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一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔支架及其制备方法

阅读:474发布:2021-06-09

专利汇可以提供一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔支架及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 属于 生物 材料 技术领域,具体为一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔 支架 及其制备方法。所述微粒为疏 水 性微粒,其表面拓扑形貌由亲水性刚性粒子撞击形成;多孔支架的孔表面具有拓扑形貌结构,其基质为 聚合物 材料,孔表面的拓扑形貌结构通过所述微粒作为致孔剂而将其表面拓扑结构转移而来。本发明所述表面具有拓扑结构致孔剂的制备工艺简单,方便实用,并且在三维多孔支架的制备中,致孔剂中的拓扑结构能转移到支架中,从而实现对三维多孔支架孔表面的表面拓扑形貌的修饰。,下面是一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔支架及其制备方法专利的具体信息内容。

1.一种具有表面拓扑形貌的微粒,其特征在于,微粒尺寸50-1000 μm,表面拓扑结构的特征尺寸为0.5-50μm;所述微粒的材料为质地较软的疏性材料,微粒表面的拓扑形貌是通过另一种大小尺寸为0.5-50μm的亲水性刚性粒子撞击微粒的表面而形成。
2.根据权利要求1所述的具有表面拓扑形貌的微粒,其特征在于,所述微粒的材料为石蜡,所述的亲水性刚性粒子材料为无机盐。
3.如权利要求1所述的具有表面拓扑形貌的微粒的制备方法,其特征在于具体步骤如下:
(1)将亲水性刚性材料用粉碎机粉碎成尺寸为0.5-50μm的粒子;
(2)将疏水性微粒置于烧瓶中,把烧瓶置于水浴锅中;将粉碎后的亲水性刚性粒子加入烧瓶中,与疏水性微粒一起机械搅拌;
(3)将疏水性微粒和亲水性刚性粒子的混合物用去离子水冲洗数遍,将微粒表面的刚性粒子清洗干净,最后抽滤,干燥,得到表面拓扑形貌被修饰的疏水性微粒; 其中,亲水性刚性粒子的熔点高于疏水性微粒的熔点;水浴温度接近于或等于被修饰的疏水性微粒的熔点。
4.根据权利要求3所述的具有表面拓扑形貌的微粒的制备方法,其特征在于所述微粒的材料为石蜡,所述的刚性粒子的材料为氯化钠酸氢钠或糖,或其混合物。
5.根据权利要求4所述的具有表面拓扑形貌的微粒的制备方法,其特征在于所述水浴
oC
温度为40-55 。
6.一种多孔支架,其特征在于,孔尺寸50-1000μm,孔表面具有特征尺寸为0.5-50μm的表面拓扑结构;所述支架孔表面的拓扑结构是通过如权利要求1或2所述的微粒作为致孔剂而将其表面的拓扑形貌转移过去的。
7.根据权利要求6所述的多孔支架,其特征在于支架的基质材料是天然或合成高分子材料。
8.根据权利要求7所述的多孔支架,其特征在于所述高分子材料包括可降解的高分子,不可降解的高分子材料,上述高分子材料的共聚物或混合物,或上述高分子材料与添加剂的混合物。
9.根据权利要求8所述的多孔支架,其特征在于所述可降解高分子材料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚几内酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二六环、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸盐、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种,或它们中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种;所述不可降解的高分子材料为聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、尼龙、聚酯、聚甲、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚氧烷中的一种,或由它们之中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种;分子量为1万-300万。
10.一种如权利要求6—9之一所述的多孔支架的制备方法,其特征在于,具体步骤为:
(1)由权利要求3—5之一所述制备方法获得表面具有表面拓扑形貌的作为致孔剂的微粒;
(2)将多孔支架基质材料的浓溶液与致孔剂混合均匀,注入模具中,成型;
(3)去除模具,挥发剩余的溶剂
(4)采用可以溶解致孔剂但不溶解基质材料的溶剂去除致孔剂,即得到所需的孔表面具有拓扑结构的多孔支架。

说明书全文

一种具有表面拓扑形貌的微粒、多孔支架及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于生物材料技术领域,具体涉及一种表面具有拓扑形貌的微粒及利用该微粒作为致孔剂所得到的内表面拓扑形貌可控的多孔支架及其制备方法。

背景技术

[0002] 组织工程的出现将使人们从传统的器官移植和植入这种以伤补伤的方法进入到器官制造的新时代。组织工程的三要素包括:种子细胞,组织工程支架和组织的构建。组织工程三维多孔支架在其中起着极其重要的作用,支架可以广泛应用于组织修复,细胞培养载体,伤口敷料,药物控释载体等领域。尤其是具有较高孔隙率和良好连通性能的可降解多孔聚合物三维支架,已经发展成为广泛研究的组织工程材料。
[0003] 关于组织工程支架的制备和成型技术,目前已经有比较丰富的途径和手段。例如:纤维纺织技术、粒子脱除技术、气体发泡技术、相分离技术、微球烧结技术等。不同的生物材料和制备手段得到的组织工程支架,其孔形态、孔隙率、比表面积和降解速率等重要指标都有差异。粒子浸出法是最常用的一种方法。
[0004] 粒子浸出技术中,致孔剂的选择尤为重要。但是现有的致孔剂表面是光滑的,难以完全满足组织工程三维支架中对于孔表面的修饰需要;因此如果能在致孔微球表面制得微米级的凹坑,那转移到支架上以后,将在支架孔表面留下微米级的凸起,这将有效的推动致孔技术在组织工程中的应用。
[0005] 为了方便解决这一问题,我们发明了一种修饰致孔剂的新方法,通过将致孔剂(例如石蜡等疏性物质所得到的微球)表面软化,然后用亲水性刚性粒子(例如氯化钠)在微球表面印下微米级的凹坑;其核心思想是将亲水性刚性粒子(例如氯化钠)粉碎成微米级别的小盐粒后,与预热软化后的致孔剂(例如石蜡球)混合搅拌;微米级的刚性粒子就能在致孔剂(例如石蜡球)表面制造微米级的凹坑;用去离子水将刚性粒子洗净,干燥后,作为新型致孔剂,用以制备多孔支架。

发明内容

[0006] 本发明的目的在于提供一种制备简单、具有表面拓扑形貌的可作为致孔剂的微粒及其制备方法。
[0007] 本发明的另一目的在于提供一种由上述致孔剂的拓扑形貌转移得到的内表面具有拓扑形貌的多孔支架及其制备方法。
[0008] 本发明提供的具有表面拓扑形貌的可作为致孔剂的微粒,其尺寸大小为50-1000μm,表面拓扑结构的特征尺寸为0.5-50μm.
本发明中,所述微粒的材料,一般是不溶或难溶于水的,从而易于用水对其进行洗涤的疏水性材料,而且材料质地相对较软。但是也不限于疏水性材料。
[0009] 本发明中,微粒的材料优选石蜡等。将石蜡制成石蜡球微粒,通过筛选,可以得到尺寸为50-1000μm的石蜡球微粒。
[0010] 本发明种,微粒的表面拓扑形貌,是通过另一种大小尺寸为0.5-50μm的亲水性刚性粒子撞击微粒的表面而形成。微粒(如石蜡球)的材料质地相对较软,当另一种刚性粒子撞击微粒表面的时候,就能在微粒表面撞出凹坑,从而获得微粒表面的拓扑形貌。 [0011] 本发明中,被修饰的微粒一般是疏水性的相对较软的粒子,尺寸为50-1000μm;而用于修饰的微粒一般是亲水性的刚性粒子,尺寸为0.5-50μm.
本发明中所述的用于修饰的亲水性刚性粒子,是由无机盐组成的,一般为氯化钠、酸氢钠、糖或其混合物,为简单起见,优先考虑氯化钠。
[0012] 本发明所述的表面具有拓扑形貌的微粒的制备方法,其具体步骤如下:(1)将亲水性刚性材料(如氯化钠晶体)用粉碎机粉碎成尺寸为0.5-50μm的粒子;
(2)将疏水性微粒(如石蜡球)置于烧瓶中,把烧瓶置于一定温度的水浴锅中;将粉碎后的亲水性刚性粒子加入烧瓶中,与疏水性微粒一起机械搅拌;
(3)将疏水性微粒和刚性粒子的混合物用去离子水冲洗数遍,将疏水性微粒表面的刚性粒子清洗干净,最后抽滤,干燥,得到表面拓扑形貌被修饰的疏水性微粒。
[0013] 本发明中,用于修饰的亲水性刚性粒子的熔点高于被修饰疏水性微粒的熔点,例o o如氯化钠晶体的熔点为800C,石蜡的熔点为47-60C。
[0014] 本发明中,所述的疏水微粒表面拓扑形貌的修饰方法中水浴温度接近于或等于被o oC修饰的疏水性微粒的熔点。例如,石蜡的熔点为47-60C,则水浴温度一般为40-55 ,优选
oC
50 。
[0015] 本发明提供的多孔支架,支架内部孔尺寸为50-1000μm,且孔表面具有特征尺寸为0.5-50μm的表面拓扑结构。
[0016] 本发明中,所述的多孔支架的孔表面拓扑结构是通过作为致孔剂的上述微粒表面的拓扑结构转移过去形成的。
[0017] 本发明中,所述的多孔支架的基质材料是天然或合成高分子材料,既包括可降解的高分子,也包括不可降解的高分子材料,以及上述高分子材料的共聚物,混合物,或与添加剂的混合物。
[0018] 所述可降解的高分子材料包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚羟基丁酸酯、聚几内酯、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚二六环、壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸盐、胶原、明胶、丝素蛋白中的一种,或它们中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种。分子量在1万-300万范围内。
[0019] 所述不可降解的高分子材料包括聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、尼龙、聚酯、聚甲、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚氧烷中的一种,或由它们中的几种组成的共聚物或共混物的任何一种。分子量在1万-300万范围内。
[0020] 本发明所述的多孔支架是通过粒子浸出法制备的,且采用的致孔剂是表面具有拓扑形貌的疏水性微粒。具体步骤如下:1、由上述制备方法获得表面具有表面拓扑形貌的作为致孔剂的微粒;
2、将多孔支架基质材料的浓溶液与致孔剂混合均匀,注入模具中,成型;
3、去除模具,挥发剩余的溶剂
4、采用可以溶解致孔剂但不溶解基质材料的溶剂去除致孔剂,即得到所需的孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0021] 本发明具有以下的优点和特点:1、本发明的制备技术简单易行。
[0022] 2、本发明的用于修饰的亲水性刚性粒子,为无毒无害物质,并且易溶于水。
[0023] 3、本发明中由表面修饰后疏水性微粒作为致孔剂获得的三维多孔支架,可以使得支架孔结构表面有微米级拓扑结构,非常利于支架的后续研究。附图说明
[0024] 图1是获得表面具有拓扑形貌的疏水性微粒的示意图。
[0025] 图2 为石蜡微球在各种水浴温度下的形貌。其中,(a)为未处理石蜡,可以看到o o o未处理的石蜡表面比较光滑;(b)、(c) 、(d) 、(e) 、(f) 分别是水浴温度40C、45C、50C、o o o
55C、60C处理的石蜡微球形貌;可以看到,水浴温度50C时是最适合的温度,石蜡球表面被亲水性的刚性粒子撞出了明显的凹坑,起到了表面修饰的作用。
[0026] 图3 是未处理石蜡微球(a)和表面处理后的石蜡微球(b)的放大图,表面修饰后的石蜡微球表面有很多微米级的凹坑,而未处理的石蜡表面是光滑平整的。
[0027] 图4 是PLGA三维多孔支架。以传统石蜡作为致孔剂,支架孔表面(a, c)比较光滑;本发明经表面修饰后石蜡作为致孔剂,支架孔表面(b, d)能明显的看到微米级的凸起。

具体实施方式

[0028] 下面通过实施例进一步描述本发明的实施方式,但本发明不限于这些实施例。
[0029] 实施例1首先制备亲水性氯化钠晶体微粒和疏水性球形石蜡微粒。盐粒使用机械打碎后通过标准筛筛分,收集不同粒径范围的粒子。石蜡微球使用1 g明胶,20 g石蜡,加入到400 ml去离子水中,400 rpm机械搅拌下加热到80 ºC,然后加入300 ml水淬冷,使蜡球固化。过滤,用去离子水冲洗两次,干燥后用标准晒筛分,收集不同粒径范围的粒子。
[0030] 将300-450μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50oC的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14g,与2g分子量为359000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0031] 实施例2o
将100-300μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50C的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14g,与2g分子量为359000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0032] 实施例3o
将50-100μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于40C的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14g,与2 g分子量为359000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于
755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0033] 实施例4o
将300-450μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50C的水浴锅中;将粉碎后的20-50μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14 g,与2 g分子量为359000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于
755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0034] 实施例5o
将50-100μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50C的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取7g,与2g分子量为359000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0035] 实施例6o
将300-450μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50C的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14g,与2g分子量为150000的PLGA85/15混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLGA85/15多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
[0036] 实施例7o
将50-1000μm疏水性致孔剂(如石蜡球)置于球形烧瓶中,把球形烧瓶置于50C的水浴锅中;将粉碎后的0.5-20 μm盐粒子加入球形烧瓶中,与石蜡球一起机械搅拌。然后把石蜡球和盐粒子的混合物用水冲洗,去除亲水性粒子后,得到表面具有拓扑结构形貌的疏水性微粒。把此疏水性微粒作为致孔剂,取14g,与2g分子量为360000的PLLA混合均匀后,注入模具成型,去除模具,挥发剩余的溶剂。将PLLA多孔支架置于索氏提取器内,用正戊烷为溶剂抽提48小时,取出支架室温空气干燥8小时,真空烘箱真空度大于755 mmHg室温干燥48小时,得到孔表面具有拓扑结构的多孔支架。
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