对于口服给药时发生显著量的首过代谢的药物而言，口腔给药是被寄 予高度期望的替代给药模式。类固醇，特别是睾酮可用于透皮或透粘膜给 药系统。
睾酮可透皮给药、透粘膜给药或使用如贴剂、植入剂、膜剂、凝胶剂、 乳膏剂、软膏剂或栓剂的剂型在体腔内给药。(Watson Labs) 和(Alza Corp.)是延长释放透皮膜剂的实例。根据其PDR药 品说明书，ANDRODERM的药物储库层包含睾酮、醇、甘油、甘油单油酸 酯、月桂酸甲酯、丙烯酸共聚物和水。
很多研究者已经利用热熔挤出技术制备多种形式的药物制剂。Zhang 和McGinity利用热熔挤出使用聚氧化乙烯(PEO)和聚乙酸乙烯酯制备持续 释放基质片剂，并更通常地使用PEO制备非薄膜制剂(Zhang，F.和J.W. McGinity，Properties of Sustained-Release Tablets Prepared by Hot-Melt Extrusion.Pharmaceutical Development and Technology，1999.4(2)：p. 241-250；Zhang，F.和J.W.McGinity，Properties of Hot-Melt Extruded Theophylline Tablets Containing Poly(Vinyl Acetate).Drug Development and Industrial Pharmacy，2000.26(9)：p.931-942；Robinson，J.R.，J.W.McGinity 和P.Delmas，Effervevescent granules and methods for their preparation.2000 年6月和2003年11月，Ethypharm：美国专利6071539和6649186)。Kothrade 等人(Kothrade，S.，等人，Method for producing solid dosing forms.2003： US6528089、WO9927916、DE19753298、EP1035841)说明了通过热熔挤出 在乙烯基内酰胺共聚物粘合剂中制备活性成分的固体剂型的方法。 Aitken-Nichol等人(Aitken-Nichol，C，F.Zhang和J.W.McGinity，Hot Melt Extrusion of Acrylic Films.Pharmaceutical Research，1996.13(5)：p.804-808) 使用热熔挤出方法制备包含活性利多卡因盐酸盐的丙烯酸聚合物膜剂。 Grabowski等人(Grabowski，S.，等人，Solid active extrusion compound preparations containing low-substituted hydroxypropylcellulose.1999： US5939099、WO9625151、DE19504832、EP0809488)使用热熔挤出技术在 低取代的羟丙基纤维素中制备活性成分的固体药物制剂。Repka和 McGinity(Repka，M.A.和J.W.McGinity，Hot-melt extruded films for transmucosal & transdermal drug delivery applications.Drug Delivery Technology，2004.4(7)：p.40，42，44-47)使用热熔挤出方法制备用于向多种 粘膜位点控释给药的用于局部施用和粘膜粘附施用的生物粘附性膜剂 (Repka，M.A.，S.L.Repka和J.W.McGinity，Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof.2002年4月23日：美国专利第6,375,963号； Breitenbach，J.和H.D.Zettler，Method for producing solid sphereical materials containing a biologically active substance.2000：WO0024382)。Robinson等人 使用热熔挤出技术制备具有可控的泡腾率的泡腾颗粒剂。Breitenbach和 Zettler(Breitenbach，J.和H.D.Zettler，Method for producing solid sphereical materials containing a biologically active substance.2000：WO0024382)通过 热熔挤出制备包含生物活性物质的固体球状物质。De Brabander等人(de Brabander，C，C.Vervaet和J.P.Remon，Development and evaluation of sustained release mini-matrices prepared via hot melt extrusion.Journal of Controlled Release，2003.89(2)：p.235-247；de Brabander，C，等人， Bioavailability of ibuprofen from hot-melt extruded mini-matrices.International Journal of Pharmaceutics，2004.271(1-2)：p.77-84)说明了通过利用热熔挤出 技术制备持续释放微型基质(minimatrix)。
HME组合物中已经包含了多种不同药物。在给定的环境下可以制备稳 定的HME组合物。然而，与基质形成物质、药物、赋形剂和工艺条件的不 同组合相比，HME组合物的基质中包含的药物的化学稳定性是高度可变 的。
已有多种不同的热塑性物质被用作HME组合物中的基质形成材料。这 些材料通常是聚合物但不必须是聚合物。由于基于PEO的HME组合物具 有生物粘附性，因此PEO是用于此用途的多种理想的聚合物之一。当被接 触粘膜组织放置时，它们可粘附到粘膜组织上。因此，可以将基于PEO的 HME组合物用于治疗剂的透粘膜给药。
Mooney等人的美国专利第6,072,100号公开了包含“选自于羟丙基纤维 素和聚氧化乙烯；衍生自丙烯酸的水溶性聚合物；药剂和增塑剂的热塑性 水溶性聚合物”的挤出组合物。
Repka等人的美国专利第6,375,963号公开了包含水膨胀性或水溶性热 塑性聚合物(例如HPC或PEO)和生物粘附性聚合物(例如聚卡波非、卡巴普、 甲基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物、一种或多种丙烯酸聚合物、 一种或多种聚丙烯酸、这些聚合物的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸或马 来酸酐的共聚物的水溶性盐、其组合及其盐)的生物粘附性热熔挤出膜剂组 合物。在某些实施方案中，所述膜剂包含有机酸、超崩解剂 (superdisintegrant)、超吸收剂和/或抗氧化剂。
尽管具有现有技术‘963专利提供的显著进展，但是PEO在其暴露的热 熔挤出条件下往往可能降解。(Dow Chemical所售聚氧化乙烯的 商品名)的产品说明书表明BHT和维生素E(D-α-生育酚)是适合用于稳定基 于PEO的热熔挤出组合物的抗氧化剂。Huang等(Chinese Parmaceutical Journal，(2003)55/6(463-472))公开了对羟基苯甲酸酯和BHT在由PEO制 备的热熔挤出膜剂中的有利应用。Repka等人(International Journal of Pharmaceutics，(20Jul2000)202/1-2，63-70)公开了维生素E TPGS在由PEO 制备的热熔挤出膜剂中的有利应用。
Crowley等人(Dissertation Abstracts International，(2003)Vol.65，No.1B， p.178.Order No.：AAI3119662.264页；Biomaterials，(NOV 2002)Vol.23，No. 21，pp.4241-4248)公开了通过维生素E-TPGS和维生素E-琥珀酸酯的内含 物稳定包含作为热塑性基质的PEO的热熔挤出膜剂。公开了低分子量PEO 作为高分子量PEO的加工助剂的应用。他们还公开了抗坏血酸(0.5-1.0％) 在热熔挤出期间降解PEO，说明包含PEO的制剂不应包含抗坏血酸。 Crowley等人没有公开睾酮或其它类固醇在膜剂中的应用。
此外，HME组合物中的药物也易于降解。例如，睾酮在碱性条件下易 于降解。其主要降解产物包括6-β-羟基睾酮、4-雄烯-16-α-醇-3，17-二酮、雄 烯二酮、表睾酮。因此，如果HME组合物中包含睾酮或其它碱性不稳定药 物，则所述组合物必须不包括碱性物质。碱性物质通常具有期望的物理或 临床性质。因此人们并不希望将它们排除在HME组合物之外。
开发包含碱性基质形成物质和对碱性不稳定的药物的HME组合物的 制备方法将是本领域的一大进步。

本发明试图克服上述组合物和方法中固有的一些或全部缺点。本发明 解决了对碱性不稳定的药物的不稳定性问题，发明人已经在碱性或中性热 塑性基质的热熔挤出期间观察到这一点。已经发现碱性PEO能够增加加工 期间睾酮的降解。发现在与睾酮混合之前PEO的中和减少了热熔挤出期间 形成的杂质的量。
发明人已经发现在加入在对碱性不稳定的药物之前，如果用酸性组分 和任选的一种或多种其它赋形剂对PEO进行湿式或干式粒化以形成赋形剂 混合物，则可以将PEO用作基质形成热塑性物质。随后，将赋形剂混合物 与睾酮和其它能够被包含在制剂中的赋形剂混合，并随后挤出。因此，本 发明提供了制备包含对碱性不稳定的药物、碱性热塑性的水溶性或水膨胀 性聚合物(任选地具有生物粘附性)和酸性组分的治疗用的稳定的生物粘附 性热熔挤出组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将酸性组分与碱性热 塑性物质、水溶性或水膨胀性聚合物混合以形成赋形剂混合物，随后将赋 形剂混合物与对碱性不稳定的药物混合。所述混合步骤可以是湿式粒化步 骤。
本发明的关键方面是需要使用酸性组分中和或适度酸化碱性热塑性聚 合物(例如PEO)。通过用包含在基质中的其它物质例如泊洛沙姆和酸性组 分例如柠檬酸和/或酸性聚合物例如将聚合物湿式或干式粒化 来中和聚合物。使用水(或缓冲剂)或醇的水溶液进行湿式粒化。在制备该赋 形剂混合物之后，任选地将其干燥并随后与活性剂(例如睾酮)混合，然后将 整个混合物热熔挤出。
在使用湿式粒化制备赋形剂混合物时，使用水介质。水介质的实例包 括水、缓冲剂或包含有机溶剂的水(或缓冲剂)。在一个实施方案中，有机溶 剂是可与水混溶的。适合的可与水混溶的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、苯甲醇、环聚甲基硅氧烷、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、二 甲基硅油和本领域普通技术人员所熟知的那些溶剂。
酸性组分可以作为液体或固体与碱性聚合物相混合。例如，可使用用 于湿式粒化的水介质溶解、悬浮或湿化酸性组分。或者，可以以固体形式 添加酸性组分。
在一个实施方案中，在湿式粒化步骤中溶解酸性组分。在另一个实施 方案中，不溶解酸性组分。例如，当酸性组分为酸性聚合物时，可在湿式 粒化期间溶解或不溶解所述酸性组分。优选至少使用水介质水合(或湿化) 酸性组分。在另一个实施方案中，在湿式或干式粒化步骤中，将酸性组分 与碱性聚合物混合至均匀。
根据一个实施方案，将另一种基质形成物质例如，泊洛沙姆、基于维 生素E的抗氧化剂和酸性组分与碱性热塑性聚合物例如PEO一起进行湿式 粒化以形成中和的赋形剂混合物。(任选地)将该混合物干燥，与药物混合， 随后进行热熔挤出。或者，将另一种基质形成物质、抗氧化剂和碱性热塑 性聚合物进行湿式粒化，并随后混入酸性组分以形成中和的赋形剂混合物， 随后按上文所述加工所述赋形剂混合物。
还发现当增加对碱性不稳定的药物例如睾酮(Ts)暴露于热的时间时，也 会出现更多的降解。因此，本发明的另一方面需要使睾酮对热的暴露最小 化从而使加工期间睾酮降解物的形成降至最低。这是通过选择适合的加工 条件以使挤出温度和挤出持续时间最小化并降低基质粘度来完成的。
本发明的组合物可以是膜剂、多层膜剂(层压材料)、棒状、小丸剂、小 球(bead)、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、管状、股状或圆柱状，并 且可被进一步加工成粉剂、小丸剂、或用于在多种基质上施用的粉末包衣 剂。层压材料可包含至少两层：生物粘附性药物储库层和背衬层。在一个 实施方案中，层压材料的背衬层还包括酸性组分，以使得在储库层和背衬 层的界面处可能发生的界面降解最小化。
本发明的一个实施方案提供了制备稳定的生物粘附性热熔挤出层压材 料的方法，所述层压材料包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗透性 背衬层，其中所述生物粘附性亲水性储库层包含对碱性不稳定的药物、碱 性基质形成聚合物和酸性组分，所述方法包括以下步骤：
将至少一种水膨胀性或水溶性碱性热塑性聚合物、抗氧化剂、至少一 种生物粘附性聚合物、至少一种酸性组分、任选的一种或多种疏水性聚合 物、任选的一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种其它赋形剂湿式 或干式粒化以形成具有溶液pH(当其溶解时)为约7或低于7或低于对碱性 不稳定的药物的降解pH的赋形剂混合物；
将赋形剂混合物与对碱性不稳定的药物混合以形成生物粘附性热塑性 亲水的第一组合物；
提供包含至少一种疏水性聚合物、增塑剂、任选的一种或多种亲水性 聚合物和任选的至少一种酸性组分的热塑性、疏水的第二组合物；
将第一组合物和第二组合物共挤出以形成生物粘附性双层热熔共挤出 层压材料，所述层压材料分别包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗 透性背衬层。
本发明的另一方面提供了一种制备稳定的生物粘附性热熔挤出层压材 料的方法，所述层压材料包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗透性 背衬层，其中所述生物粘附性亲水性储库层包含对碱性不稳定的药物、碱 性基质形成聚合物和酸性组分，所述方法包括以下步骤：
将至少一种水膨胀或水溶的碱性热塑性聚合物、抗氧化剂、至少一种 生物粘附性聚合物、至少一种酸性组分、任选的一种或多种疏水性聚合物、 任选的一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种其它赋形剂湿式或干 式粒化以形成具有溶液pH(当其溶解时)为约7或低于7或低于对碱性不稳 定的药物的降解pH的赋形剂混合物；
将赋形剂混合物与对碱性不稳定的药物混合以形成生物粘附性热塑性 亲水的第一组合物；
提供包含至少一种疏水性聚合物、增塑剂、任选的一种或多种亲水性 聚合物和任选的至少一种酸性组分的热塑性、疏水的第二组合物；
挤出第一组合物以形成生物粘附性亲水性储库层；
挤出第二组合物以形成疏水性低渗透性背衬层；和
将储库层层压至背衬层以形成层压材料。
本发明的另一方面提供了制备稳定的生物粘附性双层层压材料的方 法，所述层压材料包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗透性背衬层， 其中所述生物粘附性亲水性储库层包含对碱性不稳定的药物、碱性基质形 成聚合物和酸性组分，所述方法包括以下步骤：
将至少一种水膨胀或水溶的碱性热塑性聚合物、抗氧化剂、至少一种 生物粘附性聚合物、至少一种酸性组分、任选的一种或多种疏水性聚合物、 任选的一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种其它赋形剂湿式或干 式粒化以形成具有溶液pH(当其溶解时)为约7或低于7或低于对碱性不稳 定的药物的降解pH的赋形剂混合物；
将赋形剂混合物与对碱性不稳定的药物混合以形成生物粘附性热塑性 亲水的第一组合物；
挤出第一组合物以形成生物粘附性亲水性储库层；
提供包含至少一种疏水性聚合物、增塑剂、任选的一种或多种亲水性 聚合物和任选的至少一种酸性组分的热塑性、疏水的第二组合物；以及或 者
将第二组合物热熔挤出至储库层上以形成生物粘附性双层层压材料；
热熔挤出第二组合物以形成疏水性低渗透性背衬层，并随后将储库层 和背衬层进行层压以形成生物粘附性双层层压材料；或者
将第二组合物铸塑至储库层上以形成生物粘附性双层层压材料。
本发明的另一方面提供了包含对碱性不稳定的药物、碱性基质形成聚 合物和酸性组分的稳定的生物粘附性热熔挤出组合物的制备方法，所述方 法包括以下步骤：
将至少一种水膨胀或水溶的碱性热塑性聚合物、抗氧化剂、至少一种 生物粘附性聚合物、至少一种酸性组分、任选的一种或多种疏水性聚合物、 任选的一种或多种亲水性聚合物和任选的一种或多种其它赋形剂湿式或干 式粒化以形成具有溶液pH(当其溶解时)为约7或低于7或低于对碱性不稳 定的药物的降解pH的赋形剂混合物；
将赋形剂混合物与对碱性不稳定的药物混合以形成生物粘附性热塑性 亲水组合物；和
热熔挤出亲水组合物以形成生物粘附性热熔挤出组合物。
适当时，可以在添加对碱性不稳定的药物之前和/或挤出之前，任选地 干燥组合物。例如，可以在与碱性药物混合之前干燥赋形剂混合物，或在 热熔挤出之前干燥生物粘附性热塑性亲水组合物。
可以使用水、缓冲剂或含水醇进行湿式粒化。粒化流体任选地包含酸 性组分。
酸性组分可以是酸性聚合物(例如生物粘附性聚合物)、无机酸、矿物酸 或有机酸或其混合物。例如，生物粘附性聚合物可以是酸性组分。
湿式粒化步骤可以以不同的方式进行。例如，可以首先通过将泊洛沙 姆、抗氧化剂、PEO和有机酸湿式粒化并随后添加生物粘附性聚合物进行 湿式粒化步骤。或者，可以首先将有机酸和亲水性聚合物的水溶液与抗氧 化剂的醇溶液混合并随后依次添加PEO和生物粘附性聚合物来进行湿式粒 化步骤。
可以改变生物粘附性热塑性亲水组合物的组分。例如，其可以包含两 种或更多种热塑性和水膨胀性、水溶性或水可蚀性聚合物，和/或其可以包 含两种或更多种水膨胀性、水可蚀性或水溶性碱性热塑性聚合物。PEO是 生物粘附性碱性热塑性水溶性或水可蚀性聚合物的实例。在一些实施方案 中，水膨胀性或水溶性碱性热塑性聚合物是生物粘附性聚合物。
可以改变赋形剂混合物的组分。例如，亲水性聚合物可以存在于赋形 剂混合物中，另一种疏水性聚合物可以存在于赋形剂混合物中。
可以改变背衬层的组分。例如，背衬层可以包含两种或更多种不同疏 水性聚合物。
在一些实施方案中，层压步骤是热催化层合，和/或层合步骤包含在储 库层和背衬层之间放置粘附剂，随后将两层一起挤压的步骤。
如果将层压材料的储库层和背衬层共挤出或分别挤出(依次地或同时 地挤出)并随后进行层压，则所述各层优选包含至少一种共同的聚合物；然 而，所述各层仍可保持其各自的疏水和亲水的性质。储库层和背衬层任选 地具有几乎相同的熔体流动指数(熔融指数)，指其熔体流动指数处于各自预 定的范围内并且所述范围至少在某些预定的程度上重叠。
当HME组合物包含睾酮时，其可被用来治疗一种或多种与睾酮缺乏相 关的病症，例如，性腺功能减退症、Peyronie病、阴茎异常勃起、阳痿、 勃起功能障碍、性欲减退、肌肉减少(loss of muscle mass)等。使用方法 包括以控释形式将包含睾酮的生物粘附性热熔挤出组合物经透皮给药，优 选经口腔给药。使用期间，生物粘附层从唾液中吸收水分并开始以受控的 方式释放睾酮。
HME组合物可以经过配制从而向多数给药位点提供多种药物释放曲 线。
本发明还包括包含良好且均匀地分布在一种或多种聚合物载体中的活 性化合物的药物制剂，其中所述聚合物载体通过热熔挤出技术制备。所述 制剂可包括固体分散剂、玻璃溶液(glass solution)、分子分散剂和固体溶液。 本发明还提供了药物制剂，其中活性剂(活性化合物)以纯净物形式(指不含 赋形剂)提供并且随后用于本文描述的方法中。
在一些实施方案中，药物组合物经过配制以使其中的药物在挤出过程 中溶解。
可以将通过已知方法制备的药物微粒加入如权利要求所述的药物组合 物中。其实例包括微粉化和研磨方法。包含药物的颗粒可通过热熔挤出分 散于基质中。
在一些实施方案中，热塑性基质形成物质选自于聚氧化乙烯、聚氧化 丙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PLA、PLGA、 丙烯酸盐/酯和甲基丙烯酸盐/酯共聚物、聚乙烯、聚已内酯、乙烯-丙烯共 聚物、烷基纤维素例如甲基纤维素、羟基烷基纤维素例如羟甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素、羟基烷基烷基纤维素例如 羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、淀粉、果胶、多糖例如黄蓍胶、 阿拉伯胶、瓜尔胶、蔗糖硬脂酸酯、黄原胶、脂类、蜡、单甘油酯、二甘 油酯和三甘油酯、十六烷醇、硬脂醇(steryl alcohol)、石蜡等、氢化植物油 和蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、肠衣聚合物例如CAP、HPMC AS、紫胶及其 组合。
可以改变药物从HME组合中的释放。在一些实施方案中，所述组合物 (或剂型)在暴露于使用环境后可提供治疗化合物的立即释放或快速释放。在 其它实施方案中，药物组合物(或剂型)在暴露于使用环境后可提供治疗化合 物的延迟释放。
本文描述的药用剂型或组合物可经配制用于透皮、透粘膜、经口腔、 经直肠、经肺、经鼻腔、经阴道、经眼、经口、口服、经肠或经耳给药， 或者作为植入式给药装置。
本发明还包括本文公开的两个或多个不同实施方案的组合。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并描述了本发明权利要求的示例性实 施方案。本领域的技术人员将能够参照这些附图和本文的说明来实施本发 明而无需过多的实验。
图1描述了根据本发明的单层热熔挤出组合物的示例性实施方案的横 截面正视图。
图2描述了根据本发明的双层热熔挤出组合物的示例性实施方案的横 截面正视图。
图3描述了根据本发明的三层热熔挤出组合物的示例性实施方案的横 截面正视图。
图4a和4b描述了根据本发明制备的多种不同延长释放HME组合物的 释放曲线。

本发明提供了包含对碱性不稳定的药物、热塑性生物粘附性基质、酸 性组分和任选的一种或多种赋形剂的稳定的HME组合物。所述基质包含一 种或多种碱性热塑性聚合物，一种或多种生物粘附性聚合物或其组合。所 述HME组合物包含生物粘附性可热熔挤出的赋形剂组合物，所述赋形剂组 合物包含碱性热塑性生物粘附性聚合物基质、酸性组分和任选的一种或多 种赋形剂，其中所述赋形剂组合物放置在水中时具有7.0或更低的溶液pH 值。当碱性热塑性生物粘附性基质与酸性组分混合时形成非碱性热塑性生 物粘附性基质，也就是说所述基质放置在水中时将具有7或更低的pH值。 所述赋形剂组合物具有中性至微酸性的pH值(2-7)。将对碱性不稳定的药物 和任选的一种或多种其它赋形剂与所述赋形剂组合物混合，并将混合物热 熔挤出以形成稳定的HME组合物。
本文中的术语“热熔挤出”或“热熔挤出的”用于描述将组合物加热和/或 挤压成熔融(或软化)状态并随后压过模具的孔的方法，挤出的产物在所述模 具中形成其最终形状，其中其通过冷却固化。通常通过螺杆机械装置将所 述混合物输送通过一个或多个加热区。所述螺杆通过圆筒内的变速电动机 旋转，其中在所述螺杆的外径和所述圆筒的内径之间仅存在微小的缝隙。 在此结构中的桶壁和螺纹间产生高剪切力，粉状混合物的多种组分通过所 述剪切力均匀混合并解聚。所述模具可以是双歧管(dual manifold)、多歧管 或加料段(feedblock)式模具。本文中的术语“挤出物”是指HME组合物。术 语“共挤出”是指将至少两种不同的熔融组合物基本上同时通过双狭孔(dual confining orifice)挤出以形成层压材料的相应的第一层和第二层的挤出方 法，其中所述两个层的总横截面积基本上与挤出模具出口的横截面积一致。 术语“层压”是指将至少两个不同的层热熔挤出，并在脱离挤出口后将其合 并，随后通过一组反向辊使其结合的挤出方法。
术语“可热熔挤出”是指可被热熔挤出而没有显著的热降解(例如，小于 5重量％或小于10重量％降解)的物质或组合物。术语“可热加工”是指在挤 出加工温度下软化或熔化而没有显著热降解的物质或组合物。
图1显示了本发明的包含药物储库层(2)的典型单层(monolithic)热熔挤 出组合物(1)的概念性横截面正视图。根据本文详细说明制备的挤出物为包 含碱性热塑性聚合物的基质中的对碱性不稳定的药物提供了改进的稳定 性。所述药物储库层包含对碱性不稳定的药物和生物粘附性热塑性基质， 其中所述基质包含酸性组分(或酸化剂)、碱性聚合物、生物粘附性聚合物、 热塑性聚合物和任选的一种或多种其它赋形剂。换句话说，所述基质包含 碱性热塑性和/或生物粘附性基质形成物质、酸性组分和任选的一种或多种 其它赋形剂。
本发明的药物组合物的基质包括基质形成物质，例如热粘合剂、可加 压软化的(pressure softenable)粘合剂或其组合。所述基质中的至少一种聚合 物粘合剂是生物粘附性聚合物。在用酸性组分处理之前，在所述基质中， 至少一种聚合物是碱性聚合物。
热粘合剂的实例包括：聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚乙烯吡咯烷酮、 乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸盐/酯和甲基丙烯酸盐/酯共聚物、 聚乙烯、聚已内酯、乙烯-丙烯共聚物、烷基纤维素例如甲基纤维素、羟基 烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤 维素、羟基烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、 淀粉、果胶、PLA和PLGA、聚酯(紫胶)、蜡例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、多糖 例如纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。
所述粘合剂的具体实施方案是聚氧化乙烯(PEO)，其可以从如Dow Chemical Company和Sumitomo Seika的公司商购，这些公司销售的PEO示 例性等级的平均分子量为约100,000至约8,000,000。下面的表格中列出了 适合用于本发明的PEO的一些等级，其中根据PEO的近似分子量和溶液 粘度进行分级。
  商品名 近似分子量 25℃下水溶液的粘度范围， mPa·s WSRN-10 100,000 30-50(5％的溶液) PEO-1Z 150,000-400,000 50-200(5％的溶液) WSR N-80 200,000 55-90(5％的溶液) WSR N-750 300,000 600-1,200(5％的溶液) WSR N-3000 400,000 2,250-4,500(5％的溶液) WSR-205 600,000 4,500-8,800(5％的溶液) PEO-3Z 600,000-1,100,000 2,500-5,500(5％的溶液) WSR-1105 900,000 8,800-17,600(5％的溶液) WSR N-12K 1,000,000 400-800(2％的溶液) PEO-8Z 1,700,000-2,200,000 20-70(0.5％的溶液) WSR N-60K 2,000,000 2,000-4,000(2％的溶液) PEO-15Z 3,300,000-3,800,000 130-250(0.5％的溶液)
  WSR-301，UCARFLOC Polymer 300 4,000,000 1,650-5,500(1％的溶液) PEO-18Z 4,300,000-4,800,000 250-430(0.5％的溶液) WSR Coagulant， UCARFLOC Polymer 302 5,000,000 5,500-7,500(1％的溶液) WSR-303，UCARFLOC Polymer 304 7,000,000 7,500-10,000(1％的溶液) PEO-27 6,000,000-8,000,000 600-800(0.5％的溶液) WSR-308，UCARFLOC Polymer 309 8,000,000 10,000-15,000(1％的溶液)
一般而言，可以使用本文中描述的任何PEO物质或具有本文所述PEO 物质性质的任何已知PEO。
在一个实施方案中，术语“一级PEO”是指在25℃下的5％溶液中的溶 液粘度为12-8800mPa·s或近似分子量为100,000-600,000的聚氧化乙烯。一 级PEO的实例列于上面的表格中，并且包括POLYOX WSR N-10、WSR N-80、WSR N-750、WSR N-3000、WSR N-205或其等价物。
在一个实施方案中，术语“二级PEO”是指在25℃下的5％溶液中的溶 液粘度为8800mPa·s至25℃下的2％溶液中的溶液粘度为4000mPa·s或近似 分子量为900,000-2,000,000的聚氧化乙烯。二级PEO的实例列于上面的表 格中，并且包括POLYOX WSR N-1105、WSR N-12K、WSR N-60或其等 价物。
在一个实施方案中，术语“三级PEO”是指在25℃下的1％溶液中的溶 液粘度为1650-15,000mPa·s或近似分子量为4,000,000-8,000,000的聚氧化 乙烯。三级PEO的实例列于上面的表格中，并且包括POLYOX WSR 301、 WSR Coagulant、WSR 303、WSR 308或其等价物。
一级PEO、二级PEO和/或三级PEO可出现在药物储库层、惰性背衬 层或两者中。如果在一个实施例中具体等级的PEO出现在药物储库层和惰 性背衬层中，则每次出现的所述等级PEO均独立地选自其相应的定义。换 句话说，如果一级PEO出现在药物储库层和惰性背衬层中，则每次出现的 一级PEO均选自上述指定的一级PEO的组。二级PEO和三级PEO也是同 样的情况。
如果在同一层中包含了三种等级的PEO，那么三级PEO的粘度大于二 级PEO的粘度，而二级PEO的粘度大于一级PEO的粘度。如果在同一制 剂中包含了两种等级的PEO，则会有几种可能的组合：a)三级PEO和二级 PEO，其中三级PEO的粘度大于二级PEO的粘度；b)三级PEO和一级PEO， 其中三级PEO的粘度大于一级PEO的粘度；和c)二级PEO和一级PEO， 其中二级PEO的粘度大于一级PEO的粘度。
在存在三种不同等级的PEO的情况下，各等级的含量为所述层重量的 5重量％至50重量％。PEO的总量通常为储库层重量的约10重量％至约70 重量％、约20重量％至约70重量％、约30重量％至约70重量％或约40 重量％至约70重量％。在储库层的一些实施方案中，PEO总量为储库层重 量的约64重量％、43.64重量％、61.5重量％、59重量％、62.5重量％、63 重量％、65.82重量％、60.82重量％。
存在的PEO总量通常为背衬层重量的0重量％至约60重量％、约10 重量％至约60重量％、约20重量％至约60重量％或约40重量％至约60 重量％。在背衬层的一些实施方案中，PEO总量为背衬层重量的约10重量 ％、35重量％、50重量％、54重量％、56重量％、58重量％。
在一些实施方案中，一级PEO的含量为层重量的5重量％至50重量％， 例如层重量的5重量％、10重量％、26.85重量％、27.9重量％、23.67重量 ％、32.9重量％、36.01重量％、34重量％、38.16重量％、33.86重量％；二 级PEO的含量为层重量的5重量％至50重量％，例如层重量的5重量％、 22.18重量％、21.16重量％、26.16重量％、20.36重量％、28.64重量％、27 重量％、30.35重量％、14.96重量％、15.91重量％、18.36重量％、18.86 重量％、19.36重量％、7.5重量％；三级PEO的含量为层重量的5重量％ 至50重量％，例如层重量的13.79重量％、16.29重量％、16.79重量％、17.44 重量％、19.1重量％、18重量％、20.24重量％、29.93重量％、31.83重量％、 36.5重量％、45重量％。
当在储库层和背衬层中均存在任何类型或种类的物质时，每次出现的 所述材料均独立地选自本文所述的或制药领域技术人员所熟知的适合材料 的列表。例如，如果在储库层和背衬层中均存在PEO，那么每次出现时储 库层中使用的PEO的等级的选择均与背衬层中使用的PEO的等级独立。
适合的需要或不需要增塑剂的热粘合剂包括，例如EudragitTM RS PO、 EudragitTM S100、Kollidon SR(聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮共聚物)、 HPC(羟丙基纤维素)、乙酸纤维素丁酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二 醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、 乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯 酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸盐/酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯 共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-Etsu Chemical Corp.)、乙酸纤维 素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纤维素偏苯三甲酸酯(CAT)、聚酯(紫胶)、蜡(巴 西棕榈蜡、蜂蜡)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素 邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸盐/酯-乙基丙烯酸盐/酯)(1:1)共聚物 (MA-EA)、聚(甲基丙烯酸盐/酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、 聚(甲基丙烯酸盐/酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、EudragitTM L100(MA-EA， 1:1)、EudragitTM L-100-55(MA-EA，1:1)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 (HPMCAS)、CoatericTM(PVAP)、聚已内酯、淀粉、果胶；多糖例如纤维素、 黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、糖和黄原胶。
一些上述粘合剂是生物粘附性碱性热塑性聚合物。本发明的基质可包 括物质的组合，其中一些物质是非碱性、非生物粘附性或非热塑性物质。 唯一重要的一点是所述基质(例如赋形剂混合物)在热熔挤出之前保持其生 物粘附性和热塑性性质并在热熔挤出后保持其生物粘附性性质。
其它可包含在基质中的聚合物物质包括纤维素聚合物(包括HPMC、 HPC、甲基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯 酯共聚物和本领域普通技术人员熟知的核准用于制药用途的其它聚合物。
碱性生物粘附性热塑性基质还可包含其它物质，特别是其它聚合物， 例如KLUCEL(羟丙基纤维素)、CARBOPOL、POLYCARBOPHIL GANTREZ、POLOXAMER和其组合。的产品说明中指出包 含该产品的水溶液具有2.5-4.0的pH值，说明该产品为酸性聚合物而不能 认为是碱性聚合物；然而，该产品是生物粘附性聚合物。是甲 基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物，其溶液的pH取决于其所提供的形式。  MS是溶液pH在5.5-7.0之间的聚合物钙盐和钠盐的混合物。 是生物粘附性聚合物但不是热塑性聚合物。 (高分子量、交联的丙烯酸基聚合物)的产品说明书指出 包含该产品的水溶液具有小于4.0的pH值，说明该产品为酸性聚合物而不 能认为是碱性聚合物；然而，该产品是生物粘附性聚合物。 407是乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物，并且根据其产品说明书，其溶液pH为 6.0-7.4。不能认为是生物粘附性聚合物并且不是热塑性聚合 物。
包含PEO和POLOXAMER的挤出物在100℃下熔融挤出时可形成均 一的聚合物基质。可以制备还包含HPMC、PVA或SLS的组合物。
所述基质或赋形剂混合物可包含一种或多种生物粘附性聚合物，一种 或多种热塑性聚合物和/或一种或多种碱性聚合物。在一个实施方案中，所 述碱性聚合物也是生物粘附性聚合物。在另一个实施方案中，所述碱性聚 合物也是热塑性聚合物。在另一个实施方案中，所述生物粘附性聚合物也 是热塑性聚合物。在另一个实施方案中包含的碱性聚合物也是生物粘附性 聚合物和热塑性聚合物，也就是说，单一聚合物在热熔挤出之前是生物粘 附性、热塑性和碱性的。所述聚合物的实例包括聚氧化乙烯、羟丙基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和其它本领域普通技术人 员所熟知的聚合物。
热熔挤出设备通常为单螺杆或双螺杆装置，但可以包含多于两个螺杆 元件。典型的热熔挤出装置依次包含混合/输送区、加热/熔融区和泵区，直 至孔。在混合/输送区中，将粉末混合物混合并通过螺杆元件和桶之间的剪 切力将集料降至初级颗粒。在加热/熔融区，温度等于或高于混合物中热粘 合剂的熔点或玻璃化转变温度，使得输送的固体在通过加热/熔融区时发生 熔化。本文中的热粘合剂是指惰性赋形剂，通常为室温下充分地为固体而 在暴露于高温或高压下时发生熔化、软化或半液化的聚合物。热粘合剂起 到基质的作用，一种或几种活性成分以及其它功能性成分分散于其中，或 起到使成分连接的粘合剂作用，使得在孔出口处形成连续的复合物。形成 熔融状态后，将均一的混合物通过另一个用于保持混合物熔融状态的加热 区泵至所述孔。在所述孔处，熔融混合物可以形成线、圆柱体或膜。随后， 通常通过空气冷却的冷却方法使排出的挤出物固化。挤出物可以是单层或 共挤出的层压材料或通过将两层或多层一起层压而形成的双层、三层或多 层层压材料。固化后，可以将挤出物进一步加工形成小丸、球、细粉、片 灯。与上文描述的单螺杆装置类似的实例是Randcastle Taskmaster，1英寸 模型，36:1。
对于热熔挤出，温度被认为是重要的过程变量。在任何期望的温度下 所述组合物可以是HME，只要所述温度不会导致所述组合物或其中任何组 分的过量降解。
可对其它的过程变量，例如供料速率和螺杆速度进行优化以提供充分 的剪切和混合。供料速率和螺杆速度对因变量如挤出机内部剪切和混合水 平的影响很大程度上取决于设备也就是螺杆元件的设计。一般而言，提高 螺杆速度可增加螺杆元件与桶壁之间的剪切力，从而容许更严格的混合和 更大程度的颗粒解聚。由于挤出机内物质量的减少，降低供料速率(非流式 (non-flood)供料)通常容许更彻底的混合和颗粒解聚。由于有效螺槽深度的 减少，减少物质量进而也会增加物质所受的剪切力。
同样重要的是考虑将制剂组分加入挤出机的方式。方法之一是在向挤 出机进料之前预混所有的制剂组分。这可以通过任何常规混合或共混技术 完成。或者，如果同时完成，并且如果制剂组分在挤出机的混合/输送区充 分混合，则可将制剂组分分别加入。例如，在赋形剂组分形成后使其与药 物混合。随后，将混合物热熔挤出。此外，可将除碱性聚合物之外的组分 在初始进料口的下游加入以减少其在挤出机中的停留时间，从而使制剂组 分在进入最后混合区之前以及在最后混合区内充分混合。例如，可在初始 进料口处加入赋形剂混合物，并在最后区之前加入热敏组分以使热暴露时 间最小化。此外，可以在下游加入显著增加熔体粘度的固态非熔融组分以 减少旋转挤出机螺杆所需的能量。
可以通过多种不同的方法制备本发明的赋形剂混合物。其制备的关键 点在于酸性组分与生物粘附性碱性热塑性聚合物的接触。一个具体的方法 是湿式或干式粒化。在一个实施方案中，通过将生物粘附性碱性热塑性聚 合物与酸性组分以及任选的一种或多种其它赋形剂在水介质存在的条件下 进行湿式粒化来制备赋形剂混合物。任选地，在湿式粒化后干燥赋形剂混 合物。因此，可将干或湿赋形剂混合物与药物和任选的一种或多种其它赋 形剂混合，以形成随后进行热熔挤出的混合物。所述水介质可以是分批添 加或一次性添加。在一个实施方案中，将碱性聚合物和酸性聚合物进行湿 式粒化，并随后向所得颗粒中添加第二种生物粘附性聚合物以制备赋形剂 混合物。
本发明的一个实施方案需要在与对碱性不稳定的药物混合之前预制赋 形剂混合物。另一个实施方案需要通过用含水液体湿式粒化形成赋形剂组 合物，其中所述含水液体任选地包含醇。
根据本文描述的方法制备本发明的HME组合物。下文的实施例中详细 描述了示例性的制剂和其制备方法。
图1的单层基质是通过将包含赋形剂组合物和对碱性不稳定的药物的 混合物热熔挤出来制备。本文和实施例1中详细描述了热熔挤出的一般方 法。
本发明方法的优点可以通过对包含作为示例性的对碱性不稳定的药物 的包含睾酮的热熔挤出的组合物的评价来举例说明。按本文的描述制备所 述组合物。对多个过程变量进行评价从而测定其对药物对热熔挤出条件的 稳定性的影响。
商购的睾酮(例如获自Diosynth a Division of Akzo Nobel，Arnhem，荷兰) 已包含或可包含多种不同的杂质，例如6-β-羟基睾酮、4-雄烯-16-α-醇-3，17- 二酮、雄烯二酮、表睾酮，所述杂质以不同的量存在。上述杂质中的一些 由于睾酮制备的合成过程而形成，其他杂质由于睾酮降解而形成。在包含 睾酮的可热熔挤出的碱性热塑性基质的HME过程中，所述药物可能发生降 解，从而产生新的降解物或增加已有降解物的量。
评价了HME过程中制剂组分的混合顺序对睾酮抗降解的稳定性的影 响。在批次A中，将所有的制剂组分以干燥的形式混合(共混、粒化或嵌片 (slug))以形成混合物，随后进行挤出。在批次B中，在液体存在下将所有 制剂组分混合以形成湿颗粒，任选地在HME之前干燥。
然而，在HME期间，根据本发明制备的制剂显示出睾酮的降解程度显 著下降。在添加酸性组分之前，热塑性生物粘附基质(或聚合物)的溶液pH 大于7或在约pH8至pH10之间。在向基质中加入酸性组分之后，赋形剂 混合物的溶液pH为7或更低，或约pH2.5至pH7。根据本发明制备了赋 形剂混合物的示例性批次。在批次C中，将碱性热塑性基质形成物质与酸 性组分以及任选的一种或多种其它赋形剂一起干式粒化以形成溶液pH(当 其溶解时)为约7或更低或小于HME期间睾酮降解的pH的赋形剂混合物 (参见实施例1)。随后，将赋形剂混合物与睾酮以及任选的其它赋形剂混合 以形成均一的用于热熔挤出的混合物(参见实施例2)。在批次D中，将碱性 热塑性基质形成物质与酸性组分以及任选的一种或多种其它赋形剂一起湿 式粒化以形成溶液pH(当其溶解时)为约7或更低或小于HME期间睾酮降 解的pH的赋形剂混合物(参见实施例1)。随后，将赋形剂混合物与睾酮以 及任选的其它赋形剂混合以形成均一的用于热熔挤出的混合物(参见实施 例2)。因此，根据本发明制备的HME组合物包含的杂质量少于包含同样 组分但未进行赋形剂预形成的类似组合物包含的杂质量。
  批次 编号 未知杂质总量 (％) 6β-羟基睾酮 (％) 4-雄烯-16-α-醇- 3，17-二酮(％) 表睾酮b (％) A 0.20-4.50 0.05-1.50 0.05-1.50 0.00-1.50 B 0.20-4.50 0.05-1.50 0.05-1.50 0.00-1.50 C 0.00-2.00 0.00-0.50 0.00-0.50 0.00-0.50 D 0.00-2.00 0.00-0.50 0.00-0.50 0.00-0.50
b表睾酮(顺式睾酮)是睾酮的伴随组分(Per USP<1086>)。伴随组分是很 多原料药(bulk pharmaceutical chemical)的特征，并且不被认为是降解产物。
评价了包含多于一种类型的酸性组分对睾酮在HME期间抗降解稳定 性的影响。批次56中加入了柠檬酸作为第二酸化剂以及替代维生素E琥珀 酸酯作为抗氧化剂的丁基化羟基甲苯。此批次是通过用5％的水将PolyOx 与泊洛沙姆在高剪切下粒化而制备的。加入卡巴普并混合至均匀。加入睾 酮和剩余组分并在高剪切下混合。在135℃和145℃下使用Randcastle将混 合物以单层膜挤出。挤出前混合物的水含量为3.1％。挤出后，将膜切分成 单位剂量。分析10剂量复合物的杂质，进行两次分析。结果包含在以下表 格中。
  批次编号/ 温度(℃) 未知杂质总量 (％) 6β-羟基睾酮 (％) 4-雄烯-16-α-醇- 3，17-二酮(％) 表睾酮b (％) 56号/135℃ 1.2 ND ND ND 56号/145℃ 1.1 ND ND ND
ND是指低于使用本文所述HPLC方法的定量限。在此情况下，ND是 指小于1重量％。
在批次61中，抗氧化剂的含量增加至4重量％，而泊洛沙姆的含量增 加至6重量％。将混合物用5％的水进行湿式粒化，并在135℃下使用 Randcastle将混合物挤出。通过HPLC测定降解物水平，结果包含在以上表 格中。在批次62中泊洛沙姆的含量增加至7.5重量％，在批次63中泊洛沙 姆的含量增加至9重量％。将混合物用5％的水湿式粒化，并在135℃下使 用Randcastle将混合物挤出。
评价了HME温度对睾酮降解的影响。通过在高剪切下用水将PolyOx 与泊洛沙姆进行湿式粒化制备HME组合物。加入卡巴普并混合至均匀。加 入睾酮和剩余组分并在高剪切下混合。在135℃和145℃下使用Randcastle 将混合物以单层膜挤出。挤出前混合物的水含量为3.1％。测定所得挤出物 的纯度特性(profile)。结果包含在以下表格中。
  温度 (℃) 未知杂质总量 (％) 6β-羟基睾酮 (％) 4-雄烯-16-α-醇- 3，17-二酮(％) 表睾酮b (％) 135℃ 0.1 ND ND ND 145℃ 0.4 0.15 ND ND
研究了湿式粒化技术(水添加速率、酸化时间和水含量)对睾酮稳定性的 影响。通过实施“BOLUS”装填和实施“SERIAL”添加(分份顺序添加)的对比， 对水添加速率进行了研究。一个批次使用BOLUS技术制备，其中在高剪 切下将全部的水加载量(固体的5％)一次性地添加到PolyOx、泊洛沙姆和卡 巴普聚合物中。另一个批次通过连续技术制备，其中分四个独立的步骤将 水和卡巴普加载量添加至PolyOx和泊洛沙姆聚合物中。结果显示当以一次 装填添加粒化液体时降解物的形成程度稍低。
研究了湿式粒化期间用作液体介质的水的量对药物稳定性的影响。一 个批次使用7.5％水加载量(较高水加载量)以一次技术制备。使用较高水加 载量时观察到主要杂质的减少。只要挤出机具有控制由于使用高水含量进 料混合物而形成的更大量的蒸汽的设备，则可使用高达98％的水加载量。
研究了粒化期间使用水醇粒化溶液对药物稳定性的影响。在一个批次 中，使用50:50水/醇溶液(固体的10％)将聚合物湿式粒化。在进一步处理 之前，将所得颗粒在60℃下干燥直至LOD(干燥失重)小于3.1％。与只使用 水作为粒化溶液的情况相比，使用水醇粒化溶液时HME组合物中存在的降 解物浓度较低。粒化溶液中水与可与水混溶溶剂的比例可以在5:95至95:5 的范围内。
  粒化流体 未知杂质总量 (％) 6β-羟基睾酮 (％) 4-雄烯-16-α-醇- 3，17-二酮(％) 表睾酮b (％) 水 0.50-1.00 0.10-0.50 0.10-0.50 0.00-0.50 乙醇水溶液 0.00-0.75 0.00-0.20 0.00-0.20 0.00-0.50
可以制备使药物延长释放的制剂。使用较高卡巴普加载量制备了两种 制剂，其中目标膜厚度为1.50mm。通过水醇湿式粒化技术制备这些制剂， 其中使用泊洛沙姆将维生素E和维生素E琥珀酸酯乳化。体外溶液特性示 于图4a和图4b中。两种制剂的区别在于CARBOPOL聚合物的含量分别 为：12.5％(图4a)和15％(图4b)。可以得出结论：增加制剂厚度(增加含药 组合物或含药层的厚度)和增加制剂中卡巴普的含量可降低体外溶解速率。 储库层的厚度可在约0.01至约20mm之间或也可以制备成适合具体目的任 意尺寸。
可以改变作为碱性热塑基质中和剂的酸性组分的效力。因此，应通过 使用本文所述的方法制备包含变化量的酸性组分和类似量的所有其它组分 的热熔挤出组合物，来评价其对对碱性不稳定的药物稳定性的作用。随后， 例如通过HPLC分析HME组合物，以测定其纯度特性的区别。包含最低 相对量的杂质的HEM组合物是较好的组合物。可以以本文所述的相似方式 制备并分析包含相同量的不同酸性组分的多种HME组合物。生成具有最少 量杂质的HME组合物的酸性组分是较好的酸性组分。例如，POLYOX(PEO) 聚合物包含源自合成期间的催化剂的残留钙盐。使用盐酸和磷酸进行了一 系列试验以中和这些碱性物质。酸性组分以液体形式添加至粒化团块或粒 化液体介质中。制备本文所述的制剂，但使用50mM盐酸或100mM磷酸 进行湿式粒化。在挤出操作的起始、中期和末期，从每批中取样20份剂量。 分析10剂量复合物的杂质，进行两次分析。在盐酸中和的样品中未鉴定出 主要杂质。在磷酸中和的样品中检测出少量的6B-羟基睾酮。尽管均满足评 价标准，但可以确定HCl比H3PO4更好地稳定睾酮。
存在的酸性组分的总量足以中和基质中的碱性物质。换句话说，所添 加的酸性组分的量足以达到所期望的范围内的pH(例如7或更低，或小于 导致对碱性不稳定的药物降解的pH)。在一个实施方案中，酸性组分(或总 的酸性基团)的总摩尔浓度等于或大于赋形剂组合物中存在的总的碱性基 团的摩尔浓度。每摩尔酸性组分可具有1、2或更多摩尔的酸性基团。
任选地，不需要湿式粒化。在此实施方案中，将待添加到制剂中的所 有物质混合并随后热熔挤出。然而，由于非水溶性酸性组分例如 在此类方法中也不能稳定膜剂，因此此方法仅适合于使用水 溶性酸性组分的情况。这是因为需要水进行水化以发挥其酸 性。克服此缺陷的一种方法是在用生物粘附性碱性热塑性聚合物粒化之前 润湿非水溶性酸性组分，并充分延长粒化时间以使非水溶性酸性组分和生 物粘附性碱性热塑性聚合物相互作用，从而形成中性或适度酸性的赋形剂 混合物。
本文中所用术语“酸性组分”或“酸化剂”是指一种或多种酸性聚合物(例 如聚卡波非、聚丙烯酸)、一种或多种无机酸(例如矿物酸、磷 酸、硼酸、盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸)、一种或多种有机酸(非聚合物羧酸 例如乙酸、柠檬酸、酒石酸、姜黄酸、琥珀酸、氨基酸、α-羟基酸、抗坏 血酸或脂肪酸)或其组合。酸性组分还包括酸的盐形式或酸的缓冲剂，其中 当溶于水时所述盐的溶液pH小于7或小于6。以上列出的酸性组分仅用于 说明而非限制。任何具有小于7或小于6的pKa的酸性组分均适用于本发 明。具体的实施方案包括其中酸性组分选自于盐酸、磷酸、柠檬酸和其组 合的那些实施方案。
酸性组分可以是酸性聚合物和有机酸、酸性聚合物和无机酸或无机酸 和有机酸的组合。酸性组分也可以为两种或更多种酸性聚合物、两种或更 多种无机酸或两种或更多种有机酸的组合。
在一些批次中加入柠檬酸作为第二酸化剂而没有抗氧化剂。将混合物 用5％的水湿式粒化，并在135℃下使用Randcastle将混合物挤出。*尽管主 要杂质之间存在洗脱峰(可能是柠檬酸)，但未在样品中检出降解物，。
  批次编号/ 温度(℃) 未知杂质总量 (％)* 6B-羟基睾酮 (％) 4-雄烯-16-α-醇- 3，17-二酮(％) 表睾酮b (％) 56号/135℃ 2.90 ND ND ND 61号/135℃ 0.95 0.1 ND ND
本发明的固体剂型制剂可以采取药学领域已知的任何形状或形式。所 述剂型可以是球形、片状、棒状、薄片、旋转抛物面形、旋转椭球体形或 本领域普通技术人员已知的其它形式。所述固体剂型也可以包括用于装饰、 辨识和/或其它目的的表面印记、切痕、沟槽、字母和/或数字。
可以配制基质和/或其它功能性赋形剂从而提供在预定条件下的预定 的近似释放曲线。药物可根据立即释放、快速释放、持续释放、控释、缓 慢释放或延长释放和任选地延迟释放或靶向药物释放曲线释放。
所述药物组合物可以延长释放的方式给药一种或多种活性剂，并且用 于所述给药的机制可包括依赖pH的或不依赖pH的活性剂释放；受扩散或 溶解控制的活性剂释放；受侵蚀(erosion)控制的活性剂释放；准零级(接近 于零级)、零级、准一级(接近于一级)或一级活性剂释放；或缓慢释放、延 迟释放、定时释放、持续释放或控释的活性剂释放。活性剂的释放曲线也 可以是S形的，其中所述释放曲线包括活性剂的起始的缓慢释放放速率， 随后的中间较快的释放速率和最后的缓慢释放放率。
本文中所用术语“延长释放”曲线采取药学领域中广泛承认的定义。延 长释放剂型可在持续期内以基本恒定的速率释放药物或在持续期内递增地 释放基本恒定量的药物。与常规剂型(例如溶液剂或快速释放常规固体剂型) 中的药物相比，延长释放片剂通常可将用药频率至少减少两倍。
“控释”是指在约8小时直至约12小时、16小时、18小时、20小时、 一天或多于一天的时间内将活性剂释放到环境中。“持续释放”是指活性剂 的延长释放从而在经给药的受试者的血液或目标组织中保持恒定的药物水 平。在用于药学领域的药物释放方面时，术语“控释”包括术语“延长释放” “持续释放”或“缓慢释放”。控释可起始于给药后几分钟之内或给药后的延 迟期(延迟时间)结束之后。
缓慢释放剂型是指可提供缓慢的药物释放速率从而使药物在一段时间 内缓慢并接近于连续地释放的剂型，例如所述时间为3小时、6小时、12 小时、18小时、1天、2天或更多天、1周或2周或更多周。
定时释放剂型是指从开始暴露于使用环境时刻起的预定时间后开始释 放药物的剂型。
靶向释放剂型通常是经设计以将药物递送至受试者皮肤或粘膜的特定 部分的剂型。
“延迟释放”是指药物的初始释放发生在接近延迟期结束之后。例如， 如果将药物自延长释放组合物中的释放延迟两个小时，则药物的释放在向 受试者给药组合物或剂型约两小时时开始。通常，延迟释放与立即释放相 反，在立即释放中的药物在给药后不超过几分钟内即开始释放。因此，自 特定组合物的药物释放曲线可以是延迟-延长释放。“延迟-延长”释放曲线是 指其中药物的延长释放在初始的延迟期之后开始的模式。
准一级释放曲线是指接近一级释放曲线的释放曲线。一级释放曲线的 特征在于每单位时间内释放恒定比例初始药物的剂型的释放曲线。
准零级释放曲线是指接近零级释放曲线的释放曲线。零级释放曲线的 特征在于每单位时间内释放恒定量药物的剂型的释放曲线。
图2描述了包含药物储库层(2)和背衬层(4)的示例性双层热熔挤出组合 物(3)(层压材料)的概念性的横截面正视图。所述药物储库层是包含对碱性 不稳定的药物、酸性组分和生物粘附性碱性热塑性聚合物的生物粘附层。 所述背衬层是非生物粘附性的并且通常比储库层的疏水性更强。
背衬层的疏水组合物通常包含疏水性非生物粘附性热塑性基质。可用 于制备背衬层的基质的适合的物质的实例包括但不限于EUDRAGIT、乙基 纤维素、聚乙烯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、蜡、聚 乙烯醇、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚酯、紫胶、化学领域公认的具有 类似物理性质的其它物质或其组合。所述背衬层可按本文所述进行挤出或 其也可以是随后与储库层发生层合的预制层。或者，可将背衬层铸塑(cast) 到含药层上。在一个实施方案中，水介质和药物不能透过所述背衬层。适 合于此类背衬层的非限定性物质的实例包括乙基纤维素、EUDRAGIT RS、 蜡、化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。在另一个实 施方案中，所述背衬层是半透性的，也就是说药物不能透过所述背衬层而 水介质可透过所述背衬层。适合于此类背衬层的非限定性的物质的实例包 括PEO和乙基纤维素、PEO和EUDRAGIT RS、乙酸纤维素及其衍生物、 化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。在另一个实施方 案中，水介质和药物可透过所述背衬层。适合于此类背衬层的非限定性的 物质的实例包括PEO和EUDRAGIT E、化学领域公认的具有类似物理性质 的其它物质或其组合。
背衬层通常是惰性的，也就是说其不包含药学上的活性剂。然而，背 衬层可以任选地包含药学上的活性剂，并且所述活性剂可与储库层中的活 性剂相同或不同。
根据以下实施例制备示例性背衬层。在一个实施方案中，将背衬层的 疏水性组合物与储库层的亲水性组合物分别挤出。在另一个实施方案中， 将背衬层的疏水性组合物与储库层的亲水性组合物共挤出。在一个实施方 案中，在制备过程中，将背衬层和储库层挤出并随后立即一起进行热层合、 溶剂层合或粘合层合。在另一个实施方案中，将背衬层和储库层分别挤出 并随后一起进行热层合、溶剂层合或粘合层合。在另一个实施方案中，将 一层挤出到另一个经过例如挤出或铸塑而预制成型的层上。
通过使相互接触的背衬层和储库层同时通过层合机进行热催化层合过 程，其中所述层合机可施加压力并任选地加热相对的层。如果所述层在层 合前的温度足够高，则不需要在放置到层合机中时再将其进行加热。如果 所述片层在层合前的温度不足以进行合适的层合，则在临层合之前和/或层 合期间将其进行加热。热源可位于层合机之内或之外。在层合之前和/或层 合期间，通常将所述层加热至约100-170℃或至少约60℃。层合温度应低 于层的降解温度。
也可以在临压合之前向相对层中的一个或两个使用细雾状的水或其它 适合的溶剂或增塑剂，从而不通过加热完成层合。所述溶剂层合方法适合 于储库层和背衬层分别包含溶剂活化的或增塑剂活化的粘附性物质(例如 PEO)的情况。
所述层合机可以是由一或两台发动机驱动的一组反向辊。所述层合机 可在层合步骤期间向两层施加压力。接触压力通常为每线性英寸至少40磅 或每线性英寸约40-600磅。所述层合机辊要有足够大的刚性以抵抗受到的 压力。所述辊可以是空心的并带有内部挡板从而可以使用传热流体。所述 辊可包含多种可提供适合的硬度的金属和/或合金，并可包含适合的涂层以 使受热聚合物充分释放。适合于所述辊的涂层包括，如、氮化钛、 铬以及用于加热层合机涂层的聚合物工业中所用的其它物质。
当储库层与背衬层粘合层合时，粘合剂为聚合物领域中已知的适合于 将两层粘合在一起的物质。具体的粘合剂可根据储库层和背衬层的化学组 成、化学性质和物理性质而变化。粘合剂的非限定性实例包括KLUCEL和 EUDRAGIT E100。例如，可通过在包含亲水性HME基质的生物粘附性储 库层与包含疏水性HME基质的非生物粘附性背衬层间的界面使用粘合剂 物质，并随后将两个片层压在一起来粘合所述两层。可向所述层施加重量 或施加压力，随后任选地进行干燥以从粘合剂中除去可能存在的溶剂。
由于背衬层可与储库层紧密结合，因此其pH可能会影响储库层中药物 的稳定性。人们进行了有关于背衬层pH(当置于溶液中时)的研究以消除层 合组合物中背衬层和储库层间界面处药物降解的可能性。所述降解可以在 热催化层合或层压材料的储藏期间发生。在将2克背衬层(根据下述实施例 之一制备)分散于100mL纯水中之后，测定其pH为9.0。在加入一水合柠 檬酸等分试样后对悬浮液的pH进行测定。加入10mg柠檬酸可使悬浮液的 pH降低至4.6，而加入50mg柠檬酸可使悬浮液的pH降低至3.4。制备包 含1.0％的柠檬酸的背衬膜制剂。将一水合柠檬酸溶于水(固体的5％)并用 PolyOx聚合物进行湿式粒化。将剩余物质在高剪切力下混合，随后用癸二 酸二丁酯进行粒化。结果表明，当背衬层中包含的酸性组分含量足以使背 衬膜的溶液pH约小于7或小于对碱性不稳定的药物的分解pH时，可减少 储库层中药物的降解。
根据层压材料的性质，可以按需要改变储库层和背衬层的厚度比例。 在一个实施方案中，所述比例的范围是约0.1:1至约5:1或约1:1至4:1。
当通过热催化层合将背衬层和储库层层合到一起时，优选背衬层和储 库层至少共有一种聚合物。例如，如果储库层包含PEO，那么背衬层也可 包含PEO。
通常，如果在储库层和背衬层之间不存在粘合剂的条件下通过热催化 层合将两者层合，则所述储库层和背衬层的熔体流动指数相差不大。这是 指所述层的熔体流动指数分别处于各自预定的范围内，而所述范围至少在 某些预定的程度上重叠。例如，储库层的熔体流动指数可以在背衬层熔体 流动指数的75％或50％之内。本文中所用术语是指在给定的温度和力下， 在10分钟内可以被挤压通过塑度计或流变计(按ASTM D1238中的定义)的 树脂的量(以克计)。
图3显示了本发明的包含药物储库层(2)、背衬层(4)和隔离衬层(6)的示 例性三层热熔挤出组合物(5)的概念性的横截面正视图。所述药物储库层是 包含对碱性不稳定的药物、酸性组分和生物粘附性碱性热塑性聚合物的生 物粘附性层。所述背衬层是非生物粘附性的并且通常比储库层的疏水性更 强。
所述隔离衬层在HME组合物的储存期间临时地粘附到生物粘附性层 上，并且可在向受试者给药HME组合物前手工除去。隔离衬层可与或可不 与其它两层共挤出。
能临时地粘附到储库层上的任何释放层均可适用于本发明。可商购获 得的适合的释放层的非限定性实例包括DOW SARANEXTM、DOW BLF、 3M CoTran和SCOTCHPAK、Delstar Stratex和Delnet。
将所述释放层粘附到与背衬层相对的储库层表面上，以使得释放层和 背衬层彼此相对。也就是说，储库层位于释放层和背衬层之间。释放层的 接触表面积可以等于或大于储库层的对应接触表面积。
本发明的基质也可以包含多种功能性赋形剂，例如，亲水性聚合物、 抗氧化剂、超崩解剂、包含两性分子的表面活性剂、润湿剂、稳定剂、阻 滞剂、热润滑剂、着色剂、增溶剂、螯合剂、类似的功能赋形剂或其组合， 以及增塑剂，包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸 二乙酯、蓖麻油和常见的或本领域普通技术人员已知的其它试剂。挤出物 质还可以包括酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、香料、甜味剂、 稀释剂、遮光剂、络合剂、芳香剂(fragrance)、防腐剂或其组合。
本文所用术语“吸附剂”是指能够通过物理或化学(化学吸收作用)方法 将其它分子滞留在其表面的试剂。所述化合物的实例包括但不限于粉末状 活性碳和本领域普通技术人员已知的其它物质。
缓冲剂用于在稀释或添加酸或碱时对抗pH的变化。所述化合物的实例 包括但不限于偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠和无水柠檬酸钠和二水合 柠檬酸钠、无机酸或有机酸的盐、无机碱或有机碱的盐和本领域普通技术 人员已知的其它缓冲剂。
本文所用术语“碱化剂”是指用于提供碱性介质以维持产物稳定性的化 合物。所述化合物的实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇 胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺和本领 域普通技术人员已知的其它碱化剂。
本文中所用术语“着色剂”是指使固体药物制剂(例如片剂)着色的化合 物。所述化合物的实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、 FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No. 5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红、其它F.D.&C染料和天然着色剂例 如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙、胭脂红、姜黄粉、 灯笼椒红和本领域普通技术人员已知的其它着色剂。可根据需要改变着色 剂的量。
螯合剂的实例包括EDTA、聚羧酸、聚胺、其衍生物以及本领域普通 技术人员已知的其它螯合剂。
可作为组合物中包含的主要或次要聚合物载体的亲水性聚合物的实例 包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如，POLOXAMERTM)、卡波 姆、聚卡波非或壳聚糖。本发明的“亲水性聚合物”包括羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶例 如，瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶或黄原胶和聚维酮中的一种或多种。“亲水 性聚合物”还包括聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲 基纤维素、聚羧乙烯、聚乙二醇、海藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑烷、聚羟基烷基羧 酸、角叉菜酸海藻酸酯(carrageenate alginate)、卡波姆、海藻酸铵、海藻 酸钠或其混合物。
疏水性聚合物的实例包括烷基纤维素、乙基纤维素、Eudragit RS、蜡、 聚酯、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它疏水性聚合物。
热润滑剂包括单硬脂酸甘油酯、维生素E琥珀酸酯、单油酸甘油酯、 其组合以及本领域普通技术人员已知的其它热润滑剂。
增溶剂包括环糊精、聚维酮、其组合以及本领域普通技术人员已知的 其它增溶剂。
本文所使用的术语“抗氧化剂”是指可抑制氧化并因此被用作防止由于 组合物中存在氧自由基或游离金属而造成的制剂的氧化变质的试剂。所述 化合物的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香 醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、硫代甘油(monothioglycerol)、抗坏血酸钠、 甲醛次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠和本领域普通技术人员所熟知的其它化合 物。其它合适的抗氧化剂包括例如维生素C、BHT、BHA、亚硫酸氢钠、 维生素E和其衍生物、没食子酸丙酯或亚硫酸盐衍生物。
本文所使用的术语“崩解剂”是指以固体剂型使用来促进固体块(层)分 解成更易于分散或溶解的更小颗粒的化合物。崩解剂的实例包括但不限于 淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性的淀粉、甜味剂、粘土、 膨润土、微晶纤维素(如AvicelTM)、羧甲基纤维素钙、交联羟甲基纤维素钠、 海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾(如AmberliteTM)、海藻 酸盐、羟基乙酸淀粉钠、树胶、琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐、果胶、 黄蓍胶、交联聚维酮和本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。超崩解 剂(superdisintegrant)是快速作用的崩解剂。超崩解剂的实例包括交联聚维酮 和低取代的HPC。
合适的表面活性剂包括聚山梨酯80、失水山梨醇单油酸酯、十二烷基 硫酸钠或其它表面活性剂。肥皂和合成洗涤剂可以用作表面活性剂。合适 的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂包括阳离 子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺乙酸盐；阴 离子洗涤剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、 烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和硫酸单甘油酯和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂， 例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物； 和两性洗涤剂，例如烷基β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐；和其混合 物。
润湿剂是可以降低液体表面张力的试剂。润湿剂可以包括醇、甘油、 蛋白质、肽与水可混溶的溶剂例如二醇、亲水性聚合物聚山梨酯80、失水 山梨醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐、 二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例 如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚 硫酸盐和硫酸单甘油酯和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化 物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物；和两性洗涤剂， 例如烷基β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐；和其混合物。
阻滞剂是在被制剂中的其它试剂塑化前为不溶性或微溶性聚合物的试 剂，其Tg值高于45℃，更优选高于50℃，所述其它试剂包括加工所需的 其它聚合物和其它赋形剂。赋形剂包括蜡、丙烯酸树脂、纤维素制品 (cellulosic)、脂类、蛋白质、二醇等。
干燥剂可以用于辅助本发明制剂的储存。合适的干燥剂包括硫酸钠、 硫酸钙、硫酸镁、氢氧化钠、碳酸氢钠、粘土、蛭石、纸、活性氧化铝、 沸石、氯化钙、分子筛或无水化学品。由于潮湿会影响HME组合物和/或 其中的药物的稳定性，因此在某些情况下，如果基质物质或药物是吸湿性 的，则需要有干燥剂。
本文所使用的术语“遮光剂”(opaquant)是指用来使化合物不透光的化合 物。其可以单独使用或与着色剂组合使用。所述化合物的实例包括但不限 于二氧化钛或本领域普通技术人员所熟知的其它物质。
本文所例举的一些物质可能脆性过高或可能通常具有过高的Tg值，而 使得它们难以被挤出。通过加入增塑剂可以降低玻璃化转变温度。本文所 用的玻璃化转变温度是指固体物质软化或熔化的温度(或玻璃化转变温度 (Tg)是指在热循环期间聚合物由脆性物质(玻璃)变为橡胶状物质的温度)。 可以通过将所述物质与一种或多种增塑剂组合来使其可以被热成型。增塑 剂例如低分子量PEG通常使包含其的聚合物的平均分子量增加，因此降低 其玻璃化转变温度或软化点。增塑剂通常也降低聚合物的粘度。增塑剂将 有可能使本发明的膜具有某些特别有利的物理性质。
可用于本发明的增塑剂的实例包括但不限于低分子量聚合物、低聚物、 共聚物、油、小有机分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑 剂、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚乙 二醇、柠檬酸酯型增塑剂、三乙酸甘油酯、丙二醇和甘油。所述增塑剂还 还可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三 甘醇、四甘醇和其它聚乙二醇化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、 乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、 乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬 酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有所述增塑剂均可以 商购自如Aldrich或Sigma Chemical Co.。同样可以预期并在本发明范围内 的是增塑剂的组合可用于本发明的制剂中。PEG基的增塑剂可以商购或可 以通过各种方法制备，例如公开于Poly(ethylene glycol)Chemistry： Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris，Ed.；Plenum Press，NY) 中的方法，此公开的内容通过引用并入本文。
防腐剂包括用于防止微生物生长的化合物。合适的防腐剂的实例包括 但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯 酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞和本领域普通技术人员所熟知的其它防腐 剂。
本文所使用的术语“香料”是指用来使药物制剂具有宜人气味和常规气 味的化合物。增味剂或香料的实例包括合成风味油和调味香料和/或天然 油，植物、叶、花、果实等的提取物和其组合。其也可以包括肉桂油(cinnamon oil)、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油、雪松 叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油(cassia oil)。其它有用的香 料包括香草、柑桔属油，包括柠檬、柑桔、葡萄、莱檬和葡萄柚，和水果 香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝、杏等。已发 现的特别有用的香料包括可商购的柑桔香料、葡萄香料、樱桃香料和泡泡 糖香料和其混合物。香料的量可以取决于很多因素，包括所希望的感官影 响。香料可以以本领域的技术人员期望的任何量存在。特别优选的香料是 葡萄和樱桃香料和柑桔属香料例如柑桔。
应该理解的是，药物制剂领域中所用的化合物通常具有多种功能或目 的。因此，如果本文所命名的化合物仅被提及一次或被用来定义一个以上 的本文术语，其目的或功能不应理解为仅局限于所提及的目的或功能。
当被包括在剂型内时，本发明的HME组合物将包括至少一种活性剂。 通常包括有效量的活性剂。对于术语“有效量”，对于例如药物而言，将其 理解为是所预期的治疗有效量。治疗有效量是足以引起所需的或期望的治 疗反应的药物的量或数量，或换句话说是当给药至病人时足以引起明显生 物反应的量。
活性剂可以以其游离酸、游离碱或药学上可接受的盐的形式存在。本 文所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制 备其酸性或碱性盐来修饰所述活性剂。药学上可接受的盐的实例包括但不 限于药物的无机酸或有机酸盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐，例 如获自无毒无机酸或有机酸的盐。例如，所述常规的无毒盐包括那些衍生 自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐； 和由有机酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、 苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基 乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富 马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸和药物领域普 通技术人员熟知的其它酸所制备的盐。合适的盐的目录可在文献中找到， 例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(Alfonso R.Gennaro，ed.； Mack Publishing Company，Easton，PA，1990)；Rem ington：the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(Lippincott，Williams & Wilkins，1995)； Handbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Ed.(Arthur H.Kibbe，ed.；Amer. Pharmaceutical Assoc，1999)；Pharmaceutical Codex：Principlesand Practice of Pharmaceutics 12th Ed.(Walter Lund ed.；Pharmaceutical Press，London， 1994)；The United States Pharmacopeia：The National Formulary(United States Pharmacopeial Convention)和Goodman and Gilman′s：the Pharmacological Basis of Therapeutics(Louis S.Goodman和Lee E.Limbird，eds.；McGraw Hill， 1992)，上述公开通过引用并入本文。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内， 适合用于与人类和动物组织相接触而不具有过量毒性、刺激、变态反应或 其它问题或并发症，具有相当的合理益处/风险比的那些化合物、物质、组 合物和/或剂型。
对碱性不稳定的药物可以以晶体或非晶体形式包含在HME组合物中。 其可以是盐、游离碱或游离酸。其可以是非离子的、极性的、非极性的、 阳离子的或阴离子的。其可以以水合或无水形式存在。活性剂可以以其非 对映体形式、同分异构体形式、对映体纯形式、外消旋体形式、水合物形 式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式或其它常见形式存在。
活性剂包括用于药物应用例如人类或兽医应用的化合物(治疗化合物)。
除非有明确说明，否则本文所使用的术语“治疗化合物”、“治疗剂”、“活 性剂”和“药物”可以互换使用。本发明的方法可以用于制备基本上包含任意 一种或多种活性剂的组合物和剂型。活性剂包括对动物和人产生全身或局 部作用的生理物质或药理学活性物质。
本发明的具体方面包括一种或多种对碱性不稳定的活性剂。对碱性不 稳定的活性剂是在加工和/或储存过程中在碱性条件下降解的试剂。碱性的 定义是pH大于7。例如，当试验物质溶解于或分散于水中时，液体(水)的 pH将大于7。碱性聚合物是指当将其置于、溶解于或分散于水中时形成pH 大于7的溶液的聚合物。对碱性不稳定的活性剂的实例包括一种或多种选 自以下的官能团：酯、酰胺、脲、缩醛、缩酮、氨基甲酸盐、碳酸盐、内 酯、内酰胺、卤化物、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、磺酸盐、膦酸盐、亚氨 酸酯(imidate)、亚胺、硫化物、氢氧化物反应性(氢氧化物不稳定的)官能团 和胺反应性(胺不稳定的)官能团。“氢氧化物反应性”或“氢氧化物不稳定的” 官能团是当置于碱性介质中时与氢氧化物部分反应的官能团。“胺反应性” 或“胺不稳定的”官能团是当置于碱性介质中时与伯胺、仲胺或叔胺部分反 应的官能团。
具体的对碱性不稳定的药物的实例包括但不限于睾酮、奥昔布宁、吗 啡、芬太尼、阿斯匹林、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、纳 曲酮、苯佐卡因、青霉素G、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、硫胺素和阿 曲库铵。
尽管本发明特别适用于对碱性不稳定的药物，但是在本发明的方法和 HME组合物中也可以使用在碱性条件下稳定的药物。活性剂包括用于药物 应用例如人类或兽医应用的药用化合物(治疗化合物)。活性剂可以以其中性 形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、 非对映体形式、同分异构体形式、对映异构体纯形式、外消旋体形式、水 合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式或其它常见形式存在。
可以用来配制本发明组合物的其它治疗化合物还包括抗菌物质、抗组 胺药(组胺受体抑制剂)、解充血药、抗炎药、抗寄生虫药、抗病毒药、局部 麻醉药、抗真菌药、杀变形虫药(amoebicidal agent)、杀毛滴虫剂 (trichomonocidal agent)、止疼药、治风湿药、平喘药、抗凝剂、抗惊厥药、 抗抑郁药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗精神病药、神经安定药、抗高血压 药、肌肉松弛药、抑郁药、催眠药、镇静药、心力加强剂、安定药、抗帕 金森病药、肌肉收缩剂、抗微生物药、抗疟疾药、激素药、避孕药、拟交 感神经药、利尿剂、降血糖药、眼用药、抗高胆固醇血症药、抗低胆固醇 血症药、电解质、诊断试剂、心血管药物、维生素、营养素、营养药、血 液系统用药、内分泌系统用药、代谢性治疗药物、肾脏用药、生殖泌尿系 统用药、呼吸系统用药、中枢神经系统用药、胃肠道用药、抗感染药、生 物制剂、免疫制剂、皮肤病药、眼用药和其它药学领域普通技术人员所熟 知的其它类型的治疗化合物，和其组合。
代表性的营养物质和营养剂包括矿物质、微量元素、氨基酸、抗脂肪 肝药、酶和螯合剂。代表性的血液系统用药包括造血剂、抗血小板药、抗 凝剂、香豆素和茚二酮衍生物、凝血剂、溶栓药、抗镰状细胞贫血病药 (antisickling agent)、血液流变药、抗血友病药、止血药、血浆扩容剂和氯高 铁血红素。代表性的内分泌系统用药和代谢性治疗药物包括性激素、子宫 活性剂(uterine-active agents)、双膦酸盐、抗糖尿病药、葡萄糖升高剂(glucose elevating agents)、肾上腺皮质类固醇、甲状旁腺激素、甲状腺药、生长激 素、垂体后叶激素、乙酸奥曲肽、伊米苷酶、鲑鱼降钙素、苯丁酸钠、无 水甜菜碱、半胱胺重酒石酸盐、苯甲酸钠和苯乙酸钠、甲磺酸溴隐亭、卡 麦角林、痛风药和解毒药。代表性的心血管药物包括益智药(nootropic agents)、抗心律失常药、钙通道阻断剂、血管扩张药、抗肾上腺素药/抗交 感神经药、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、抗高血压药组合物、嗜铬细胞瘤 用药、高血压急症用药、抗高血脂药、抗高血脂组合物产品、用于休克的 血管升压药、去钾树脂(potassium removing resins)、依地酸二钠、心脏停搏 液、动脉导管未闭用药和硬化剂。代表性的肾脏用药和生殖泌尿系统用药 包括间质性膀胱炎用药、纤维素磷酸钠、抗阳萎药、乙酰氧肟酸(aha)、生 殖泌尿系统冲洗剂(irrigant)、胱氨酸消耗药(cystine-depleting agents)、尿碱 化剂、尿酸化剂、抗胆碱能药、尿胆碱能药、聚合磷酸盐粘合剂、阴道用 制剂和利尿剂。代表性的呼吸系统用药包括支气管扩张剂、白三烯受体拮 抗剂、白三烯形成抑制剂、鼻解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺 药、非成瘾性止咳药和祛痰药。代表性的中枢神经系统用药包括CNS刺激 剂、麻醉性激动剂镇痛药、麻醉性激动剂-拮抗剂镇痛药、中枢性镇痛药、 对乙酰氨基酚、水杨酸盐、非成瘾性镇痛药、非甾体消炎剂、偏头痛用药、 止吐药/抗眩晕药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、 非巴比妥酸盐镇静剂和催眠药、非处方睡眠助剂、巴比妥酸盐镇静剂和催 眠药、全身麻醉药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森病药、磷酸腺苷、 胆碱能肌肉兴奋剂、二硫龙、戒烟药、利鲁唑、透明质酸衍生物和肉毒毒 素。代表性的胃肠道用药包括幽门螺杆菌药、组胺H2拮抗剂、质子泵抑制 剂、硫糖铝、前列腺素、抗酸药、胃肠道抗胆碱能药/解痉药、美沙拉嗪、 奥沙拉秦钠、巴柳氮二钠、柳氮磺吡啶、塞来昔布、英夫利西、埃索美拉 唑、法莫替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、马来酸替加 色罗、轻泻药、止泻药、抗气胀药、脂肪酶抑制剂、GI兴奋剂、消化酶、 胃酸化剂、致胆液排泄增多剂、胆石溶解剂、口喉产品(mouth and throat products)、全身除臭剂和肛门直肠制剂。代表性的抗感染药包括青霉素， 例如阿莫西林、头孢菌素和相关的抗生素、碳青霉烯、单环β-内酰胺类、 氯霉素、喹诺酮类、氟喹诺酮类、四环素、大环内酯类例如阿奇霉素、克 拉霉素等、大观霉素、链阳性菌素类、万古霉素、噁唑烷酮(oxalodinones)、 林可酰胺类、口服和胃肠外施用的氨基糖苷类、多粘菌素E甲磺酸钠、硫 酸多粘菌素B、杆菌肽、甲硝唑、磺胺类、硝基呋喃类、乌洛托品、叶酸 拮抗剂、抗真菌药，例如氟康唑、伏立康唑等、抗疟疾制剂、抗结核药、 抗阿米巴药、抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗麻风病药、抗原虫药、驱肠 虫药和CDC抗感染药。代表性的生物制剂和免疫制剂包括免疫球蛋白、单 克隆抗体制剂、抗蛇毒血清、免疫激活剂、变应原浸出物、免疫学制剂和 抗风湿药。代表性的抗肿瘤药包括包括烷化剂、抗代谢药、抗有丝分裂药、 表鬼臼毒素、抗生素、激素、酶、放射性药物、铂配位络合物、蒽二酮、 取代脲、甲基肼衍生物、咪唑并四嗪(imidazotetrazine)衍生物、细胞保护剂、 DNA拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、视黄素、单克隆抗体、蛋白酪 氨酸激酶抑制剂、卟吩姆钠、米托坦(o，p′-ddd)和三氧化砷。代表性的诊断 剂包括体内诊断助剂、体内诊断生物制剂和不透射线造影剂。
代表性的抗菌物质是β-内酰胺抗生素、四环素类、氯霉素、新霉素、 短杆菌肽、杆菌肽、磺酰胺类、氨基糖苷类抗生素、托普霉素、呋喃西林、 萘啶酸、青霉素、四环素、土霉素、金霉素、红霉素、头孢菌素类和类似 物，以及氟氘丙氨酸(fludalanine)/戊齐酮的抗微生物组合。其它代表性的抗 菌药包括水难溶性吡啶(pyrridone)-羧酸类，例如倍诺沙星(benofloxacin)、 萘啶酸、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、tosfloxacin、吡咯酸、 吡哌酸、米洛沙星、噁喹酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、 洛美沙星、恩诺沙星、丹诺沙星、宾氟沙星、沙氟沙星、依巴沙星、二氟 沙星和其盐。
代表性的抗寄生虫化合物是伊维菌素、羟萘苄芬宁(bephenium， hydroxynaphthoate)、吡喹酮、硝呋莫司、苄硝唑(benznidasol)、二氯酚和氨 苯砜。代表性的抗疟疾化合物是4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶。
代表性的抗病毒化合物是蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、可商购 的化合物、阿昔洛韦和干扰素。
代表性的抗炎药包括特异性或选择性COX-2受体抑制剂、罗非昔布 (rofecoxib)、塞来昔布、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、 萘丁美酮、吡罗昔康、噻布洛芬、托美汀、齐留通、类固醇、环氧合酶抑 制剂、可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、强的松龙、 保泰松、曲安西龙、舒林酸、吲哚美辛、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、 非诺洛芬、双氯芬酸、吲哚洛芬、地塞米松、别嘌呤醇、羟基保泰松、丙 磺舒和水杨酰胺钠。
代表性的止疼药是二氟尼柳、阿斯匹林、布洛芬、洛芬类化合物、吗 啡、可待因、左啡诺、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟可酮、氢可酮、纳洛酮 (naloxene)、左洛啡烷、埃托啡、芬太尼、布马佐辛、哌替啶、纳洛啡、曲 马多和对乙酰氨基酚。
代表性的抗组胺药和解充血药是阿伐斯丁、阿司咪唑、诺司咪唑 (norastemizol)、溴苯那敏、西替利嗪、氯马斯汀、苯海拉明、依巴斯汀、 法莫替丁、非索非那定、美克洛嗪、尼扎替丁、吡拉明(perilamine)、异丙 嗪、雷尼替丁、特非那定、扑尔敏、西咪替丁、四氢唑啉、曲普利啶、氯 雷他定、地氯雷他定、安他唑啉和伪麻黄碱。
代表性的平喘药是茶碱、麻黄碱、二丙酸倍氯米松和肾上腺素。
代表性的抗凝剂是肝素、双羟香豆素和华法林。
代表性的心力加强剂是异卡波肼(isocoboxazid)、烟肼酰胺、苯乙肼、 丙咪嗪、反苯环丙胺(tranycypromine)和parglyene。
代表性的抗惊厥药是氯硝西泮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥、扑痫酮、 enitabas、苯妥英(diphenylhydantion)、ethltion、苯丁酰脲、乙琥胺、地西泮、 苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、劳拉西泮、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡 酯、丙戊酸、二钾氯氮卓、加巴喷丁、非尔氨酯、噻加宾和唑尼沙胺。
代表性的抗抑郁药是阿米替林、利眠宁、奋乃静、普罗替林、丙咪嗪、 多塞平、文拉法辛、o-去甲基文拉法辛、西酞普兰、艾司西酞普兰、安非 他酮、氯丙咪嗪、地昔帕明、奈法唑酮、氟西汀、氟伏沙明、马普替林、 米氮平、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、反苯环丙胺、舍曲林、曲唑酮、 三甲丙咪嗪和阿莫沙平。
代表性的抗糖尿病药是磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉 磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺 丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列本脲、格列喹酮、格列派特、 格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和格列环 脲；噻唑烷二酮类(格列酮类)例如罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮；双胍类 例如二甲双胍；和其它降糖药例如那格列奈、瑞格列奈、胰岛素、生长抑 素和其类似物、氯磺丙脲、低精蛋白胰岛素、精蛋白锌胰岛素混悬剂、珠 蛋白锌胰岛素和长效胰岛素锌混悬剂。
代表性的抗肿瘤药是苯丁酸氮芥、环磷酰胺、三亚乙基蜜胺、噻替派、 六甲基蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、达卡巴嗪、阿糖胞苷、巯基 嘌呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、放线菌素D、 柔红霉素、多柔比星、博莱霉素、丝裂霉素；顺铂；羟基脲、丙卡巴肼、 氨鲁米特、他莫西芬、阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、氮芥、乌拉莫司汀、 5-氟尿嘧啶、6-硫代鸟嘌呤(6-6-thioguanine)和丙卡巴肼门冬酰胺酶。
代表性的甾体药物是泼尼松、强的松龙、可的松、皮质醇和去炎松； 雄性激素类固醇如甲基睾酮、睾酮和氟甲睾酮(fluoxmesterone)；雌激素类 固醇如17β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇-3-苯甲酸酯和17-乙炔雌 二醇-3-甲醚；孕激素类固醇如孕酮、19-去甲-孕-4-烯-3，20-二酮、17-羟基-19- 去甲-17-α-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-17-羟基-5(10)-雌甾烯-3-酮和 9β，10α-孕-4，6-二烯-3，20-二酮。
代表性的雌激素拮抗剂-激动剂药物是柠檬酸氯米芬和盐酸雷洛昔芬。
代表性的抗精神病药是丙氯拉嗪、碳酸锂、柠檬酸锂、甲硫哒嗪、吗 茚酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、阿米替林、三氟丙嗪、氯丙嗪、氯 氮平、氟哌啶醇、洛沙平、美索哒嗪、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、利培 酮、哌咪清、美索哒嗪苯磺酸盐、氯普噻吨和替沃噻吨。
代表性的催眠药和镇静药是戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、硫 喷妥、杂环催眠药、二氧代哌啶(dioxopiperidines)、咪唑并吡啶例如酒石酸 唑吡坦、戊二酰亚胺、二乙基异戊酰胺、α-溴异戊酰尿素、聚氨酯和二硫 烷(disulfanes)。
代表性的抗高血压药是硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、 氨氯地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、苄普地尔、依那 普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、依那普利拉、espirapril、福辛普 利、莫西普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、群多普利、呋塞米、布 美他尼、依他尼酸、托拉塞米、muzolimide、阿佐塞米、吡咯他尼、曲帕 胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哒帕胺、美托拉宗、环戊噻嗪、希帕胺、美呋 西特、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、环噻嗪、氯帕胺、双氯 非那胺、氢氟噻嗪、三氯噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、螺内酯、甲基多巴、 肼屈嗪、可乐定、氯噻嗪、地舍平、噻吗洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、吲 哚洛尔、醋丁洛尔、盐酸哌唑嗪、甲基多巴(L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸)、α- 甲基多巴盐酸盐二水合物的特戊酰氧乙酯、坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙 坦、洛沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦、丙戊沙坦和利血平。
代表性的抗尿失禁药包括奥昔布宁。
代表性的安定药是氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、利血平、地舍平、氨甲 丙二酯和苯并二氮类(抗焦虑药、镇静药和催眠药)如阿普唑仑、氯氮卓、 地西泮、劳拉西泮、去甲羟基安定、替马西泮和三唑仑。
代表性的解痉药和肌肉收缩剂是阿托品、东莨菪碱、甲基东莨菪碱、 奥芬溴铵、罂粟碱和前列腺素类如PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α和PGA。
代表性的局部麻醉药是苯佐卡因、普鲁卡因、利多卡因、maepaine、 哌罗卡因、丁卡因和地布卡因。
代表性的肌肉松弛药是阿库氯铵、阿洛司琼、氨茶碱、巴氯芬、卡立 普多、氯苯甘醚、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、氯美扎酮、丹曲林、十烷双 胺、二羟丙茶碱、乙哌立松(eperisione)、依沙维林、加拉碘铵、己芴铵、 美他沙酮、碘二甲箭毒、奥芬那君、泮库溴铵、罂粟碱、哌库溴铵、茶碱、 替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵、羟乙桂胺、藁本内酯、川芎内 酯、洋川芎内酯、氯化琥珀酰胆碱、丹曲林(danbrolene)、环苯扎林、美索 巴莫、地西泮、美芬新、美索巴莫(methocarbomal)、苯海索、普立地诺 (pridinolum)和比哌立登。
代表性的抗帕金森病药是卡比多巴、左旋多巴、罗匹尼罗、甲磺酸硫 丙麦角林、雷沙吉兰、普拉克索、恩他卡朋、benzacide、溴隐亭、司来吉 兰、金刚烷胺、苯海索、比哌立登、甲磺酸普立地诺和托卡朋。
代表性的抗痴呆和抗阿尔茨海默病药是美金刚、多奈哌齐(donepexil)、 加兰他敏、利凡斯的明和他克林。
代表性的拟交感神经药是沙丁胺醇、肾上腺素、苯丙胺麻黄碱和去甲 肾上腺素。
代表性的心血管药物是普鲁卡因胺、盐酸普鲁卡因胺、亚硝酸戊酯、 硝酸甘油、双嘧达莫(dipyredamole)、硝酸钠和硝酸甘露醇酯。
代表性的利尿剂是氯噻嗪、乙酰唑胺、醋甲唑胺、氨苯蝶啶、呋塞米、 吲达帕胺和三氟甲噻。
代表性的β-阻滞剂是卡维地洛(caravedilol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、普 拉洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛 尔和醋丁洛尔。
代表性的磷酸二酯酶抑制剂是盐酸伐地那非和柠檬酸西地那非。
代表性的抗高血脂药是阿伐他汀、西立伐他汀、氯苯丁酯、氟伐他汀、 吉非罗齐、洛伐他汀、mevinolinic acid、烟酸、普伐他汀和辛伐他汀。
代表性的抗痛风药是秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆 (benzbromadone)。
代表性的营养药是抗坏血酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、胆碱生物素、泛 酸、和维生素B12、必需氨基酸；必需脂肪。
代表性的电解质是葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钾、硫酸钾、氯化钠、 氟化钾、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和乳酸钠。
作用于α-肾上腺素能受体的代表性药物是盐酸可乐定、哌唑嗪、坦洛 新、特拉唑嗪和多沙唑嗪。
代表性的轻度CNS兴奋剂是咖啡因、莫达非尼和盐酸哌甲酯。
本发明的制剂也可以与未分类的治疗剂如氯吡格雷一起使用，其显示 可以用于减少近期有中风，近期有心肌梗死或发生过外周动脉疾病记录的 动脉粥样硬化患者的动脉粥样硬化事件(心肌梗死、中风和血管死亡)。
本文中列出的活性剂(药物)不应被认为是全部的试剂，而仅是本发明范 围内所考虑到的多个实施方案的实例。很多其它活性剂可与本发明的制剂 一起给药。适合的药物选自本文包括的药物名单以及美国FDA认可的其它 药物，或得到加拿大(HEALTH CANADA)、墨西哥(Mexico Department of Health)、欧洲(European Medicines Agency(EMEA))、南美洲(特别是阿根廷 (Administración Nacional de Medicamentos，Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT)和巴西(Ministério da ))、澳大利亚(Department of Health and Ageing)、非洲(特别是南非(Department of Health)和津巴布韦(Ministry of Health and and Child Welfare))或亚洲(特别是日本(Ministry of Health，Labour and Welfare)、台湾(Executive Yuans Department of Health)和中国(Ministry of Health People′s Republic of China)类似认可授权作为适合给药至人类或动物 的药物。本发明的优选实施方案包括活性物质具有药理或生物活性或者使 用环境是哺乳动物胃肠道的那些药物。
加入到各剂型的治疗化合物的量可以是至少一个或多个单位剂量，并 且可根据制药的已知原则进行选择。治疗化合物有效量可预先具体确定。 对于术语“有效量”，例如对于药物而言，应当理解的是有效量可预先具体 确定。药学有效量是指足以获得所需的或期望的治疗效果的药物或药学活 性物质的量或数量，或换句话说，当被给药至患者时足以获得明显的生物 响应的量。所述明显的生物响应可以是给药单个或多个单位剂量活性物质 的结果。包含两种或更多种活性剂的本发明剂型可包括亚治疗量的一种或 多种所述活性剂，以使所述剂型可以提供改进的、加性的或协同的临床益 处。“亚治疗量”是指少于在给药所述剂型的受试者体内通常被认为其本身 即具有治疗性的量。因此，剂型可包含亚治疗量的第一药物和治疗量的第 二药物。或者，剂型可包含亚治疗量的第一药物和亚治疗量的第二药物。
本文所用的术语“单位剂量”是指包含一定量的治疗化合物的剂型，其 中所述的量使得一个或多个预定单位可以作为单次治疗性给药提供。
所述活性剂能够以任何适于热熔挤出的粒度存在。可以使用细微的粒 度或较大的粒度。其可以以液体、固体、乳液或任何其它适合的形式添加。
制药学文献中有用于制备微米级或纳米级药物微粒的多种已知方法。 这些方法可被分成三个主要的类别：(1)机械微粉化，(2)基于溶液的相分 离，和(3)速冻技术。由以上三种技术制备的药物颗粒均适合用于本发明的 药物组合物中。
所述方法包括通过球磨、气流磨或其它类似的研磨方法进行机械研磨； 基于溶液的相分离技术例如喷雾干燥、乳化/蒸发、乳化/溶剂萃取、复合凝 聚、气体反溶剂沉淀(GAS)、压缩反溶剂沉淀(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统 (ASES)、水溶液蒸发沉淀(EPAS)、超临界反溶剂法(SAS)、通过超临界流体 的溶液强化分散(SEDS)、由超临界快速向水溶液膨胀(RESAS)、压力诱导 的相分离(PIPS)；或冷冻技术例如喷雾冷冻至液体(SFL)和超快速冷冻 (URF)。这些方法的详细描述包含在本文引用的文献中，其公开的全部内容 通过引用并入本文。
机械微粉化最常通过可产生1至20微米的颗粒的碾磨技术完成。此类 机械颗粒粉碎中最常使用的方法是球磨和气流磨。
制药学文献中记载了很多用于制备微米级或纳米级药物颗粒的基于溶 液的相分离方法。较为常见的一些已知方法是喷雾干燥、乳化/蒸发、乳化 /溶剂萃取和复合凝聚。受文章篇幅的限制，以下列出一些较不常见的方法 与其各自的说明文献：a)气体反溶剂沉淀(GAS)和WO9003782、EP0437451、 EP0437451、DK59091；b)压缩反溶剂沉淀(PCA)和US5,874,029；c)气溶胶 溶剂萃取系统(ASES)；d)水溶液蒸发沉淀(EPAS)-美国专利申请 20040067251；e)超临界反溶剂法(SAS)；f)通过超临界流体的溶液强化分散 (SEDS)；和g)由超临界快速向水溶液膨胀(RESAS)。
以下列出用于制备微米级或纳米级药物颗粒的冷冻技术及其各自的说 明文献：a)喷雾冷冻至液体(SFL)—WO02060411 USPTO App.#2003054042 和2003024424；和b)超快速冷冻(URF)。
由于热熔挤出过程中发生的剧烈混合和搅拌，因此包含药物的颗粒在 热熔挤出期间可发生或不发生大量聚集或结块和/或在热熔挤出期间崩解 成必要的初级颗粒。在一些情况下，需要通过挤出机对挤出物进行一次以 上的加工以得到所需的崩解度。在用于包含药物的颗粒时，本文所用的术 语“崩解”是指将松散结合的团块基本分散成其初级组成颗粒。在用于包含 药物的颗粒时，本文所用的术语“结块”或“结块化”是指由单独的颗粒形成 较大的颗粒。
参考以上说明和下文的实施例，本领域普通技术人员将能够实施所要 求保护的发明而无需多余的实验。参考以下详述了制备本发明制剂的特定 方法的实施例可更好地理解上文。所有这些参考的实施例均是用于说明的 目的。下文的实施例不应当被认为是穷尽的，而仅举例说明了本发明预期 的多个实施方案的一小部分。
实施例
实施例1
赋形剂混合物的制备
方法A使用水进行湿式粒化。
使用水和酸性组分在高剪切力下将生物粘附性碱性热塑性聚合物湿式 粒化直至以上组分均匀混合。粒化中任选地包含一种或多种其它生物粘附 性聚合物。粒化中任选地包含一种或多种其它热塑性聚合物。粒化中任选 地包含一种或多种其它碱性聚合物。粒化中任选地包含一种或多种抗氧化 剂。粒化中任选地包含一种或多种增塑剂。粒化中任选地包含一种或多种 赋形剂。粒化后，任选地干燥颗粒。
方法B使用缓冲剂进行湿式粒化。
除使用缓冲剂而不是水作为用于粒化的液体介质之外，遵循方法A的 方法。
方法C使用含水有机溶剂进行湿式粒化。
除在用于粒化的液体介质中包含与水混溶的有机溶剂之外，遵循方法 A或方法B的方法。所述液体介质可包含大部分水(或缓冲剂)或有机溶剂。 所述液体介质通常包含至少5％的水(或缓冲剂)。
方法D使用无机酸水溶液进行湿式粒化。
除使用包含无机酸的水溶液作为液体粒化介质之外，遵循方法A或方 法B的方法。
方法E使用无机酸进行水醇湿式粒化。
除在用于粒化的无机酸液体介质中包含与水混溶的有机溶剂之外，遵 循方法A或方法B的方法。所述液体介质可包含大部分水、无机酸或有机 溶剂。所述液体介质通常包含至少5％的水。
方法F在对碱性不稳定的药物存在的情况下使用无机酸进行湿式粒 化。
除使用无机酸作为液体粒化介质并且在粒化步骤中存在对碱性不稳定 的药物之外，遵循方法A或方法B的方法。
方法G在对碱性不稳定的药物存在的情况下使用无机酸进行水醇湿 式粒化。
除在用于粒化的无机酸液体介质中包含与水混溶的有机溶剂并且在粒 化步骤中存在对碱性不稳定的药物之外，遵循方法A或方法B的方法。所 述液体介质可包含大部分水、无机酸或有机溶剂。所述液体粒化介质通常 包含至少5％的水。
方法H干式粒化。
在高剪切力下将生物粘附性碱性热塑性聚合物与酸性组分干式粒化， 直至所述成分均匀混合。粒化中任选地包含一种或多种其它生物粘附性聚 合物。粒化中任选地包含一种或多种其它热塑性聚合物。粒化中任选地包 含一种或多种其它碱性聚合物。粒化中任选地包含一种或多种抗氧化剂。 粒化中任选地包含一种或多种增塑剂。粒化中任选地包含一种或多种赋形 剂。
实施例2
使用以下方法制备本发明的热熔挤出组合物。使用所示量的以下成分 制备热熔挤出物对照以及包含睾酮(Ts)作为活性剂的样品组合物。
方法A
将依照实施例1制备的赋形剂组合物与对碱性不稳定的药物混合并在 高剪切力下共混以形成均匀的混合物。使用装备有成膜(成片)磨具的挤出机 将所述混合物热熔挤出。
方法B
除以下方面之外遵循方法A。在60-90RPM、6-9的驱动放大级以及约 65-135℃的挤出温度下操作装备有6英寸平模的Randcastle Taskmaster热熔 挤出机以制备所述组合物。挤出前，将所有粉末在V形搅拌机中共混。按 以下参数设置温度区间：区间1：65℃；区间2：120℃；区间3：125℃； 区间4：135℃；模具温度135℃。将粉末混合物置于位于水平螺杆顶端的 进料斗中，使得通过质量流量控制器以1.5kg/小时的质量流量进行原料的 减量加料(starve feed)。原料在挤出机中的停留时间约为3至5分钟。在脱 模后将挤出物切割成约1英尺的段并放置在铝板上，随后使其在室温下冷 却。在一个实施方案中，将粒化的湿料放置在进料斗中。
实施例3
方法A
使用实施例1和实施例2的组合方法制备本发明的热熔挤出组合物。 使用所示量的以下成分制备热熔挤出物对照以及包含睾酮(Ts)作为活性剂 的样品组合物。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 聚氧化乙烯 (PolyOx WSR N80、WSR N12K、WSR 301) 64.00 卡巴普974P 10.00 维生素E琥珀酸酯 5.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 5.00
将睾酮和其它成分加入到依照实施例1制备的湿式粒化的赋形剂混合 物中。使用机筒温度为135℃的挤出机将所述混合物挤出成单层膜。挤出前 所述混合物的水含量为3.1％。随后，依照实施例4通过HPLC分析HME 组合物以测定降解物的存在量。
PEO可以是单一级别的PEO，或者可以包含两种、三种或更多种不同 级别的PEO，例如一级PEO、二级PEO、三级PEO。可从本文公开的量中 选择各级别的量。
方法B  使用两种酸性组分(酸性有机酸、酸性聚合物)和抗氧化剂
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 聚氧化乙烯 (PolyOx WSR N80、WSR N12K、WSR 301) 64.00 卡巴普974P 10.00 一水合柠檬酸 1.00 丁基羟基甲苯 4.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 5.00
除加入柠檬酸作为第二酸化剂并加入丁基羟基甲苯代替维生素E琥珀 酸酯作为抗氧化剂外，遵循实施例1的方法。如上所述，通过在高剪切力 下使用5％的水将PolyOx和泊洛沙姆湿式粒化以制备赋形剂混合物。加入 卡巴普并混合至均匀。
可从本文公开的量中选择各级别PEO的量。
方法C使用两种酸性组分(非聚合有机酸、酸性聚合物)且不使用抗氧 化剂
除加入柠檬酸作为第二酸化剂外，遵循实施例1的方法。如上所述， 通过在高剪切力下使用5％的水将PolyOx和泊洛沙姆湿式粒化以制备所述 批次。加入卡巴普并均匀共混。储库层中存在的PEO的总量为层重的64 重量％。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 PEO(PolyOx WSR N80) 26.85 PEO(PolyOx WSR 301) 16.79 卡巴普974P 10.00 一水合柠檬酸 5.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 5.00
方法D  除以下方面之外，此方法类似于实施例1和实施例2中的方法 以及本实施例中方法C。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 聚氧化乙烯(PolyOx WSR) 64.00 卡巴普974P 10.00 丁基羟基甲苯 4.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 6.00
方法E
除以下方面之外，此方法类似于实施例1和实施例2中的方法。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 PEO(PolyOx WSR N80) 26.85 PEO(PolyOx WSR N12K) 18.86 PEO(PolyOx WSR 301) 16.79 卡巴普974P 10.00 丁基羟基甲苯 4.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 7.50
储库层中PEO的总量为层重的62.5重量％。
方法F
除以下方面之外，此方法类似于实施例1和实施例2中的方法。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 PolyOx WSR N80 26.85 PolyOx WSR N12K 19.36 PolyOx WSR 301 16.79 卡巴普974P 10.00 丁基羟基甲苯 2.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 9.00
储库层中PEO的总量为层重的63重量％。
方法G
除以下方面之外，此方法类似于实施例1和实施例2中的方法以及本 实施例中方法F。在此实施例中，以单次或连续的多份的形式向粒化成分 中添加液体介质。
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 15.00 聚氧化乙烯(PolyOx WSR) 63.00 卡巴普974P 10.00 维生素E 2.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 9.00
方法H
除使用水和醇类(乙醇)(50:50)作为用于粒化的液体介质之外，遵循与方 法G相同的方法。
实施例4
药物稳定性的测定
在制剂挤出的开始、中间和结束阶段从HME组合物中取样20个剂量。 在各时间点通过HPLC对10个剂量的复合物的进行杂质分析，重复2次。 测定各降解物的重量百分量。所分析的具体降解物包括：6β-羟基睾酮、4- 雄烯-16-α-醇-3，17-二酮、表睾酮以及未确认的降解物。使用的HPLC方法 可根据HME组合物中包含的药物改变。所述方法可参见HPLC in the Pharmaceutical Industry(Godwin W.Fong，Stanley K.Lam编辑，New York： M.Dekker，1991)或HPLC Methods for Pharmaceutical Analysis(George Lunn 和Norman R.Schmuff.New York：John Wiley & Sons，1997)，此公开的内容 通过引用并入本文。
药物释放的测定
获得一批次挤出的层压材料(包含睾酮的储库层和不含药物的背衬层) 的开始、中间和结束阶段的样品并使用搅拌器(paddle)在100rpm下在 1,000mL的模拟唾液(0.1％十二烷基硫酸钠，pH6.75)中进行溶解研究。在 第1、2、4、6、8、12和24小时取出样品，并通过HPLC分析睾酮含量。
实施例5
背衬膜的制备
方法A
通过将包含特定量的以下成分的疏水组合物热熔挤出而制备示例性背 衬膜。
  原料 重量/重量％ PolyOx WSR N80 10.00 PolyOx WSR 205 7.50 PolyOx WSR 301 36.50 Eudragit RS PO 35.00 乙基纤维素Std 100 6.25 FD&C Red 40 Lake 0.15 二氧化钛 0.60 一水合柠檬酸 1.00 癸二酸二丁酯 3.00
背衬层中PEO的总量为层重的62.5重量％。
在背衬层和储库层之间的界面处对背衬层制剂进行修饰以使对碱性不 稳定的药物例如睾酮的降解最小化。背衬层制剂包含柠檬酸，并使用水将 所述混合物湿式粒化来酸化聚合物。使用Randcastle共挤出生产线在135℃ 的最高加工温度下将这些混合物挤出成双层膜，所述双层膜的药物层与背 衬层的比例为3:1且总目标厚度为1.20mm。所述挤出机装备有双歧管平板 (板式)挤出模具。挤出前所述混合物的水含量为2.4％。
实施例6
双层层压材料的制备
通过将分别包含特定量的以下成分的疏水组合物(如实施例5所述)和 亲水组合物热熔共挤出而制备包含背衬层和储库层的示例性双层层压材 料。
储库层(亲水组合物)

使用上述经酸化的背衬膜制剂挤出所述膜。药物层厚度为1.10mm且 背衬膜厚度为0.40mm。将制剂切割以提供5.0、7.5、10.0、12.5和15mg 的睾酮剂量。批次1的储库层中PEO的总量为层重的61.5重量％，且批次 2的储库层中PEO的总量为层重的59重量％。
实施例7
双层层压材料的制备
对临床制剂进行修饰以达到较慢的溶出曲线。将睾酮浓度从15％降低 至8.18％，并且将卡巴普浓度从10％增加至15％。使用获自Diosynth的睾 酮，使用5％，50mM盐酸和5％乙醇进行湿式粒化酸化制备所述批次。将 颗粒与经酸化的背衬膜共挤出。使用Randcastle共挤出生产线在135℃的最 高加工温度下将这些混合物共挤出成双层层压材料，所述双层层压材料的 药物层与背衬层的比例为2.75:1且总目标厚度为1.50mm。挤出前所述混合 物的水含量为2.0％。
实施例8
双层层压材料的制备
遵照实施例5和实施例6的方法制备包含特定量的以下成分的双层层 压材料。储库层中PEO的总量为层重的65.82重量％，并且背衬层中PEO 的总量为层重的54重量％
储库层
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 8.18 聚氧化乙烯(PolyOx WSR) 65.82 卡巴普974P 15.00 维生素E琥珀酸酯 5.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 5.00
背衬层
  原料 重量/重量％ PolyOx WSR N80 10.00 PolyOx WSR 205 7.50 PolyOx WSR 301 36.50 Eudragit RS PO 35.00 乙基纤维素Std 100 6.25 FD&C Red 40 Lake 0.15 二氧化钛 0.60 一水合柠檬酸 1.00 癸二酸二丁酯 3.00
实施例9
双层层压材料的制备
遵照实施例5和实施例6的方法制备包含特定量以下成分的双层层压 材料。
储库层
  原料 重量/重量％ 睾酮，USP 8.18 PolyOx WSR N80 23.67 PolyOx WSR N12K 20.36 PolyOx WSR 301 16.79 卡巴普974P 15.00 单油酸甘油酯 5.00 维生素E琥珀酸酯 5.00 二氧化钛 1.00 泊洛沙姆407 5.00
与包含较少卡巴普的另一种制剂相比，此制剂的熔体粘度显著增加。 改变加工条件以避免对挤出机的过度挤压。将螺杆速度增加22％并且将进 料速率降低46％以在接头处获得可接受的压力。储库层中PEO的总量为层 重的60.82重量％
实施例10
热熔挤出储库层的示例性方法
在60-90RPM、6-9驱动放大级以及65-135℃的挤出温度下操作装备有 6英寸平模的Randcastle Taskmaster热熔挤出机以制备所述组合物。挤出之 前，将所有粉末在V形搅拌机中共混。按以下参数设置温度区间：区间1： 65℃；区间2：120℃；区间3：125℃；区间4：135℃；模具温度135℃。 将粉末混合物置于位于水平螺杆顶端的进料斗中，使得通过质量流量控制 器以1.5kg/小时的质量流量进行原料的减量加料。原料在挤出机中的停留 时间约为3至5分钟。在脱模之后将挤出物切割成约1英尺的段并放置在 铝板上，随后使其在室温下冷却。
实施例11
热熔挤出背衬层的示例性方法
在60-90RPM、6-9驱动放大级以及65-135℃的挤出温度下操作装备有 6英寸平模的Randcastle Taskmaster热熔挤出机以制备所述组合物。挤出之 前，将所有粉末在V形搅拌机中共混。按以下参数设置温度区间：区间1： 65℃；区间2：120℃；区间3：130℃；区间4：130℃；接头：135℃；转 移管：135℃；模具温度140℃。将粉末混合物置于位于水平螺杆顶端的进 料斗中，使得通过质量流量控制器以0.5kg/小时的质量流量进行原料的减 量加料。原料在挤出机中的停留时间约为5分钟。在脱模之后将挤出物切 割成约1英尺的段并放置在铝板上，随后使其在室温下冷却。
实施例12
本发明稳定组合物的示例性制剂
方法A
  原料 重量/重量％ 对碱性不稳定的药物 0.001-50 碱性热塑性生物粘附性聚合物 10-99.9 酸性组分 0.001-10 任选的亲水性聚合物 0-75 任选的疏水性聚合物 0-75 任选的生物粘附性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物(或基质形成物质) 0-60 任选的增塑剂 0-25 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
方法B
  原料 重量/重量％ 对碱性不稳定的药物 0.001-50 PEO 10-99 任选的亲水性聚合物 0-75 任选的疏水性聚合物 0-75 任选的生物粘附性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物(或基质形成物质) 0-60 酸性组分 0.001-10 任选的增塑剂 0-25 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
方法C
  原料 重量/重量％ 对碱性不稳定的药物 0.001-50 PEO 10-99.9 任选的亲水性聚合物 0-75 任选的疏水性聚合物 0-75 聚合酸性组分 0.25-35 非聚合酸性组分 0.001-10 任选的生物粘附性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物(或基质形成物质) 0-60 任选的热润滑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的增塑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
以上制剂中存在两种酸性组分之一或两者。
方法D
  原料 重量/重量％ 对碱性不稳定的药物 0.001-50 一级PEO 5-50 二级PEO 5-50 三级PEO 5-50 聚合酸性组分 0.25-35 非聚合酸性组分 0.001-10 任选的亲水性聚合物 0-75 任选的疏水性聚合物 0-75 任选的生物粘附性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物(或基质形成物质) 0-60 任选的热润滑剂 0-20 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的遮光剂 0-5
以上制剂中存在三种不同等级的PEO。以上制剂中存在两种酸性组分 之一或两者。
方法E
  原料 重量/重量％ 对碱性不稳定的药物 0.001-50 一级PEO 5-50 二级PEO 5-50 三级PEO 5-50 卡巴普 0.25-35 非聚合酸性组分 0.001-10 泊洛沙姆 0.25-20 任选的疏水性聚合物 0-75 任选的生物粘附性聚合物 0-50 任选的热塑性基质形成物质 0-60 任选的热润滑剂 0-20 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的遮光剂 0-5
所述制剂包含三种不同等级的PEO、聚合酸性组分、非聚合有机酸、 亲水性聚合物、对碱性不稳定的药物，以及任选地列于上述表格中的一种 或多种其它组分。
实施例13
本发明背衬层的示例性制剂
方法A
  原料 重量/重量％ 热塑性聚合物 10-99.9 疏水性聚合物 0.1-99.9 任选的亲水性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物 0-75 任选的酸性组分 0-10 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
方法B
  原料 重量/重量％ 聚氧化乙烯 5-99.9 疏水性聚合物 0.1-99.9 任选的亲水性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物 0-75 任选的酸性组分 0-10 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
方法C
  原料 重量/重量％ 一级PEO 5-50 二级PEO 5-50 三级PEO 5-50 疏水性聚合物 0.1-99.9 任选的亲水性聚合物 0-50 任选的热塑性聚合物 0-75 任选的酸性组分 0-10 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
存在3种不同等级的PEO且还存在疏水性聚合物。
方法D
  原料 重量/重量％ 一级PEO 5-50 二级PEO 5-50 三级PEO 5-50 聚丙烯酸盐/酯聚合物 10-85 乙基纤维素 1-85 任选的热塑性聚合物 0-75 任选的酸性组分 0-10 任选的增塑剂 0-20 任选的抗氧化剂 0-10 任选的热润滑剂 0-20 任选的遮光剂 0-5
存在3种不同等级的PEO。
以上为本发明具体实施方案的详细描述。应当理解的是，虽然本文中 为了说明的目的描述了本发明的具体实施方案，但在不脱离本发明的精神 和范围的情况下可进行多种改进。因此，本发明仅受其所附的权利要求的 限制。本文中公开并要求保护的所有实施方案均可参考本公开进行制备并 实施而无需额外的试验。