)中，A2、D1、X、E、W及T的含义与上述相同； 以下述通式(I-B)表示的化合物，

通式(I-B)中，A2、D2、X、E、W及T的含义与上述相同；
以下述通式(I-C)表示的化合物，

通式(I-C)中，A1、D1、X、E、W及T的含义与上述相同；
以下述通式(I-D)表示的化合物，

通式(I-D)中，A1、D2、X、E、W及T的含义与上述相同。
作为以通式(I-A)表示的化合物中的优选化合物，例如可以举出以通 式(I-A-1)表示的化合物：

通式(I-A-1)中，A2a表示(1)-G1a-Ar1-G3a-基团、(2)-G1a-Y-Ar1-G3a-基团、 (3)-G1a-Ar1-Y-G3a-基团、或(4)-G1a-Y-G3a-基团中的任意一种；
G1a表示碳原子数为1～4的直链亚烷基；
G3a表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的直链亚烷基、或(3)碳原子数 为2～4的直链亚烯基中的任意一种；
D1a表示(1)-COORD1基、或(2)四唑-5-基；
W1表示(1)以下述化学式表示的基团Wa1，或表示(2)基团Ar2，

上述式中，箭头表示与基团E的键合；
RW1a及RW2a各自独立地为(1)氢原子、(2)碳原子数为1～4的烷基、 或(3)氟原子，或者表示(4)RW1a与RW2a相连接并与它们所键合的碳原子一 同形成3～7元环的饱和环烷烃基(cb)的取代基；
U1a表示(1)单键、或(2)碳原子数为1～4的亚烷基；
U2a表示(1)单键、(2)碳原子数为1～4的亚烷基、(3)-O-基、(4)-S-基、 (5)-S(O)-基、(6)-S(O)2-基、或(7)-N(RU1)-基中的任意一种；
U3a表示下述基团中的任意一种：(1)被1个或2～4个相同或不同的 取代基所取代或未被取代的碳原子数为1～8的烷基，所述取代基选自由 碳原子数为1～4的烷基、卤原子、羟基、碳原子数为1～4的烷氧基、 碳原子数为1～4的烷硫基及-N(RU3)(RU4)基团组成的组，(2)被基团Ar3 所取代的碳原子数为1～8的烷基、或(3)基团Ar3；
T、Ar1、Y、RD1、Ar2、RU1、RU3、RU4及Ar3与上述定义相同。
作为以通式(I-A-1)表示的化合物中的优选化合物，例如可以举出以 通式(I-A-1a)表示的化合物：

通式(I-A-1a)中，A2b表示(1)-G1b-Ar1a-G3b基团、(2)-G1b-Ya-Ar1a-G3b- 基团、(3)-G1b-Ar1a Ya G3c-基团、或(4)-G1b-Ya-G3c-基团中的任意一种；
G1b表示(1)亚甲基、(2)1，2-亚乙基、或(3)三亚甲基中的任意一种；
基团Ar1a表示(1)完全不饱和或可部分或全部饱和的碳原子数为3～7 的单环式碳环化合物的残基(ca1m)，或表示(2)完全不饱和或可部分或全 部饱和的成环原子数为3～7的单环式杂环化合物的残基(qa1m)，所述杂 环化合物中含有1～3个相同或不同的选自由氮原子、氧原子及硫原子组 成的组中的杂原子作为成环原子；
Ya表示(1)-O-基、或(2)-S-基；
G3b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、或(4)亚乙烯基中的任 意一种；
G3c表示(1)亚甲基、(2)1，2-亚乙基、或(3)亚乙烯基中的任意一种；
D1b表示-COORD1b基或四唑-5-基；
RD1b表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基；
W2表示(1)以下述化学式表示的基团Wa2，或表示(2)基团Ar2a，

上述式中，箭头表示与相邻的碳原子的键合；
RW1b及RW2b各自独立地表示(1)氢原子、或(2)甲基，或者表示(3)RW1b 与RW2b相连接并与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷、环丁烷、环戊 烷或环己烷中的任意一种的取代基；
U1b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、或(4)三亚甲基中的任 意一种；
U2b表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、(4)三亚甲基、(5)-O-基、 (6)-S-基、或(7)-N(RU1’)-中的任意一种；
RU1’表示(1)氢原子、或(2)碳原子数为1～4的烷基中的任意一种；
基团Ar2a及基团Ar3a表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自 由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、甘菊环、萘、二氢 萘、四氢萘、金刚烷、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻 唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、 嘧啶、吡嗪、三嗪、噁嗪、噁二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吲哚、异二氢 吲哚、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃、4H-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并[b] 噻吩、茚满、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、1H-吲唑、2H-吲唑、1H-苯并咪唑、 1，3-二氢苯并咪唑、苯并噁唑、二氢-3H-苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并 [c]异噁唑、苯并噻唑、二氢-3H-苯并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻 唑、1H-苯并三唑、苯并[1，2，5]噻二唑、喹啉、二氢-1H-喹啉、异喹啉、 二氢-2H-异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉及酞嗪组成的组；
基团Ar2a及基团Ar3a可被1个或2～4个相同或不同的R2a所取代；
R2a表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)羟基、(5)-N(RA10)(RA20)基团、(6)被碳原子数为1～4的烷 氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(7)被1～3个卤原子所取代的碳 原子数为1～4的烷基、(8)被取代有1～3个卤原子的碳原子数为1～4的 烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、(9)被1～3个卤原子所取代的 碳原子数为1～4的烷氧基、(10)被羟基所取代的碳原子数为1～4的烷基、 (11)基团Ar4a、(12)-O-Ar4a基团、(13)被基团Ar4a所取代的碳原子数为1～ 4的烷基、或(14)被-O-Ar4a基团所取代的碳原子数为1～4的烷基；
RA10及RA20各自独立地表示(1)氢原子、(2)甲基、或(3)乙基，或者表 示(3)RA10与RA20相连接并与它们所键合的氮原子一同形成吡咯烷、哌啶、 哌嗪、高哌啶、高哌嗪或吗啉中的任意一种的取代基；
基团Ar4a表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自由环丙烷、 环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、苯、乙 撑亚胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三 唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、氮杂、二氮杂 卓、吗啉、硫代吗啉、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻 唑、咪唑、吡唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、四唑、吡喃、吡啶、 哒嗪、嘧啶及吡嗪组成的组；
基团Ar4a可被1个或2～4个相同或不同的R3a所取代；
R3a表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)羟基、(5)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷 基、或(6)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷氧基中的任意 一种。
以通式(I-A-1)表示的化合物中，作为进一步优选的化合物，可以举 出以通式(I-A-1b)表示的化合物：

通式(I-A-1b)中，A2c表示(1)-G1b-Ar1b-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1b-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1b-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1b表示选自由苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、 异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪组成的组中的环状化合 物的残基；
W3表示(1)以下述化学式表示的基团Wa3，或表示(2)基团Ar2b，

上述式中，箭头表示与相邻的碳原子的键合；
RW1c及RW2c各自独立地表示(1)氢原子、或(2)甲基，或者表示(3)RW1c 与RW2c相连接并与它们所键合的碳原子一同形成环丙烷环的取代基；
U1c表示(1)单键、(2)亚甲基、或(3)1，2-亚乙基中的任意一种；
U2c表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)1，2-亚乙基、(4)-O-基、或(5)-S-基中 的任意一种；
基团Ar2b及基团Ar3b表示环状化合物的残基，所述环状化合物选自 由苯、萘、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、 三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、吲哚、 1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[c]异噁唑、苯 并噻唑、苯并[d]异噻唑、苯并[c]异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、 噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的组；
基团Ar2b及基团Ar3b可被1个或2～4个相同或不同的R2b所取代；
R2b表示(1)碳原子数为1～4的烷基、(2)碳原子数为1～4的烷氧基、 (3)卤原子、(4)被碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的 烷基、(5)被1～3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、(6)被1～ 3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷氧基、(7)被羟基所取代的碳原 子数为1～4的烷基、(8)基团Ar4b、(9)-O-Ar4b基团、(10)被基团Ar4b所取 代的碳原子数为1～4的烷基、或(11)被-O-Arb基团所取代的碳原子数为 1～4的烷基中的任意一种；
基团Ar4b表示选自由苯、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、 异噻唑、咪唑、吡唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、及吡嗪组成的组中的环状化 合物的残基；
基团Ar4b可被1个或2～4个相同或不同的R3a所取代；
G1b、G3b、G3c、Ya及R3a与上述定义相同。
其中优选以通式(I-A-1b1)表示的化合物：

通式(I-A-1b1)中，A2d表示(1)-G1b-Ar1c-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1c-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1c-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1c表示选自以下式表示的取代基组的环状化合物的残基，

上述取代基组中的箭头表示与相邻的原子的键合，键合部位为能够 键合成环原子的任意位置；
基团Ar3c表示选自由苯、萘、呋喃、噻吩、吡啶、苯并呋喃、苯并 [b]噻吩、茚满、吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、 喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的组中的环状化合 物的残基；
基团Ar3c可被1个或2～4个相同或不同的R2c所取代；
R2c表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲基、 二氯乙基或羟乙基中的任意一种，或者表示基团Ar4c或-O-Ar4c基团中的 任意一种；
基团Ar4c表示被1个或2～4个相同或不同的R3b所取代或未被取代 的苯基；
R3b表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、氟原 子、氯原子、溴原子、碘原子、羟基、三氟甲基、二氯乙基或三氟甲氧 基中的任意一种；
G1b、G3b、G3c、Ya、RD1b、U1c、U2c、RW1c、及RW2c与上述定义相同。 并且，以下述通式(I-A-1b2)表示的化合物为优选例：

通式(I-A-1b2)中，基团Ar2c表示选自由苯、萘、呋喃、噻吩、吡啶、 苯并呋喃、苯并[b]噻吩、茚满、吲哚、1H-吲唑、1H-苯并咪唑、苯并噁 唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、及酞嗪组成的 组中的环状化合物的残基；
基团Ar2c可被1个或2～4个相同或不同的R2c所取代；
A2d、RD1b、及R2c与上述定义相同。
进而，以下述通式(I-A-1b3)表示的化合物为特别优选例：

通式(I-A-1b3)中，A2e表示(1)-G1b-Ar1d-G3b-基团、(2)-G1b-Ya-Ar1d-G3b- 基团、或(3)-G1b-Ar1d-Ya-G3c-基团中的任意一种；
基团Ar1d表示选自以下式表示的取代基组的环状化合物的残基，

上述取代基组中的箭头表示与相邻的原子的键合，键合部位为能够 键合成环原子的任意位置；
G1b、G3b、G3c、Ya、RD1b、U1c、U2c、Ar3c、Ar4c、RW1c、及RW2c与 上述定义相同。
另外，在通式(I-A-1b3)中，将基团Ar1d限定为苯残基的化合物为非 常优选的示例。作为另外的方式，将基团Ar1d限定为呋喃残基的化合物 也可以作为非常优选的示例举出。此外作为其它方式，将基团Ar1d限定 为噻吩残基的化合物也可以作为非常优选的示例举出。其中进一步优选 Ar3c表示苯或萘的残基的化合物，特别最优选Ar3c表示苯残基的化合物。
另外，以下述通式(I-A-1b4)表示的化合物为优选例：

通式(I-A-1b4)中，A2e、Ar2c、RD1b、及R2c与上述定义相同。
作为以通式(I)表示的化合物中的特别优选的化合物，可以举出以下 述表1～表3中的通式(Ia-1)～(Ia-32)(各式中的符号RD1b及W2与上述定 义相同)所表示的化合物。
表1

表2

表3

作为最优选的化合物，可以举出以下述表4中的通式(Ia1-1)～ (Ia1-10)(各式中的符号RD1b及W3与上述定义相同)所表示的化合物。
表4

在最优选的化合物中，以下述表5中的通式(Ia2-1)～(Ia2-5)(各式中 的符号RD1b、RW1c、RW2c及Ar3c与上述定义相同)所表示的化合物为特别 优选例。
表5

作为以通式(I-B)表示的化合物中的特别优选的化合物，可以举出以 下述通式(I-B-1a)表示的化合物：

通式(I-B-1a)中，Z1a表示碳原子数为1～4的亚烷基；
Z2a表示(1)-OC(O)-基团、(2)-OC(O)N(RZ7)-基团、或(3)-OC(O)O-基团 中的任意一种；
Z3a表示碳原子数为1～4的烷基；
A2b及W2与上述定义相同。
作为以通式(I-C)表示的化合物中的优选的化合物，可以举出以下述 通式(I-C-1)表示的化合物：

通式(I-C-1)中，A1a表示(1)碳原子数为5～7的直链亚烷基、或(2)碳 原子数为5～7的直链亚烯基；
T、D1a、及W1与上述定义相同。
作为以通式(I-C)表示的化合物中的特别优选的化合物，可以举出以 下述通式(I-C-1a)表示的化合物：

通式(I-C-1a)中，A1b表示(1)六亚甲基、或(2)亚己烯基；
D1b及W2与上述定义相同。
作为以通式(I-D)表示的化合物中的特别优选的化合物，可以举出以 下述通式(I-D-1a)表示的化合物：

通式(I-D-1a)中，A1b、Z1a、Z2a、Z3a、及W2与上述定义相同。
另外，作为本发明化合物(I)中的优选化合物，可以举出以下述通式 (I-E)表示的化合物：

通式(I-E)中，T、A2、D1、X、E、及W与上述定义相同；其中作为 特别优选化合物，可以举出以下述通式(I-E-1)表示的化合物：

通式(I-E-1)中，T、A2a、D1a、X、E、及W1与上述定义相同。
作为本发明化合物(I)中的优选化合物，可以举出以下述通式(I-F)表 示的化合物：

通式(I-F)中，T、A2、D1、X、E、及W与上述定义相同；其中作为 特别优选化合物，可以举出以下述通式(I-F-1)表示的化合物：

通式(I-F-1)中，T、A2a、D1a、X、E、及W1与上述定义相同。
作为以通式(I-E)及通式(I-F)表示的化合物中的特别优选化合物，可 以举出以下述表6中的通式(Ie-1)～(Ie-6)及(If-1)～(If-6)(式中的符号D1b 及W2与上述定义相同)表示的化合物。
表6

另外，作为其它方式，本发明的化合物中，作为具有特别优选的取 代基相组合的结构的化合物，可以举出以下述通式(Iae1)表示的化合物：

通式(Iae1)中，V2表示(1)亚甲基、或(2)氧原子；
Y”表示(1)单键、(2)亚甲基、(3)氧原子、或(4)硫原子；
J表示(1)氧原子、或(2)硫原子；
RD1b及W3与上述定义相同。
进而，在以通式(Iae1)表示的化合物中，可以举出以通式(Iae2)表示 的化合物作为具有特别优选的取代基相组合的结构的化合物：

通式(Iae2)中，V2、Y”、J、RD1b、RW1c、RW2c、及Ar3c与上述定义相 同。
另外，通式(Iae2)中，可以举出J为氧原子的化合物作为非常优选的 示例。其中进一步优选Ar3c表示苯或萘的残基的化合物，尤其最优选Ar3c 表示苯残基的化合物。
其中，在通式(I-A-1b3)中，也最优选下述化合物：该化合物中除使 用硫代四氢哒嗪环代替氧代四氢哒嗪环以外，其余结构与通式(I-A-1b3) 相同。进而，在该化合物中，可以举出将基团Ar1d限定为苯残基的化合 物作为进一步优选的示例，其中可以举出Ar3c表示苯残基的化合物作为 进一步最优选的示例。
作为本发明的具体化合物，可以举出以下述表7～表72所示的化合 物、实施例中所记载的化合物以及它们的可药用盐。
表7


表8


表9


表10


表11


表12


表13


表14


表15


表16


表17


表18


表19


表20


表21


表22


表23


表24


表25


表26


表27


表28


表29


表30


表31


表32


表33


表34


表35


表36


表37


表38


表39


表40


表41


表42


表43


表44


表45


表46


表47


表48


表49


表50


表51


表52


表53


表54


表55


表56


表57


表58


表59


表60


表61


表62


表63


表64


表65


表66


表67


表68


表69


表70


表71


表72


通式(II)中，D’与上述D的定义相同，或者，当D为羧基(COOH)时， 该羧基可被基团Rp1所保护；当D包含羟基(OH)时，该羟基可被基团Rp2 所保护；并且当D包含甲酰基(CHO)时，该甲酰基可被基团Rp3所保护。
Q表示氢原子，或表示氨基(NH)的保护基团Rp4，这些均为优选例， 有氢原子为优选的情况，也有Rp4为优选的情况。
Rp1可举出例如碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为2～4的链烯基、 被碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～ 3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基等，具体地说可以举出甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基乙基、三氯乙基等。另外，作为Rp1，也 可举出例如基团-Ap1-Rp5等。基团-Ap1-Rp5中的Ap1表示单键、亚甲基或 -CH2C(O)-，Rp5表示可以被1个或2个以上相同或不同的Xp所取代的苯 基。取代基Xp表示碳原子数为1～4的烷基、羟基、卤原子、三氟甲基、 硝基、碳原子数为1～4的烷氧基、或碳原子数为1～4的单烷基氨基或 二烷基氨基。作为-Ap1-Rp5的具体例，可以举出苯基、甲基苯基、氯苯基、 苄基(Bn)基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝 基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N-二甲基氨基苄基或苯甲酰 甲基等。这些基团中，碳原子数为1～4的烷基等可以作为特别优选例而 列举出。
Rp2表示例如碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为2～4的链烯基、 被碳原子数为1～4的烷氧基所取代的碳原子数为1～4的烷基、被1～ 3个卤原子所取代的碳原子数为1～4的烷基、被3个相同或不同的碳原 子数为1～4的烷基或被苯基所取代的甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃 基、炔丙基、基团-Ap1-Rp5、基团-CH2-Ap2-Rp6、基团-C(O)Rp6或基团 -COORp6等。Ap2表示氧原子或硫原子，Rp6表示氢原子、碳原子数为1～ 4的烷基、三甲基甲硅烷基乙基、氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、9-芴基 甲基、金刚烷基、烯丙基或基团-Ap1-Rp5等。作为Rp2具体可列举为甲基、 乙基、叔丁基、烯丙基、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙基(MEM)、三氯 乙基、苯基、甲基苯基、氯苯基、苄基、甲基苄基、氯苄基、二氯苄基、 氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基苄基、N，N- 二甲基氨基苄基、苯甲酰甲基、三苯甲基、1-乙氧基乙基(EE)、四氢吡喃 基(THP)、四氢呋喃基、炔丙基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷 基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基 (TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基(Alloc)或2，2，2- 三氯乙氧羰基(Troc)基等。
Rp3表示例如缩醛基等，具体可举出二甲基乙缩醛基等。
Rp4表示例如1个或2个以上相同或不同的基团-Ap1-Rp5、基团 -C(O)Rp6、基团-COORp6等。具体可举出苄基、甲基苄基、氯苄基、二 氯苄基、氟苄基、三氟甲基苄基、硝基苄基、甲氧基苯基、N-甲基氨基 苄基、N，N-二甲基氨基苄基、苯甲酰甲基、乙酰基、三氟乙酰基、新戊 酰基、苯甲酰基、烯丙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧 羰基(Boc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基(Bpoc)、9-芴基甲氧羰基、苄氧 甲基(BOM)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基(SEM)等。
但是，羧基、羟基、甲酰基、及氨基的保护基团并不限定于这些， 可以通过参照例如Protective Groups In Organic Synthesis第三版(John Wiley&Sons出版社出版)等通常的化学文献、或该文献中所述的参考文献 等中的保护基团的引入及脱保护方法进行研究来选择所述保护基团。
作为化合物(II)中的特别优选化合物，可以示例出以下述表73的通 式(IIa-1～IIa-10)(式中的R10表示碳原子数为1～4的烷基)所表示的化合 物。
表73

<本发明化合物的制造方法>
本发明化合物(I)及本发明化合物(II)可通过例如使用下述各方法的 反应进行制造。但是，当本发明化合物或其制造中间体的结构中具有羧 基(COOH)、羟基(OH)、巯基(SH)、含甲酰基(CHO)的酮或羰基(C(O))、 或氨基(NH)时，可根据需要利用保护基团对这些取代基进行保护。本发 明化合物或其制造中间体的结构中具有诸如吲哚环或吲唑环等在环中含 有NH的杂环时，该NH也是可以被保护的氨基。
这些保护基团的种类例如可为上述所列举的种类，但并不限定于此， 保护基团的种类、选择、引入可以通过参照研究例如上述的Protective Groups In Organic Synthesis等通常的化学文献或该文献中所述的参考文 献等来进行选择。并且在制造过程的中途或最终阶段，可以通过将这些 保护基团与制造同时地、或顺次地脱保护化来变换为目的化合物。羧基、 羟基、巯基、含甲酰基的酮或羰基、或氨基的脱保护反应是公知的，例 如可举出下述反应：(1)碱水解、(2)酸性条件下的脱保护反应、(3)利用加 氢分解的脱保护反应、(4)甲硅烷基的脱保护反应、(5)利用金属的脱保护 反应、(6)利用金属络合物的脱保护反应等。
这些方法具体可如下进行。
(1)利用碱水解的脱保护反应例如可通过在极性溶剂中与碱的反应来 进行。作为此处所使用的碱，可举出例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化 锂、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、或叔丁醇钾等碱 金属碱或三乙胺等有机碱。对于这些碱相对于反应物的使用量来说，在 碱金属碱的情况下例如通常为1～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量， 在有机碱的情况下例如为1倍摩尔量～远远过剩的量。反应溶剂通常为 不妨碍反应的惰性介质，优选在极性溶剂中进行反应。作为极性溶剂可 以举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷等，这些溶剂也可根据需要 相混合来使用。反应温度例如可以选择-10℃～溶剂的回流温度中的适当 温度。对于反应时间来说，当使用碱金属碱时例如通常为0.5～72小时、 优选为1～48小时，当使用有机碱时例如通常为5小时～14天，由于可 通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常 可以在目标化合物的收率达到最大时适当结束反应。
(2)酸性条件下的脱保护反应例如可在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二 噁烷、乙酸乙酯或苯甲醚等)中、在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或 对甲苯磺酸等)或无机酸(盐酸或硫酸等)或它们的混合物(溴化氢/乙酸等) 中于-10～100℃的温度来进行。
(3)利用加氢分解的脱保护反应例如可在溶剂[醚类(四氢呋喃、二噁 烷、二甲氧基乙烷或乙醚等)、醇类(甲醇或乙醇等)、苯类(苯或甲苯等)、 酮类(丙酮或甲乙酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、酯类(乙 酸乙酯等)、水、乙酸或上述物质的2种以上的混合溶剂等]中、在催化剂 (钯碳粉、氧化铂(PtO2)、活性镍等)的存在下并在常压或加压下的氢气、 甲酸铵或肼水合物等氢源的存在下于-10～60℃的温度来进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应例如可在可与水混和的有机溶剂(四氢呋 喃或乙腈等)中使用四正丁基氟化铵等于-10～60℃的温度来进行。
(5)使用金属的脱保护反应例如可在酸性溶剂(乙酸、pH4.2～7.2的缓 冲液或上述溶液与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中、在锌粉的存在下、 通过使用超声波或不使用超声波于-10～60℃的温度来进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应例如可在有机溶剂(二氯甲烷、二甲 基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷或乙醇等)、水或它们的 混合溶剂中，在捕捉剂(氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二 乙胺或吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸或2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2- 乙基己酸钠或2-乙基己酸钾等)的存在下，在膦类试剂(三苯基膦等)的存 在或非存在下，使用金属络合物[四(三苯基膦)钯(0)、二氯化双(三苯基膦) 钯(II)、乙酸钯(II)或氯化三(三苯基膦)铑(I)等]于-10～60℃的温度来进行。
并且除上述以外，还可以通过参照研究例如上述的Protective Groups In Organic Synthesis等通常的化学文献或该文献中所述的参考文献等来 进行脱保护反应。
本领域技术人员可以很容易地理解，通过组合使用或分别使用这些 保护-脱保护反应，可以很容易地衍生出本发明中的目的化合物。
[制造法1]



(反应路线1)
作为构成本发明化合物(I)的-部分或者其取代基D和/或W可以被 保护的以通式(I’-A-o2)或通式(I’-A-h2)表示的化合物(下文分别简称为“化 合物(I’-A-o2)”、“化合物(I’-A-h2)”)、及本发明化合物(II)的一部分或其 取代基D可以被保护的以通式(II-p)或通式(II-h)表示的化合物(下文分别 简称为“化合物(II-p)”、“化合物(II-h)”)的制造方法，可以举出例如按照 反应路线1来进行下述反应步骤的方法。有时这些化合物(I’-A-O2)或化合 物(I’-A-h2)本身就是本发明的化合物(I)，当存在保护基团的情况下，也可 以脱保护而成为本发明的化合物(I)。同样地，化合物(II-p)或化合物(II-h) 本身可以作为本发明的化合物(II)，当存在保护基团的情况下，也可以脱 保护而成为本发明的化合物(II)。在反应路线1中，W’与上述W的定义 相同，或者当W为羧基时，该羧基可以被基团Rp1所保护，当W含有羟 基时，该羟基可以被基团Rp2所保护，当W含有甲酰基时，该甲酰基可 以被基团Rp3所保护，并且当W含有氨基时，该氨基可以被基团Rp4所 保护；L表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酸基团、三氟甲基磺酸基团、 或芳香环部分可以被1个或2个以上相同或不同的烷基或卤原子等所取 代的芳烃磺酸基团，RO1～RO6、A、D’、Rp1、Rp2、Rp3、及Rp4与上述 定义相同。
步骤(1-a1)：
以通式(V)表示的化合物[下文仅称为“化合物(V)”]为目标化合物的 中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出使以通式(III)表示的化合物 [下文仅称为“化合物(III)”]在惰性溶剂中与以通式(IV)表示的化合物[下 文仅称为“化合物(IV)”]根据需要在碱的存在下进行缩合的方法。相对 于化合物(III)，化合物(IV)的使用量例如通常为0.9～10倍摩尔量、优选 为1～3倍摩尔量。作为此处所使用的惰性溶剂，可以举出例如二氯甲烷 或氯仿等卤化烃、四氢呋喃、二噁烷、或乙醚等醚类、二甲基亚砜、N，N- 二甲基甲酰胺、或乙腈等。这些溶剂可以单独使用或作为混合溶剂来使 用。上述反应中，作为所使用的碱，例如可举出碳酸氢钠、氢氧化钠、 氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或甲醇钠等碱金属化合物，或吡啶、 三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机叔胺。这些碱的 使用量相对于化合物(III)例如通常为1～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩 尔量。反应温度例如通常为-30～120℃、优选为-20～50℃。反应时间通 常为0.5～72小时，优选为0.5～48小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、 高效液相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常可以在化合物(V)的收 率达到最大时适当结束反应。
步骤(1-a2)：
作为化合物(II-p)的制造方法，可以举出使化合物(V)在惰性溶剂中根 据需要在碱的存在下进行反应的方法。此处所用的惰性溶剂及碱可以使 用与上述步骤(1-a1)中同样的物质。反应温度例如通常为0～120℃、优选 为20～80℃。反应时间通常为1～72小时，优选为1～48小时，由于可 通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常 可以在化合物(II-p)的收率达到最大时适当结束反应。该反应可以在将通 过步骤(1-a1)得到的化合物(V)分离之后来进行，也可以保持相同的条件或 升高反应温度，或者/进一步追加碱并延长反应时间来进行。
步骤(1-b)：
作为化合物(II-h)的制造方法，可以举出将化合物(II-p)中的氨基的保 护基团Rp4脱保护的方法。作为脱保护的方法，可以举出上述的示例， 例如当Rp4为叔丁氧羰基(Boc)时，可使化合物(II-p)在二氯甲烷等惰性溶 剂下与三氟乙酸进行反应来得到化合物(II-h)。三氟乙酸的使用量相对于 化合物(II-p)例如通常为0.1倍～远远过剩量，优选为1～20倍摩尔量。 反应温度例如通常为-30℃～室温。反应时间通常为0.2～24小时，优选 为0.5～1小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等来 跟踪反应过程，因而通常可以在化合物(II-h)的收率达到最大时适当结束 反应。
步骤(1-c)：
作为化合物(I’-A-o2)的制造方法，可以举出使化合物(II-h)在惰性溶 剂中、根据需要在碱或酸的存在下与以通式(VI)表示的化合物[下文仅称 为“化合物(VI)”]进行反应的方法。化合物(VI)的使用量相对于化合物(II-h) 例如通常为1～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量。作为此处使用的 惰性溶剂，可举出例如二氯甲烷或氯仿等卤化烃、甲醇或乙醇等醇类、 四氢呋喃、二噁烷或乙醚等醚类、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙 腈或水等。这些溶剂可以单独使用或作为混合溶剂来使用。作为在上述 反应中使用碱的情况下的碱，例如可举出碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、 碳酸钠、氢氧化钾或甲醇钠等碱金属化合物、或吡啶、三甲胺、三乙胺、 二异丙基乙基胺、或N-甲基吗啉等有机叔胺。另外，在使用酸的情况下， 作为酸可以举出乙酸、或乙酸铜(II)或氯化铁等路易斯酸。它们的使用量 相对于化合物(II-h)通常为催化量～20倍摩尔量、优选为1～10倍摩尔量。 反应温度例如通常为-30～120℃、优选为-20～50℃。反应时间通常为 0.5～72小时，优选为1～48小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、高效液 相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常可以在化合物(I’-A-o2)的收 率达到最大时适当结束反应。
步骤(1-d)：
作为化合物(I’-A-h2)的制造方法，可以举出在极性溶剂中使用适当的 还原剂对化台物(I’-A-o2)中的酮或羰基进行还原的方法。作为极性溶剂可 以举出水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二噁烷等，根据需要可以将上述极 性溶剂混合使用。上述反应中，作为所使用的还原剂，可以举出例如硼 氢化钠、硼氢化锌或三乙基硼氢化锂等。这些还原剂的使用量相对于化 合物(I’-A-o2)的使用量例如通常为催化量～10倍摩尔量、优选为0.5～3倍 摩尔量。反应温度例如通常为-50～50℃、优选为-20℃～室温。反应时间 通常为0.5～72小时，优选为1～24小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、 高效液相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常可以在化合物(I’-A-h2) 的收率达到最大时适当结束反应。
化合物(I’-A-h2)中，所期望的化合物为光学活性的异构体时，可以通 过对化合物(I’-A-o2)中的酮或羰基进行不对称还原而得到目的物。不对称 还原反应是公知的，例如可举出(1)基于光学活性膦配体-铑络合物的方 法、(2)基于BINAP-钌络合物的方法、(3)基于不对称羟基甲硅烷基化的 方法、(4)基于不对称修饰的氢化铝锂的方法、(5)使用硼酸盐及硼烷的方 法、或(6)使用酶或微生物的方法等。
作为具体例，可以举出使化合物(I’-A-o2)在惰性溶剂中、在市售的或 由公知方法得到的氧硼杂环戊烷(oxaborolidine)[例如(R)-2-甲基-CBS-氧 硼杂环戊烷试剂或其(S)-体等]的存在下以BH3进行还原的方法。作为此 处所用的惰性溶剂，可举出例如四氢呋喃、二噁烷、乙醚或甲苯等，它 们可以单独使用或作为混合溶剂来使用。氧硼杂环戊烷的使用量相对于 化合物(I’-A-o2)例如通常为催化量～2倍摩尔量、优选为0.01～1倍摩尔 量、特别优选为0.02～0.1倍摩尔量。对于反应中所使用的BH3，作为优 选例可以举出硼-THF络合物或硼-二甲硫醚络合物等，它们的使用量例如 通常为0.8～10倍摩尔量、优选为1～2倍摩尔量。反应温度例如通常为 -100～50℃、优选为-100～0℃、特别优选为-70～-10℃。反应时间通常为 0.5～72小时，优选为1～48小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、高效液 相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程，并且可以通过采用手性色谱柱的 HPLC等来确认生成物的光学纯度，因而通常可以在化合物(I’-A-h2)的收 率及光学纯度达到最大时适当结束反应。
不对称还原并不限于上述方法，也可以根据例如第4版实验化学讲 座(日本化学会编，丸善株式会社出版)第26卷第23～68页或该文献中所 述的参考文献等通常的化学文献中所记载的方法来进行制造。
化合物(III)、(IV)及(VI)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方 法合成或基于公知的方法来进行合成。
[制造法2]


(反应路线2)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D和/或W可以被 保护的以通式(I’-A-h3)表示的化合物[下文简称为“化合物(I’-A-h3)”]的 制造方法，可以举出例如按照反应路线2来进行下述反应步骤的方法。 有时化合物(I’-A-h3)本身就是本发明的化合物(I)，而当存在保护基团的情 况下，也可以脱保护而成为本发明的化合物(I)。反应路线2中，RO1～RO6、 A、D’、L、Rp2、及W’与上述定义相同。
步骤(2-a)：
以通式(VIII)表示的化合物[下文仅称为“化合物(VIII)”]为目标化合 物的中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出使上述化合物(II-h)在 惰性溶剂中与以通式(VII)表示的化合物[下文仅称为“化合物(VII)”]根据 需要在碱的存在下进行缩合的方法。作为缩合反应例如可举出与上述制 造法1的步骤(1-a1)同样的方法。
化合物(VII)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或基 于公知的方法来进行合成。
步骤(2-b)：
作为以通式(IX)表示的化合物[下文仅称为“化合物(IX)”]的制造方 法，可以举出使化合物(VIII)中的三键通过例如通常的化学文献中所记载 的还原反应而变化为单键的方法。例如有下述方法：在甲醇等醇类溶剂、 乙酸乙酯等酯类溶剂的单一或混合溶剂中，在钯碳粉、氧化铂(PtO2)或活 性镍等催化剂的存在下，使用氢气、甲酸铵或肼水合物等氢源来加氢， 使化合物(VIII)的三键变化为单键。
步骤(2-c)：
作为化合物(I’-A-h3)的制造方法，可以举出对化合物(IX)中的羟基的 保护基团Rp2基团进行脱保护的方法。脱保护方法例如可以举出与上述 相同的方法。
[制造法3]

(反应路线3)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D和/或W可以被 保护的以通式(I’-A-h2c)或通式(I’-A-h2t)表示的化合物[下文分别简称为 “化合物(I’-A-h2c)”、“化合物(I’-A-h2t)”]的制造方法，可以举出例如按 照反应路线3来进行下述反应步骤的方法。有时化合物(I’-A-h2c)或化合 物(I’-A-h2t)本身就是本发明的化合物(I)，而当存在保护基团的情况下， 也可以脱保护而成为本发明的化合物(I)。反应路线3中，RO1～RO6、A、 D’、Rp2、及W’与上述定义相同。
步骤(3-a)：
以通式(X-c)表示的化合物[下文仅称为“化合物(X-c)”]为目标化合 物的中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出使化合物(VIII)中的三 键通过例如通常的化学文献中所记载的还原反应而变化为顺式构型的双 键的方法。例如有下述方法：在甲醇等醇类溶剂、乙酸乙酯等酯类溶剂 的单一或混合溶剂中，在钯/碳酸钡、钯/碳酸钙、或钯/碳酸钙-乙酸铅 (Lindler催化剂)、钯/碳酸钡-喹啉等催化剂的存在下，使用氢气、甲酸铵 或肼水合物等氢源来加氢，使化合物(VIII)的三键变为顺式构型的双键。
步骤(3-a’)：
作为以通式(X-t)表示的化合物[下文仅称为“化合物(X-t)”]的制造方 法，可以举出使上述化合物(VIII)中的三键通过例如通常的化学文献中所 记载的还原反应而变化为反式构型的双键的方法。例如有下述方法：在 四氢呋喃、二噁烷、乙醚或甲苯等单一或混合溶剂中，与双(2-甲氧基乙 氧基)铝氢化钠(Red-Al)等发生反应，由此使化合物(VIII)的三键变为反式 构型的双键。
步骤(3-b)：
作为化合物(I’-A-h2c)或化合物(I’-A-h2t)的制造方法，可以举出采用 与上述制造法2的步骤(2-c)相同的方法从化合物(X-c)或化合物(X-t)中脱 去羟基保护基团Rp2基的方法。
[制造法4]

(反应路线4)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或其取代基D、E、和/或W可以 被保护的以通式(I’-A)表示的化合物[下文仅称为“化合物(I’-A)”]的制造 方法，可以举出例如按照反应路线4来进行下述反应步骤的方法。有时 化合物(I’-A)本身就是本发明的化合物(I)，而当存在保护基团的情况下， 也可以脱保护而成为本发明的化合物(I)。反应路线4中，E’与上述E的 定义相同，并且当E含有羟基时，其羟基可以被基团Rp2所保护，RO1～ RO6、A、D’、Rp1、X、W’及L与上述定义相同。
步骤(4-a)：
以通式(XIII)表示的化合物[下文仅称为“化合物(XIII)”]为目标化合 物的中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出使上述化合物(XI)在惰 性溶剂中与以通式(XII)表示的化合物[下文仅称为“化合物(XII)”]根据需 要在碱的存在下进行缩合的方法。作为缩合反应例如可举出与上述制造 法1的步骤(1-a1)同样的方法。
步骤(4-b)：
作为以通式(XIV)表示的化合物[下文仅称为“化合物(XIV)”]的制造 方法，可以举出使化合物(XIII)的氨基进行通常的化学文献中所记载的亚 硝基化反应的方法。作为亚硝基化反应，例如可以举出下述方法：在乙 酸、水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷等单一或混合溶剂中，在乙酸、 硫酸、硝酸或盐酸等酸的存在下，使化合物(XIII)与亚硝酸钠等发生反应。
步骤(4-c)：
作为以通式(XV)表示的化合物[下文仅称为“化合物(XV)”]的制造 方法，可以举出使化合物(XIV)的亚硝基进行通常的化学文献中所记载的 针对亚硝基的还原反应的方法。作为针对亚硝基的还原反应，例如可举 出在乙酸或乙酸与水、甲醇等极性溶剂的混合溶剂中利用锌粉进行还原 的方法。
步骤(4-d)：
作为以通式(XVI)表示的化合物[下文仅称为“化合物(XVI)”]的制造 方法，可以举出使化合物(XV)在极性溶剂中在碱的存在下进行开环的方 法。作为极性溶剂可以举出甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚 砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈等，可以根据需要将这些极性溶剂混合使 用。作为所用的碱，可以举出碱金属-醇盐等，例如优选为甲醇钠、乙醇 钠、乙醇镁、叔丁醇钾等。它们的使用量相对于化合物(XV)例如通常为 0.5～10倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。反应温度例如通常为-30～ 100℃、优选为0～50℃。反应时间通常为0.5～72小时，优选为1～48小 时，由于可通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)等来跟踪反应过程， 因而通常可以在化合物(XVI)的收率达到最大时适当结束反应。
步骤(4-e)：
作为化合物(I’-A)的制造方法，可以举出使化合物(XVI)在有机溶剂 中、在碱的存在下与以通式(XVII)表示的化合物[下文仅称为“化合物 (XVII)”]进行缩合的方法。作为化合物(XVII)的使用量，相对于化合物 (XVI)例如通常为1～20倍摩尔量、优选为1～5倍摩尔量。作为所用的 有机溶剂，可以举出四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰 胺或乙腈等，根据需要可以将它们混合使用。作为所用的碱，例如为氢 化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾等。作为它们的使用量，例 如相对于化合物(XVI)通常为1～10倍摩尔量、优选为1～3倍摩尔量。 反应温度例如通常为-30～100℃、优选为0～50℃。反应时间通常为0.5～ 72小时，优选为1～48小时，由于可通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱 (HPLC)等来跟踪反应过程，因而通常可以在化合物(I’-A)的收率达到最大 时适当结束反应。
化合物(XI)、化合物(XII)及化合物(XVII)可以使用市售品，或者也可 以利用公知的方法合成或基于公知的方法来进行合成。
[制造法5]

(反应路线5)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D、E和/或W上可 以带有保护的以通式(I’-V’)表示的化合物[以下简称为“化合物(I’-V’)”] 的制造方法，可以举出例如按照反应路线5来进行下述反应步骤的方法。 有时化合物(I’-V’)本身就是本发明的化合物(I)，而存在保护基团的情况 下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线5中，V’表示氧原子 或硫原子，Rp 2’表示羟基或巯基的保护基团，RO1～RO4、A、D’、X、W’ 以及L与上述的意义相同。
步骤(5-a)以及(5-b)：
通式(XIX)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XIX)”]是目的化合 物的中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出将以通式(XVIII)表示 的化合物[以下简称为“化合物(XVIII)”]用与所述制造法4的步骤(4-b) 同样的方法亚硝基化后，以与制造法4的步骤(4-c)同样的方法还原亚硝 基的方法。
化合物(XVIII)可以利用公知的方法合成或基于公知的方法进行合 成。
步骤(5-c)：
作为通式(XX)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XX)”]的制造 方法，可以举出对化合物(XIX)的羟基或巯基的保护基Rp 2’进行所述脱保 护反应的方法。
步骤(5-d)：
作为通式(XXI)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XXI)”]的制造 方法，可以举出将化合物(XX)在有机溶剂中于碱的存在下用羰基化剂处 理、进行环化的方法。作为所用的有机溶剂，可以举出二氯甲烷、四氢 呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚或二甲基甲酰胺等，可以根据需要将这些混 合使用。作为所用的碱，可以举出碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶等。 至于这些碱的用量，相对于化合物(XX)，通常为1～10倍摩尔量，优选 为1～3倍摩尔量。作为所用的羰基化剂，可以举出三光气、1，1’-羰基二 咪唑(CDI)或光气等，至于这些羰基化剂的用量，相对于化合物(XX)，通 常为1～10倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。
反应温度通常为-30℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间通常为 0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，由于可通过薄层色谱法 (TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以通常可以在化合物 (XXI)的收率达到最大时适当结束反应。
步骤(5-e)：
作为化合物(I’-V’)的制造方法，可以举出以与制造法4的步骤(4-e) 同样的方法将化合物(XXI)与化合物(XVII)缩合的方法。
[制造法6]

(反应路线6)
作为化合物(I’-V’)的制造方法，除了所述制造方法5所示的方法以 外，还可以举出例如按照反应路线6进行下述反应步骤的方法。本制造 方法6得到的化合物(I’-V’)有时本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保 护基团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线6中，V’、 RO1～RO4、A、D’、X、E’、W’以及Rp 2’与上述的意义相同。
步骤(6-a)：
通式(XXIV)表示的化合物[以下简称为“化合物(XXIV)”]是目的化 合物的中间体，作为该中间体的制造方法，可以举出在有机溶剂中将所 述的化合物(XIX)和以通式(XXIII)表示的化合物[以下简称为“化合物 (XXIII)”]进行还原性氨基化反应的方法。相对于化合物(XIX)，化合物 (XXIII)的用量通常为0.5～10倍摩尔量，优选为0.9～2倍摩尔量。作为 所用的有机溶剂，可以举出二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或乙醚 等，可以根据需要将这些混合使用。作为所用的还原剂，可以举出氰基 硼氢化钠、硼氢化钠、氢化三乙酰氧硼化钠或吡啶硼烷等。相对于化合 物(XIX)，这些还原剂的用量通常为1～5倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔 量。反应温度通常为-10℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间通常为 0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，由于可通过薄层色谱法 (TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以通常可以在化合物 (XXIV)的收率达到最大时适当结束反应。
化合物(XXIII)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或 基于公知的方法进行合成。
步骤(6-b)：
作为通式(XXV)表示的化合物[以下简称为“化合物(XXV)”]的制造 方法，可以举出对化合物(XXIV)的羟基或巯基的保护基Rp 2’进行所述脱 保护反应的方法。
步骤(6-c)：
作为化合物(I’-V’)的制造方法，可以举出与制造法5的步骤(5-d)同样 地对化合物(XXV)进行环化的方法。
[制造法7]

(反应路线7)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D、E和/或W上可 以带有保护的以通式(I’-S)表示的化合物[以下简称为“化合物(I’-S)”]的 制造方法，可以举出例如按照反应路线7来进行下述反应步骤的方法。 通式(I’-O)所表示的化合物[以下简称为“化合物(I’-O)”]可通过制造法1～ 制造法6中任意的方法合成。有时化合物(I’-O)本身就是本发明的化合物 (I)，而在存在保护基团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。 同样地，有时化合物(I’-S)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基 团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线7中，V、 RO1～RO4、A、D’、X、E’以及W’与上述的意义相同。
步骤(7-a)：
作为化合物(I’-S)的制造方法，可以举出将化合物(I’-O)在惰性溶剂中 进行硫羰基化的方法。作为此处使用的惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、 氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、或者甲苯等，这些可以单独使用，也 可以以混合溶剂的形式使用。作为硫羰基化试剂，可以举出劳森试剂[2，4- 二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物]或五氧化二磷等，相 对于化合物(I’-O)，这些物质的用量通常为1～20倍摩尔量，优选为1～ 5倍摩尔量。反应温度通常在室温～溶剂的回流温度范围中选择适当的温 度。反应时间通常为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，由于 可通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以 通常可以在化合物(I’-S)的收率达到最大时适当结束反应。
[制造法8]

(反应路线8)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基E和/或W上可以 带有保护的以通式(I’-Hy)或通式(I’-Al)表示的化合物[以下分别简称为 “化合物(I’-hy)”、“化合物(I’-Al)”]的制造方法，可以举出例如，按照反 应路线8进行下述反应步骤的方法。通式(I’-Es)表示的化合物[以下简称 为“化合物(I’-Es)”]可通过制造法1～制造法7中的任意方法合成。有时 化合物(I’-Es)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基团的情况下， 脱保护后可成为本发明的化合物(I)。同样地，有时化合物(I’-Hy)或化合 物(I’-Al)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基团的情况下，脱保 护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线8中，T、V、RO1～RO4、A、 R10、X、E’以及W’与上述的意义相同。
步骤(8-a)：
作为化合物(I’-Hy)的制造方法，可以举出将以通式(I’-Es)表示的化合 物[以下简称为“化合物(I’-Es)”]在惰性溶剂中进行还原的方法。上述还 原反应是公知的，在例如有机溶剂(四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二 噁烷、甲醇、乙醇或者异丙醇等)中或其水溶液中，于还原剂(硼氢化钠、 或者氢化硼锂等)的存在下，在-10℃～70℃进行反应，由此可以进行上述 还原反应。
步骤(8-b)：
作为化合物(I’-Al)的制造方法，可以举出将化合物(I’-Hy)在惰性溶剂 中进行氧化的方法。该氧化反应是公知的，可以举出例如(1)使用Swern 氧化的方法、(2)使用戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂的方法、或者(3)使用 TEMPO试剂的方法等。
下面具体说明这些方法。
(1)使用Swern氧化的方法中，在例如有机溶剂(氯仿、或者二氯甲烷 等)中，使乙二酰氯和二甲基亚砜在-78℃反应，使化合物(I’-Hy)与得到的 溶液反应，进而使其与叔胺(三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N- 乙基哌啶或者二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯等)在-78℃～20℃下反应。
(2)使用戴斯-马丁试剂的方法中，例如在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或者叔丁醇等的单一溶剂或混合溶剂)中， 在戴斯-马丁试剂[1，1，1-三乙酰氧-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮]的存在 下，并在存在或不存在碱(吡啶等)的条件下，在0℃～40℃下进行反应。
(3)使用TEMPO试剂的方法中，在例如有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、 四氢呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯)、水等的单一溶剂或混合溶剂中，在 TEMPO试剂(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧，自由基)以及再氧化剂(过氧化 氢溶液、次亚氯酸钠、3-氯过苯甲酸、碘苯二乙酸酯、或者过氧单硫酸钾 等)的存在下，并在存在或不存在季氨盐(四正丁基氯化铵或者四正丁基溴 化铵等)的条件下，在20℃～60℃下进行反应。
作为氧化反应，除了上述方法之外，只要可以容易且有选择地将醇 氧化成醛，则对氧化反应没有特别限制。例如可以在按照琼斯氧化、利 用PCC的氧化、使用三氧化硫-吡啶络合物的氧化等各种反应或通常的化 学文献(例如第4版实验化学讲座(日本化学会编，丸善株式会社出版)的 23卷)中所记载的方法或该文献所记载的参考文献等中所记载的方法进 行研究后进行选择。
[制造法9]

(反应路线9)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基E和/或W上可以 带有保护的以通式(I’-Dc)表示的化合物[以下简称为“化合物(I’-Dc)”]的 制造方法，可以举出例如按照反应路线9来进行下述反应步骤的方法。 通式(I’-Dh)表示的化合物[以下简称为“化合物(I’-Dh)”]可通过制造法1～ 制造法8中的任意方法合成。有时化合物(I’-Dh)本身就是本发明的化合 物(I)，而在存在保护基团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。 同样地，有时化合物(I’-Dc)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基 团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线9中，基团 Dh表示羟基、或者-CH2OH基，基团Dc表示-O-Mm-H基或者-OC(O)-RD9 基，T、V、RO1～RO4、A、X、E’、W’、M、m以及RD9与上述的意义相 同。
步骤(9-a)：
作为化合物(I’-Dc)的制造方法，可以举出用下式(Dc-I)表示的化合物 (Dc-I)[以下简称为“化合物(Dc-I)”]或者下式(Dc-II)表示的化合物 (Dc-II)[以下简称为“化合物(Dc-II)”]将化合物(I’-Dh)的羟基酯化的方法。
HO-(M)m-H    (Dc-I)
(式(Dc-I)中，M以及m与上述的意义相同)；
HO2C-RD9     (Dc-II)
(式(Dc-II)中，RD9与上述的意义相同)。
酯化反应是公知的，可以举出例如(1)使用酰卤的方法、(2)使用混合 酸酐的方法、或者(3)使用缩合剂的方法等。下面具体说明这些方法。
(1)使用酰卤的方法中，例如将羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、四 氢呋喃或者甲苯等的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下与酰卤化剂(乙 二酰氯、或者氯化亚硫酰等)在从-20℃到溶剂回流温度之间的适当温度下 反应，然后将得到的酰卤在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡 啶或二异丙基乙基胺等)的存在下，于惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙 醚或四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中，在-10℃～40℃的温度下与醇反 应，由此进行酯化。另外，还可以在有机溶剂(二噁烷或四氢呋喃等)中， 使用碱性水溶液(碳酸氢钠或氢氧化钠溶液等)，通过使羧酸与酰卤在 -10℃～40℃的温度下反应来进行酯化。
(2)使用混合酸酐的方法中，例如将羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、 乙醚、或者四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下，并于碱(吡啶、 三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺等)的存在下，与 酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等)或者酸衍生物(氯甲酸乙酯或 氯甲酸异丁酯等)在-10℃～40℃的温度下反应，然后在有机溶剂(氯仿、 二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中使得到的混合酸酐 与醇在-10℃～40℃的温度下反应，由此进行酯化。
(3)使用缩合剂的方法中，例如将羧酸和醇在有机溶剂(氯仿、二氯甲 烷、乙醚或四氢呋喃等的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下，并在存在 或不存在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙基 胺等)的条件下，使用缩合剂{1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基 -3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲 基吡啶鎓碘、或者1-丙基膦酸环状酸酐(PPA)等}，并根据需要使用1-羟 基苯并三唑(HOBT)等，在-10℃～40℃的温度下反应，由此进行酯化。
这些(1)、(2)以及(3)的反应均优选在惰性气体(氩、氮等)的气氛中于 无水条件下进行。
作为其他酯化反应，已知包括通常的化学文献例如新实验化学讲座 (日本化学会编、丸善株式会社出版)的14卷1002页记载的“醇的酯化”、 新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)的14卷1002页记载 的“O-烷基化剂的酯化”、新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会 社出版)的14卷1008页记载的“卤代烷基的酯化”、新实验化学讲座(日 本化学会编、丸善株式会社出版)的22卷45页记载的“利用脱水剂的酯 化反应”等，并可以按照其中所记载的方法或其文献所记载的参考文献 等中记载的方法进行研究后选择。
[制造法10以及11]

(反应路线10)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基E和/或W上可以 带有保护的以通式(I’-De)或通式(I’-Da)表示的化合物[以下简称为“化合 物(I’-De)”、“化合物(I’-Da)”]的制造方法，可以举出例如按照反应路线 10进行下述反应步骤的方法。通式(I’-Ca)所表示的化合物[以下简称为“化 合物(I’-Ca)”]可通过制造法1～制造法7中的任意方法合成。有时化合物 (I’-Ca)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基团的情况下，脱保护 后可成为本发明的化合物(I)。同样地，有时化合物(I’-De)或化合物(I’-Da) 本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基团的情况下，脱保护后可 成为本发明的化合物(I)。反应路线10中，基团De表示-COORD1’、 -COORD8、或者-COO-Z1’-Z2’-Z3’基，基团RD1’表示碳原子数为1～4个的 烷基、苯基、有苯基取代的碳原子数为1～4个的烷基、或者联苯基中的 任意一个，Z1’、Z2’以及Z3’分别与Z1、Z2以及Z3的意义相同，并且在以 -Z1’-Z2’-Z3’基表示的基团含有羟基、氨基、羧基或甲酰基的情况下，这些 取代基可以带有保护，基团Da表示-C(O)N(RD2)SO2RD3基、-C(O)NRD5RD6 基、-C(O)N(RD5)SO2RD7基、或者-C(O)-(M)m-OH基，T、V、RO1～RO4、 A、X、E’、W’、RD8、Z1、Z2、Z3、RD2、RD3、RD5、RD6、RD7、M以及 m与上述的意义相同。
步骤(10-a)：
作为化合物(I’-De)的制造方法，可以举出将化合物(I’-Ca)酯化的方 法。可以将化合物(I’-Ca)的羧基与下式(De-I)所示的化合物(De-I)[以下简 称为“化合物(De-I)”]、下式(De-II)所示的化合物(De-II)[以下简称为“化 合物(De-II)”]或者下式(De-III)所示的化合物(De-III)[以下简称为“化合物 (De-III)”]进行酯化反应，并根据需要进行保护基的脱保护反应，由此制 造化合物(I’-De)。
R50-RD1’  (De-I)
(式(De-I)中，R50表示羟基或卤原子，RD1’与上述的意义相同)
R50-RD8    (De-II)
(式(De-II)中，R50以及RD8与上述的意义相同)
R50-Z1’-Z2’-Z3’(De-III)
(式(De-III)中，R50、Z1’、Z2’以及Z3’与上述的意义相同)。
对于化合物(De-I)、化合物(De-II)以及化合物(De-III)中R50表示羟基 时的酯化反应，可以举出与制造法9的步骤(9-a)同样的方法。
化合物(De-I)、化合物(De-II)以及化合物(De-III)中R50表示卤原子时 的酯化反应可如下进行：在例如有机溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、 二噁烷、乙醚或二甲基乙酰胺等的单一溶剂或混合溶剂)中，于碱(碳酸钾、 碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾或氢氧化钠等)的存在 下，在0℃～150℃下反应，由此进行酯化。
步骤(11-a)：
作为化合物(I’-Da)的制造方法，可以举出将化合物(I’-Ca)酰胺化的方 法。可以使化合物(I’-Ca)的羧基与下式(Da-I)所示的化合物(Da-I)[以下简 称为“化合物(Da-I)”]、下式(Da-II)所示的化合物(Da-II)[以下简称为“化 合物(Da-II)”]、下式(Da-III)所示的化合物(Da-III)[以下简称为“化合物 (Da-III)”]、或者下式(Da-IV)所示的化合物(Da-IV)[以下简称为“化合物 (Da-IV)”]发生酰胺化反应，并根据需要进行保护基的脱保护反应，由此 制造化合物(I’-Da)。
H-N(RD2)SO2RD3  (Da-I)
(式(Da-I)中，RD2以及RD3与上述的意义相同)
H-NRD5RD6       (Da-II)
(式(Da-II)中，RD5以及RD6与上述的意义相同)
H-(RD5)SO2RD7   (Da-III)
(式(Da-III)中，RD5以及RD7与上述的意义相同)
H-(M)m-OH       (Da-IV)
(式(Da-IV)中，M以及m与上述的意义相同)。
酰胺化反应是公知的，可以举出例如(1)使用酰卤的方法、(2)使用混 合酸酐的方法、或者(3)使用缩合剂的方法等。下面具体说明这些方法。
使用酰卤的方法中，例如将羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、四氢 呋喃或者甲苯等的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下与酰卤化剂(乙二 酰氯或者氯化亚硫酰等)在从-20℃到溶剂回流温度之间的适当温度下反 应，然后在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙 基胺等)的存在下，于胺或磺酰胺和惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚 或四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中，在-10℃～40℃的温度下使上述得 到的酰卤与醇反应，由此进行酯化。另外，还可以在有机溶剂(二噁烷或 四氢呋喃等)中，使用碱性水溶液(碳酸氢钠或氢氧化钠溶液等)，通过使 羧酸与酰卤在-10℃～40℃的温度下反应来进行酰胺化。
(2)使用混合酸酐的方法中，例如将羧酸在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、 乙醚、或者四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下，并于碱(吡啶、 三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异丙基乙基胺等)的存在下，与 酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯或甲磺酰氯等)或者与酸衍生物(氯甲酸乙酯 或氯甲酸异丁酯等)在-10℃～40℃的温度下反应，然后在有机溶剂(氯仿、 二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃的单一溶剂或混合溶剂)中，使得到的混合酸 酐与胺或磺酰胺在-10℃～40℃的温度下反应，由此进行酰胺化。
(3)使用缩合剂的方法中，例如将羧酸和胺或磺酰胺在有机溶剂(氯 仿、二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃等的单一溶剂或混合溶剂)中或无溶剂下， 并在存在或不存在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶或二异 丙基乙基胺等)的条件下，使用缩合剂{1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1- 乙基-31-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯 -1-甲基吡啶鎓碘、或者1-丙基膦酸环状酸酐(PPA)等}，并根据需要使用 1-羟基苯并三唑(HOBT)等，在-10℃～40℃的温度下反应，由此进行酰胺 化。
这些(1)、(2)以及(3)的反应均优选在惰性气体(氩、氮等)气氛中于无 水条件下进行。
作为其他酰胺化反应，已知包括通常的化学文献例如新实验化学讲 座(日本化学会编、丸善株式会社出版)的14卷1136页记载的“羧酸与胺 或氨水的反应”、新实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)的 14卷1141页记载的“与酰胺化剂的反应”、新实验化学讲座(日本化学会 编、丸善株式会社出版)的14卷1142页记载的“由酰卤化物的合成”等， 并可以按照这些中记载的方法或其文献所记载的参考文献等中记载的方 法进行研究后选择。
[制造法12]

(反应路线11)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D和/或W上可以 带有保护的以通式(I’-V’-o2)或通式(I’-V’-h2)表示的化合物[以下分别简 称为“化合物(I’-V’-o2)”、“化合物(I’-V’-h2)”]以及构成本发明化合物(II) 的一部分或其取代基D上可以带有保护的以通式(II-V’-p)或通式(II-V’-h) 表示的化合物[以下分别简称为“化合物(II-V’-p)”、“化合物(II-V’-h)”] 的制造方法，可以举出例如按照反应路线11进行下述反应步骤的方法。 有时这些化合物(I’-V’-o2)或化合物(I’-V’-h2)本身就是本发明的化合物 (I)，而在存在保护基团的情况下，脱保护后可成为本发明的化合物(I)。 同样地，有时化合物(II-V’-p)或化合物(II-V’-h)本身就是本发明化合物 (II)，而在存在保护基的情况下，脱保护后可成为本发明化合物(II)。反应 路线11中，W’、V’、L、RO1～RO4、A、D’以及Rp4与上述的意义相同。
步骤(11-a1)：
通式(V-v’)表示的化合物是目的化合物的中间体，作为其制造方法， 可以举出例如与所述制造法1的步骤(1-a1)相同的方法。
化合物(IV-v’)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或 基于公知的方法进行合成。
步骤(11-a2)：
作为化合物(II-V’-p)的制造方法，可以举出例如与所述的制造法1的 步骤(1-a2)相同的方法。
步骤(11-b)：
作为化合物(II-V’-h)的制造方法，可以举出例如与所述的制造法1的 步骤(1-b)相同的方法。
步骤(11-c)：
作为化合物(I’-V’-o2)的制造方法，可以举出例如与所述的制造法1 的步骤(1-c)相同的方法。
步骤(11-d)：
作为化合物(I’-V’-h2)的制造方法，可以举出例如与所述的制造法1 的步骤(1-d)相同的方法。
化合物(I’-V’-h2)中，所需化合物是光学活性异构体的情况下，可通 过将化合物(I’-V’-o2)中的酮或羰基不对称还原来得到目的物。不对称还 原反应是公知的，可以举出例如(1)利用光学活性膦配位体-铑络合物进行 不对称还原的方法、(2)利用BINAP-钌络合物进行不对称还原的方法、(3) 利用不对称氢甲硅烷基化进行不对称还原的方法、(4)利用手性修饰氢化 铝锂进行不对称还原的方法、(5)使用硼酸盐以及硼烷进行不对称还原的 方法、或者(6)使用酶和/或微生物进行不对称还原的方法等。
作为具体例子，可以举出如下的方法：在惰性溶剂中，在市售的或 者以公知的方法得到的氧硼杂环戊烷[例如(R)-2-甲基-CBS-氧硼杂环戊 烷试剂或其(S)-体等]的存在下，用BH3还原化合物(I’-V’-o2)。作为此处 使用的惰性溶剂，可以举出四氢呋喃、二噁烷、乙醚、或者甲苯等，这 些可以单独使用，也可以以混合溶剂的形式使用。相对于化合物 (I，-V’-o2)，氧硼杂环戊烷的用量通常为催化剂量～2倍摩尔量，优选为 0.01～1倍摩尔量、特别优选为0.02～0.1倍摩尔量。反应中使用的BH3 的优选例可以举出硼-THF络合物或硼-二甲基硫醚络合物等，它们的用量 通常为0.8～10倍摩尔量，优选为1～2倍摩尔量。反应温度通常为-100℃～ 50℃，优选为-100℃～0℃，特别优选为-70℃～-10℃。反应时间通常 为0.5小时～72小时，优选为1小时～48小时，但由于可通过薄层色谱 法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，并且通过使用手性色 谱柱的HPLC等可确认生成物的光学纯度，所以通常可以在化合物 (I’-V’-h2)的收率和光学纯度达到最大时适当结束反应。
对于不对称还原的方法没有限定，可以按照通常的化学文献例如第 4版实验化学讲座(日本化学会编、丸善株式会社出版)26卷23～68页中 记载的方法或该文献所记载的参考文献等中记载的方法进行制造。
化合物(IV-v’)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或 基于公知的方法进行合成。
[制造法13]

(反应路线12)
作为构成本发明化合物(I)的一部分或者其取代基D上可以带有保护 的以通式(I’-V-h4)表示的化合物[以下称作“化合物(I’-V-h4)”]的制造方 法，可以举出例如，按照反应路线12进行下述反应步骤的方法。有时化 合物(I，-V-h4)本身就是本发明的化合物(I)，而在存在保护基团的情况下， 脱保护后可成为本发明的化合物(I)。反应路线12中，Mt表示锂原子或 者卤化镁原子，V、RO1～RO4、A、D’、U2以及U3与上述的意义相同。
步骤(12-a)：
通式(XXVII)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XXVII)”]是目的 化合物的中间体，作为其制造方法，可以举出在有机溶剂中对以与所述 制造法1以及制造法12同样的方法制造的化合物(II-V-h)[以下称作“化 合物(II-V-h)”]和化合物(XXVI)进行还原性氨基化反应的方法。相对于化 合物(II-V-h)，化合物(XXVI)的用量通常为0.5～10倍摩尔量，优选为0.9～ 2倍摩尔量。作为所用的有机溶剂，可以举出例如二氯甲烷、二氯乙烷、 四氢呋喃、二甲氧基乙烷或者乙醚类等。这些可以单独使用，也可以以 混合溶剂的形式使用。作为所用的还原剂，可以举出氰基硼氢化钠、硼 氢化钠、氢化三乙酰氧硼化钠或吡啶硼烷等。相对于化合物(II-V-h)，这 些的物质的用量通常为1～5倍摩尔量，优选为1～3倍摩尔量。根据需 要，可以使用硫酸钠、硫酸镁、分子筛、四甲基原甲酸酯等干燥剂。反 应温度通常为-10℃～100℃，优选为0℃～50℃。反应时间通常为0.5小 时～72小时，优选为1小时～48小时，但由于可通过薄层色谱法(TLC)、 高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以通常可在化合物(XXVII) 的收率达到最大时适当结束反应。
化合物(XXVI)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或 基于公知的方法进行合成。
步骤(12-b)：
作为通式(XXVIII)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XXVIII)”] 的制造方法，可以举出在有机溶剂中将所述的化合物(XXVII)在酸的存在 下进行脱保护反应的方法。作为此处使用的有机溶剂，可以举出例如二 氯甲烷或氯仿等卤代烃；四氢呋喃、二噁烷或乙醚等醚类；甲醇或乙醇 等醇类。这些可以单独使用，也可以以混合溶剂的形式使用。上述的反 应中，作为所用的酸，可以举出例如乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲 苯磺酸、樟脑磺酸等有机酸；或盐酸、硫酸等无机酸。相对于化合物 (XXVII)，这些物质的用量通常为1～20倍摩尔量，优选为1～10倍摩尔 量。反应温度可以举出为-10℃～100℃。反应时间通常为0.5小时～72小 时，优选为0.5小时～48小时，但由于可通过薄层色谱法(TLC)、高效液 相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以通常可以在化合物(XXVIII)的收 率达到最大时适当结束反应。
步骤(12-c)；
作为通式(XXIX)所表示的化合物[以下简称为“化合物(XXIX)”]的 制造方法，可以举出在有机溶剂中，(1)在膦以及重氮羰基化合物的存在 下对所述化合物(XXVIII)进行闭环的方法、或者(2)在碱性以及磺酸卤化 物的存在下对所述化合物(XXVIII)进行闭环的方法。
(1)作为此处使用的有机溶剂，可以举出例如二氯甲烷或氯仿等卤代 烃；四氢呋喃、二噁烷或乙醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺；或乙腈等。 这些可以单独使用，也可以以混合溶剂的形式使用。作为上述反应中所 用的膦，可以举出三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦等。相对于化合物 (XXVIII)，这些物质的用量通常为1～20倍摩尔量，优选为1～10倍摩尔 量。作为反应中所用的重氮羰基化合物，可以举出N，N，N’，N’-四甲基偶 氮二羧酰胺、二叔丁基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、或者二异 丙基偶氮二羧酸酯等。相对于化合物(XXVIII)，这些物质的用量通常为 1～20倍摩尔量，优选为1～10倍摩尔量。反应温度通常为-30℃～120℃， 优选为-20℃～100℃。反应时间通常为0.5小时～72小时，优选为0.5小 时～48小时，但由于可通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC) 等跟踪反应过程，所以通常可以在化合物(XXIX)的收率达到最大时适当 结束反应。
(2)作为此处使用的有机溶剂，可以举出例如二氯甲烷或氯仿等卤代 烃；四氢呋喃、二噁烷、或者乙醚等醚类；N，N-二甲基甲酰胺；或乙腈 等。这些可以单独使用，也可以以混合溶剂的形式使用。上述反应中， 作为所用的碱，可以举出例如碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠、碳酸钾、 碳酸钠、氢氧化钾或甲醇钠等碱金属化合物；或者吡啶、三甲基胺、三 乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机叔胺。相对于化合物 (XXVIII)，这些物质的用量通常为1～50倍摩尔量，优选为1～20倍摩尔 量。作为所用的磺酸卤化物，可以举出甲苯黄酰氯或者甲磺酰氯等芳磺 酸卤化物等。相对于化合物(XXVIII)，这些物质的用量通常为0.8～5倍 摩尔量，优选为0.8～2倍摩尔量。反应温度通常为-30℃～120℃，优选 为-20℃～80℃。反应时间通常为0.5小时～72小时，优选为0.5小时～ 48小时，但由于可通过薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)等跟 踪反应过程，所以通常可以在化合物(XXIX)的收率达到最大时适当结束 反应。
步骤(12-d)：
作为化合物(I’-V-h4)的制造方法，可以举出在有机溶剂中，将所述化 合物(XXIX)用通式(XXX)表示的化合物[以下简称为“化合物(XXX)”]开 环的方法。作为此处使用的有机溶剂，可以举出例如二氯甲烷或氯仿等 卤代烃；四氢呋喃、二噁烷或乙醚等醚类等。这些可以单独使用，也可 以以混合溶剂的形式使用。相对于化合物(XXIX)，化合物(XXX)的用量 通常为1～10倍摩尔量，优选为1～5倍摩尔量。根据需要，可以使用碘 化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜、四氯化铜酸锂等铜试剂作为催化剂。反应 温度通常为-50℃～50℃，优选为-30℃～30℃。反应时间通常为0.25小 时～48小时，优选为0.5小时～24小时，但由于可通过薄层色谱法(TLC)、 高效液相色谱法(HPLC)等跟踪反应过程，所以通常可以在化合物(I’-V-h4) 的收率达到最大时适当结束反应。
化合物(XXX)可以使用市售品，或者也可以利用公知的方法合成或 基于公知的方法进行合成。
本发明化合物(I)以及本发明化合物(II)的制造方法并不限于此处记 载的方法。例如本发明化合物可通过一个或组合几个通常的化学文献等 中记载的反应对作为其前体的化合物的取代基进行修饰-转换来进行制 造。
作为本发明化合物(I)中E含有不对称碳的化合物或者E以外的部分 含有不对称碳的化合物的制造法的例子，除了以上举出的利用不对称还 原的制造方法以外，还可以举出对应于不对称碳的部分预先使用具有光 学活性的市售的(或可以利用公知方法制备的或基于公知方法制备的)原 料化合物的方法。另外，还有将本发明化合物或其前体作为光学活性的 异构体利用常规方法分离的方法。作为其方法，可以举出例如使用光学 活性色谱柱的高效液相色谱法(HPLC)；经典的光学分别结晶法，其中与 光学活性试剂形成盐后分别进行结晶等来分离，然后消除该盐的形成； 或者与光学活性试剂缩合，分离提纯生成的非对映异构体后，再进行分 解的方法等。分离前体得到光学活性体的情况下，其后，通过实施上述 所示的制造法，可制造具有光学活性的本发明化合物(I)。
本发明化合物(I)中，化合物中含有羧基、酚性羟基或四唑环等酸性 官能团的情况中，也可通过公知的方法制成可药用盐(例如与钠、氨水等 的无机盐或与三乙胺等的有机盐)。例如，得到无机盐的情况下，优选将 本发明化合物(I)溶解在含有至少一当量的对应于所需无机盐的氢氧化 物、碳酸盐、碳酸氢盐等的水中。该反应中，还可以混合甲醇、乙醇、 丙酮或二噁烷等水混和性的惰性有机溶剂。例如通过使用氢氧化钠、碳 酸钠或碳酸氢钠得到钠盐的溶液。
另外，本发明化合物(I)中，可以通过公知的方法与化合物中所含有 的氨基、或者与此外含有碱性官能团的情况下的碱性官能团、或与含有 其自身带有碱性性质的芳香环(例如吡啶环等)的情况下的芳香环制成可 药用盐(例如与盐酸、硫酸等无机酸的盐或与乙酸、柠檬酸等有机酸的盐)。 例如得到与无机酸的盐的情况下，优选将本发明化合物(I)溶解在含有至 少一当量所需无机酸的水溶液中。该反应中还可以混合甲醇、乙醇、丙 酮、或者二噁烷等水混和性的惰性有机溶剂。例如通过使用盐酸得到的 盐酸盐的溶液。
所需的是固体盐的情况下，对该溶液进行蒸发，或进一步加入正丁 醇、乙基甲基酮等有一定程度极性的水混和性有机溶剂，得到其固体盐。
本发明记载的各种化合物可通过公知的方法例如各种层析法(色谱 柱、闪式色谱柱、薄层、高效液相)进行提纯。
如后述的实施例所示，本发明的化合物以及可药用盐没有发现毒性， 具有促进骨形成的作用，所以其作为药物有效成分是有用的。
本发明的化合物或可药用盐可以期待显示出全身性地增加骨密度或 增加骨强度的作用，或者显示出促进局部骨诱导/骨再生的作用。本发明 的化合物或可药用盐所具有的促进骨形成的作用可以以使用例如从大鼠 等实验动物或由人体提取并培养的骨髓细胞形成的钙化骨样结节数或作 为骨芽细胞的分化标识物的碱性磷酸酯酶活性等为指标进行评价。另外， 还可以使用疾病模型动物例如经实施坐骨神经切除以及卵巢摘出手术的 骨量减少症模型大鼠等，以四肢骨的骨密度和/或骨强度等为指标进行评 价。
含有上述通式(I)所示化合物或可药用盐作为有效成分的本发明的药 物可以促进包括人类在内的脊椎动物优选哺乳类动物的骨形成，作为例 如骨质疏松症或骨折等骨疾病的预防和/或治疗用药是有用的。另外，本 发明的药物还可作为外科医疗行为时用于促进骨再生的药物。
作为骨疾病，可以举出如下的疾病：骨再塑(remodeling)中由于各种 原因而产生骨吸收或骨形成的解偶联，结果表现为骨密度降低、和/或骨 组织老化、和/或骨强度降低的疾病。作为这种骨疾病的代表例子，可以 举出骨质疏松症。
骨质疏松症是指1996年世界骨质疏松症会议(举办地：阿姆斯特丹) 定义的疾病(山本吉藏“骨质疏松症的定义和我国的诊断标准”CLINICAL CALCIUM，第11卷，19-24页，2001年)，其特征在于，由于骨量减少、 骨微细结构崩坏或者骨脆性的增大导致的易骨折性。骨质疏松症通常分 为不存在基础疾病的原发性骨质疏松症和伴有各种内分泌疾病和/或血液 疾病等其他疾病的继发性骨质疏松症。
作为原发性骨质疏松症，可以举出少年骨质疏松症和退化期骨质疏 松症。作为退化期骨质疏松症，可以举出绝经后或卵巢摘出后骨质疏松 症以及老年性骨质疏松症。
作为继发性骨质疏松症，可以举出由于长期卧床或无重力刺激引起 的不动性骨质疏松症；由于长期服用皮质类甾体等引起的药物性骨质疏 松症；由以过剩分泌内因性甾体为主因的库兴氏综合症或其他性腺机能 不全症、或是原发性副甲状腺机能亢进症、继发性副甲状腺机能亢进症、 甲状腺机能亢进症、副甲状腺机能低下症、肾性骨营养不良症、糖尿病 等内分泌疾病导致的骨质疏松症；由多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤等血液 疾病导致的骨质疏松症；由风湿性关节炎等炎症性疾病导致的骨质疏松 症；以及由骨形成不全症、高胱氨酸尿症、马方氏综合症等遗传性疾病 导致的骨质疏松症等。
另外，作为骨质疏松症以外的骨疾病，可以举出骨软化症、纤维性 骨炎、无形成骨、透析性骨症、由多发性骨髓瘤等肿瘤引起的骨量减少 症、由服用甾体等药物引起的骨量减少症、由炎症引起的骨量减少症以 及关节炎、牙周病、癌骨转移、高钙血症、佩吉特氏病、强直性脊椎炎、 骨缺损(牙槽骨缺损、下颚骨缺损、幼儿期突发性骨缺损等)、慢性风湿性 关节炎、变形性关节症、以及关节组织的破坏等。
作为其他骨疾病，还包括由于力学负荷产生的骨组织异常。作为这 种骨疾病，可以举出例如骨折、再骨折等。以骨质疏松症为病因的大腿 骨颈部骨折、脊椎椎体压迫骨折、桡骨远位端骨折、上腕骨近位端骨折 等也属于上述范围。
上述以外的疾病中，骨再塑时产生骨吸收和骨形成的解偶合，结果 表现出骨密度低下、和/或骨组织老化、和/或骨强度降低的疾病都属于本 说明书中所用的术语“骨疾病”，是本发明的药物的预防和/或治疗的对象。
本发明的药物除了预防和/或治疗上述疾病以外，还可以用作各种外 科医疗行为时用于促进骨再生的药物。作为这种医疗行为，可以举出例 如骨髓瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、Ewing肉瘤、恶性纤维性组织球瘤、纤维 肉瘤等原发性恶性肿瘤、或者肺癌、胃癌、乳癌、肝癌等骨转移灶外科 摘出后的骨修复术和/或骨重建术。
另外，作为外科医疗行为，可以举出关节置换术、脊柱管修复术(脊 椎融合术、脊柱管固定术、脊柱后方固定术(PLIF))、脊柱管扩大术、骨 切除术、骨延长术、齿科重建术、头盖骨缺损填充术、头盖骨形成术、 利用骨性支持的肠骨空间固定术、异种骨移植术、同种骨移植术、自体 骨移植术等。另外，骨移植代替疗法也属于所述医疗行为。本说明书所 用的术语“外科医疗行为”包括脑外科、胸外科、或者腹部外科等外科 领域；整形外科领域；形成外科领域等领域中进行的开放手术(例如开膛 手术、人工关节置换手术等)和非开放处置(例如骨折部位通过石膏固定等) 等，具有最广义的解释，不应被解释为任何限定的意义。
另外，上述以外的医疗行为中，通过促进骨形成对患者的生命恢复 或是可以预见改善QOL、ADL的医疗行为都是本发明的药物应用对象。
本发明的药物优选用作骨形成促进药。另外，本发明的药物更优选 用于骨疾病的预防和/或治疗，进一步优选在外科医疗行为时用于促进骨 再生。另外，本发明的药物特别优选用于骨质疏松症和/或骨折的预防和/ 或治疗，尤其优选在骨修复术和/或骨重建术时用于促进骨再生。另外， 本领域的技术人员易于理解的是，本发明中用于预防和/或治疗的药物范 围包括根据情况阻止或抑制病情发展的药物。
上述通式(I)所示的化合物在人EP4受体表达细胞中使cAMP的产生 亢进，对人EP4受体显示出结合活性，在大鼠骨髓细胞中在环氧激酶 -2(COX-2)抑制剂的存在下通过cAMP产生的亢进显示出促进骨形成的作 用，因此可知其是EP4激动剂。对EP4的特异性(选择性)，可以使用例如 分别产生人EP1、EP2以及EP3受体的细胞进行激动药活性测定以及受体 结合试验，通过计算Ki值的比率来进行评价。
Ki值的比率(倍)＝对各受体的解离常数Ki/对EP4的解离常数Ki。
PGE2存在致痛作用和子宫收缩作用等应避免长期连续给药的副作 用，所以要求本发明化合物具有对于EP4高的特异性，优选的Ki值的比 率≥1000倍，更优选的Ki值的比率≥3000倍，进一步更优选Ki值的比 率≥10000倍。因此，本发明的药物作为EP4激动剂可以应对各种疾病， 例如可用作青光眼、高眼压症、泪腺相关疾病、心肌缺血、高血压、支 气管炎、肺纤维症、肺气肿、慢性闭锁性呼吸系统疾病、血栓症、肝炎、 肾炎(肾功能不全)、口腔炎、胃溃疡-十二指肠溃疡等消化道溃疡、溃疡 性大肠炎、节段性肠炎、哮喘、神经细胞坏死、关节炎、免疫性疾病(慢 性风湿性关节炎、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、舍格伦综合 症、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、脏器移植后的排斥反应等)、全身 性炎症反应综合症、败血症、噬血细胞综合症、巨噬细胞活化综合症、 斯蒂尔病、川崎病、灼伤、全身性肉芽肿、多脏器不全、休克、宫颈管 梗阻、睡眠异常、秃头症或者脱毛症等的预防和/或治疗剂。特别是可用 作青光眼、高眼压症、胃溃疡-十二指肠溃疡等消化道溃疡、溃疡性大肠 炎的预防和/或治疗剂，其中作为青光眼、溃疡性大肠炎的预防和/或治疗 剂特别有用。
本发明化合物在应激试验、长期保存试验以及加速试验的稳定性评 价中表现出优异的稳定性，并且对各种溶剂的溶解性优异，因此作为药 物的有效成分是有用的。
另外，本发明化合物表现出了优异的代谢稳定性，所以作为药物的 有效成分是有用的。
本发明的药物可以制成含有通式(I)所示的化合物或其可药用盐作为 有效成分的药物，例如作为药物前体给予的化合物或其盐在生物体内代 谢而生成通式(I)表示的化合物或其可药用盐的情况也属于本发明的药物 的范围。
对本发明的药物的给药途径没有特别限制，可以从例如口服给药、 皮下给药、皮内给药、肌肉注射、静脉内给药、鼻腔给药、阴道给药、 直肠内给药或者患部局部给药等中选择。这些给药途径中的至少一种以 上的给药途径可以发挥其作为药物的优异效果。
作为本发明的药物，可以直接使用通式(I)表示的化合物或其可药用 盐，但优选在通式(I)表示的化合物或其可药用盐中添加1种或2种以上 的可药用载体而制成药物组合物后给药。另外，作为本发明的药物的有 效成分，还可以使用通式(I)表示的化合物或其可药用盐的水合物或溶剂 合物。
作为上述药物组合物制剂化的剂型，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、 糖浆剂、悬浮剂、胶囊剂、吸入剂或注射剂等，其制造时，使用对应这 些制剂的各种载体。例如，作为口服制剂的载体，可以举出赋形剂、粘 合剂、润滑剂、流动性促进剂或着色剂。作为吸入剂，可以举出直接吸 入药物组合物的粉末或药物组合物溶解或悬浮于溶剂中的药液，或者使 用被称作雾化器或喷雾吸入器的喷雾器将其制成雾状以便吸入的方法。 另外，制成注射剂等的情况下，通常使用注射用蒸馏水、生理盐水、葡 萄糖水溶液、注射用植物油、丙二醇或聚乙二醇等作为稀释剂。另外， 根据需要，还可以加入杀菌剂、防腐剂、稳定剂、等张剂或无痛化剂等。 也可以将本发明化合物包合于环糊精制成包合物来作为本发明的药物。 给予上述的预防和/或治疗剂时，选择适当的剂型，以适当的途径给 药即可。可以以例如片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮剂或胶囊剂等 形式口服给药。另外，可以以吸入剂的形式进行气管给药。另外可以以 包括点滴的注射剂的形式进行皮下、血管、肌肉或腹腔给药。另外，可 以以舌下片剂或栓剂等形式粘膜给药，可以以凝胶剂、洗剂、软膏剂、 乳膏剂或喷雾剂等形式透皮给药。另外，还可以制成持续型制剂例如缓 释型注射剂(例如微囊制剂、微球制剂或纳米球制剂等)或制成植入制剂 (例如膜制剂等)进行给药。
在各种外科医疗行为中将本发明的药物用于促进骨再生时，可以对 骨折部位或实施骨修复术和/或骨重建术等的局部直接给药。这种情况下， 还可以将化合物与适当的非亲水性溶剂一同直接注射到局部，或者将化 合物混合到生物体内分解性高分子聚合物等适当的载体中，制成调整为 棒状、针状、球状、膜状等形态的药物；或者制成软膏、乳膏或凝胶状 的形态的药物；以及制成缓释型微囊的形态(例如微囊制剂、微球制剂或 纳米球制剂等)的药物，包埋或注入在骨折部位等局部来使用。作为生物 体内分解性高分子聚合物，可以举出例如脂肪酸聚酯(α-羟基羧酸类、羟 基二羧酸类、乳酸己内酯、戊内酯等的1种以上的聚合物或共聚物、或 者这些的混合物)以及其衍生物(聚乳酸、聚乙醇酸以及聚乙二醇的嵌段聚 合物等)、聚-d-氰基丙烯酸酯、聚-β-羟基丁酸、聚草酸乙烯酯、聚原酸 酯、聚原碳酸酯、聚碳酸酯类、聚氨基酸类、透明质酸酯类、聚苯乙烯、 聚甲基丙烯酸、丙烯酸与甲基丙烯酸的共聚物、聚氨基酸、癸炔硬脂酸 酯、乙基纤维素、乙酰基纤维素、硝基纤维素、马来酸酐类共聚物、乙 烯基乙酸乙烯酯类共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酰胺、胶原、明胶、 纤维素、骨粉、骨粘固粉等。
生物体内分解性高分子聚合物可以是1种，也可以是2种以上的共 聚物(例如聚D，L-乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)等)、或复合体(PLGA/明胶海 绵复合体)或简单的混合物，聚合的形式可以是无规、嵌段、接枝的任意 形式。
另外，还可以将本发明的药物与适当的溶剂或适当的载体一同涂布 或吸附在由生物体适应性优异的材料(金属、钙、陶瓷、高分子材料等) 构成的人工骨(植入)或骨填充材料(羟基磷灰石、β-磷酸三钙等)等上面， 或者包埋在其中，由此进行局部给药。
本发明的药物选择性作用或结合于EP4受体，不作用或结合于EP1 受体、EP2受体、EP3受体、DP受体、FP受体、IP受体、TP受体、PPAR d受体、PPARδ受体、PPARγ受体、S1P受体(例如S1P1受体、S1P2 受体、S1P3受体等)、LTB4受体(例如BLT1、BLT2等)、LPA受体(例如 LPA1受体、LPA2受体、LPA3受体等)、大麻素(cannabinoid)受体(例如 CB1受体、CB2受体等)，或者其作用或结合比对EP4受体的作用或结合 弱。因此，本发明的药物由EP4受体以外的受体引起的副作用少，本发 明的药物可安全地用于包括人在内的脊椎动物、优选包括人在内的哺乳 动物。
根据急性毒性试验、亚急性以及慢性毒性试验、生殖毒性试验等， 证明本发明的药物的毒性极低，在抗原性试验、变异原性试验、局部刺 激性试验、溶血性试验以及hERG试验等中也证明其毒性极低。所以， 本发明的药物可安全地用于包括人在内的脊椎动物、优选包括人在内的 哺乳动物。
另外，本发明的药物对药物代谢酶的影响(抑制或诱发)极低，并且因 为其具有2个以上的代谢途径，所以不存在与合用药的相互作用，本发 明的药物可安全地用于包括人在内的脊椎动物、优选包括人在内的哺乳 动物。
另外，通过观察常规药理试验中的各种症状(一般症状以及行动、中 枢神经系统、自律神经系统以及平滑肌、呼吸系统以及循环系统、消化 系统、水以及电解质代谢)，可以证明本发明的药物具有高安全性，所以 本发明的药物可安全地用于包括人在内的脊椎动物、优选包括人在内的 哺乳动物。
对于本发明的药物的给药期间没有特别限制，以在判断出疾病表现 出临床症状的期间进行给药为原则，通常持续给药几周到一年，并且可 以根据病情进一步延长给药时间，或者还可以在临床症状恢复后进一步 继续给药。另外，即使在没有表现出临床症状的状态下，也可根据临床 医生的判断进行预防性给药。对本发明药物的给药量没有特别限制，例 如口服给药的情况下，通常成人可以每日一次或分几次给予0.01mg～ 2000mg的有效成分。这种情况下的给药频率可以是每月一次到每日给 药，优选1次/周到3次/周，或5次/周，或每日给药。
另外，例如为了促进外科医疗行为时的骨再生，将本发明的药物对 骨折部位或骨修复术、骨重建术等的局部位置直接给药的情况下，通常 成人每次给予0.01mg～1000mg的有效成分。这种情况下的给药频率可 以是6个月一次，到可以每日给药，优选为1次/3月～1次/月、或者1 次/周。
1日和/或1次的给药量、给药期间、给药频率可根据患者的年龄、 体重、身体健康程度以及应治疗的疾病的种类或严重程度、给药途径、 剂型(载体所具有的有效成分的缓释性等)等条件来适当增减。
以本发明的药物预防和/或治疗骨疾病的情况下，或将本发明的药物 用于促进各种外科医疗行为时的骨再生的情况下，将本发明的药物与选 自骨活性化药、骨形成促进药、骨吸收抑制药、骨代谢改善药、性激素 制剂以及钙制剂组成的组的1种或2种以上的药剂同时使用，或者在不 同时间合用。另外，本发明的药物还可与上述举出的药剂一起制成所谓 的复方制剂后给药。作为该复方制剂，除了典型的组合物那样的活性成 分的完全混合物的给药形式，还包括从混合各活性成分的2个以上的容 器分别给药的非混合型组合的给药形式、试剂盒、包装(packaging)。
作为可以与本发明的药物合用的骨活性化药，可以举出例如骨化三 醇、阿法骨化醇、OCT、2MD、或ED-71等维生素D或维生素D衍生物， 作为骨形成促进药，可以举出例如四烯甲萘醌、特立帕肽、生长激素、 类胰岛素生长因子-I(insulin-like growth factor-I，IGF-I)、骨形态发生蛋 白(Bone Morphogenetic Proteins，BMPs)、碱性成纤维细胞生长因子(basic Fibroblast growth factor，bFGF)、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)、EP2激动剂、LRP5激动剂、抗SOST抗体、GSK-3抑 制剂、Dkk1抑制剂、Calcilytics、或者生长激素促分泌素等，作为骨吸收 抑制药，可以举出例如依降钙素、鲑鱼降钙素、依替膦酸盐、帕米膦酸 盐、氯屈膦酸盐、阿仑膦酸盐、因卡膦酸盐、利塞膦酸盐、米诺膦酸盐、 伊班膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、骨保护素、或者抗RANKL抗体等， 作为骨代谢改善剂，可以举出例如氟化盐、雷尼酸锶、或者伊普黄酮等， 作为性激素制剂，可以举出例如雌三醇、雌二醇、共轭雌激素、黄体酮、 安宫黄体酮、睾酮、甲基化睪固酮、氢甲睾酮、司坦唑酮、美替诺龙、 诺龙、选择性雌激素受体调节剂(SERM：雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔 芬、奥培密芬、阿佐昔芬、CHF4227、PSK-3471等)、或者选择性雄激素 受体调节剂(SARM)等，作为钙制剂，可以举出例如碳酸钙、乳酸钙、葡 糖酸钙、乙酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、磷酸氢钙、或者L-天冬氨酸钙等。 另外，还可以与将来研制的各种骨疾病用药剂合用。这些合用药只要是 具有临床意义的组合，则没有特别限制。
将本发明的药物用作EP4激动剂的情况下，可以与以预防和/或治疗 作为对象的各种疾病为目的通常所用的药剂的一种或两种同时使用，或 者在不同的时间合用，所述各种疾病例如包括青光眼、高眼压症、泪腺 相关疾病、心肌缺血、高血压、支气管炎、肺纤维症、肺气肿、慢性闭 锁性呼吸疾病、血栓症、肝炎、肾炎(肾功能不全)、口腔炎、胃溃疡-十 二指肠溃疡等消化道溃疡、溃疡性大肠炎、节段性肠炎、哮喘、神经细 胞坏死、关节炎、免疫性疾病(慢性风湿性关节炎、多发性硬化症、肌肉 萎缩性侧索硬化症、舍格伦综合症、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、 脏器移植后的排斥反应等)、全身性炎症反应综合症、败血症、噬血细胞 综合症、巨噬细胞活化综合症、斯蒂尔病、川崎病、灼伤、全身性肉芽 肿、多脏器不全、休克、宫颈管梗阻、睡眠异常、秃头症或者脱毛症等。 另外，本发明的药物还可与上述药剂一起制成所谓的复方制剂进行给药。 作为该复方制剂，除了典型的组合物那样的活性成分的完全混合物的给 药形式，还包括从混合各活性成分的2个以上的容器分别给药的非混合 型组合的给药形式、试剂盒、包装。
例如基于预防和/或治疗消化道溃疡的目的，本发明的药物可与甾体 激素、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制剂、或将来研制的各种消化道溃疡用药 剂合用。另外，基于预防和/或治疗例如青光眼的目的，本发明的药物还 可与适利达等前列腺素F2α衍生物、β阻断剂、碳酸脱水酶抑制剂、α1 阻断剂、αβ阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、或者与将来研制的各种青 光眼用药剂合用。这些合用药只要是临床意义上的组合，则没有特别限 制。
当然，本发明的药物除了预防和/或治疗的目的以外，还可以与针对 各种异常或疾病的预防药或治疗药一起给药。
实施例
下面，通过实施例和试验例等更具体地说明本发明，但本发明的范 围不限于下述的实施例等。
实施例中，薄层色谱法(TLC)使用Precoated silica gel 60F254(默克社 生产，产品编号5715-1M)。利用氯仿∶甲醇(1∶0～1∶1)、乙腈∶乙酸∶ 水(200∶1∶1～100∶4∶4)、或者乙酸乙酯∶己烷(1∶0～0∶1)展开后， 进行UV(254nm)照射，用(水合)茚三酮或二硝基苯基肼盐酸溶液显色，由 此加以确认。
柱色谱法中，记作“Quad”时，表示使用“Quad1分取系统”(Biotage 社生产)，根据样品的量，色谱柱使用一根或几根Biotage社生产的 KP-Sil-12M、40S或40M中的任意一种管色谱柱。另外，记作“Flash” 时，表示使用“Flash柱系统”(Biotage社生产)，根据样品的量，色谱柱 使用一根或几根Biotage社生产的柱。另外，记作“闪柱色谱法”时，表 示根据样品量使用硅胶60N(球状，中性、40μm～100μm，关东化学社生 产)进行普通的柱色谱法。
制备型薄层色谱法(下文中简称为“PTLC”)中，根据样品的量，使 用一片或几片PLC板(silica gel 60F254、20×20cm、层厚2mm、带有浓 缩区(4cm))(默克社生产，产品编号13793-1M)进行制备型薄层色谱分析。
质量分析通过下述所示的A法或B法进行测定。作为测定数据，“RT” 值表示液相色谱的保留时间(分钟)。另外，液相色谱-质量分析色谱(LCMS) 的数据值没有记载溶出条件的情况下，用A法进行测定。在此外的条件 下进行测定的情况下，液相色谱-质量分析色谱(LCMS)的数据值列出其条 件。
A法：用液相色谱-质量分析色谱(LCMS)进行测定。作为质量分析装 置，使用Platform-LC型质量分析装置[Micromass社生产]，通过电喷雾 电离(ESI)法进行测定。作为液相色谱装置，使用Waters社生产的装置。 分离柱使用Develosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社生产)。溶出通常 流速为2ml/分钟，作为溶剂，使用A液＝水[含0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙 腈[含0.1％(v/v)乙酸]。溶出条件如下：从0分钟到4分钟，用B液以5～ 98％(v/v)线性梯度进行洗脱后，用B液以98％的浓度进行洗脱直至6分 钟。
B法：使用Platform-LC型质量分析装置[Micromass社生产]作为质 量分析装置，利用电喷雾电离(ESI)法进行测定。作为液相色谱装置，使 用GILSON社生产的装置。分离柱使用Develosil C30-UG-5(50× 4.6mm)(野村化学社生产)。溶出的流速为2ml/分钟，作为溶剂，使用A 液＝水[含0.1％(v/v)乙酸]、B液＝乙腈[含0.1％(v/v)乙酸]，从0分钟到5分 钟，用B液以5％～98％(v/v)线性梯度进行洗脱后，用B液以98％的浓度 进行洗脱直至5分钟。
C法：作为质量分析装置，使用JEOL-JMS-SX102(日本电子社生产)， 利用快原子轰击质谱(FAB-MS)进行测定。
将无水硫酸镁或无水硫酸钠用于有机溶剂的干燥。
所使用的试剂的生产商有时用下述简写表示。东京化成社生产： “TCI”；Aldrich社生产：“ALD”；关东化学社生产：“KANT”；和光纯药 社生产：“WAKO”；国产化学社生产：“KOKUSAN”；Lancaster社生产： “LANC”；Maybridge社生产：“MAYB”；OAKWOOD社生产：“OA”； Matrix Scientific社生产：“MS”；Alfa Aesar社生产：“ALF”；ASDI社生 产：“ASDI”；Asta Tech社生产：“AST”。
所使用的试剂、溶剂等的名称有时以下述简写表示。四氢呋喃：THF； N，N-二甲基甲酰胺：DMF；二甲基亚砜：DMSO；三乙胺：TEA；二异 丙基乙基胺：DIEA；三氟乙酸：TFA；N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二 亚胺盐酸盐：WSC-HCl；1-羟基苯并三唑：HOBT。
<实施例II-a01>
4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(中间体ia-01)的合成(制造法ia-1)
室温下，用10分钟向4-(2-溴乙基)苯甲酸(4.58g、TCI)的二氯甲烷 (50ml)和甲醇(50ml)的混合溶液中滴加2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷/ 己烷溶液(11.0ml、ALD)，搅拌2小时。对反应溶液进行减压浓缩后，残 渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)进行精制，得到题目化合 物(中间体ia-01；4.32g)。
叔丁基-2-(2-[(4-甲氧羰基)苯基]乙基)肼羧酸盐(中间体ia-02)的合成 (制造法ia-2)
在中间体ia-01(4.28g)的乙腈(50ml)溶液加入氨基甲酸叔丁酯 (11.64g、WAKO)、碳酸氢钠(7.40g)以及碘化钠(700mg)，加热回流24小 时。滤取不溶物后，减压下浓缩滤液。残渣中加入乙酸乙酯(150ml)，用 精制水(75ml)以及饱和食盐水依次洗涤。将有机层干燥后，减压下蒸馏除 去溶剂。残渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行精制，得到 题目化合物(中间体ia-02；3.67g)。
2-{2-[(4-甲氧羰基)苯基]乙基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合 物编号II-a01)的合成(制造法1-1a)
冰冷却下，依次在中间体ia-02(1.0g)的乙腈(20ml)溶液中加入碳酸钾 (939mg)以及4-氯丁酰氯(419μl、WAKO)，升温到室温，搅拌30分钟。 在反应混合液中加入水(50ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有 机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。冰冷却下， 在残渣的DMF(20ml)溶液中加入60％氢化钠(89mg、KANTO)的 DMF(10ml)溶液，升温到室温，搅拌30分钟。在反应混合液中加入水 (100ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤， 干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(化合物编号II-al；995mg)。 Mass(LCMS)：363(M++1)、RT＝4.60。
<实施例II-a02>
4-[2-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基]苯甲酸甲酯(化合物编号II-a02)的合 成(制造法1-1b)
冰冷却下，在化合物编号II-a01(200mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入 TFA(2ml)，升温到室温，搅拌1小时。对反应溶液进行减压浓缩后，向 残渣中加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有机层，用 饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(化合 物编号II-a2；140mg)。Mass(LCMS)：263(M++1)、RT＝3.55。
<实施例IAO-E001>
N-甲氧基-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(中间体pa-01)的合成 (制造法pa-1)
在3-(三氟甲基)苯乙酸(1.00g、TCI)的DMF(15ml)溶液中加入 WSC·HCl(1.28g、KOKUSAN)、HOBT(794mg、KOKUSAN)以及 DIEA(1.02ml、ALD)，室温搅拌30分钟。将预先在N，O-二甲基羟基胺盐 酸盐(956mg、WAKO)的DMF(5ml)溶液加入DIEA(1.74ml)并室温搅拌 20分钟形成的溶液添加至反应混合液中，然后室温搅拌16小时。向反应 混合液中加入乙酸乙酯(150ml)，用1当量的盐酸溶液、精制水、饱和碳 酸氢钠以及饱和食盐水依次洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到 题目化合物(中间体pa-01；893mg)。
4-[2-(2{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IAO-E001)的合成(制造法1-1c)
在氩气气氛下，冷却到-40℃，用10分钟的时间在中间体pa-01(542mg) 的无水THF(15ml)溶液中滴加1M乙烯基溴化镁/THF溶液(2.4ml、ALD)， 搅拌10分钟后，升温到室温，进一步搅拌30分钟。将反应混合液注入 至饱和氯化铵水溶液(40ml)中，用乙酸乙酯(40ml×3)提取。合并有机层， 用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。在该残渣的乙醇(5ml) 溶液中加入化合物编号II-a2(115mg)以及TEA(0.12ml)，室温搅拌20分 钟后，加热回流2小时。对反应溶液进行减压浓缩后，残渣用柱色谱法 (Flash、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行精制，得到题目化合物(化合物编号 IAO-E001；120mg)。Mass(LCMS)：477(M++1)、RT＝4.83。
<实施例IAH-E001>
4-[2-(2{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IAH-E001)的合成(制造法1-1d)
在化合物编号IAO-E001(110mg)的甲醇(3ml)溶液中加入氯化铈·7水 合物(86mg、WAKO)的精制水(1ml)溶液，冷却到-15℃后，加入硼氢化钠 (11mg、WAKO)，搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和食盐水(25ml)， 用乙酸乙酯(50ml×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进 行精制，得到题目化合物(化合物编号IAH-E001；90mg)。Mass(LCMS)： 475(M++1)、RT＝4.71。
<实施例IAH-H001>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸(化合物编号IAH-H001)的合成(制造法1-1e)
在化合物编号IAH-E001(80mg)的甲醇(1ml)以及THF(1ml)的混合溶 液中加入2当量氢氧化钠水溶液(418μl)，氮气气氛下，室温搅拌16小时。 冰冷却下，向反应混合液中加入1当量盐酸溶液(940μl)，用乙酸乙酯(50ml) 提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得 到题目化合物(化合物编号IAH-H001；76mg)。Mass(LCMS)：465(M++1)、 RT＝4.23。
<实施例IAH-H001a以及IAH-H001b>
4-[2-(2{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸的光学活性体(化合物编号IAH-H001a以及化合物编号 IAH-H001b)的HPLC分离(制造法1-1f)
将化合物编号IAH-H001(13.6mg)溶解在1.0ml乙醇中，每次使用 25μl该溶液，用CHIRALCEL AD(4.6mm×250mm，Daicel化学工业社生 产)色谱柱，利用HPLC进行分离，得到题目化合物[化合物编号 IAH-H001a；5.3mg(HPLC保留时间21.83分钟、光学纯度100ee％)以及 化合物编号IAH-H001b；5.4mg(HPLC保留时间25.50分钟、光学纯度 96.5ee％)]。HPLC的条件如下：色谱柱温度为40℃，用254nm的UV吸 收监视，洗脱溶剂为正己烷[含0.1％(v/v)TFA]：乙醇[含0.1％(v/v)TFA]＝85： 15、流速0.5ml/分钟。
<实施例IAO-E002>
4-{2-[2-(3-氧代-3-苯基丙基)-6-氧代四氢哒嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯 (化合物编号IAO-E002)的合成(制造法1-1c’)
在化合物编号II-a2(100mg)的乙腈(2ml)溶液中加入β-氯苯丙酮 (64mg、TCI)以及碳酸钾(105mg)，50℃搅拌16小时。
滤取反应溶液的不溶物后，加入精制水10ml，用乙酸乙酯(30ml)提 取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。残渣 用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)进行精制，得到题目化合物(化 合物编号IAO-E002；29mg)。Mass(LCMS)：395(M++1)。
<实施例IAH-E002>
4-{2-[2-(3-羟基-3-苯基丙基)-6-氧代四氢哒嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯 (化合物编号IAH-E002)的合成(制造法1-1d)
使用化合物编号IAO-E002(28mg)代替化合物编号IAH-E001，按照 化合物编号IAH-E001的合成法中记载的步骤，进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IAH-E002；28mg)。其中，反应在冰冷却下进 行30分钟，室温进行30分钟。Mass(LCMS)：397(M++1)。
<实施例IAH-H002>
4-{2-[2-(3-羟基-3-苯基丙基)-6-氧代四氢哒嗪-1-基]乙基}]苯甲酸(化 合物编号IAH-H002)的合成(制造法1-1e)
使用化合物编号IAH-E002(28mg)代替化合物编号IAH-H001，按照 化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到 题目化合物(化合物编号IAH-H002；13mg)。Mass(LCMS)：383(M++1)、 RT＝3.83。
<实施例IAO-E003>
4-(2-{2-[3-氧代-3-(4-氟代苯基)丙基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基)苯 甲酸甲酯(化合物编号IAO-E003)的合成(制造法1-1c’)
使用3-氯-4’-氟苯丙酮(64mg)代替β-氯苯丙酮，按照化合物编号 IAO-E002的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IAO-E003；50mg)。Mass(LCMS)：413(M++1)。
<实施例IAH-E003>
4-(2-{2-[3-羟基-3-(4-氟代苯基)丙基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基)苯 甲酸甲酯(化合物编号IAH-E003)的合成(制造法1-1d)
使用化合物编号IAO-E003(49mg)代替化合物编号IAH-E001，按照 化合物编号IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到 题目化合物(化合物编号IAH-E003；48mg)。其中，反应在冰冷却下进行 30分钟，在室温进行30分钟。Mass(LCMS)：415(M++1)。
<实施例IAH-H003>
4-(2-{2-[3-羟基-3-(4-氟代苯基)丙基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基)苯 甲酸(化合物编号IAH-H003)的合成(制造法1-1e)
使用化合物编号IAH-E003(48mg)代替化合物编号IAH-H001，按照 化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到 题目化合物(化合物编号IAH-H003；27mg)。Mass(LCMS)：401(M++1)、 RT＝3.89。
<实施例IAO-E004>
N-甲氧基-N-甲基-2-[3-(4-氟代苯基)苯基]乙酰胺(中间体pa-02)的合 成(制造法pa-1)
使用3-(4-氟代苯基)苯甲酸(1.0g、Array-BioPharm，Inc.生产)代替3-(三 氟甲基)苯乙酸，按照中间体pa-01的合成法中记载的步骤进行反应、处 理，由此得到题目化合物(中间体pa-02；758mg)。
4-[2-(2-{3-氧代-3-[3-(4-氟代苯基)苯基]丙基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 乙基]苯甲酸甲酯(化合物编号IAO-E004)的合成(制造法1-1c)
使用中间体pa-02(492mg)代替中间体pa-01，按照化合物编号 IAO-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，并进一步使其与化合 物编号II-a2(100mg)反应并进行处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IAO-E004；183mg)。Mass(LCMS)：489(M++1)。
<实施例IAH-E004>
4-[2-(2-{3-羟基-3-[3-(4-氟代苯基)苯基]丙基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 乙基]苯甲酸甲酯(化合物编号IAH-E004)的合成(制造法1-1d)
使用化合物编号IAO-E004(50mg)代替化合物编号IAH-E001，按照 化合物编号IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到 题目化合物(化合物编号IAH-E004；49mg)。其中，反应在冰冷却下进行 30分钟、室温进行30分钟。Mass(LCMS)：491(M++1)。
<实施例IAH-H004>
4-[2-(2-{3-羟基-3-[3-(4-氟代苯基)苯基]丙基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 乙基]苯甲酸(化合物编号IAH-H004)的合成(制造法1-1e)
使用化合物编号IAH-E004(48mng)代替化合物编号IAH-H001，按照 化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到 题目化合物(化合物编号IAH-H004；14mg)。Mass(LCMS)：477(M++1)、 RT＝4.45。
<实施例II-b01>
3-{2-(4-甲氧羰基苯基)乙基}-2-氧代-2H-四氢-1，3，4-噁二嗪-4-羧酸叔 丁酯(化合物编号II-b01)的合成(制造法1-1a)
使用氯甲酸-2-氯乙酯(174mg、TCI)代替4-氯丁酰氯，按照化合物编 号II-a01的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化 合物编号II-b01；347mg)。Mass(LCMS)：365(M++1)、RT＝4.59。
<实施例II-b02>
4-{2-(2-氧代-2H-四氢-1，3，4-噁二嗪-3-基)乙基}苯甲酸甲酯(化合物编 号II-b02)的合成(制造法1-1b)
使用化合物编号II-b01(347mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物 编号II-a02的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号II-b02；236mg)。Mass(LCMS)：265(M++1)、RT＝3.06。
<实施例II-bs01>
辛酸2-[2-(1-{4-甲氧羰基}苯乙基)叔丁氧基羰基肼-1-羰基]巯基乙酯 (中间体ia-02)的合成(中间体ia-06)的合成(制法id-1)
将辛酸2-巯基乙酯(115.6μl、WAKO)的二氯甲烷(2.75ml)溶液冷却到 -4℃，加入吡啶(44μl、KANT)和三光气(53.4mg、TCI)，-4℃下搅拌1小 时。其后，加入中间体ia-02(147mg)，-4℃下搅拌2小时。反应混合物中 加入饱和碳酸氢钠(2ml)，用二氯甲烷(10ml×2)提取。合并有机层，用饱 和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(Flash、 己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)进行精制，得到题目化合物(ia-06；225.8mg)。
2-[2-(1-{4-甲氧羰基}苯乙基)叔丁氧基羰基肼-1-羰基]巯基乙醇(中间 体ia-07)的合成(制法id-2)
将中间体ia-06(225.8mg)的甲醇(4.3ml)溶液冷却到0℃，加入甲醇钠 的甲醇溶液(10.5μl、28％甲醇溶液、WAKO)，0℃下搅拌4小时。向反应 混合物中加入1N盐酸溶液溶液(100μl)进行中和后，加入精制水(2ml)， 用氯仿(20ml×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压 下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(中间体ia-07)。
3-[4-(4-甲氧羰基)苯乙基-2-氧代-2H-四羟基-1，3，4-噻二嗪-4-羧酸叔 丁酯(化合物编号II-bs01)的合成(制法1-1m)
在中间体ia-07的二氯甲烷(4.3ml)溶液中加入三乙胺(120μl、TCI)、 甲苯磺酰氯(164mg、TCI)，室温下搅拌18小时。向反应混合物中加入精 制水，用二氯甲烷提取。干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱 法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行精制，冰冷却下，在所得到的化合 物的DMF(3ml)溶液中加入60％氢化钠(14.3mg、KANT)，升温到室温， 搅拌3小时。在反应混合液中加入水(1ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)提取。 合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到 题目化合物(化合物编号II-bs01；81.7mg)。Mass(LCMS)：381(M++1)、 RT＝4.67。
<实施例II-bs02>
3-[4-(4-甲氧羰基)苯乙基-2-氧代-2H-四羟基-1，3，4-噻二嗪(化合物编 号II-bs02)的合成(制造法1-1b)
使用II-bs01(81.7mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-bs02；47mg)。Mass(LCMS)：281(M++1)、RT＝3.27。
<实施例IAO-E005～IAH-H056>
关于化合物编号IAO-E005～IAH-H056的制造，见表-A-1～表-A-9。 表中的标号的含义如下所示。“Exp.”：实施例化合物编号、“Syn.”：制造 方法、“SM1”：原料化合物1、“SM2”：原料化合物2。对于“SM2”，在 表-CA-1中给出了对应的标号、试剂名称以及制造商。“制造商”一栏中 记作“合成品”的原料按照国际公开第WO00/03980号小册子中记载的 步骤合成。
“V”、“RD1”、“E”、“W”表示下式所示的通式(I-Exp-A)的式中的取 代基以及官能团。

“LCMS”表示液相色谱质量分析光谱的数据，“RTime”一栏记录 的是液相色谱的保留时间。“Mass”一栏记载的是质谱的数据。“Method” 一栏记载的是上述的液相色谱质量分析光谱的测定条件。
<实施例IAO-E005>
4-(2-{2-[3-氧代-4-(3-甲氧基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基) 苯甲酸甲酯(化合物编号IAO-E005)的合成(制造法1-1g)
在3-甲氧基苯乙酸(665mg、TCI)(相当于表中的“SM2”)的DCM(15ml) 溶液中加入WSC·HCl(920mg、KOKUSAN)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐 (780mg、WAKO)、二甲氨基吡啶(48mg、TCI)以及DIEA(1.65g、ALD)， 室温下搅拌5小时。将反应混合液用1当量盐酸溶液、精制水、饱和碳 酸氢钠以及饱和食盐水依次洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。
氩气气氛下，冷却到-40℃，用10分钟在该残渣的无水THF(15ml) 溶液中滴加1M乙烯基溴化镁/THF溶液(4.8ml、ALD)，搅拌10分钟后， 升温到室温，进一步搅拌30分钟。将反应混合液注入至饱和氯化铵水溶 液(40ml)中，然后用乙酸乙酯(40ml×3)提取。合并有机层，用饱和食盐 水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂。向该残渣的乙醇(5ml)溶液中加 入化合物编号II-a02(148mg)(相当于表中的“SMl”)以及TEA(0.15ml)， 室温搅拌20分钟后，加热回流2小时。对反应溶液进行减压浓缩后，用 柱色谱法(Flash、乙酸乙酯)对残渣进行精制，得到题目化合物(化合物编 号IAO-E005；190mg)。Mass(LCMS)：439(M++1)、RT＝4.54。
<实施例IAH-E005>
4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基) 苯甲酸甲酯(化合物编号IAH-E005)的合成(制造法1-1d)
使用IAO-E005(190mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IAH-E005；184mg)。Mass(LCMS)：441(M++1)、RT＝3.89。
<实施例IAH-H005>
4-(2-{2-[3-羟基-4-(3-甲氧基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙基) 苯甲酸(化合物编号IAH-H005)的合成(制造法1-1e)
使用IAH-E005(200mg)代替化合物编号IAH-E001，按照化合物编号 IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IAH-H005；133mg)。Mass(LCMS)：426(M++1)、RT＝3.88。
表74
表-A-1

表75
表-A-2

表76
表-A-3

表77
表-A-4

表78
表-A-5

表79
表-A-6

表80
表-A-7

表81
表-A-8

表82
表-A-9

表83
表-CA-1
  标号   试剂名   制造商   标号   试剂名   制造商   标号   试剂名   制造商     CA01     3-甲氧基苯乙酸     TCI     CA18     4-三氟苯乙酸     TCI     CA35   3-三氟甲氧基苯乙   酸     MS   CA02   3-氟苯乙酸   TCI   CA19   3-氯苯乙酸   TCI   CA36   4-碘苯乙酸   LANC     CA03     3-甲氧基苯甲酸     TCI     CA20     3，4-二氟苯乙酸     LANC     CA37   3-氟-5-三氟甲基   苯乙酸     MS     CA04     3-氟苯甲酸     TCI     CA21     2，3-二氟苯乙酸     LANC     CA38   3，5-二三氟甲基苯   乙酸     TCI     CA05   1-苯基-1-环丙烷羧   酸     ALD     CA22     3，5-二氟苯乙酸   LANC   CA39   3-苯基丙酸   MS     CA06     3-三氟甲基苯乙酸     TCI     CA23     2，5-二氟苯乙酸     ALD     CA40   3-(3-三氟甲基苯   基)丙酸     MS   CA07   2-萘甲酸   TCI   CA24   3，5-二甲基苯乙酸   ALF   CA41   3-乙氧基丙酸   TCI   CA08   3-甲氧甲基苯乙酸   合成品   CA25   3-苯氧基苯乙酸   LANC   CA42   4-苯基丁酸   TCI   CA09   4-异丙基苯乙酸   LANC   CA26   噻吩-3-乙酸   TCI   CA43   3-苯氧基乙酸   TCI     CA10     2-甲氧基苯乙酸     ALD     CA27   2，5-二三氟甲基苯   乙酸     ALD     CA44   3-(3-氯苯氧基)乙   酸     LANC     CA11     4-甲基硫代苯乙酸     ALD     CA28   2-氟-3-三氟甲基   苯乙酸     ALD     CA45   3-(3-甲氧基苯氧   基)乙酸     LANC     CA12     4-氟苯乙酸     TCI     CA29   2-氯-5-三氟甲基   苯乙酸     ALF     CA46     3-溴苯乙酸     TCI     CA13   3，4-二甲氧基苯乙   酸(ホモベラトル   酸)     TCI     CA30     呋喃-2-乙酸     ASDI     CA47     3-碘苯乙酸     ALD     CA14     4-甲氧基苯乙酸     TCI     CA31   2-氟-5-三氟甲基   苯乙酸     MS     CA48     2-萘乙酸     TCI     CA15   2-(苯并[b]噻吩-3-   基)乙酸     LANC   CA32   2，3，4-三氟苯乙酸   MS   CA49   1-萘乙酸   KANT     CA16     4-苄氧基苯乙酸     OA     CA33     环戊乙酸     TCI     CA50   3-(2-氯苯基)苯乙   酸     AST     CA17     2-三氟苯乙酸     TCI     CA34   4-氟-3-三氟甲基   苯乙酸     ALD     CA51     2-环己基乙酸     TCI
<实施例IAO-E057～IAH-H074>
关于化合物编号IAO-E057～IAH-H074的制造如表-A-10～表-A-12 所示。表中标号中“Exp.”、“Syn.”、“SM1”的含义与上述相同。对于“SM2”， 在表-CA-1～表-CA-2中给出了对应的标号、试剂名以及制造商。“制造商” 一栏中记作“合成品”的原料按照国际公开第WO00/03980号小册子记 载的的步骤合成，记作“合成品2”的原料按照下述的步骤合成。
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(原料化合物CA52)的合成
2-(2，3-二氢茚-1-基-茚)乙酸乙酯(中间体pb-01)的合成(制造法pb-1)
在冰冷却下，在氢化钠(2.72g、WAKO)的无水二甲氧基乙烷(32.5mL) 溶液中滴加二乙基膦乙酸乙酯(23.4ml、TCI)，搅拌10分钟后，滴加1- 茚酮(TCI、5.00g)的无水DME溶液(32.5ml)。搅拌5分钟后，加热回流下 搅拌18小时。将反应液浓缩后，在反应溶液中加入水和乙酸乙酯，用饱 和氯化铵水溶液、饱和食盐水依次洗涤，干燥后减压下蒸馏除去溶剂。 残渣用柱色谱法(仅己烷)提纯，得到题目化合物(中间体pb-01；5.24g)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(中间体pb-02)的合成(制造法pb-2)
在中间体pb-01(3.28g)的乙醇(32ml)溶液中加入10％钯碳(32mg、 Merck)，在氢气气氛下，室温下搅拌3小时。过滤反应混合液，减压下 蒸馏除去滤液的溶剂，得到题目化合物(中间体pb-02；3.32g)。
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(原料化合物CA52)的合成(制造法pb-3)
在中间体pb-02(3.32g)的甲醇(82ml)溶液中加入2当量氢氧化钠水溶 液(16.4ml)，60℃下搅拌1小时。减压下浓缩反应混合液后，冰冷却下， 用1当量的盐酸溶液中和，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐 水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(原料化合物 CA52；2.84g)。
2-(5-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(原料化合物CA53)的合成
2-(5-氟代-2，3-二氢茚-1-基-茚)乙酸乙酯(中间体pb-01)的合成(制造法 pb-1)
使用5-氟代-1-茚酮(5.32g)代替1-茚酮，按照中间体pb-01的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体pc-01；5.24g)。
2-(5-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸乙酯(中间体pc-02)的合成(制造 法pb-2)
使用中间体pc-01(2.54g)代替中间体pb-01，按照中间体pb-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体pc-02；2.10g)。
2-(5-氟代-2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸(原料化合物CA53)的合成(制造 法pb-3)
使用中间体pc-02(1.09g)中间体pb-02，按照实施例CA52的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(原料化合物CA53； 890mg)。
2-[2-(三氟甲基)苯基氧]乙酸(原料化合物CA54)的合成(制造法pc-1)
在2-羟基三氟甲苯(3.00g、TCI)的DMF(16.5ml)-乙醇(1.8ml)混合溶 液中加入氢氧化钠(1.5g、WAKO)以及溴乙酸(2.6g、TCI)，85℃下搅拌 24小时。反应混合液中加入乙醚以及饱和食盐水，用1当量盐酸溶液以 及饱和碳酸钠水溶液依次洗涤。对在水层和油层之间产生的层进行干燥， 得到题目化合物的粗产物(化合物编号CA54；2.36g)。
3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸(原料化合物CA55)的合成
3-[2-(三氟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(中间体pd-01)的合成(制造法pb-1)
使用2-三氟甲基苯甲醛(TCI、3.19ml)代替1-茚酮，按照中间体pb-01 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体 pd-01；5.92g)。
3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯(中间体pd-02)的合成(制造法pb-2)
使用中间体pd-01(5.92g)代替中间体pb-01，按照中间体pb-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体pd-02；5.95g)。
3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸(原料化合物CA55)的合成(制造法pb-3)
使用中间体pd-02(5.92g)代替中间体pb-02，按照原料化合物CA52 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(原料化合 物CA55；5.00g)。“V”、“RD1”、“E”、“W”表示下式所示的通式(I-Exp-A) 的式中的取代基以及官能团。

“LCMS”表示液相色谱质量分析光谱的数据，“RTime”一栏记载 的是液相色谱的保留时间。“Mass”一栏记载的是质谱的数据。“Method” 一栏记载的是上述的液相色谱质量分析光谱的测定条件。
表84
表-A-10

表85
表-A-11

表86
表-A-12

表87
表-CA-2
  标号   试剂名   制造商   CA52   2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸   合成品2   CA53   2-(5-氟-2.3-二氢-1H-茚-1-基)乙酸   合成品2   CA54   2-[2-(三氟甲基)苯基氧]乙酸   合成品2   CA55   3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸   合成品2   CA56   3，4-二氯苯乙酸   TCI   CA57   4-(三氟甲基)苯甲酸   TCI
<实施例IAH-CE01>
2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙醛(中间体ia-03)的合成(制法 ic-03)
在2-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)乙醇(530mg、ALD)的二氯甲烷 (50ml)溶液中加入戴斯-马丁[1，1，1-三乙酰氧-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H) 酮](2.23g、LANC)，室温搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，用硅胶色 谱法(闪柱色谱法、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)进行精制，得到题目化合物 (ia-03)。
4-[2-(2-{2-[2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-]乙基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 乙基]苯甲酸甲酯(中间体ia-04)的合成(制法ic-2)
在中间体ia-03的二氯乙烷(25ml)溶液中加入化合物编号 II-a02(655mg)、四甲基原甲酸酯(547μl、ALD)、氢化三乙酰氧硼钠(1.06g、 ALD)、乙酸(286μl)，氮气气氛下，室温搅拌18小时。向反应混合物中加 入饱和碳酸氢钠(10ml)，中和后，用乙酸乙酯(20ml×2)提取。合并有机 层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合 物(ia-04)。
4-[2-(2-{3，4-二羟基丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基]苯甲酸甲酯(中 间体ia-05)的合成(制法ic-3)
在中间体ia-04的甲醇(25ml)溶液中加入对甲苯磺酸1水合物 (475.5mg、WAKO)，室温搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠(10ml)，中和 后，用乙酸乙酯(20ml×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥 后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(Flash、氯仿∶甲醇＝30∶1) 进行精制，得到题目化合物(ia-05、683.7mg)。
4-[2-(2-{2-[环氧乙烷-2-基]乙基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基]苯甲酸 甲酯(化合物编号IAH-CE01)的合成(制法ic-4)
在中间体ic-05(683mg)的氯仿(65ml)溶液中加入三苯基膦(562mg、 WAKO)和二乙基偶氮二羧酸酯(338μl、LANC)，80℃下搅拌18小时。加 入精制水(40ml)，用氯仿(50ml)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤， 干燥后，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用柱色谱法(Flash、氯仿∶甲醇＝100∶ 1)进行精制，得到题目化合物(IAH-CE01；483mg)。Mass(LCMS)： 333(M++1)、RT＝3.88。
<实施例IAH-E024b>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IAH-E024a)的合成(制法1-11)
氮气气氛下，冷却到-30℃，用5分钟的时间在碘化铜(82.5mg、WAKO) 的无水THF(1.5ml)溶液中滴加0.5M 3-氯苯基溴化镁/THF溶液(1.73ml、 ALD)，搅拌15分钟。其后，用5分钟的时间在-30℃下滴加化合物编号 IAH-CE01(120mg)的无水THF(0.9ml)，然后在缓慢升温至0℃的同时搅拌 2小时。在反应混合液中加入饱和氯化铵水溶液(2ml)，用氯仿(10ml×2) 提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶剂， 残渣用柱色谱法(Flash、氯仿∶甲醇＝200∶1)进行精制，得到题目化合物(化 合物编号IAH-E024b；146mg)。Mass(LCMS)：445(M++1)、RT＝4.60。
<实施例IAH-H024b>
4-[2-(2-{4-[3-氯苯基]-3-羟基丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基]苯甲 酸(化合物编号IAH-H024b)的合成(制造法1-1e)
使用IAH-E024b(143mg)代替化合物编号IAH-E001，按照化合物编 号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号IAH-H024b；69.6mg)。Mass(LCMS)：431(M++1)、RT＝4.11。
<实施例IAH-E075～IAH-H080>
对于化合物编号IAH-E075～IAH-H077的制造见表-Ae-1。表中的标 号中，“Exp.”、“Syn.”、“SM1”的意义与上述相同。对于“SM2”，表-MG-1 中给出了对应的标号、试剂名和制备法。制备法如下所示。
(苯并[b]噻吩-5-基-)溴化镁(化合物编号MG01)的合成(制备法mr-01)
氩气气氛下，在镁(34mg、WAKO)的脱水THF(0.7ml)溶液中滴加5- 溴苯并[b]噻吩(149.2mg、MAYB)和二溴乙烷(30μl、WAKO)的脱水 THF(0.7ml)溶液，室温搅拌2小时，得到题目化合物的THF溶液(化合物 编号MG01)。
(1-甲基-1H-咪唑-5-基-)溴化镁(化合物编号MG02)的合成(制备法 mr-02)
将1H-咪唑-5-胺(15.32g、TCI)的冰水(300ml)溶液冷却到-5℃，滴加 浓盐酸(52.5ml、KOKUSAN)后，滴加亚硝酸钠(8.74g、WAKO)的精制水 (45ml)溶液，于-5℃搅拌20分钟。于-5℃滴加碘化钾(22.9g、WAKO)的精 制水(75ml)溶液，于90℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，滤取 固体。将得到的固体溶解在乙酸乙酯(400ml)中，过滤，将滤液用10％亚 硫酸钠水溶液(300ml×3)、饱和食盐水依次洗涤，干燥后，减压下蒸馏除 去溶剂。于0℃将该残渣的DMF(50ml)溶液滴加到经脱水THF洗涤的氢 化钠(1.05g、脱水THF洗涤前、WAKO)的DMF(20ml)溶液中，搅拌30分 钟。滴加碘甲烷(1.87ml、TCI)，于0℃搅拌15分钟后，升温到室温，搅 拌14.5小时。于0℃在反应混合物中加入精制水(100ml)，然后用乙酸乙 酯(150ml×3)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸 馏除去溶剂。将该粗品(129mg)的脱水THF(5ml)溶液冷却到0℃，滴加异 丙基溴化镁(0.76M THF溶液、855μl、ALD)，室温下搅拌3小时，得到 题目化合物的THF溶液(化合物编号MG02)。
(环丁基甲基)溴化镁(化合物编号MG03)的合成(制备法mr-01)
使用(溴甲基)环丁烷(104.3mg、ALD)代替5-溴苯并[b]噻吩，按照化 合物编号MG01的合成法中记载的步骤进行反应，由此得到题目化合物 的THF溶液(化合物编号MG03)。
“V”、“RD1”、“W”表示下式所示的通式(I-Exp-Ae)的式中的取代基 以及官能团。

“LCMS”表示液相色谱质量分析光谱的数据，“RTime”一栏记录 的是液相色谱的保留时间。“Mass”一栏记载的是质谱的数据。“Method” 一栏记载的是上述的液相色谱质量分析光谱的测定条件。
表88
表-Ae-1

表89
  编号   试剂名   制造法、制造商   MG01   (苯并[b]噻吩-5-基-)溴化镁   mr-01   MG02   (1-甲基-1H-咪唑-5-基-)溴化镁   mr-02   MG03   (环丁基甲基)溴化镁   mr-01   MG04   (噻吩-2-基-)溴化镁   ALD   MG05   (5-氯噻吩-2-基-)溴化镁   ALD   MG06   (3，5-二氯苯基)溴化镁   ALD
<实施例II-c01>
2-{[3-(甲氧羰基甲基氧)苯基]甲基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯 (化合物编号II-c01)的合成
2-[(3-溴甲基)苯基氧]乙酸甲酯(中间体ic-01)的合成(制造法ia-1)
使用3-(溴甲基)苯氧基乙酸(5.0g、LANC)代替4-(2-溴乙基)苯甲酸， 按照中间体ia-01的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目 化合物(中间体ic-01；5.2g)。
2-{[3-(甲氧羰基甲基氧)苯基]甲基}肼-1-羧酸叔丁酯(中间体ic-02)的 合成(制造法ia-2)
使用中间体ic-01(5.2g)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ic-02；710mg)。
2-{[3-(甲氧羰基甲基氧)苯基]甲基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯 (化合物编号II-c01)的合成(制造法1-1a)
使用ic-02(355mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-c01；194mg)。Mass(LCMS)：379(M++1)、RT＝3.93(LCMS测定条件： B法)。
<实施例II-c02>
2-{3-[(6-氧代四氢哒嗪-1-基)甲基]苯基氧}乙酸甲酯(化合物编号 II-c02)的合成(制造法1-1b)
使用II-c01(194mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-c02；143mg)。Mass(LCMS)：279(M++1)、RT＝3.33。
<实施例II-d01>
3-(2-溴乙基氧)苯甲酸甲酯(中间体id-01)的合成(制造法ib-1)
在1，2-二溴乙烷(15.4g、TCI)的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸钾(13.6g)， 滴加3-羟基苯甲酸甲酯(5.0g、TCI)的丙酮(20ml)溶液后，加热回流24小 时。滤取不溶物后，减压下浓缩滤液。残渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙 酸乙酯＝3∶1)进行精制，得到题目化合物(中间体id-01；3.18g)。
2-{2-[3-(甲氧羰基)苯基氧]乙基}肼-1-羧酸叔丁酯(中间体id-02)的合 成(制造法ia-2)
使用中间体id-01(3.18g)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体id-02； 1.58g)。
2-{2-[3-(甲氧羰基)苯基氧]乙基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化 合物编号II-d01)的合成(制造法1-1a)
使用id-02(790mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-d01；693mg)。Mass(LCMS)：379(M++1)、RT＝4.59。
<实施例II-d02>
3-[2-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号II-d02) 的合成(制造法1-1b)
使用II-d01(693mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-d02；511mg)。Mass(LCMS)：279(M++1)、RT＝3.57。
<实施例II-do01>
3{2-[3-(甲氧羰基)苯基氧]乙基}-2-氧代-2H-四氢1，3，4-噁二嗪-4-羧酸 叔丁酯(化合物编号II-do01)的合成(制造法1-1a)
使用id-02(3.5g)代替中间体ia-02，使用氯甲酸-2-氯乙酯(1.78g、TCI) 代替4-氯丁酰氯，按照化合物编号II-a01的合成法中记载的步骤进行反 应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-do01；3.73g)。 Mass(FAB-MS)：381(M++1)，测定条件：C法。
<实施例II-do02>
3-[2-(2-氧代-2H-四氢-1，3，4-噁二嗪-3-基)乙基氧]苯甲酸甲酯(化合物 编号II-do02)的合成(制造法1-1b)
使用II-do01(3.73g)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-d02；2.9g)。Mass(LCMS)：281(M++1)、RT＝3.55。
<实施例II-e01>
4-(2-溴乙基氧)苯甲酸甲酯(中间体ie-01)的合成(制造法ib-1)
使用4-羟基苯甲酸甲酯(5.0g、TCI)代替3-羟基苯甲酸甲酯，进行反 应、处理，由此得到题目化合物(中间体ie-01；3.29g)。
2-(2-[4-(甲氧羰基)苯基氧]乙基)肼-1-羧酸叔丁酯(中间体ie-02)的合 成(制造法ia-2)
使用中间体ie-01(3.29g)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ie-02； 1.97g)。
2-[4-(甲氧羰基)苯基氧]乙基-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物 编号II-e01)的合成(制造法1-1a)
使用ie-02(985mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-e01；911mg)。Mass(LCMS)：379(M++1)、RT＝4.54。
<实施例II-e02>
4-[2-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号II-e02)的 合成(制造法1-1b)
使用II-e01(911mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-e02；624mg)。Mass(LCMS)：279(M++1)、RT＝3.52。
<实施例II-f01>
3-(2-甲酰基乙基)苯甲酸乙酯(中间体if-01)的合成(制造法ib-2)
使用3-碘苯甲酸乙酯(4.0g、TCI)代替4-碘苯甲酸甲酯，按照Journal of Organic Chemistry 57卷11号3218页记载的步骤进行反应、处理，由 此得到题目化合物(中间体if-01；539mg)。
2-{3-[3-(乙氧基羰基)苯基]丙基}肼羧酸叔丁酯(中间体if-02)的合成 (制造法ib-3)
使用中间体if-01(539mg)代替1-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代 戊烷-2-基]乙酸酯，按照Journal of Organic Chemistry 68卷18号6899页 记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体if-02；788mg)。
2-{3-[3-(乙氧基羰基)苯基]丙基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化 合物编号II-f01)的合成(制造法1-1a)
使用if-02(788mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-f01； 860mg)。Mass(LCMS)：391(M++1)、RT＝4.87(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-f02>
3-[3-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙基]苯甲酸乙酯(化合物编号II-f02)的合 成(制造法1-1b)
使用II-f01(860mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-f02；638mg)。Mass(LCMS)：291(M++1)、RT＝3.41(LCMS测定条件； B法)。
<实施例II-g01>
4-(2-甲酰基乙基)苯甲酸乙酯(中间体ig-01)的合成(制造法ib-2)
使用4-碘苯甲酸乙酯(4.0g、TCI)代替4-碘苯甲酸甲基，按照Journal of Organic Chemistry57卷11号3218页记载的步骤进行反应、处理，由 此得到题目化合物(中间体ig-01；2.8g)。
2-{3-[4-(乙氧基羰基)苯基]丙基}肼羧酸叔丁酯(中间体ig-02)的合成 (制造法ib-3)
使用中间体ig-01(2.0g)代替1-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代戊 烷-2-基]乙酸酯，按照Journal of Organic Chemistry 68卷18号6899页记 载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ig-02；2.1g)。
2-{3-[4-(乙氧基羰基)苯基]丙基}-3-氧代四氢哒嗪-I-羧酸叔丁酯(化 合物编号II-g01)的合成(制造法1-1a)
使用ig-02(2.1g)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-g01； 2.5g)。Mass(LCMS)：391(M++1)、RT＝4.85(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-g02>
4-[3-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙基]苯甲酸乙酯(化合物编号II-g02)的 合成(制造法1-1b)
使用II-g01(2.5g)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-g02；1.8g)。Mass(LCMS)：291(M++1)、RT＝3.33(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-go01>
3-{3-[4-(乙氧基羰基)苯基]丙基}-2-氧代-2H-四氢1，3，4-噁二嗪-4-羧 酸叔丁酯(化合物编号II-go01)的合成(制造法1-1a)
使用ig-02(8.36g)代替中间体ia-02、使用氯甲酸-2-氯乙酯(4.08g、TCI) 代替4-氯丁酰氯，按照化合物编号II-a01的合成法中记载的步骤进行反 应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-go01；8.42g)。 Mass(FAB-MS)：393(M++1)，测定条件：C法。
<实施例II-go02>
4-[3-(2-氧代-2H-四氢-1，3，4-噁二嗪-3-基)丙基]苯甲酸乙酯(化合物编 号II-go02)的合成(制造法1-1b)
使用II-go01(8.42g)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-go02；6.44g)。Mass(LCMS)：293(M++1)、RT＝3.89。
<实施例II-h01>
2-(3-[5-(甲氧羰基)呋喃-2-基]丙基)-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯
5-(2-甲酰基乙基)呋喃-2-羧酸甲酯(中间体ih-01)的合成(制造法ib-4)
在5-溴-2-呋喃羧酸甲基酯(816mg、MAYB)的DMF(3ml)溶液中加入 四正丁基氯化铵(1.1g、TCI)、碳酸氢钠(688mg)、乙酸钯(10.4mg、WAKO) 以及烯丙醇(346mg、TCI)，于60℃搅拌20小时。反应溶液中加入蒸馏 水(30ml)、乙酸乙酯(20ml)，滤取不溶物，将滤液用乙酸乙酯(50ml×2) 提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下浓缩滤液。残 渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行精制，得到题目化合物 (中间体ih-01；204mg)。
2-{3-[5-(甲氧羰基)呋喃-2-基]丙基}肼羧酸叔丁酯(中间体ih-02)的合 成(制造法ib-3)
使用中间体ih-01(204mg)代替1-[(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-氧代 戊烷-2-基]乙酸酯，按照Journal of Organic Chemistry 68卷18号6899页 记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ih-02；118mg)。
2-{3-[5-(甲氧羰基)呋喃-2-基]丙基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯 (化合物编号II-h01)的合成(制造法1-1a)
使用ih-02(118mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-h01；76mg)。Mass(LCMS)：367(M++1)、RT＝4.02(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-h02>
5-(3-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙基)呋喃-2-羧酸甲酯(化合物编号II-h02) 的合成(制造法1-1b)
使用II-h01(76mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-h02；40mg)。Mass(LCMS)：291(M++1)、RT＝2.73(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-i01>
2-[2-(苄基氧)乙氧基]异烟酸乙酯(中间体ii-01)的合成(制法id-1)
在2-溴异烟酸乙酯(575mg、MATRIX)的THF(25ml)溶液中加入乙二 醇单苄基醚(710μl、TCI)，冷却到0℃，加入叔丁醇钾(420mg、TCI)，室 温下搅拌3小时。向反应混合物中加入精制水(15ml)，用乙酸乙酯(30ml ×2)提取。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去溶 剂，残渣用柱色谱法(Flash、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制，得到题 目化合物(中间体ii-01)。
2-(2-羟基乙氧基)异烟酸乙酯(中间体ii-02)的合成(制法id-2)
在中间体ii-01的甲醇(10.8ml)、乙酸乙酯(2.2ml)混合溶液中加入 Pd/C(39mg、Merck)，滴加2滴浓盐酸，氢气气氛下于室温搅拌18小时。 硅藻土过滤，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(中间体ii-02)。
2-(2-溴乙氧基)异烟酸乙酯(中间体ii-03)的合成(制法id-3)
在中间体ii-02的二氯甲烷(26ml)溶液中加入三苯基膦聚苯乙烯 (3.54g、NOVABIOCHEM)、四溴化碳(645mg、TCI)，50℃下搅拌1小时。 过滤反应混合物，减压下蒸馏除去溶剂，得到题目化合物(中间体ii-03)。
2-{2-[(4-甲氧羰基)吡啶基]氧乙基}肼羧酸叔丁酯(中间体ii-04)的合 成(制法ia-2)
使用中间体ii-03代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成法中记 载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ii-04)。
2-{2-[(4-甲氧羰基)吡啶基]氧乙基}-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯 (化合物编号II-i01)的合成(制法1-1a)
使用中间体ii-04代替中间体ia-02，按照进化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-i01； 73.4mg)。Mass(LCMS)：394(M++1)、RT＝3.74(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-i02>
2-[2-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙氧基]异烟酸乙酯(化合物编号II-i02)的 合成(制法1-1b)
使用化合物编号II-i01(73.4mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物 编号II-a02的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号II-i02；38.1mg)。Mass(LCMS)：294(M++1)、RT＝3.16(LCMS 测定条件；A法)。
<实施例II-j01>
2-[4-(苄基氧)丁基]肼-1-羧酸叔丁酯(中间体ij-02)的合成(制造法ia-2)
使用苄基4-溴丁基醚(1.2g、ALD)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物粗产物(中 间体ij-02；1.33g)。
2-[4-(苄基氧)丁基]-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例II-j01)的 合成(制造法1-1a)
使用ij-02(1.33g)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-j01； 704mg)。Mass(LCMS)：363(M++1)、RT＝4.76(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-j02>
1-苄基氧-4-(6-氧代四氢哒嗪-1-基)丁烷(实施例II-j02)的合成(制造法 1-1b)
使用II-j01(704mg)代替化合物编号IIa-01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-j02；391mg)。Mass(LCMS)：263(M++1)、RT＝3.22(LCMS测定条件； B法)。
<实施例II-k01>
2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸(中间体ik-00)的合成(制造法1-1n)
使用对甲苯基乙酸(10g、TCI)代替间甲苯基乙酸，按照国际公开第 WO00/03980号小册子记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (中间体ik-00；4.7g)。
2-[4-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(中间体ik-01)的合成(制造法ia-1)
使用中间体ik-00(4.7g)代替4-(2-溴乙基)苯甲酸，按照中间体ia-01 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体 ik-01；4.7g)。
2-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]肼-1-羧酸叔丁酯(中间体ik-02)的合 成(制造法ia-2)
使用中间体ik-01(2.0g)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成法 中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体ik-02；611mg)。
2-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化 合物编号II-k01)的合成(制造法1-1a)
使用ik-02(611mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-k01；219mg)。
Mass(LCMS)：363(M++1)、RT＝4.26(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-k02>
2-{4-[(6-氧代四氢哒嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号II-k02) 的合成(制造法1-1b)
使用II-k01(219mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02 的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编 号II-k02；152mg)。Mass(LCMS)：263(M++1)、RT＝3.37。
<实施例II-101>
2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(中间体il-01)的合成(制造法ia-1)
使用按照国际公开第WO00/03980号小册子记载的步骤合成的 2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸(500mg)代替4-(2-溴乙基)苯甲酸，按照中间体 ia-01的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间 体il-01；471mg)。
2-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]肼-1-羧酸叔丁酯(中间体il-02)的合 成(制造法ia-2)
使用中间体il-01(471mg)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体il-02； 121mg)。
2-[3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苄基]-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化 合物编号II-101)的合成(制造法1-1a)
使用il-02(121mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号II-101； 58mg)。Mass(LCMS)：363(M++1)、RT＝4.09(LCMS测定条件；B法)。
<实施例II-102>
2-{3-[(6-氧代四氢哒嗪-1-基)甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号II-102) 的合成(制造法1-1b)
使用II-101(58mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-102；33mg)。Mass(LCMS)：263(M++1)、RT＝2.73(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-m01>
3-对甲苯基丙烯酸乙酯(中间体im-00)的合成(制造法pb-1)
使用对甲苯甲醛(3.0g、ADL)代替1-茚酮，按照中间体pb-1的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体im-00； 4.8g)。
3-[4-(溴甲基)苯基]丙烯酸乙酯(中间体im-01)的合成(制造法1-1n)
使用中间体im-00(4.8g)代替间甲苯基乙酸，按照国际公开第 WO00/03980号小册子记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (中间体im-01；3.45g)。
2-[4-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)苄基]肼-1-羧酸叔丁酯(中间体im-02) 的合成(制造法ia-2)
使用中间体im-01(3.45g)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体im-02； 1.17g)。
2-[4-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)苄基]-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁 酯(实施例II-m01)的合成(制造法1-1a)
使用im-02(1.17g)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-m01；1.5g)。Mass(LCMS)：389(M++1)、RT＝4.66(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-m02>
3-{4-[(6-氧代四氢哒嗪-1-基)甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例II-m02) 的合成(制造法1-1b)
使用II-m01(1.5g)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-m02；1.2g)。Mass(LCMS)：289(M++1)、RT＝3.36(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-o01>
3-间甲苯基丙烯酸乙酯(中间体io-00)的合成(制造法pb-1)
使用间甲苯甲醛(3.0g、ALD)代替1-茚酮，按照中间体pb-1的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体io-00； 4.8g)。
3-[3-(溴甲基)苯基]丙烯酸乙酯(中间体io-01)的合成(制造法1-1n)
使用中间体io-00(1.0g)代替间甲苯基乙酸，按照国际公开第 WO00/03980号小册子记载的顺序，进行反应、处理，由此得到题目化合 物(中间体io-01；184mg)。
2-[3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)苄基]肼-1-羧酸叔丁酯(中间体io-02) 的合成(制造法ia-2)
使用中间体io-01(184mg)代替中间体ia-01，按照中间体ia-02的合 成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(中间体io-02； 116mg)。
2-[3-(3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯基)苄基]-3-氧代四氢哒嗪-1-羧酸叔丁 酯(实施例II-o01)的合成(制造法1-1a)
使用io-02(116mg)代替中间体ia-02，按照化合物编号II-a01的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-o01；62mg)。Mass(LCMS)：389(M++1)、RT＝4.93(LCMS测定条件；B 法)。
<实施例II-o02>
3-{3-[(6-氧代四氢哒嗪-1-基)甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例II-o02) 的合成(制造法1-1b)
使用II-o01(62mg)代替化合物编号II-a01，按照化合物编号II-a02的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 II-o02；43mg)。Mass(LCMS)：289(M++1)、RT＝3.84。
<实施例ICO-E001>
2-{3-[(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基氧}乙酸甲酯(化合物编号ICO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(524mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-c02(143mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 ICO-E001；92mg)。Mass(LCMS)：493(M++1)、RT＝4.33(LCMS测定条件； B法)。
<实施例ICH-E001>
2-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基氧}乙酸甲酯(化合物编号ICH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用ICO-E001(92mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号ICH-E001)。Mass(LCMS)：495(M++1)、RT＝4.26(LCMS测 定条件；B法)。
<实施例ICH-H001>
2-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基氧}乙酸(化合物编号ICH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的ICH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号ICH-H001；4mg)。Mass(LCMS)：481(M++1)、 RT＝4.26。
<实施例IDO-E001>
3-[2-(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号IDO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(1.1g)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-d02(300mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IDO-E001；35mg)。Mass(LCMS)：493(M++1)、RT＝4.60(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IDH-E001>
3-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号IDH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IDO-E001(35mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IDH-E001)。Mass(LCMS)：495(M++1)、RT＝4.48(LCMS测 定条件；B法)。
<实施例IDH-H001>
3-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸(化合物编号IDH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IDH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IDH-H001；9mg)。Mass(LCMS)：481(M++1)、 RT＝4.27。
<实施例IDO-E002～IDH-H007>
化合物编号IDO-E002～IDH-H007的制造见表-D-1。表中的标号的 意义与上述相同。
“V”、“RD1”、”E”、“W”表示下式所示的通式(I-Exp-D)的式中的取 代基以及官能团。

“LCMS”表示液相色谱质量分析光谱的数据，“RTime”一栏记载 的是液相色谱的保留时间。“Mass”一栏记载的是质谱的数据。“Method” 一栏记载的是上述的液相色谱质量分析光谱的测定条件。
表90
表-D-1

<实施例IEO-E001>
4-[2-(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号IEO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(1.1g)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-e02(300mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IEO-E001；122mg)。Mass(LCMS)：493(M++1)、RT＝4.49(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IEH-E001>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸甲酯(化合物编号IEH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IEO-E001(122mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IEH-E001)。Mass(LCMS)：495(M++1)、RT＝4.44(LCMS测定 条件；B法)。
<实施例IEH-H001>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙 基氧]苯甲酸(化合物编号IEH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IEH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IEH-H001；76mg)。Mass(LCMS)：481(M++1)、 RT＝4.18。
<实施例IFO-E001>
3-[3-(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IFO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(822mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-f02(234mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IFO-E001；111mg)。Mass(LCMS)：505(M++1)、RT＝5.08(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IFH-E001>
3-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IFH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IFO-E001(111mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IFH-E001)。Mass(LCMS)：507(M++1)、RT＝4.98。
<实施例IFH-H001>
3-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸(化合物编号IFH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IFH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IFH-H001；92mg)。Mass(LCMS)：479(M++1)、 RT＝4.33。
<实施例IGO-E001>
4-[3-(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IGO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(822mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-g02(234mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IGO-E001；211mg)。Mass(LCMS)：505(M++1)、RT＝5.04。
<实施例IGH-E001>
4-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号IGH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IGO-E001(211mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IGH-E001)。Mass(LCMS)：507(M++1)、RT＝4.96。
<实施例IGH-H001>
4-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]苯甲酸(化合物编号IGH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IGH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IGH-H001；77mg)。Mass(LCMS)：479(M++1)、 RT＝4.25。
<实施例IGO-E002～IGH-H010>
化合物编号IGO-E002～IGH-H010的制造见表-G-1～表G-2。表中 的标号的意义与上述相同。
“V”、“RD1”、“E”、“W”表示下式所示的通式(I-Exp-G)的式中的取 代基以及官能团。

“LCMS”表示液相色谱质量分析光谱的数据，“RTime”一栏记载 的是液相色谱的保留时间。“Mass”一栏记载的是质谱的数据。“Method” 一栏记载的是上述的液相色谱质量分析光谱的测定条件。
表91
表-G-1

表92
表-G-2

<实施例IHO-E001>
5-[3-(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]呋喃-2-羧酸甲酯(化合物编号IHO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(153mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-h02(40mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IHO-E001；58mg)。Mass(LCMS)：481(M++1)、RT＝4.57。
<实施例IHH-E001>
5-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]呋喃-2-羧酸甲酯(化合物编号IHH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IHO-E001(58mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IHH-E001)。Mass(LCMS)：483(M++1)、RT＝4.46。
<实施例IHH-H001>
5-[3-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丙 基]呋喃-2-羧酸(化合物编号IHH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IHH-E001代替化合物编号IAH-E001，按 照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得 到题目化合物(化合物编号IHH-H001；18mg)。Mass(LCMS)：469(M++1)、 RT＝4.07。
<实施例IIO-E001>
2-(2-{2-[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙 氧基)异烟酸乙酯(化合物编号IIO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(476mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-i02(56.4mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IIO-E001；68.5mg)。Mass(LCMS)：508(M++1)、RT＝4.16(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IIH-E001>
2-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙 氧基)异烟酸乙酯(化合物编号IIH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IIO-E001(68.5mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IIH-E001；68.4mg)。Mass(LCMS)：510(M++1)、 RT＝3.92(LCMS测定条件；B法)。
<实施例IIH-H001>
2-(2-{2-[3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)丁基]-6-氧代四氢哒嗪-1-基}乙 氧基)异烟酸(化合物编号IIH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用IIH-E001(68.4mg)代替化合物编号IAH-E001，按照化合物编号 IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IIH-H001；25.6mg)。Mass(LCMS)：482(M++1)、 RT＝3.64(LCMS测定条件；B法)。
<实施例IJO-E001>
2-[(4-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丁氧 基]乙酸甲酯(实施例IJO-E001)的合成(制造法1-1o)
在3-三氟甲基苯乙酸(24.9g、TCI)的DCM(240ml)溶液中加入 WSC·HCl(27.6g、KOKUSAN)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(24.1g、ALD)、 二甲氨基吡啶(1.45g、TCI)以及DIEA(67.3ml、WAKO)，室温下搅拌14小 时。向反应混合液中加入乙酸乙酯，用1当量盐酸溶液、饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水依次洗涤，干燥后，减压下蒸馏除去 溶剂。氮气气氛下，冷却到-40℃，在该残渣中的4.3g的无水THF(36ml) 溶液中滴加1M乙烯基溴化镁/THF溶液(20.9ml、ALD)后，升温到室温， 进一步搅拌60分钟。将反应混合液用饱和氯化铵水溶液以及饱和食盐水 依次洗涤，在用乙醇进行交换的同时在减压下蒸馏除去溶剂。在化合物 编号II-j02(381mg)的乙醇(20ml)溶液中加入TEA(0.41ml)，并加入该残渣 的乙醇(1ml)溶液约一半量，加热回流1小时。1小时后，加入剩下的一 半，进一步加热回流1个半小时。将反应溶液放冷后，在该混合溶液中 加入乙酸乙酯，用1当量盐酸溶液、饱和食盐水、饱和碳酸氢钠溶液以 及饱和食盐水依次洗涤，减压下浓缩后，残渣用柱色谱法(Flash、从正己 烷/乙酸乙酯＝1∶1开始)提纯，得到偶合生成物(466mg)。Mass(LCMS)： 477(M++1)、RT＝5.00(LCMS测定条件；B法)。
在其乙醇(5.5ml)溶液中加入10％钯碳(15mg、Merck)，氢气气氛下 于室温搅拌13小时。过滤反应混合液，将滤液在减压下蒸馏除去溶剂。 氮气气氛下冷却到0℃，在残渣中的336mg残渣的THF(2.9ml)溶液中加 入叔丁醇钾(149mg、TCI)以及溴乙酸甲酯(133μl、WAKO)，升温到室温， 进一步搅拌20分钟。将反应溶液冷却到0℃，加入乙酸乙酯以及1当量 盐酸，用饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水依次洗涤，减压下浓缩后， 将残渣用PTLC(以氯仿/甲醇12∶1展开3次)进行精制，得到题目化合物 (化合物编号IJO-E001；108mg)。Mass(LCMS)：459(M++1)、RT＝3.74(LCMS 测定条件；B法)。
<实施例IJH-E001>
2-[(4-{3-羟基4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丁氧 基]乙酸甲酯(实施例IJH-E001)的合成(制造法1-1d)
将温度条件从“0℃～室温”改为“-50℃～0℃”，使用IJO-E001的 混合物(4mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号IAH-E001的 合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物的粗产物(化 合物编号IJH-E001)。Mass(LCMS)：461(M++1)、RT＝3.46(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IJH-H001>
2-[(4-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)丁氧 基]乙酸(实施例IJH-E001)的合成(制造法1-1e)
使用化合物编号IJH-E001代替化合物编号IAH-E001，按照化合物 编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化 合物的粗产物(化合物编号IJH-H001；1.4mg)。Mass(LCMS)：447(M++1)、 RT＝3.04(LCMS测定条件；B法)。
<实施例IKO-E001>
2-{4-[(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号IKO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(590mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-k02(152mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IKO-E001；195mg)。Mass(LCMS)：477(M++1)、RT＝4.64。
<实施例IKH-E001>
2-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号IKO-H001)的合成(制造法1-1d)
使用IKO-E001(195mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IKH-E001；198mg)。Mass(LCMS)：479(M++1)、RT＝4.49。
<实施例IKO-H001>
2-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸(化合物编号IKO-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IKH-E001(198mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号IKH-H001；180mg)。 Mass(LCMS)：465(M++1)、RT＝4.12。
<实施例ILO-E001>
2-{3-[(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号ILO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(128mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-102(33mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 ILO-E001；29mg)。Mass(LCMS)：477(M++1)、RT＝4.48(LCMS测定条件； B法)。
<实施例ILH-E001>
2-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸甲酯(化合物编号ILO-H001)的合成(制造法1-1d)
使用ILO-E001(29mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号ILH-E001；30mg)。Mass(LCMS)：479(M++1)、RT＝4.32(LCMS 测定条件；B法)。
<实施例ILO-H001>
2-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}乙酸(化合物编号ILO-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的ILH-E001(30mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号ILH-H001；24mg)。 Mass(LCMS)：465(M++1)、RT＝4.20。
<实施例IMO-E001>
3-{4-[(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例IMO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(353mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-m02(100mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合 成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IMO-E001；50mg)。Mass(LCMS)：503(M++1)、RT＝4.79(LCMS测定条 件；B法)。
<实施例IMH-E001>
3-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例IMH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IMO-E001(50mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IMH-E001；41mg)。Mass(LCMS)：505(M++1)、RT＝4.62(LCMS 测定条件；B法)。
<实施例IMH-H001>
3-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸(实施例IMH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IMH-E001(20mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号IMH-H001；14mg)。 Mass(LCMS)：477(M++1)、RT＝4.17。
<实施例INH-E001>
3-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙酸乙酯(实施例INH-E001)的合成(制造法pb-2)
使用上述实施例所得到的IMH-E001(20mg)代替中间体pb-01，按照 中间体pb-02的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号INH-E001；20mg)。Mass(LCMS)：507(M++1)、 RT＝4.66(LCMS测定条件；B法)。
<实施例INH-H001>
3-{4-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙酸(实施例INH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的INH-E001(20mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号INH-H001；12mg)。 Mass(LCMS)：479(M++1)、RT＝4.21。
<实施例IOO-E001>
3-{3-[(2-{3-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例IOO-E001)的合成(制造法1-1g)
使用3-(三氟甲基)苯乙酸(152mg)代替3-甲氧基苯乙酸并使用 II-o02(43mg)代替化合物编号II-a02，按照化合物编号IAO-E005的合成 法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物(化合物编号 IOO-E001；67mg)。Mass(LCMS)：503(M++1)、RT＝4.98。
<实施例IOH-E001>
3-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸乙酯(实施例IOH-E001)的合成(制造法1-1d)
使用IOO-E001(67mg)代替化合物编号IAO-E001，按照化合物编号 IAH-E001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合物 (化合物编号IOH-E001；64mg)。Mass(LCMS)：505(M++1)、RT＝4.87。
<实施例IOH-H001>
3-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙烯酸(实施例IOH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IOH-E001(32mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号IOH-H001；28mg)。 Mass(LCMS)：477(M++1)、RT＝4.22。
<实施例IPH-E001>
3-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙酸乙酯(实施例IPH-E001)的合成(制造法pb-2)
使用上述实施例所得到的IOH-E001(32mg)代替中间体pb-01，按照 中间体pb-02的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号IPH-E001；32mg)。Mass(LCMS)：507(M++1)、RT＝4.81。
<实施例IPH-H001>
3-{3-[(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基) 甲基]苯基}丙酸(实施例IPH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用上述实施例所得到的IPH-E001(32mg)代替化合物编号 IAH-E001，按照化合物编号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、 处理，由此得到题目化合物(化合物编号IPH-H001；24mg)。 Mass(LCMS)：479(M++1)、RT＝4.26。
<实施例IAH-H024a以及IAH-H024b>
4-[2-(2-{4-[3-氯苯基]-3-羟基丁基}-6-氧代四氢哒嗪-1-基)乙基]苯甲 酸的光学活性体(化合物编号IAH-H024a以及化合物编号IAH-H024b)的 HPLC分离(制造法1-1f)
将化合物编号IAH-H024(10.6mg)溶解在1.0ml乙醇中，每次使用 10μl该溶液，用CHIRALCEL AS(4.6rmm×250mm，Daicel化学工业社生 产)色谱柱，利用HPLC进行分离，得到题目化合物[化合物编号 IAH-H024a，0.9mg(HPLC保留时间22.32分钟、光学纯度93.4ee％)以及 化合物编号IAH-H024b 1.3mg(HPLC保留时间24.63分钟、光学纯度 94.8ee％)]。HPLC的条件如下：色谱柱温度为40℃，用254nm的UV吸 收监视，洗脱溶剂为正己烷[含0.1％(v/v)TFA]：乙醇[含0.1％(v/v)TFA]＝80∶ 20，在0.5ml/分钟的流速下进行洗脱。
<实施例ITH-E001>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-硫代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸甲酯(化合物编号ITH-E001)的合成(制造法1-1h)
在化合物编号IAH-E001(23.9mg)的甲苯(500μl)溶液中加入劳森试 剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷烷-2，4-二硫化物](20.2mg)，氮 气气氛下于60℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温，减压下蒸馏除 去溶剂后，残渣用柱色谱法(Flash、氯仿∶甲醇＝100∶1)进行精制，得到 题目化合物(ITH-E001；24.8mg)。Mass(LCMS)：495(M++1)、 RT＝5.23(LCMS测定条件；B法)。
<实施例ITH-H001>
4-[2-(2-{3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁基}-6-硫代四氢哒嗪-1-基)乙 基]苯甲酸(化合物编号ITH-H001)的合成(制造法1-1e)
使用ITH-E001(24.8mg)代替化合物编号IAH-E001，按照化合物编 号IAH-H001的合成法中记载的步骤进行反应、处理，由此得到题目化合 物(化合物编号ITH-H001；8.5mg)。Mass(LCMS)：481(M++1)、 RT＝4.53(LCMS测定条件；B法)。
下面具体说明制剂例，但下述的例子不构成限定。
<制剂例1>将试验例2中使用的被测化合物分别溶解于适当的溶 剂(20～50％PEG400、或者15％环糊精等)，制成溶解液。
<试验例1大鼠骨髓细胞中的骨样结节形成作用>
为了研究本发明的化合物的促进骨形成的作用，将化合物作用于经 培养的大鼠骨髓细胞，对所形成的骨样结节数进行计算测定。
(1)测定方法
使用来自从大日本制药购买的大鼠骨髓的间叶细胞(KEM100)作为 大鼠骨髓细胞。将在液氮中保存的细胞在37℃融解后，将其悬浮于磷酸 缓冲生理盐水中，以900rpm的速度离心5分钟。除去上清液，将细胞再 次悬浮于含有10％牛胎儿血清(GIBCO社生产)的αMEM培养液(GIBCO 社生产)中。计算测定细胞数后，以1×104细胞/cm2的细胞密度接种于12 孔板(IWAKI社生产)，于37℃、5％CO2恒温培养箱中培养。
接种次日起每2或3天用含有10％牛胎儿血清的αMEM培养液更换 培养基，直至细胞增殖到铺满。由细胞到达铺满的次日开始实施化合物 的添加。化合物全部以100mM浓度溶解于二甲基亚砜，进一步以 0.01nM～100μm的浓度溶解在含有10％牛胎儿血清、5mM-β甘油磷酸 (Sigma社生产)、50μg/ml-抗坏血酸(和光纯药生产)的αMEM培养液中。 每2或3天更换培养基，添加化合物21～28天后，将细胞用磷酸缓冲福 尔马林溶液固定，实施von Kossa染色后，进行镜检，计算测定形成的钙 化骨样结节数。
(2)测定结果
被测化合物(化合物编号IAH-H001)在1nM～10μm浓度下显示出容 量依赖性的骨样结节形成促进作用，确认其具有促进骨形成的作用。另 外，被测化合物在该浓度下没有显示出细胞损害作用。
<试验例2对骨质疏松症模型大鼠的骨量增加作用>
为了研究本发明的化合物的骨量增加作用，对骨质疏松症模型大鼠 进行给药，测定骨密度。
(1)测定方法
乙醚麻醉下，对7周龄的雌性SD-IGS大鼠(日本Charles River社) 同时实施卵巢摘出术和左坐骨神经切除术。
按照制剂例1，将化合物分别溶解于适当的溶剂(20～50％PEG400、 15％环糊精等)，术后立即经口给予适当的给药量(0.1mg/kg、1mg/kg、 10mmg/kg或100mg/kg)。此后接连几天每天1次地给予化合物。
实验开始3周后，对大鼠实施安乐死，摘出左胫骨，除去肌肉等周 围组织后，用骨盐量测定装置DCS-600EX(ALOKA社生产)测定骨密度。
(2)测定结果
相对于模拟手术组，手术+溶剂给予组的骨密度平均下降了15％。而 本说明书记载的目的化合物(I)的代表化合物给予组(实施例化合物编号 IAH-H001a、IAH-H010)与模拟手术组相比，全部在降低10％～增加15％ 的范围内维持或增加了骨密度。从该结果可以确认，本发明中的化合物 作为骨疾病的预防剂和/或治疗剂是有用的。另外，任何化合物给予组均 没有观察到死亡例，并且也没有观察到PGE2样副作用，表明本发明的化 合物可以安全地给予。
<试验例3对头盖骨部分缺损模型大鼠的骨再生促进作用>
为了研究本发明的化合物的骨再生促进作用，对头盖骨部分缺损模 型大鼠局部给药，进行病理学评价。
(1)测定方法
化合物溶解于二甲基亚砜或乙醇后，进一步溶解于含有100mg/ml 纤维蛋白原、0.2mg/ml抑肽酶的磷酸缓冲生理盐水中，制成被测液，并 冰冷却下保存。
戊巴比妥钠麻醉下，用环锯工具(Micro精工株式会社生产)在8周龄 的雄性SD-IGS大鼠(日本Charles River社)的左头顶骨中央部开4.0mm的 孔，做成部分缺损。其后立即将25μl被测液滴在缺损部，并进一步在此 滴加含有100NIH单位/ml凝血酶的5mM氯化钙水溶液，使其固化成凝 胶状后，缝合表皮。
实验开始3周后，对大鼠实施安乐死，在右侧头顶骨中央部做成同 样的缺损后，摘出头盖骨，除去周围组织，然后拍摄软X射线照片。用 图像解析装置Vidas(Zeiss)以50的阈值进行二值化，求出骨再生区域(左 侧缺损部的淡影区域的面积)对全缺损区域(右侧缺损面积)的比例。
(2)测定结果
溶剂给予组有平均增加15％的骨再生。而本说明书记载的目的化合 物(I)的代表化合物给予组(实施例化合物编号IAH-H001a、IAH-H010、 IAH-H057；各化合物1μg/个体)在增加20％～60％的范围内促进了骨再 生。从该结果可以确认，本发明中的化合物作为伴随外科医疗行为的骨 再生促进剂是有用的。另外，任何化合物给予组均没有观察到死亡例， 并且也没有观察到PGE2样副作用，表明本发明的化合物可以安全地给 予。
<试验例4人肝微粒体代谢稳定性试验>
据认为肝脏对药物在血中的持续性影响较大，为了评价药物在肝脏 中的被代谢能，使用人肝微粒体考察了本发明化合物的代谢稳定性。
(1)测定方法
将被测化合物溶解稀释在缓冲液(100mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)) 中，添加人肝微粒体(5mg/mL)和作为NADPH再生体系的比例为1∶1∶ 1∶1∶2∶2的(13.2mM NADP)：(320mM G6P)：(8U/mL G6Pdase)：(240mM 氯化镁)：(200mM UDP-GA)：(6.6mM β-NAD)，在37℃恒温培养。20分 钟后，用100％乙腈使反应停止，用LC/MS或LC/MS/MS进行测定。以 肝固有清除率(CLint)值表示代谢稳定性。
(2)测定结果
本说明书记载的目的化合物(I)的代表化合物的典型CLint值均显示 出30mL/min/kg以下的数值，可以认为本说明书记载的目的化合物(I)的 代表化合物在人肝脏不易被代谢，是极稳定的化合物。
<试验例5使用人EP4受体表达细胞测定激动活性>
为了研究本发明的化合物的EP4受体激动活性，使用稳定表达人EP4 受体的HEK293测定了cAMP的产生。
(1)测定方法
利用Refseq数据库，检索前列腺素E受体(Prostaglandin E Receptor)， 结果得到人EP4(NM_000958)受体的基因信息。以这些序列信息为基础， 利用以人的cDNA为模板的PCR法，按常规方法进行人EP4受体基因的 克隆，建立使人EP4受体稳定表达的HEK293。将本细胞以2×104细胞/ 孔的浓度接种于96孔Poly-D-Lysine包被板，培养1天。吸除各孔的培 养基后，加入80μl的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，于37℃恒温 培养15分钟。其后，添加20μl含有PGE2或试验化合物(最终浓度的5 倍浓度)的鉴定培养基(含有100mM HEPES、1mM IBMX的Dulbecco，s Modified Eagle’s Medium)，开始反应，于37℃反应30分钟后，吸除培养 基，添加cAMP Screen Kit(Applied Biosystems社生产)中带有的100μL Assay/Lysis Buffer，使反应停止。然后，将其在37℃恒温培养30分钟后 作为cAMP定量用样品。使用该样品，按照cAMP Screen Kit中记载的方 法，对样品中的cAMP量进行定量。
(2)测定结果
下面以实施例化合物编号表示的化合物在10μm的试验化合物浓度 下发现了cAMP的上升。
IAH-H001、IAH-H001a、IAH-H001b、IAH-E001、IAH-H002、
IAH-H003、IAH-H004、IAH-H005、IAH-H006、IAH-H009、IAH-H010、
IAH-H012、IAH-H013、IAH-H014、ICH-H001、IDH-H001、IEH-H001、
IAH-H015、IAH-H016、IAH-H017、IAH-H018、IAH-H019、IAH-H020、
IAH-H021、IAH-H022、IAH-H023、IAH-H024、IAH-H024a、IAH-H024b、
IAH-H025、IAH-H026、IAH-H027、IAH-H028、IAH-H029、IAH-H030、
IAH-H031、IAH-H032、IAH-H033、IAH-H034、IAH-H035、IAH-H036、
IAH-H037、IAH-H038、IAH-H039、IAH-H040、IAH-H041、IFH-H001、
IGH-H001、IAH-H042、IAH-H043、IAH-H044、IAH-H045、IAH-H046、
IAH-H047、IAH-H048、IAH-H049、IAH-H050、IHH-H001、IAH-H051、
IAH-H052、IAH-H053、IAH-H054、IAH-H055、IAH-H056、IAH-H060、
IAH-H058、ITH-H001、IKH-H001、IOH-H001、IPH-H001、IGH-H002、
IAH-H061、IDH-H006、ILH-H001、IAH-H063、IAH-H064、IGH-H003、
IGH-H004、IGH-H005、IDH-H002、IDH-H003、IDH-H004、IDH-H005、
IAH-H057、IGH-H006、IAH-1059、IGH-H007、IGH-H008、IGH-H009、
IGH-H010、IDH-H007、IAH-H062、IAH-H065、IAH-H066、IAH-H067、
IAH-H068。
<试验例6使用人EP4受体表达细胞的受体结合试验>
据认为各EP受体亚型对药物副作用的影响较大，为了评价对各EP 受体亚型的选择性，测定了试验化合物对使人EP1、人EP2、人EP3以及 人EP4受体稳定表达的HEK293的[3H]PGE2结合抑制活性。
(1)测定方法
利用Refseq数据库，检索前列腺素E受体(Prostaglandin E Receptor)， 结果得到了人EP1(NM_000955)、人EP2(NM_000956)、人 EP3(NM_198719)、人EP4(NM_000958)的各受体的信息。以这些序列信息 为基础，利用以人cDNA为模板的PCR法，按常规方法进行各受体基因 的克隆。首先，使用该人EP4受体的基因，建立使人EP4受体稳定表达的 HEK293，制备膜组分。将该膜组分与含有试验化合物以及[3H]PGE2的反 应液(200μL/孔)一起在30℃恒温培养90分钟。反应后，减压抽滤，将结 合在膜组分中的[3H]PGE2捕获于UnifilterPlate GF/C(Packard社生产)，用 液体闪烁器测定结合放射活性。
根据Scatchard plot求出Kd值。非特异性结合以在过剩量(10μm)非 标记PGE2的存在下的结合的形式计算。利用试验化合物对[3H]PGE2结合 阻碍活性的测定在添加[3H]PGE2(1nM)和各种浓度的试验化合物后进行。 另外，反应中全部使用下述的缓冲液。
缓冲液：10mM MES/NaOH(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA、 0.1％BSA
各化合物的解离常数Ki通过下式计算。另外，[C]表示结合抑制试 验中使用的[3H]PGE2的浓度(本试验中为1nM)。
Ki＝IC50/(1+[C]/Kd)。
另外，分别建立使人EP1、人EP2和人EP3受体稳定表达的HEK293， 制成膜组分。使用各膜组分，与上述EP4的方法同样地计算试验化合物 对人EP1、人EP2和人EP3受体的Ki值。分别算出对人EP4的Ki值与对 人EP1、人EP2、人EP3的Ki值的比率。即，该比率的值越大，则越选择 性地结合于人EP4受体。
(2)测定结果
实施例化合物编号IAH-H001a的各受体之间的Ki的比率如下：人 EP1/人EP4为80000以上、人EP2/人EP4为15000、人EP3/人EP4为45000 以上。所以，证明了本发明化合物选择性地作用于EP4。
<试验例7对以葡聚糖硫酸诱发的小鼠炎症性肠疾病模型的作用>
(1)测定方法
使8周龄雌性C57BL/6J小鼠以7％葡聚糖硫酸(以下简记为DSS)溶 液为饮水，自由摄取10天，制作炎症性肠疾病模型。从DSS摄取开始历 时10天，连续10天分别将实施例化合物编号IAH-H001a、IAH-H010和 IAH-H057按照制剂例1溶解在适当的溶剂(20～50％PEG400、或15％环 糊精等)中并以适当的给药量(0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、或者100mg/kg) 进行给药(以下记作给药组)。另外，对于摄取了DSS的小鼠仅给予溶解 本发明化合物的溶剂(以下记作溶剂组)，并且对自由摄取不含DSS的蒸 馏水作为饮水的小鼠每天仅给予溶解本发明化合物的溶剂(以下记作正 常组)。n数为每组10只。从饮水开始，每隔一天测定一次体重和临床评 分。临床评分以腹泻评分(正常：0、软便：2、腹泻：4)以及血便评分(正 常：0、出血：2、大出血：4)的合计进行计算。DSS饮水开始后第10天 处死小鼠，测定大肠的肠管重量。
(2)测定结果
分别给予实施例化合物编号IAH-H001a、IAH-H010和IAH-H057的 化合物的给药组与溶剂组相比明显改善了腹泻评分和血便评分，抑制了 大肠重量的减少。从而证明出本发明化合物作为预防和/或治疗作为炎症 性肠疾病的溃疡性大肠炎或节段性肠炎的药品是有用的。
<试验例8降眼压作用>
(1)测定方法
实验使用体重5～7.5kg(5～10岁龄)的雄性食蟹猴。将实施例化合物 编号IAH-H001a、IAH-H010和IAH-H057分别以各种浓度溶解于含有与 化合物当量的氢氧化钠水或生理盐水中。在即将给予被测化合物前测定 眼压，然后用50μL分别含有各试验化合物的溶液滴眼，滴眼后6小时内， 经过一段时间就分别测定眼压。测定眼压时，在氯胺酮(5～10mg/kg、肌 肉给药)麻醉下，使用空压压平式眼压计进行测定。各试验化合物使用3 只猴子，比较滴眼前的眼压和滴眼后的眼压。
(2)测定结果
使用实施例化合物编号IAH-H001a、IAH-H010和IAH-H057进行滴 眼给药后的眼压与滴眼前的眼压相比，均显示出明显的降眼压作用。因 此证明本发明化合物作为预防和/或治疗青光眼的药品是有用的。
产业上的可利用性
本发明的化合物以游离状或其盐的形式给予人或动物时，具有强大 的促进骨形成的作用，作为用于预防和/或治疗例如骨质疏松症、骨折等 骨疾病的药物或者用于在外科医疗行为时促进骨再生的药物等的有效成 分是有用的。并且，本发明的化合物作为用于预防和/或治疗青光眼、溃 疡性大肠炎等的药物等的有效成分是有用的。