相关申请

本申请要求2003年2月12日申请的美国临时专利申请第 60/446,534号的优先权；本申请还涉及2004年2月12日提交的标题为 ″Random Alkylene Oxides With Medical and Surgical Utilities″的专利申 请(atty.dkt.4278-6)。这两件申请在此作为参考。

                     技术领域

本发明涉及一种组合物，其包括(i)至少一种包括环氧乙烷和其它 环氧烷的无规共聚物和(ii)至少一种包括一种或多种聚环氧烷的非无规 聚合物(例如，均聚物和/或嵌段共聚物)。

                     背景技术

在内科和外科领域中，一直需要处理特性可从粘性油延伸到硬质 蜡的组合物。所需的组合物具有下面性能中的一种或多种：生物相容 性、在生理条件的非代谢性、低毒性和腐蚀性、容易从身体以未变化 形式除去、制造和存贮容易且价廉、使用寿命长及可变化的粘性和硬 度。优选所述组合物在完成预定目的后，可被再吸收并且容易地从身 体除去。

这种组合物具有广泛的用途。在外科领域的应用中，处理特性与 硬质粘性蜡相似的组合物可以用作止血剂，可用于防止骨表面出血。 具有油状、脂状或蜡状特性(硬度依次升高)的组合物可用作外科仪器和 移植物的润滑剂。所述组合物的应用包括用作颗粒移植材料、生物活 性剂及其它药剂的载体或赋形剂。该组合物也适于用作颗粒材料、粘 合剂/粘着剂、填充剂和/或润滑剂的基质；其也可以用作组合物的分散 剂或悬浮剂、乳化剂、扩展剂、增稠剂和/或基础剂，尤其是对于化妆 品和药物制剂而言。

直到我们的发现为止，不存在用于内科和外科应用中的生物相容 的、基本上无毒性的、水溶性组合物，并且在约25℃至37℃的温度 范围内其处理特性可从油脂延伸到蜡，在制备时基本上不含水(例如， 小于约5％或约1％的水)。所有此前公知的具有这种处理特性并且预期 用于内科或外科应用中的水溶性组合物在其制剂中都含有水。

目前用于内科和外科的制剂虽然各不相同但都不令人满意。大部 分的问题在于不能完全生物相容或者不具有适合其预期应用的处理特 性。蜂蜡通常用作骨止血剂，其是不可再吸收的，会干扰骨愈合，并 引起炎症反应。源于生物物质的化合物，如胶原质，可能会引起免疫 反应，并且甚至可能扩散传染物。目前使用的许多化合物属于水凝胶。 水凝胶由水性介质中的亲水聚合物链的三维网络构成，其通过化学或 物理结合而交联。理论上，至少网络是无穷大的，并且聚合物链基本 上是单个分子。按照定义水凝胶按总重(或体积)计含有至少10％的水； 但更通常的是其水含量比聚合物含量高出10至50倍(w/w或w/v)。对 于需要被处理并置于适当位置的材料而言，水凝胶一般不具有理想的 物理性能。它们通常具有弹性，但是不具有塑性，缺少柔韧性和延展 性，当经受压力、张力或剪切力时通常更易损毁，从而使材料发生不 可逆的破裂或磨损。水凝胶内的水也会影响生物活性试剂的寿命。石 油基(例如，石蜡、矿脂)或从其它源(如蜂蜡或衍生于植物的蜡)得到的 碳氢化合物具有合适的处理特性，但却不溶于水。硅油和硅凝胶既不 是生物惰性的，也不溶于水。因此，仍需发现用于治疗的合适聚合物。

外科和牙科领域中，需要含有颗粒组分的移植材料，该颗粒组分 用作组织内生的框架。所述颗粒组分可以选自广范围的天然和合成物 质，包括但不限于天生自体骨(autogenous)或软骨、从其它源得到的骨 或软骨(直接或处理后被接枝)、胶原质、羟磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚乙烯及二甲基聚硅氧烷。

通过加入基质以临时将颗粒彼此粘合并形成用于提高处理特性且 用作递送系统的油灰，可以显著提高颗粒移植物的性能。目前使用的 或现有技术中公开的大部分基质是水溶液或水凝胶，包括胶原质、甘 油、多聚糖、粘多糖、透明质酸、聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

已经使用了白明胶形式的胶原质，其可从Rofil Medical International以ARTEPLAST得到。其是一种可注射材料，其由悬浮在 白明胶溶液中的PMMA微球组成。植入后，白明胶可被再吸收并被天 然胶原质所代替。另一种制剂，ARTECOLL是一种当前可从欧洲和加 拿大得到的产品。其由悬浮在从圈养的药用牛群中得到的牛胶原质中 的光滑PMMA球组成，浓度为按重量计25％PMMA/75％胶原质，并 含有0.3％的利多卡因。由于ARTECOLL含有牛胶原质，所以推荐测 试这种胶原质的变应性。牛胶原质具有引起受体患者免疫反应的可能。 近来，已发现一种牛类的疾病，牛海绵状脑病(BSE)，从牛组织传递到 人体。因此，牛胶原质具有传播疾病的可能，不是同种异体骨(allograft bone)的理想基质。人胶原质没有这些动物基疾病。然而，胶原质在人 体中吸收缓慢，尤其是在血管分布较低的多骨位置处。

甘油以凝胶形式用作去除矿物质的同种异体骨的基质。例如，从 Osteotech得到的GRAFTON是甘油和冻干的、去除矿物质的骨粉末的 简单混合物(美国专利5,073,373)。使用GRAFTON可以使外科医生将 同种异体骨放在合适位置。但是由于甘油分子量极低(92道尔顿)且在 水中极易溶解，而水是在外科手术位置流动的血液的主要组分。当甘 油温度从室温(在手术室中通常为22℃)升至患者体温(通常37℃)时， 甘油粘性也明显降低。高水溶解度和低粘性的结合使的同种异体骨和 甘油基质易于流动，并在放置后几乎立即流走，离开所放位置。这防 碍了同种异体骨在被外科医生所精心放置的位置的适度保持。使用低 分子量甘油载体还要求使用高浓度甘油，以实现整体粘度。甘油和其 它低分子量有机溶剂还具有毒性，并会刺激周围组织。美国专利 6,306,418公开了使用甘油作为泌尿学领域中的TEFLON颗粒的基质。

人造括约肌的外科移植经常被用于治疗患尿路失禁的患者。治疗 患尿路失禁的患者的最通常和广泛使用的方法是在尿道周围注射以 POLYTEF出售的组合物，其是一种糊状物，包括按重量计1∶1的甘油 基质和TEFLON颗粒的混合物。然而，注射后，在一定时间内甘油易 于消散在体内，然后被代谢掉或被除去，从而仅剩下TEFLON颗粒。 这种糊状物的缺点在于，颗粒尺寸非常小，以至于它们可以移到身体 的其它位置，如肺、脑等。已经知道在某些患者中，TEFLON颗粒可 诱导组织反应，形成TEFLON诱导的肉芽瘤。TEFLON的这种组织反 应也已引起了患者健康的问题。

美国专利4,191,747公开了一种用从脂肪得到并研磨成粉末的改性 骨粉进行的骨缺陷治疗方法。骨粉与盐溶液中的多聚糖混合，并涂覆 到骨缺陷位置。

美国专利5,290,558公开了一种易流动的、去除矿物质的骨粉末组 合物，其中使用了与低分子量多羟基化合物混合的成骨骨粉末，该多 羟基化合物具有2个碳原子至18个碳原子，所述组合物包括多种不同 的糖，如单糖、二糖、水分散性低聚糖和多聚糖。

美国专利5,356,629公开了一种骨接合剂形式的刚硬凝胶的制备， 其用于通过与生物相容的颗粒混合来填充骨中的缺陷，优选颗粒是用 基质(例如，透明质酸)中的多羟基乙基甲基丙烯酸酯涂覆的PMMA， 以得到适用于移植进骨中的成型半固体块。透明质酸也可以单体形式 或以分子量优选不大于约一百万道尔顿的聚合形式来使用。应注意的 是，非生物吸收但生物相容的颗粒可源于异种骨、同源骨、自体骨及 其它物质。除了粉碎的松质骨、吸气骨髓、及其它自体骨源外，生物 活性物质也可以是成骨试剂，如去除矿物质的骨粉末。其是髋骨修补 移植用的接合剂。

Ersek等人公开了以二相水凝胶材料递送的软颗粒的临床应用 (Plast.Reconstr.Surg.95：985-992，1995)。这种材料包括二甲基聚硅氧 烷的固体颗粒，其尺寸从100微米至600微米，并悬浮在聚维酮的水 凝胶中。

从Uroplasty得到的BIOPLASTIQUE材料是一种二相材料，由固 体硅树脂颗粒组成，其尺寸为100微米至400微米，并悬浮在PVP中。 但是注射这种材料后，会引起低级传染反应。在兔子模型中，水凝胶 基质在96小时内被身体吸收，并以完好的形式被肾除去。水凝胶基质 被纤维蛋白和传染性细胞替换。纤维原细胞通过14天补充到该区域， 并开始用胶原质基质替换纤维蛋白床。胶原质包封并定位硅树脂，动 物研究没有表明外体迁移的任何迹象。胶原质进行沉积，从而以略大 于1∶1的比例替换材料的有机组分。连接组织细胞增大，并用主体胶原 质原纤维替换约30％的基质。在382天时，完成纤维化，每个颗粒表 现出包封在其本身的纤维胶囊中。这种材料具有使用硅树脂的突出缺 点当评估长期安全性时会产生问题。

美国专利5,641,502公开了一种材料，其包括(i)衍生于羟基酸、 tactones、碳酸酯、醚酯、酸酐、原酸酯、共聚物、三聚物和/或其共混 物的聚合物，并与(ii)至少一种表面活性剂共混，所述表面活性剂是按 重量计2％至55％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物。此外，按重量 计0％至70％的沥滤剂可包括在共混物中，以提供多孔微结构。

目前正在研究泊洛沙姆(poloxamer)基热可逆水凝胶，以用作药物 递送系统。含有药物的冷却的泊洛沙姆溶液在低于10℃时为液体。其 容易给药至体内所需要的位置，并且当含有药物的溶液升至37℃时形 成水凝胶。固化的凝胶保持在该位置，并通过凝胶基质的扩散和/或逐 渐溶解缓慢释放药物。这种组合物与我们的发明不同，因为它们不包 括无规共聚物组分，而且也不具备本文公开的各种应用。

美国专利6,281,195公开了一种用于递送成骨蛋白的泊洛沙姆水凝 胶基质。特别地，泊洛沙姆407(PLURONICF127)以水凝胶的形式使 用。但是水凝胶用作代替本发明组合物的基质，却具有缺点。

因此，在外科领域中，需要生物相容的、基本上无毒性的、并具 有粘合性和内聚性的组合物。止血是应用这种组合物的例子。骨是一 种富血供给的结构。骨中的血液通常在导管系统和骨髓内流通，因此， 使用常规方法如电烙法来止血是无效的。过去，通过将主要由蜂蜡组 成的制剂涂覆在出血骨的切口表面上来进行骨止血。蜂蜡与骨粘合， 并起到压塞导管和骨髓空间的作用，最后使血液凝块。不幸的是，蜂 蜡不能被身体清除，会干扰骨愈合，而且会发生传染性反应。

临时美国申请第60/162,347号公开了一种用作骨止血剂的水溶性 蜡，其处理特性模仿蜂蜡的。其中公开了将环氧烷嵌段共聚物涂覆在 骨出血位置以进行止血。与现有技术方法相比其优点包括发现骨生长 未受抑制，水溶性组合物被再吸收，并排泄掉。公开的优选的材料是 两种嵌段共聚物9∶1的共混物：泊洛沙姆235(PLURONICP85)和泊洛 沙姆238(PLURONICF88)。但是无规共聚物组分既未教导也未暗示。 共混泊洛沙姆235和泊洛沙姆238需要组分精确混合并突然冷却以保 存共混物，其不是易于静止的混合物，具有所需的机械性能。

现有技术中的骨止血剂缺少下面特性中的一种或多种：生物相容 性、优异的处理特性、容易制造和保存。相比而言，本发明的优选实 施方案提供了一种生物相容的、基本上无毒性的、稳定(即非代谢并容 易除去的)组合物，该组合物还具有优异的处理特性。

本发明的一个目的是提供一种组合物，其具有内科和外科应用所 需的优异性能。其生物相容性、基本无毒性、水溶解性、所需的处理 性能(例如，硬度、展延伸、柔韧性)、乳化性、填充性、光滑性(例如， 润滑性)、表面活性(例如，表面活性)、粘性(例如，粘合性、内聚性)、 增稠性是特别令人感兴趣的特性。本申请还公开了本发明的其它优点。

                     发明概述

本发明涉及可用于内科、外科、牙科及各种其它商业(即非医用) 应用中的组合物。也提供了制备和使用这种产品和相关产品的方法。

一种聚合组合物，其可由(i)至少一种包括环氧乙烷和一种或多种 其它环氧烷的无规共聚物和(ii)至少一种包括一种或多种聚环氧烷的非 无规聚合物。所述非无规聚合物可以是至少两种聚环氧烷的均聚物或 嵌段共聚物。所述组合物可以是聚合物共混物。所述组合物可以是生 物相容的、对活组织基本上无毒性的、在生理条件下基本上不可代谢 的、容易以未变化形式被身体除去、或其任何组合。所述组合物可以 配制成水可溶的，但不含水(即除了微量的吸收水外基本上无水)。所述 组合物的稠度介于粘性油和硬质蜡之间(包括油脂或糊状物)。水可以在 使用前加入或在体内吸收，但优选的是在体内使用前，将所述组合物 配制成含有小于约5％或1％的水的易流动液体或配制成其它制剂。一 般地，特别是在体内使用前或进一步配制前不认为其是水凝胶。

在制造中选择其它环氧烷、摩尔质量、质量比及过程可能影响化 合物的性能：例如，硬度、粘合性、内聚性、展延伸、柔韧性及硬度。 例如，″加工″所述组合物通过使其内部结构均匀化可以改变其特性。当 在环境温度(例如，20℃至25℃)和体温(例如，37℃或40℃)间比较时， 处理特性可以相似。

这种产品可以给药至身体(例如，局部涂覆至皮肤或其它外露组织、 贮存(depot)或栓剂、移植或置于其中、咽下、注射)。对于这种应用而 言，生物相容性和基本无毒性是所需要的性能。

另一种组合物可通过将(a)颗粒悬浮在(b)载体中来制备，该载体包 括(i)至少一种包括环氧乙烷和一种或多种其它环氧烷的无规共聚物和 (ii)至少一种包括一种或多种聚环氧烷的非无规聚合物。这种材料可与 硬质组织(例如，牙、骨、软骨)粘合，而对组织的不利反应最小，基质 可被再吸收以留下固体颗粒的多孔框架，组织可以在孔内生长。在优 选的实施方案中，通过混合约1∶3质量比的泊洛沙姆188与22K无规 环氧烷共聚物(AOC)来形成软质蜡以制备所述组合物。

可以通过共混(a)至少一种包括环氧乙烷和一种或多种其它环氧 烷的无规共聚物和(b)至少一种包括一种或多种聚环氧烷的非无规聚 合物来制备聚合物共混组合物。

本发明的一个目的是提供载体和赋形剂。它们可以利用本文所述 的有益性能中的任何一种，以向人或动物的体内递送治疗剂(例如，生 物活性试剂、装置、仪器)。例如，赋形剂可以用作润滑剂以辅助治疗 剂在身体或身体一部分内的通过或放置。

另一个目的是提供用作赋形剂或轻泻剂的口服组合物。相似地， 其可提供一种局部涂覆用的化妆品和药物制剂用的组分，尤其是使流 体远离涂覆位置的应用。

另一目的是提供一种实用的蜡质材料，如失蜡铸造和水溶性蜡笔。 该组合物可以用作清洁剂或污斑去除剂。提供润滑剂，其是易流动液 体或固体，以方便通过并降低摩擦。

本领域所属技术人员从下面的详细说明和权利要求书及其一般概 括可以清楚本发明的其它方面。特别地，本发明中的″组合物″包括仅含 有聚合物(例如，无规共聚物和非无规聚合物的共混物或共混物)的组合 物，及含有非聚合添加剂(例如，生物活性试剂、内科/外科装置、移植 物、仪器、固体或多孔颗粒、治疗或非治疗产品及其结合)的组合物。

                         附图说明

图1显示用无规AOC(约22,000g/mol；环氧乙烷与环氧丙烷的质 量比50∶50)和嵌段AOC、泊洛沙姆188(PLURONICF68)制备的组合 物的结晶，非无规聚合物与无规共聚物(F68：22K无规AOC)的比例如 下：(A)2∶98，(B)5∶95，(C)10∶90，(D)20∶80，(E)30∶70，(F)40∶50， (G)50∶50，(H)60∶40，(i)70∶30，(J)80∶20，(K)90∶10，或(L)98∶2。在所 有的组合物中形成单晶，在结晶间没有出现间隙即，单一组分固体)。 这表明它们均由可相容的、均匀共混物组成。球晶尺寸在5∶95和50∶50 的质量比间没有变化。质量比高于60∶40时，结晶尺寸增大，球晶环和 裂缝明显。裂缝使固体棒表现出不透明外观。对于质量比为70∶30至 98∶2间的结晶可以看到明显的黑线。

图2显示含有等质量比的无规AOC和非无规聚合物的组合物的结 晶：(A)3.5K PEO均聚物和12K无规AOC，(B)泊洛沙姆188和12K 无规AOC，(C)35K PEO均聚物和12K无规AOC，(D)2K PEO均聚 物和3.9K无规AOC，及(E)7.5K PEO均聚物和3.9K无规AOC。图 2A-2B是在所用的条件和分辨率下相容的、可混合的共混物的例子。 在结晶间没有间隙的球晶表明仅观察到单相。图2C-2E是不相容的(不 可混合的)共混物的例子。可以观察到明显的多相，熔融相中的PEO在 冷却时形成分散的球状晶体。图2D显示存在一些相容的(纤维)区域。 在本文用的AOC共混物定义内，图2A-2B显示聚合物共混物的例子， 而不相容的组合物显示在图2C-2E中。

                        具体实施方式

本领域所属技术人员可以理解，本文所述的组合物可用于各种应 用中。本发明提供水可溶的、生物相容的、基本上无毒性的、基本上 不可代谢的和/或容易除去的组合物。聚合物共混物(聚合物合金)形式 的组合物是优选的。在所述条件下定义的″聚合物共混物″在宏观上是两 种或多种不同聚合物的均匀组合物，该组合物包括可相容的聚合物共 混物和可混合的聚合物共混物，但是此定义不包括不相容的聚合物共 混物。组合物的预定性能和处理特性可通过选择合适的聚合物、及其 摩尔质量和比例来设计。

可以通过共混聚合材料来制备组合物，该聚合材料包括(i)至少一 种无规环氧烷共聚物(无规AOC)和(ii)至少一种非无规环氧烷聚合物。 所述无规AOC可以由环氧乙烷和一种或多种环氧烷组成。所述非无规 聚合物可以是均聚物(AOH)和/或共聚物(嵌段AOC)。

聚环氧烷(PAO)也被称作聚氧化烯(POA)，可通过聚合环氧烷(例 如，环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷)来制备。均聚物仅由一种类型的 环氧烷形成，而共聚物由两种或多种不同的环氧烷形成，称为环氧烷 共聚物(AOC)。前者的例子包括：聚环氧乙烷(PEO)，其是环氧乙烷(EO) 的聚合物；聚环氧丙烷(PPO)，其是环氧丙烷(PO)的聚合物。聚环氧 乙烷通常也称为聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯(POE)。这种聚合物的分子 量通常具有随长度(或重复单元)平均分布的特性。PEO是两性的、极亲 水的、水可溶的、生物相容的、基本上无毒性的，商业上通常制备成 宽分子量分布(200g/mol至10,000,000g/mol)。低于600g/mol的POE 的低分子量形式(即平均少于14EO单体单元的低聚形式)在室温下是 低粘性液体；高于600g/mol的PEO在25℃下是固体。PPO不同于 PEO，其是疏水的，除了在低分子量(小于约1kg/mol)时在水中通常不 溶，即使在高分子量(例如，6kg/mol)时在25℃下也是液体。均聚物的 摩尔质量至少约1kg/mol，约2kg/mol，或约5kg/mol；摩尔质量也可 以不超过约10kg/mol，约20kg/mol，或约50kg/mol。也可以使用前 述上限和下限通过中间范围来进一步描述化合物。

除了标准线型结构外，通过用含有多羟基-、氨基-或硫羟基-(其中 每一个用作聚合物链生长的起始点)的多官能团引发剂引发聚合反应也 可制备聚环氧烷的分枝或星型结构。例如，使用甘油(三羟基)作为引发 剂可生成三臂分枝的聚合物，而使用季戊四醇得到四臂聚合物。这种 类型的PEO分子可商购获得(例如，SunbrightTM系列，NOF Corporation， Japan)，其带有3到超过100个臂。习惯上，带有3至10个臂的聚合 物称为″分枝型″，而超过10个臂的聚合物称为″星型″聚合物。″蜂巢型 ″共聚物与分枝和星型相似，但蜂巢型共聚物的引发剂是含有沿引发剂 骨架分开的多羟基-、氨基-或硫羟基-(其中每一个用作聚合物链生长的 起始点)的多官能团聚合物。″接枝″共聚物通过沿聚合物骨架引入聚合 物侧链来制备，该骨架具有不饱和的C＝C键或侧链官能团(例如，羟基)， 借助这些侧链官能团使用活性单官能团聚合物链可引入聚合物侧链。

除了环氧烷衍生的重复单元外，所有的聚环氧烷还含有相应于用 来引发聚合物合成的分子的单个残基。对于线型聚合物而言，这可以 是相应于用来合成的环氧烷的烷撑二醇(例如，分别是乙二醇和环氧乙 烷)，因此引发剂衍生的残基无法与聚合物链中的其它重复单元相区分。 但是除了烷撑二醇外的小分子也经常用作引发剂，例子包括甲醇或N- 丁醇(用于线型聚合物)、三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇(用于分枝聚 合物)或乙二胺。引发剂质量相对于最终聚合物链的质量而言通常极小， 并且通常可忽略。因此，术语聚环氧烷在这里以通常意义使用，包括 用烷撑二醇分子引发的聚环氧烷和用其它小分子引发的聚环氧烷。

水溶性聚环氧烷当涂覆至皮肤或口服时基本上无毒性，PEG和一 些泊洛沙姆(例如，F68或泊洛沙姆188)已经过内科和外科应用分析， 并证实适于肠胃外使用。

无规环氧烷共聚物

无规AOC优选摩尔质量约为1kg/mol至1000kg/mol(即聚合物的 平均摩尔质量分布)。其摩尔质量可至少约为5kg/mol，约10kg/mol， 或约20kg/mol；摩尔质量也可以不超过约25kg/mol，约50kg/mol， 或约200kg/mol。环氧乙烷与其它环氧烷的质量比优选约为5∶95至 95∶5。其质量比可至少约为10∶90，约25∶75，或约40∶60；质量比也可 以不超过约60∶40，约75∶25，或约90∶10。也可以使用前述上限和下限 通过中间范围来进一步描述化合物。

优选的无规AOC是环氧乙烷和CnH2nO的共聚物，其中n＝3至6。 在特定的实施方案中，摩尔质量可以约为15kg/mol～30kg/mol。优选 地，摩尔质量至少约为20kg/mol和/或不超过约25kg/mol，环氧乙烷 与环氧丙烷的质量比基本上等摩尔。

与嵌段AOC相比，环氧烷的无规共聚物可直接从合适的环氧烷混 合物来合成，由此不同的环氧烷分子以无规顺序加到聚合物链中。无 规AOC可以是EO和PO的共聚物。无规EO/PO共聚物具有特定的性 能组合，从而使其与EO和PO均聚物和嵌段AOC相区分，使它们在 某些药物应用中成为独特的赋形剂。最重要的是它们组合了PEO和 PPO两种所需要的性能，即它们在一定分子量范围内在室温或更高温 度下是液体，但可溶于水。相比而言，除了在极低分子量时(少于1000 g/mol)，PPO不溶于水，POE是固体。此外，与大多数嵌段共聚物不 同，纯态的无规AOC不能自相连以形成结构域或者结晶结构(从而具 有液体属性)。与所有其它PAO相似，它们可溶解于选定的有机溶剂中， 能够溶解多种在水中溶解较差的有机和无机物质(包括疏水药物)，且毒 性极低。

一些证据表明，小PEO分子(600g/mol或更小)可在体内代谢以产 生具有毒性的草酸盐。但是公知的是，较大的PAO在体内是惰性的， 并且是不可代谢的，经排泄无变化。这使较高分子量的无规PAO液体 比液体PEO具有更大的优点。

在优选的实施方案中使用分子量约为22kg/mol(22K无规AOC)， EO∶PO质量比约为50∶50的无规环氧烷共聚物。这种化合物在商业上 可从BASF Corporation以PLURACOLV-10得到。根据其制造商， V-10被研发用于水-乙二醇防火液压流体中，此外适合用作水可溶的切 割和研磨流体，并适用于各种金属加工应用中。此外，制造商公开了 V-10的完全毒性信息还没有研发完，当用V-10处理任何化学品时应该 使用规范的预防措施：例如，应该使用眼睛保护，并避免与皮肤的长 时间接触。另一个优选的实施方案是分子量约为12kg/mol(12K无规 AOC)，EO∶PO质量比约75∶25的无规环氧烷共聚物。

无规AOC由几个制造商制备，包括BASF、Dow Chemical、 Sigma/Aldrich，它们的商品名为：PLURADOT、PLURACOL、 SYNALOXEPB、EMKAROX。它们的EO∶PO比和分子量(例如， 1000～22,000g/mol)可以使用，可以为线型和分枝结构，并通常以其粘 性为特征，而不是分子量。Dow Chemical提供多种分子量为1,500～4,900 的无规AOC，包括下面代码的那些：EP 530、EP 1730、EP 435、EP 1660、 15-200、112-2、UCON 50-HB-5100、UCON 50-HB-660。Sigma/Aldrich 提供分子量为2,500～12,000的多种无规AOC，包括下面代码的那些： 43,819-7、43,820-0、43,818-9、40,918-9。PAO的医用集中在嵌段AOC。 相比而言，无规AOC的应用几乎全部限于非医用，并且已预料到其潜 在的医用优点。

嵌段环氧烷共聚物

嵌段AOC可以是线型或分枝的，优选摩尔质量约1kg/mol～100 kg/mol(即聚合物的平均摩尔质量分布)。其摩尔质量至少约为2kg/mol， 约4kg/mol，约6kg/mol，或约10kg/mol；摩尔质量也可以不超过约 10kg/mol，约15kg/mol，约20kg/mol，或约50kg/mol。优选的嵌段 AOC是环氧乙烷和CnH2nO的共聚物，其中n＝3～6(环氧丙烷是优选 的)。环氧乙烷与其它环氧烷的质量比优选约5∶95～95∶5。其质量比至少 约10∶90，约25∶75，或约40∶60；质量比也可以不超过约60∶40，约75∶25， 或约90∶10。也可以使用前述上限和下限通过中间范围来进一步描述化 合物。优选的实施方案使用嵌段环氧烷共聚物，其(1)摩尔质量约6 kg/mol～10kg/mol，EO∶PO质量比为60∶40～90∶10或(2)摩尔质量约6 kg/mol～10kg/mol，EO∶PO质量比为60∶40～90∶10。

嵌段共聚物是依次合成的。首先，中心嵌段通常由一种环氧烷(例 如，PO)聚合而成，然后在第二聚合步骤中使用另一种环氧烷(例如， EO)将一个或多个外部嵌段加到端部。泊洛沙姆(例如，BASF的 PLURONIC共聚物)是EO和PO的线型A-B-A三嵌段共聚物，其通式 为(EO)x(PO)y(EO)x，其中x，y是嵌段中的EO和PO单体单元的平均 数。通过控制环氧丙烷加入到丙二醇的两个羟基中可以制备所需分子 量的疏水物；然后加入环氧乙烷以将疏水嵌段夹在亲水嵌段间。亲水 嵌段占最终分子重量的10％～80％。泊洛沙姆的分子量为1,100～15,000 g/mol，PO∶EO比例为9∶1～2∶8。Meroxapol(例如，BASF的PLURONIC R)是与泊洛沙姆相似的线型三嵌段共聚物，但具有相反的(B-A-B)结 构，因此通式为(PO)y(EO)x(PO)y。通过控制环氧乙烷加入到乙二醇中可 以制备所需分子量的亲水物；然后加入环氧丙烷以在中心亲水嵌段的 外部产生疏水嵌段。嵌段共聚物的物理性能从低粘性液体至糊状物再 到固体，这取决于分子量和EO∶PO比例的精确组合(高分子量和高EO 比例导致高熔点)。参见Schmolka的综述(J.Am.Oil Chem.Soc.，54： 110-116，1977)。

在BASF的PLURONIC代码中，字母名称是源于产品在室温下的 物理形式：L代表液体，P代表糊状物，F代表片状(固体)形式。优选 的嵌段AOC是P108、P188、P238、P288、P338、P237、P335和P407。 在数字名称中，第一个数字(或三个数字代码中的头二个数字)乘以300 代表疏水物的大约分子量。最后数字乘以10代表PLURONIC共聚物 中的亲水物的大约百分比(w/w)。

泊洛沙姆188(PLURONICF68)(8350g/mol，80％POE)已被用于 局部伤口清洁，并被核准在静脉内用作全氟碳氧载体制剂的乳化剂。 泊洛沙姆如泊洛沙姆407(PLURONICF127)(12,500g/mol，70％POE) 足够高浓度(通常大于约30％w/v)的水溶液被用作药物递送的水凝胶 制剂。这些是优选的嵌段AOC。

Poloxamine(例如，BASF的TETRONIC嵌段共聚物)是使用乙二 胺引发剂制备的4-臂对称聚环氧烷嵌段聚合物，通式为 [(EO)x-(PO)y]2-NCH2CH2N-[(PO)y-(EO)x]2，是可用于制备组合物的环氧 烷共聚物的另一个实例。也可以使用反poloxamine，其中在四个PPO 嵌段之前加入四个PEO嵌段。

共混无规和非无规环氧烷聚合物

构成本发明基础的发现在于某些无规AOC能够与选定的固体 AOH和嵌段AOC形成可相容的或可混合的共混物(即聚合物合金 (alloys))。这种此前未认识的性能使无规AOC与其它液体聚合物如低 分子量PEO和PPO相区分，后者不与固体PEO或泊洛沙姆或液体泊 洛沙姆形成共混物，通常仅与密切相关的共聚物形成共混物，这样的 混合不能带来任何优点。通过调节非无规聚合物和无规共聚物间的质 量比可制备各种硬度和粘性的组合物。对于组合物，质量比(嵌段AOC∶ 无规AOC)可以是1∶199～199∶1。与22K无规AOC的质量比约为2∶98 时，不再是易流动液体，而与22K无规AOC的质量比约为1∶19时则 是固体。所述质量比可以是至少约1∶4，约1∶3，或约1∶2；质量比也可 以不超过约2∶1，约3∶1，或约4∶1。也可以使用前述上限和下限通过中 间范围来进一步描述组合物。

大多数聚合物的机械性能需要加入增塑剂来进行调节，以使它们 适于预定应用。增塑剂用于使聚合物变软，更具柔韧性或延展性、低 脆性。增塑剂必须能够与聚合物混合以实现其功能。大多数增塑剂是 小分子，就其性能而言经常具毒性或非生物相容，容易从聚合物释放。 聚合增塑剂对于多种应用极有价值，特别是具有生物相容性、无毒性、 不代谢并可快速除去的聚合增塑剂。用于固体环氧烷聚合物和共聚物 的聚合增塑剂此前没有公开。找到可用做软化剂或增塑剂的合适的生 物相容材料，我们进行多种努力，并最终发现特定分子量范围的无规 AOC能够与嵌段AOC和AOH(参见下文各表)形成可相容的或可混合 的共混物(即聚合物共混物或聚合物合金)。液体无规AOC可与固体非 无规PAO一起使用以形成新的具有商业用途的聚合物共混物，这一结 果没有预期到，就我们所知，此前也没有公开过。

可以制备处理特性从类油脂稠度扩展到硬质蜡稠度的聚合物共混 物。通过按实施例和表中所列的改变组分的选择及其比例可以得到不 同程度的柔韧性和可塑性。以相似方式制备各种其它实施方案。固体 AOH或嵌段AOC共聚物组分通常在室温下不溶解在液体无规AOC组 分中。然而可按如下制备聚合物共混物：加热使固体组分变成熔融态。 将无规AOC组分加热到相同温度，通过在熔融态中搅拌将两种组分充 分混合。经冷却，形成AOC共混物。改变冷却速率也可被用来调节 AOC共混物的处理特性和结构。

可以使用相对少量的固体嵌段AOC组分来制备不流动的组合物。 作为例子，含有2重量份固体泊洛沙姆188和98重量份的液体22K无 规AOC的共混物在室温下不流动(参见下文各表)。另一方面，由泊洛 沙姆188和水制备的水凝胶需要30％的固体含量，以在37℃时形成不 流动的凝胶，但在低温下仍流动。

可选择地，可将所述组合物配制成固体或液体形式(例如，研磨、 摇动、捏合或搅拌)，但优选加热组合物以得到均匀固体或粘稠形式。 组合物可使用标准技术进行消毒，如高压或照射灭菌。可以用手塑型； 用刷子、光滑或成形的棒或注射器涂覆；形成杆或棒；或移植/放置在 身体中。可以用赋形剂涂覆装置或将生物活性试剂与赋形剂混合。通 过本领域公知的方法可以测量柔韧性、热塑性、粘性。相似地，通过 本领域公知的方法可以分析生物相容性和无毒性。

在一个优选的实施方案中，通过混合按重量计1∶1比例的在室温下 是固体的嵌段AOC(如泊洛沙姆188)与在室温下是液体的无规AOC(如 22K无规AOC)的混合物来制备组合物。然而，取决于预定应用，可制 得物理性能处于一定范围内的AOC共混物(参见下文各表)。

在其无水状态时，泊洛沙姆407(PLURONICF127)是一种硬质固 体，其是含砂粉末或薄片形式，因此不是很好用。加入少量的22K无 规AOC软化该硬质材料，从而制得具有改进处理特性的均匀蜡或类皂 材料，但是仍具有与原泊洛沙姆407类似的表面活性和其它性能。通 过提高无规AOC的浓度，所述组合物变得更具延展性。

相反，22K无规AOC在室温下是易流动的粘性液体。通过加入少 至2％(w/w)的泊洛沙姆188，形成聚合物共混物，其处理起来类似油 脂状固体，并且在室温下不流动。

可以预期，其它的合成AOC将被研发并可商购获得。例如，可以 制备含有AO链的化合物，这显然并没有直接写入权利要求书的保护 范围内。可以想到，可以制备在室温下为液体的高分子量化合物，这 在无规AOC的严格分类之外，或者基本为固体的AOC化合物可以不 由嵌段组成。完全可以想到，PAO共聚物可被制成含有嵌段共聚物和 无规共聚物部分。这类等同物应该包括在本申请的保护范围内。

医用

某些实施方案涉及粘合性材料，由于具有改进的性能，从而可用 于整形外科、牙科、改造、脊髓和颅面外科及其它外科应用中。多种 应用包括骨止血剂或作为粘合剂，例如，促进螺钉与螺丝起子刀片的 粘合。在一个优选的实施方案中，使用1∶1比例的NF级泊洛沙姆407 (PLURONICF127NF)和22K无规AOC制备聚合物共混物。这种制剂 的处理特性使其特别适于用作骨止血剂，这是由于即使当骨表面是湿 的时，粘性蜡与骨粘合也良好。与现有技术相比，优选的实施方案提 供生物相容的、基本上无毒性的、稳定(即非代谢并易于除去的)聚合物 共混物，其具有优异的处理特性。

多孔移植材料可用于修补或改造骨架。移植物可用于填充骨缺陷， 或者它们可用于增强或替换人或动物中的骨或软骨。孔径为60微米或 更大的多孔移植物表现出孔中的组织内生。胶原质沉积在各孔内，并 形成高静态复合体(highly static complex)，可以抗传染和暴露。对于有 效地用作移植材料的多孔组合物而言，其必须满足四个标准：(1)生物 相容性，(2)孔必须足够大以使组织内生，(3)孔必须相互连接，及4) 移植物的结构必须足够稳定和足够刚性，以在移植位置所处的条件下 保持。为使用，材料也必须足够容易地用于临床设备中。还要求材料 无毒性、具有相对较长的保存期、相对经济、具有良好的处理特性。 需要改进处理特性，并加入可再吸收的组合物以填充或覆盖孔。填充 或覆盖孔使移植物在组织平面内滑行，并防止碎片进入移植物。

因此，另一个目的是制备多孔移植物，其中孔用可再吸收的物质 填充或覆盖。

通过烧结固体颗粒如聚乙烯、PMMA、或钛可制备人和动物中所 用的多孔移植物；或者从天然物质得到，如在多孔珊瑚状羟磷灰石情 况中的珊瑚。聚乙烯是一种生物惰性材料，其在外科中具有多种应用。 其是通过聚合乙烯合成的直链烃。羟磷灰石和磷酸三钙在成分上与骨 中的主要矿物组分相似，根据配方，其可再吸收或再成型。不优选使 用含有甲基丙烯酸酯和硅树脂的颗粒。

将多孔移植物放在一个或多个骨缺陷处是一种常用的外科手术。 移植材料使骨生长进孔中，并被认为具骨传导性(osteoconductive)。具 有诱导骨形成的生物活性组分的移植物，如由来自他处的骨制备的移 植物，被认为具骨传导性。在需要天然骨最终来替换移植物的情况下， 优选可由身体再成型的材料。在某些临床情况下，如成人头盖骨中的 缺陷，不希望骨生长，并优选不可再吸收的制剂。研究表明，在颅面 骨中，多种常用的固体移植物导致移植点附近的骨再吸收。多孔移植 物不具有相同作用。

大多数使组织内生的多孔移植物是带有微孔结构的粗糙固体结 构。为临床使用，它们经常需要由外科医生制成所需的形式。移植物 的微孔结构使移植物与组织粘合，更象一条VELCRO钩环搭扣，从而 使移植物的放置变难。碎片沉积进孔中是使用多孔移植物的另一种不 希望的缺点。为降低细菌传染的可能，移植物可在使用前在抗生素溶 液中浸渍。

孔被生物相容的赋形剂填充的移植物是对当前临床应用中的移植 物的改进。临时填充那些孔，直到发生组织内生，这将消除碎片在移 植物内的累积，并可能降低细菌传染的机会。使用合适的赋形剂临时 填充孔，也将提高其处理特性，以使移植物更润滑，对组织破坏更小， 从而可使移植物在外科放置中沿组织平面滑动。然后，合适的赋形剂 在体液存在下变得有粘性，并降低移植放置后可能发生的位置不正。 生物相容的赋形剂也可用作治疗产品的载体。例如，随着赋形剂的再 吸收可释放出化合物。

优选的载体或赋形剂应该是生物相容的、无毒性、不可代谢的、 容易除去的、相对经济的，并且具有良好的处理特性。组合物可以使 移植物光滑，以沿组织平面滑动，但当其到达最终位置时，应该也可 以使移植物与周围结构更粘合。粘着可用于临时将组织固定在一起， 直到形成永久粘合。无水制剂可以提高生物试剂的半衰期，并降低污 染的可能性。

在优选的实施方案中，水溶性骨蜡被涂覆到多孔移植物的表面， 例如珊瑚状多孔羟磷灰石移植物，这使移植物在与组织流体接触时变 得更光滑，从而通过降低与周围软组织的粘合加速移植物的放置。

在另一个优选的实施方案中，制备多孔移植物使其孔大部分或完 全被可再吸收的聚合物填充。这可通过例如在真空下将多孔聚乙烯移 植物置入熔融的聚合物组合物中，然后使其冷却来实现。这样得到的 移植物可沿组织平面滑动，保持柔韧性，并可防止碎片收集在孔内。 一旦移植，血管和软组织就内生进移植物的孔中，同时聚合物共混物 被再吸收。

现有技术教导使用无规AOC作为润滑剂，其对金属表面具有高亲 合力。但是无规AOC是液体，象油一样远离表面流动，除非连续替换。 为配制保持在适当位置以润滑轴承等的油脂，这种产品的制造商经常 将AOC或AO均聚物基油与离子皂混合，离子皂通常是锂、钙或钠基 的。一直需要不易流动、非离子、非腐蚀并完全水溶性的类油脂润滑 剂，尤其是生物相容并适用于内科和外科的润滑剂。在另一个实施方 案中，水溶性组合物被用作不易流动、非腐蚀、水溶性的润滑剂。

在外科手术中，仪器或其它装置的润滑经常限于生理盐水和患者 自己的体液。使用源于人或动物的润滑物质有可能产生免疫反应和传 染物的传递。需要安全、生物相容、价低的载体，其可用作当需要时 可以使用的外科润滑剂。这种润滑剂可以降低组织损伤和/或提高在装 置通过组织时装置的处理特性。外科仪器引起的损伤的例子是由内窥 镜仪器沿窄组织平面移动引起的磨损组织烧伤。外科移植物，如从多 孔聚乙烯制得的那些，特别难于通过组织平面，这是由于软组织易于 与这些移植物粘合。胸部移植物，特别是经较小、细微切口放置的带 有织纹表面的那些，极难在没有足够润滑下放置。因此，组合物可以 用作装置(例如，移植物、仪器)的载体以方便插入。

在一个实施方案中，AOC共混物可以用作润滑剂和/或防护剂。例 如，使用1∶19比例的NF级泊洛沙姆407(PLURONICF127NF)和22K 无规AOC制备的聚合物共混物，可以在外科中使用仪器之前，将其涂 覆至钢制外科仪器的表面。聚合物共混物用作防护剂，与现有技术相 比其优点在于不是液体，因此不流动，也不会被通常与外科仪器接触 的布吸收。其额外的优点是完全水溶性和无毒性。一旦在外科中使用， 在存在组织流体时，仪器表面变得润滑，从而增大仪器沿组织表面滑 动的能力。

另一种实施方案是一种用于外科的粘合材料，其由基质(例如， PEO，或嵌段AOC共聚物或无规AOC共聚物，或其组合)与多孔或固 体填充剂混合而成。

在多种临床应用中，通过将可固定的固体颗粒或细粒的凝块放置 在其所需位置以使软组织内生进颗粒间的空间，从而构造多孔结构是 有利的。同种异体骨是一种固体颗粒的替代物。其容易得到，并且如 如上所述，可预防与自体骨相关的外科并发症和患者发病率。同种异 体骨可被认为是胶原质纤维增强的羟磷灰石基质，其含有活性骨形态 发生蛋白(BMP)，并可以消毒形式提供。可以从骨中除去矿物组分，以 形成去除矿物质的骨基质(DBM)。这样，DBM自然具有骨诱导性 (osteoinductive)和骨诱导性。一旦外科移植，DBM就完全结合在患者 组织中，并已在骨外科中用于填充骨质缺陷。DBM通常可以冻干或冰 冻-干燥和消毒形式得到，以提供长保质期。这种形式的DBM通常极 粗并且干燥，难于被外科医生处理。公知的是DBM可以在低分子量溶 剂的基质中供应，但已知这些溶剂对周围组织具有毒性，并形成易流 动的组合物。

因此，一个实施方案是使用本发明组合物作为DBM基质。其例子 是，可以使用含有质量比为1∶2的泊洛沙姆407(PLURONICF127NF) 和22K无规AOC所形成的组合物。生成的DBM油灰具有优异的处理 特性，并将使DBM粘合到预定位置，其对周围组织无毒性，在DBM 中不含使骨形态发生蛋白失活的水。

无机材料也可提供使新骨在手术位置生长的基质。这些无机材料 包括可从海珊瑚得到的或合成的羟磷灰石。任一种形式都可与患者血 液和/或骨髓混合。羟磷灰石颗粒可用于骨镶嵌或裱贴。颗粒可以与微 纤维胶原质和患者血液混合。尽管混合物在本文中称为″糊状物″，但取 决于其处理特性也可以被描述为凝胶、油灰或浆料。

尺寸(即，最大尺寸)约35微米～500微米(或约50微米～150微米) 的颗粒是理想的，以最小化因吞噬作用(phagocytosis)移动颗粒的可能， 并增强注射能力。当15微米或更小的较小颗粒被细胞吞噬并被淋巴系 统从将增强材料通过注射引入组织中的位置除去时，发生吞噬作用。 在较小端，大于15微米(通常35微米或更大)的颗粒过大而不能被吞噬， 并可通过公知的分离技术容易地分离(例如，过滤、凝胶排除、分子筛)。 对于基本上为球形的颗粒而言，其中至少大部分颗粒为约35微米～500 微米。因此，可以相对简单地制备所需的较窄或相等尺寸范围的颗粒。

颗粒可以占本发明组合物的至少约10％(v/v)，至少约25％(v/v)， 不超过约40％(v/v)，不超过约64％(v/v)，或其组合。组合物可被捏合 或经其它加工以使颗粒在组合物内均匀分布。然而，如果需要不均匀 分布并且不同的组合物甚至可以层压在一起，那么可以避免这种加工。

作为例子，尺寸为50～300微米的聚乙烯颗粒与含有1∶2比例的泊 洛沙姆407(PLURONICF127NF)和22K无规AOC的组合物共混。得 到的聚合物油灰可用于填充头盖骨缺陷。基质发挥两种重要的作用： 其形成内聚性油灰，并使颗粒与预定移植位置粘合。因此，本发明组 合物优于现有技术。

赋形剂是非生物活性物质，通常与药物、装置及其它治疗剂一起 用于制备治疗产品。可以按功能分为粘合剂、崩解剂、填充剂、稀释 剂、悬浮剂、分散剂、润滑剂、流动增强剂、软化剂、增塑剂及涂料。 尽管是生物惰性的，但它们也是治疗产品的关键和基本组分。它们可 以降低生物活性试剂的不稳定性，增强生物可用性，和/或控制生物活 性试剂的释放位置和速率。还要求它们按预定路线(口服给药、肠胃 外给药、肠道给药或局部给药)递送药物制剂，并且在合适时增强产 品的外观和味道。在许多治疗产品中，赋形剂占总剂量的大部分。赋 形剂可在配制之前通过高压灭菌或照射来消毒，或者可在制备中进行 消毒。此外，在治疗产品中可以包括载体。其可以是水、含有缓冲盐 和/或生理盐的另一种水溶液、非水溶液、乳化液或悬浮液。所述装置 可以是填充器、锚、导管、移植物、平板、修补物、螺钉、缝合线、 外科仪器等；其可从骨(例如，碎屑或粉末)或其衍生物(例如，去除矿 物质的骨)、陶瓷(例如，钙盐，特别是羟磷灰石)、玻璃、聚乙烯或金 属(例如，不锈钢、钛)来制备。所述药物可以是骨生长因子或形态发生 蛋白、激素、其它蛋白、核酸(例如，DNA、RNA其类似物或混合物)、 止痛剂或麻醉剂、抗生素、防腐剂、镇静剂、类固醇或非类固醇抗传 染物等。

本发明组合物也能很好地用作递送生物活性试剂、内科/外科装置 (例如，移植物和仪器)、及其它治疗(例如，非聚合)产品的载体或赋形 剂。制品可用载体涂覆，或者化学品可与赋形剂混合。在体内应用时 可通过高压灭菌或照射来消毒。

骨形态发生蛋白(BMP)和TGF-β是生物活性物质的两个例子。其它 分化因子、干细胞因子、抗生素、抗体、抗原、化学治疗剂、细胞因 子/化学因子、酶和其底物(例如、活化剂、抑制剂或反应物)、受体(特 别是分泌形式及其模拟物)或其配体(例如，促效剂或拮抗剂)、信号分 子(例如、信号转导通路的介导剂以及它们的促效剂或拮抗剂)可以包括 在本发明组合物配方中。

为用作载体或赋形剂，具有生物相容性、基本上无毒性、易于制 造、容易被人或动物除去的特性是重要的。此外，所述组合物可以溶 解疏水化合物，并由此将其释放进溶液中。无水制剂可以为在水性环 境中易变化的生物活性试剂提供稳定的赋形剂。此外，如果存在水， 组合物将粘合水，使其难于与生物活性试剂相互作用。水不溶的化合 物可以加到聚合物组合物中，然后给药至患者。现有技术中没有公开 这些特性。

载体或赋形剂的实例是(1)聚合物共混物，其含有1∶2质量比的泊 洛沙姆407(PLURONICF127NF)和22K无规AOC，及(2)聚合物共 混物，其含有1∶1质量比的泊洛沙姆188(PLURONICF68NF)和22K 无规AOC。

某些载体，如病毒和传染性颗粒，同样需要不含水的赋形剂。一 个实施方案是提供一种用于生物载体的赋形剂，其是生物相容的、基 本上无毒性，并可配制成不含水。这种赋形剂用于将载体递送到细胞、 组织、器官、动物和植物。

一些外科仪器(例如，剪刀和夹子)的连接点通常需要清洁，而且连 接点需要润滑。这种仪器可以在外科使用前浸泡在仪器洗液中。因此， 除了用作清洁剂外，本发明组合物可以用作润滑剂。由于具有生物可 相容性、可流动性、基本无毒性及水溶解性，本发明组合物作为仪器 洗液的效力可被增强。

如上所述，组合物可用作药物递送或制备其它含有生物活性试剂 的组合物的赋形剂，以将这种化合物通过各种路线递送至患者，包括 经皮、肠、鼻内或呼吸、局部和粘膜(例如，直肠)递送。当口服咽下足 够量时，由于能将水吸进胃肠道，因而所述组合物本身具有生物活性， 并用作轻泻剂。

开口创伤，尤其是被感染或渗出体液的那些创伤，是保健医生难 于处理的问题。创伤照料管理的目的包括使伤口湿润，从而优化伤口 愈合的条件；从伤口除去过量体液和碎片；并最小化或治疗感染。有 利的是伤口敷料的组分保持湿润，具有除去或吸收过量体液的能力， 并被配制成包括抗菌剂。因此，一个实施方案提供这种用于伤口照料 的物质。

有各种局部制剂(topical formulation)，包括霜剂、凝胶和油膏，包 括防晒霜和伤口敷料。一直需要可以吸收水、从而有益于治疗渗漏的 伤口和积聚的腐烂物的润滑组分。该组合物可以包括在瓶中或管中， 涂覆到伤口，然后可选择地用封闭性或非封闭性敷料覆盖。可选择地， 其可在防腐条件下用敷料预包装。

因此，在某些实施方案中，所述组合物可以用作轻泻剂或伤口敷 料。

非医用

蜡是一种有机、塑料样物质，其在25℃下是固体，并在加热时熔 化成液体。由于蜡具有塑料属性，其在压力下不经加热也会变形。术 语″蜡″用于指大量化学上不同的化合物，包括可在水中溶解的化合物。 这些蜡据称有水分散体的性能。美国专利6,554,052教导了在珠宝制备 中使用水溶性蜡来降低贵金属量，及其在′失蜡′铸造法中的用途。需要 改进水溶性蜡的处理特性及其易制造性。

在一个实施方案中，本发明组合物用作蜡。

需要制备一种无毒性并可用水洗去的蜡笔和彩色笔。美国专利 4,978,390教导了一种蜡笔或标记铅笔形式的组合物，其可从织物、壁 纸和着色表面洗去。所述组合物的优选实施方案含有聚(乙二醇)树脂的 环氧衍生物。这种组合物的缺点是使用水后剩下残渣。需要一种简单、 价低、基本上无毒性的水溶性蜡笔。

合适的组合物(例如，约3重量份泊洛沙姆338和1重量份22K无 规AOC的聚合物共混物)可制备出中度硬质蜡，其不脆并可擦到例如 纸表面上，而不会象常规蜡笔那样剥落或断裂。各种无害染料可用于 使组合物着色，包括目前用于使常规儿童用蜡笔着色的染料，这可在 将材料铸造成合适形状的蜡笔前通过与熔融的聚合物混合物混合来方 便地实现。这样制得的蜡笔仅由两种低价组分加上染料组成，无毒性， 并具有常规绘画蜡笔的用途，但却是完全可溶于水的。当将以细粉末 的形式加到熔融组合物中时，多种亲水染料(例如，亚甲基蓝)被分散而 不是溶解。按这种方式制成的蜡笔具有暗淡且略斑驳的外观。在使用 时，这些蜡笔仅略微在纸上留下痕迹。然而，由于蜡笔的蜡是水可溶 的，所以随后将少量水涂到纸上，会增强亮度，饱和颜色通常明显不 同与所用蜡笔的颜色。因此，这些组合物可用作新艺术材料。水溶性 蜡笔的另一个明显的优点在于，如果用错了蜡笔，易于除去。可洗去 的染料和其它着色剂被用作颜料。

在另一个实施方案中，所述组合物用作颜料的载体，从而可用于 制造可洗去的蜡笔。

泊洛沙姆和其它清洁剂被用于表面和材料消毒。这种试剂经常是 粉末或片状形式。需要一种非离子皂、清洁剂或污渍去除剂，其具有 泊洛沙姆的功能，包括在高矿物含量(例如，硬水)的溶液中或高盐度(例 如，如盐水或海水)的溶液中起作用的能力，其能够以有利的形状提供， 以具有改进的处理特性，如固体棒或带擦的杆(rub-on stick)。这里，所 述组合物以方便使用的形式提供非离子清洁剂的表面活性功能。

当需要非离子清洁剂或污渍去除剂时，所述组合物的表面活性是 有益的。这种清洁剂的优点在于对环境安全，不会留下皂垢，在硬水 和盐水环境中都可起作用。作为例子，约60重量％泊洛沙姆188和40 重量％22K无规AOC的共混物可被熔融，并铸造成条型，优选相似于 标准条皂的形状。所述制剂可用作清洁剂条，其外观极相似于甘油皂， 如果需要可通过在制剂中加入其它清洁剂、助剂、着色剂、芳香剂和 润湿剂。这种实施方案的主要意义在于，泊洛沙姆188(其常规形式是 硬质白色颗粒材料)的非离子表面活性性能可使其用于以前未尝试的用 途，如以熟悉、简单便利的条型的形式进行手洗。其它泊洛沙姆或相 似的嵌段共聚物也可用于替换泊洛沙姆188。非离子皂条可有效地用作 机械手动清洁剂，以除去油状和油脂污渍，在硬水中起作用，而不会 产生皂垢，并可用于盐水中。

水性剥离剂被用于铸型等应用中。需要无毒性、非腐蚀、溶于水、 不易流动且价低的剥离剂，其与表面粘合，但在需要时被剥离，如在 置于水性环境中时。

在一个实施方案中，水溶性组合物被用作水性剥离剂。

为用作溶于水、非石油基的合成润滑剂，可以通过改变各组分的 比例，以将所述组合物配制成从硬质蜡到软油脂的各种不同等级。约 30％(w/w)无规AOC(如22K无规AOC)和约70％嵌段AOC(如泊洛沙姆 188)的共混物，被铸造成简单的棒型(例如，在可收缩的管中)，从而提 供中等硬度的润滑剂棒，其可以擦在需要的位置，或直接安全地涂覆 到活动表面、切割工具(例如，锯条、钻头、刨床)或机械部件。所述组 合物的溶于水、非油状的性能，在加工精致材料或木材时用于防止损 伤或沾污和简化清洁。当所述组合物用作金属润滑剂时，由于无规AOC 组分被吸附在热金属表面使其上光，所以所述组合物具有进一步的优 点。非腐蚀性能也有利于金属加工应用。

约40％的22K无规AOC、约60％的泊洛沙姆188的中等共混物可 以条或棒状形式用作滑雪橇、滑雪板等的擦涂(rub-on)润滑剂。对于这 种应用，缺少毒性，证实对环境安全，且组分材料的非腐蚀性能特别 有益。

作为油脂的例子，95％～98％的22K无规AOC和2％～5％的泊洛沙 姆188共混，以提供硬至软的半固体油脂，其在室温下不会因重力而 流动。其是一种可选择的有用油脂，特别是对于润滑金属部件，这是 由于其比天然或石油基油更稳定，额外的优点是水可溶的、生物相容 的且基本上无毒性。由于含有极低量的嵌段AOC，所述共混物可以变 成粘稠、带点粘性的油状液体，从而可用作润滑剂。

任何润滑剂组合物都还可用作其它摩擦改性剂(TEFLON颗粒、胶 体等)的载体，包括可能有用但不易溶于油的摩擦改性剂。

                        实施例

下面的实施例更详细地描述了本发明，但仅是说明目的，各种变 更和修改对于本领域所属技术人员是显然的。

                实施例1-聚合物组合物的表征

可通过使用各种专门技术(例如，高灵敏度差分扫描量热法)来确定 不同实施方案的具体表征，这可用于探测共混物的精确性能及组分分 子间的相互作用。特别地，通过共混物的玻璃态转变温度(Tg)相对于各 组分Tg的变化来确定可混合性，条件是各组分的Tg明显不同。然而， 对于聚合物混合物的这种测量极难于进行和解释，即使对于本领域专 家而言。即使能够得到良好的结果，这些结果也仅适用于特定的组合 物、体积分数和温度，即使采用最好的理论分析，这些数据对于其它 组合的预测也没有太大价值，即使仅在分子量和结构上有略微差别。 因此，证实更有利的是，通过在宏观上和微观上直接观察来筛选聚合 物共混物，以确定哪种组合可提供所需的组合物理性能，确定聚合物 在宏观规模上是否可相容或可混合。

以各种比例将非无规AOH或AOC和无规AOC共混在一起。合 适量(w/w)的每种聚合物放置在玻璃容器中，以制备10g聚合物混合物， 并在微波炉上加热60～90秒以熔融固体组分(调整加热时间以使聚合物 混合物到达约80℃)。充分搅拌后，样品在500g离心2分钟以消除任 何空气泡。在80℃的熔融态时，所有样品都具有透明的外观。

为进行宏观分析，将熔融的聚合物共混物再加热至80℃，并通过 倒入2英寸×0.75英寸×0.1英寸深的铝模具中、在4℃下保持直到完全 固化(少于5min)来铸造成小条。通过目测并以模拟聚合物共混物某些 预定应用的方式来手动成型，从而分析每个样品的外观和机械性能。 为进行微观测试，用吸量管将15μl～20μl的熔融物吸到玻璃显微载片 上，该载片置于恒温调节的热板上。将盖片放在熔融物上，略微施加 压力以使聚合物共混物刚好流到25mm×25mm盖片的边缘，以形成均 匀薄层。然后从热板上取下载片，并在显微镜下检测。以10×的放大倍 数对共聚物球粒或不混合的共混物进行拍照。使用差分干涉对照系统 (正交偏光镜)来增强球晶所显示的双折射特征图案(马尔他十字)。

分析三个无规共聚物：3分枝22K g/mol无规AOC (22K无规 AOC)，其中EO∶PO的比例为1∶1(BASF PluracolV-10)；线型12K g/mol 无规AOC(12K无规AOC)，其中EO∶PO的比例为3∶1(Sigma-Aldrich #43，820-0)；线型3.9K g/mol无规AOC(3.9K无规AOC)，其中EO∶PO 的比例为1∶1(Dow UCON 50-HB-5100)。非无规共聚物选自Pluronic 嵌段共聚物(F68，F88，F98，F108，F87，F127)和各种分子量(约1.5K， 2K，3.5K，5K，7.5K，12K，20K，35Kg/mol)的PEO(均聚物)。

聚合物的宏观性能列于下表中，包括说明性数据和对每种所需性 能的半定量评级，其中F68和V-10的1∶1共混物用作参考点。数据表 明不同类和不同摩尔质量的泊洛沙姆和PEO分子在三个无规共聚物中 的相容性。

对于22K无规共聚物而言，宏观上可相容的共混物可用2％～98％ 比例范围内的F68(泊洛沙姆188)来制备，而没有不相容的迹象。含有 低比例F68(表中2％和5％)的共混物与透明无色油脂相似，而其它的 是从极软到极硬的蜡质固体，外观上与其它形式的蜡(例如，石蜡或蜡 烛蜡)相似。共混物的处理性能与聚合物比例密切相关，随F68含量在 2％～80％范围内增大，硬度增大，柔韧性和展延伸下降。也分析了22K 无规AOC与选定比例的F88、F98、F108、F87和F127的混合物。相 对于F68组合物，每种其它嵌段共聚物使组合物具有略微不同的有用 特性。例如，F127嵌段共聚物与22K无规AOC的质量比为50∶50时， 与F68嵌段共聚物和22K无规AOC的相似组合物相比，制得的共混 物更软、更柔韧、更发粘，并且其外观也理想地呈白色不透明，而F68 组合物是透明的。从表中的数据可以明显看出其它差别。

PEO与22K无规AOC混合的相容性是PEO摩尔质量的函数。因 此，1.5Kg/mol～5Kg/mol的PEO得到宏观上可相容的共混物，但是7.5K g/mol的PEO则难于不相容或不相容，12Kg/mol PEO与22K无规AOC 明显不相容，这可由晶粒组织和共混物缺少内聚性来证实。可相容的 PEO组合物通常与嵌段共聚物组合物相似，但是较软并更易延展，并 且有不同的″手感″，即触摸起来更油，具有橡胶状粘性。

12K无规AOC无规共聚物也可与相同嵌段共聚物和PEO均聚物 (2K，3.5K，5K)形成共混物，与12K和以上的PEO样品不相容。12K 无规AOC共混物在机械性能和外观上几乎与22K无规AOC组合物相 同。相比而言，低分子量无规EO∶PO共聚物，3.9K无规AOC，与研 究中分析的嵌段共聚物或均聚物均不相容：尽管在80℃明显完全混合， 但是共混的聚合物冷却后分离，形成非无规聚合物的硬晶粒在粘性或 液体载体(主要是3.9K无规AOC)中的两相体系。这些结果表明需要较 高分子量的无规AOC来与嵌段AOC和PEO形成可相容的共混物：阈 值大概在约4Kg/mol和约12Kg/mol之间。

尽管大多数AOC聚合物组合形成宏观上均匀的材料，但是需要进 行微观研究以确实聚合物相的相容性。图1表明22K无规AOC和F68 比例为2％(w/w)～98％(w/w)的共混物在冷却后的低放大倍数(125×)图。 首先观察20％(w/w)～60％(w/w)的样品，每个图像极相似，每个球晶延 伸通过材料，以沿没有任何间隙或空隙的极精确的晶界与相邻球相遇。 从2％(w/w)～10％(w/w)F68共混物可以看出，由于结晶F68的低含量， 所以球晶不明显，但明显的是球晶大小相同，而且没有间隙或其它缺 陷。高于60％(w/w)F68时，球晶尺寸有增加，在球晶间的区域间出现 线(在显微镜下为黑色)。在冷却的同时观察聚合物共混物，发现这些线 事实上是突然在前进的球晶晶界间出现的液相中的不利缺陷，这大概 是由于气泡在材料收缩产生的负压下突然成核的原因。这些气泡缺陷 的出现导致随着F68含量增大，白色和不透明度增加。球晶结构的规 则性和在球晶间不存在22K无规AOC-填充的空间表明所得材料实际 是单相，其中两种聚合物至少在微米水平上完全和密切彼此相连。

图2显示1∶1质量比的无规共聚物和非无规聚合物。图2A-2B显 示可相容的共混物，注意均匀的球晶图案，且不存在缺陷。图2C-2E 是不相容和不可混合的组合物的实施例。看到几个明显的相，一些较 大的PEO球晶区域散布在无规共聚物的较大透明球状区域中，其内还 有PEO小液滴，其结晶成与相分离的液滴界面相应的形状。

因此，我们已经限定了无规和非无规环氧烷聚合物组合的相容性 的范围，从而可以制备具有适用材料性能的聚合物组合物。结果进一 步表明如何选择精确的种类、摩尔质量、聚合物组分的比例，以调节 组合物的材料性能满足所需的规格。这些类型聚合物的可相容组合物 的发现、聚合物组分的合适分子量范围的确定都是新的，是预料之外 的，并且没有任何现有技术有过教导。

                实施例2-骨止血用的聚合物组合物

优选用作骨止血剂的组合物可按下述方式制备：将等重量的NF 级泊洛沙姆188(PLURONICF68NF)和22K无规AOC密封在耐热玻 璃容器中，并在加热炉中加热至80℃。在80℃下搅拌烧瓶中的内容 物达8小时。液体组合物在80℃下再静置16小时，以使气泡从液体 中逸出。然后液体直接送入80℃下的TEFLON涂覆的金属模具中。 所述模具于15分钟内冷却至4℃。移出固体聚合物组合物，并放进用 聚乙烯涂层作为衬里的单独箔套中。然后将这些箔套放进适用于包装 消毒的移植装置的袋子中。使用合适剂量的等离子体照射将产品消毒。

进行研究，比较AOC蜡和商业上可得到的蜂蜡对成年大鼠的一对 头盖骨缺陷的长期作用。使用牙钻在10Sprague-Dawley大鼠的中线任 一侧手动通过顶骨切出两个直径为4mm的缺陷。所用的材料是圆盘形 状，直径为4mm，厚度为1.0mm，或者是由等重量NF-级泊洛沙姆 188(PLURONICF68NF)和22K无规AOC组成的AOC蜡，或者是蜂 蜡(骨蜡，Ethicon，Inc.)。将两种材料移植进每个大鼠中。在手术中， 两种材料在处理特性和止血作用上没有差别。在第7天、第30天、第 60天、第90天切割动物。总体观察上，蜂蜡存在于每个动物中，但没 有残余的AOC蜡。没有观察到AOC蜡的不利作用。福尔马林固定后， 得到清晰的X光照片(16英寸距离，50kV，0.1sec)。经检查X光图像， 没有观察到AOC蜡对骨愈合有不利作用。然后在5％乙酸中使骨样品 去石灰质达7天，包埋在石蜡中，切片并用苏木精和曙红(H&E)染色。 对样品进行显微观察，没有观察到AOC蜡对骨愈合、局部组织或底层 脑有不利作用。

            实施例3-聚合物组合物的无毒性

通过分析皮内反应性、全身毒性、细胞毒性、溶血性、诱变性及 染色体失常可能性来验证组合物的生物相容性。所有测试用的组合物 由等重量的NF-级泊洛沙姆188(PLURONICF68NF)和22K无规AOC 组成。

分析组合物的皮内反应性，以测试可能的刺激和过敏。通过皮内 路线将0.2ml剂量的材料注射进兔子后背的五个单独位置，同时进行 对照试验。注射后，在24、48、72小时时观察红斑和浮肿，没有发现 刺激迹象。组合物主要的刺激指数特征可以忽略。

根据美国药典指南和国际标准化组织(ISO)10993分析组合物的全 身毒性。通过皮内路线将单次50ml/kg体重剂量的材料注射进小鼠内。 以7天间隔观察动物，没有观察到全身毒性。

基于ISO 10993使用体外生物相容性研究分析细胞毒性。制备溶 液，补加5％血清和2％抗生素，置于单层铺满的L-929小鼠纤维原细 胞上，所述细胞在5％CO2中繁殖并在37℃下于5％CO2中孵育48小 时。在48小时时对所述单层进行显微分析，细胞形态、细胞裂解或细 胞毒性没有变化。

并在体外测试所述组合物，观察当与人红细胞接触时是否引起溶 血(红细胞溶解)。材料在人红细胞的溶液中孵育4小时。孵育后，没有 检测到释放出血红素，表明不存在溶血。

使用细菌反向突变研究来确定组合物的可能致癌性，其中分析组 氨酸依赖性的菌株的突变可能。遗传改性的S.typhimurium菌株TA98， TA100，TA1535，TA1537在没有组氨酸的情况下不能生长，除非发生 特定突变。诱变原存在可以提高突变比率。经向每个细菌培养板上加 入5mg所述材料，没有观察到细胞毒性或突变。

通过体外测试哺乳动物细胞培养基中的染色体失常，进一步分析 可能的致癌性。分析中国大颊鼠卵巢细胞以检测染色体结构的变化。 观察已用Giemsa染色剂染色的中期染色体。没有检测到染色体失常。

            实施例4-羟磷灰石骨填充物的合成

与羟磷灰石颗粒共混并用作骨填充物的优选组合物可按下述方式 制备：将1重量份的PLURONICF68NF(泊洛沙姆188)和2重量份的 22K无规AOC(PLURACOV-10)密封在耐热玻璃容器中，并在加热炉 中加热至80℃。在80℃下搅拌烧瓶中的内容物达8小时。将2体积 份的液体聚合物与尺寸为50～300微米的3份羟磷灰石颗粒共混。所得 组合物在80℃真空下再静置16小时，以使气泡从制剂中逸出。然后 组合物直接装到1cc的注射器中，并冷却至4℃。在4℃放置15分钟 后，将注射器放进用聚乙烯涂层作为衬里的箔套中。使用合适剂量的 等离子体照射将产品消毒。

            实施例5-聚乙烯骨填充物的合成

与高密度聚乙烯颗粒共混并用作骨填充物的优选组合物可按下述 方式制备：将1重量份的F68NF(泊洛沙姆188)和2重量份的22K无规 AOC密封在耐热玻璃容器中，并在加热炉中加热至80℃。在80℃下 搅拌烧瓶中的内容物达8小时。液体聚合物与尺寸为50～300微米的等 质量的高密度聚乙烯颗粒共混。组合物在减压下在80℃下再静置16 小时，以使气泡从制剂中逸出。然后组合物直接装到1cc的注射器中， 并冷却至4℃。在4℃放置15分钟后，将注射器放进用聚乙烯涂层作 为衬里的箔套中。使用照射将产品消毒。

            实施例6-去除矿物质的骨基质的递送

在消毒条件下，制备去除矿物质的骨基质(DBM)颗粒(尺寸 200～500微米)。将DBM与组合物(2∶3)共混，使得每克共混物含有5mg DBM。使用在5％白明胶溶液中混合的DBM作为对照。使用小鼠成肌 细胞的亚克隆测定共混物的骨生成(成骨)可能性。这可通过分析细胞的 亚烷基磷酸酶活性来得到。根据碱性磷酸酶活性的测量，成骨活性的 量在两组中相同。研究结果表明，所述组合物是DBM的合适赋形剂。

            实施例7-药物递送用的制剂

选择疏水红染料Sudan IV作为疏水药剂的代用品。这种染料广泛 用作油脂染色剂。其与两种不同的嵌段AOC/无规AOC组合物及合适 的对照物组合，以分析组合物将疏水染料分散进水性环境中的能力。

染料以两种不同的方式与组合物共混：(1)熔融：将组合物加热至 80℃，每克蜡中加入5mg染料，搅拌熔融的混合物，直到染料完全溶 解。然后将蜡冷却至室温。(2)混合：由于某些药物对热不稳定，因此 在室温下将染料(5mg/g)和蜡捏合在一起，直到它们变成均匀着色的 蜡。分析的蜡是：(A)泊洛沙姆188和22K无规AOC的1∶1共混物； (B)泊洛沙姆407和22K无规AOC的1∶1共混物；(C)纯22K无规 AOC。对照物是(D)蜂蜡和(E)Brij 700(一种PEO-硬脂酸酯表面活性 剂，不适于肠胃外使用)。如上所述，通过熔融将染料(5mg/g)加到(C)， (D)和(E)中。将0.25g A或B加到40ml去离子水中，并完全溶解，其 后将12.5mg染料加到两个烧杯中(AO和BO)和含有40ml去离子水的 第三个烧杯(FO)中。其后，将0.25g的A1、A2、B1、B2、C1、D1、 E1中的每一种加到50ml烧杯中的40ml去离子水中。然后所有的烧 杯温和搅拌2小时。强烈的红色表明染料释放的更好，结果评级如下：

E1：亮红溶液，极少染料颗粒剩余。

B1：红溶液，少量染料颗粒剩余。

A1：深粉红溶液，少量染料颗粒剩余。

B2：污红溶液，剩余染料颗粒悬浮。

A2：污粉红溶液，剩余染料颗粒悬浮。

C1：淡红溶液，染料颗粒悬浮。

B0：极淡绿溶液，染料颗粒在烧瓶底部。

A0：极淡绿溶液，染料颗粒松散地凝集在空气/水界面。

F0：极淡绿溶液，染料颗粒牢固地凝集在空气/水界面。

D1：透明溶液，漂浮的着色蜡没有变化。

所述染料在水或者A或B的溶液中几乎不溶，并且不能从蜂蜡释 放，但是当完全混进所述组合物中时(某种程度上接近Brij 700，一种 强的非生物相容的表面活性剂)，其容易分散进溶液中。在机械混合固 体染料(粗粉末/结晶形式)后，也会分散明显比例的染料。这些结果清 楚地表明，生物相容的组合物具有有效地将疏水材料从无水形式释放 到水性环境中的能力。

可以使用其它生物活性试剂(例如，碳水化合物、脂质、其天然产 物及合成类似物、核酸、人工合成的小分子、蛋白、抗生素、抗体、 抗原、化学治疗剂、显影和对比剂、照射治疗剂、受体或其配体)。需 要时也可分析组合物的贮存作用，以确定生物活性是否增强。

            实施例8-水溶性蜡笔

可按下述方式使优选的组合物与染料共混以制备水溶性蜡笔：将3 重量份的泊洛沙姆388和1重量份的PLURACOV-10密封在耐热玻 璃容器中，并在加热炉中加热至80℃。以5mg/克聚合物的浓度加入 染料，并搅拌，直到其溶解。然后液体组合物在80℃下静置16小时， 以使气泡从液体中逸出。通过将液体组合物倒入模具中并冷却至4℃ 达15分钟，形成蜡笔。

            实施例9-生物相容的清洁剂

分析组合物用作清洁剂的有效性。将其表面活性及从装置或仪器 表面除去斑点或污染物的能力与临床设备中所用的其它清洁剂相比。 在清洁剂与需要深度清洁的表面粘合的情况下，可以使用粘性组合物； 否则，为快速洗去和漂洗，可以使用非粘性组合物。组合物的生物相 容性是有利的，这有利于清洁的装置或仪器在临床中的再次使用。这 是一种可选择的粗清洁剂。

            实施例10-非腐蚀润滑剂

分析组合物用作润滑剂的有效性。将其制备医用装置、外科移植 物或仪器的能力与临床设备中所用的其它润滑剂相比。根据情况可以 使用粘性变化(例如，油到油脂)的组合物。由于安全的原因，组合物的 生物相容性及其快速除去性是有利的。

本文引述的专利、专利申请、书及其它出版物以其全部内容作为 参考。

在描述数值范围时，应该理解也公开了范围内的所有值(例如， 1～10也包括1～10间的每个整数及所有的中间值，如2～10，1～5，3～8)。 术语″约″可以指与测量相关的统计不确定性或数量内的可变性，本领域 所属技术人员应该理解这不会影响本发明的操作或其可专利性。

在权利要求书意义范围内的所有变化和替换及其法律上的等价范 围都包括在本发明范围内。使用″包括″的权利要求的保护范围内可以包 括其它元素；除了术语″包括″外，本发明还使用了过渡语″基本上包括″ (如果它们在本质上不影响本发明的实施，那么在这些权利要求的保护 范围内也可以包括其它元素)和″由…组成″(即除了杂质或通常对本发 明不重要的物质外，仅包括权利要求中所列的元素)的权利要求。这三 种都用于保护本发明。

应该理解，说明书中的内容不用于作为要保护的发明的限制，除 非在权利要求书中明确说明。因此，授予的权利要求书是决定法律保 护范围的基础，而不受用于解释权利要求书的说明书的限制。相比而 言，可以预料到要保护的发明或破坏新颖性的现有技术也明确地不在 本发明和具体实施方案的范围内。

此外，在权利要求的限定间没有特定的关系，除非这种关系在权 利要求书中明确地说明(例如，产品权利要求中的组分排列或方法权利 要求中的步骤顺序不会限制权利要求，除非明确说明)。各要素的所有 可能组合及交换被认为是本发明的内容。相似地，本发明说明书的概 括被认为是本发明的一部分。

综上所述，本领域所属技术人员理解，本发明可以其它具体形式 实施，而不会脱离其精神或实质特性。所描述的实施方案应该仅被认 为是说明性的，而不是限制性，因为本发明的法律保护范围由所附的 权利要求书阐明，而不是由说明书阐明。

                                                                                     表1A              组合物                      外观   聚合物相容性   无规AOC％   嵌段AOC或AOH％   光吸收   表面质地   22K    98   22K    95   22K    90   22K    80   22K    70   22K    60   22K    50   22K    40   22K    30   22K    20   22K    10   22K    5   22K    2   22K    50   22K    70   22K    60   22K    50   22K    50   22K    25   22K    50   22K    50   22K    50   22K    50   22K    80   22K    70   22K    60   22K    50   22K    40   22K    30   22K    20   22K    50   22K    50   22K    50   F68         2   F68         5   F68         10   F68         20   F68         30   F68         40   F68         50   F68         60   F68         70   F68         80   F68         90   F68         95   F68         98   F88         50   F98         30   F98         40   F98         50   F108        50   F108        75   F87         50   F127        50   PEO 1.5K    50   PEO 2.0K    50   PEO 3.5K    20   PEO 3.5K    30   PEQ 3.5K    40   PEO 3.5K    50   PEO 3.5K    60   PEO 3.5K    70   PEO 3.5K    80   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   1极透明   1极透明   1极透明   1极透明   1极透明   1.5透明到极透明   2透明   3半透明   5白色不透明   6白色不透明   6白色不透明   7白色不透明   7白色不透明   3半透明   1极透明   2透明   2透明   5白色不透明   5白色不透明   2透明   6白色不透明   3半透明   2.5半透明，透明(边缘)   2透明   2透明   2.5半透明，透明   4斑驳白色/透明   4斑驳白色/透明   4斑驳白色/透明   5白色   2.5半透明，透明片   6白色不透明   6白色不透明   1极光滑   1极光滑   1极光滑   1极光滑   2光滑   3带纹   3带纹   4鹅卵石状   5粗糙   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   1极光滑   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4光滑～粗糙   2光滑   4鹅卵石状   2光滑   4鹅卵石状   3带纹   3带纹   4鹅卵石状   5粗糙   5粗糙   5粗糙   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   部分   不相容

                                                                         表2A                   组合物                   外观   聚合物相容性   无规AOC  ％   嵌段AOC或AOH  ％   光吸收   表面质地   12K    50   12K    50   12K    40   12K    75   12K    50   12K    25   12K    50   12K    50   12K    50   12K    50   12K    50   12K    50   12K    50   12K    50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   3.9K   50   F68         50   F88         50   F98         60   F108        25   F108        50   F108        75   F127        50   PEO 2.0K    50   PEO 3.5K    50   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   PEO 20K     50   PEO 35K     50   F68         50   F127        50   PEO 1.5K    50   PEO 2.0K    50   PEO 3.5K    50   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   2极透明   4极透明～白色(边缘)   4斑驳白色/透明   1极透明   3半透明   4斑驳白色/透明   6白色不透明   4半透明，透明(边缘)   4白色，半透明(边缘)   4斑驳白色/透明   6白色不透明   6白色不透明   7亮白色   7亮白色   7亮白色   7亮白色   7亮白色   7亮白色   7亮白色   7亮白色   5白色   5白色   4鹅卵石状   2光滑   4鹅卵石状   3带纹   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   3带纹   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   4鹅卵石状   3带纹   5粗糙   3带纹   3带纹   3带纹   3带纹   0(液体糊状物)   0(液体糊状物)   好   好   好   好   好   好   好   好   好   好   部分   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容   不相容

                                                                         表1B             组合物                    原始性能   无规AOC  ％   嵌段AOC或AOH％   硬度   塑性   整体质地   22K    98   22K    95   22K    90   22K    80   22K    70   22K    60   22K    50   22K    40   22K    30   22K    20   22K    10   22K    5   22K    2   22K    50   22K    70   22K    60   22K    50   22K    50   22K    25   22K    50   22K    50   22K    50   22K    50   22K    80   22K    70   22K    60   22K    50   22K    40   22K    30   22K    20   22K    50   22K    50   22K    50   F68         2   F68         5   F68         10   F68         20   F68         30   F68         40   F68         50   F68         60   F68         70   F68         80   F68         90   F68         95   F68         98   F88         50   F98         30   F98         40   F98         50   F108        50   F108        75   F87         50   F127        50   PEO 1.5K    50   PEO 2.0K    50   PEO 3.5K    20   PEO 3.5K    30   PEO 3.5K    40   PEO 3.5K    50   PEO 3.5K    60   PEO 3.5K    70   PEO 3.5K    80   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   1油脂   2半固体   3极软   4软   4软   5中等软   6中等   6中等   7中等硬   8硬   9极硬   9极硬   10硬   6中等   6中等   6中等   7中等硬   6中等   9极硬   4软   4软   4软   5中等软   3极软   4软   4软   5中等软   5中等软   7中等硬   8硬   7中等硬   5中等软   9极硬   5塑性流动   5塑性流动   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   2折断   2折断   1脆   1脆   1脆   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   2折断   3弯曲，断裂   1脆   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   3弯曲，断裂   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   2折断   2折断   3弯曲，断裂   4弯曲，撕裂   1脆   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   1小颗粒

                                                                        表2B               组合物                    原始性能   无规AOC ％   嵌段AOC或AOH％   硬度   塑性   整体质地   12K     50   12K     50   12K     40   12K     75   12K     50   12K     25   12K     50   12K     50   12K     0   12K     50   12K     50   12K     50   12K     50   12K     50   3.9K    50   3.9K    50   3,9K    50   3.9K    50   3.9K    50   3.9K    50   3.9K    50   3.9K    50   F68         50   F88         50   F98         60   F108        25   F108        50   F108        75   F127        50   PEO 2.0K    50   -PEO3.5K    50   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   PEO 20K     50   PEO 35K     50   F68         50   F127        50   PEO 1.5K    50   PEO 2.0K    50   PEO 3.5K    50   PEO 5.0K    50   PEO 7.5K    50   PEO 12K     50   7中等硬   7中等硬   8硬   4软   7中等硬   8硬   4软   4软   4软   7中等硬   6中等   6中等   6中等   6中等   7中等硬   4软   3极软   8硬   8硬   3极软   3极软   3极软   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   2折断   4弯曲，撕裂   3弯曲，断裂   2折断   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   4弯曲，撕裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   3弯曲，断裂   2折断   1脆   5(糊状物)   2折断   2折断   5(糊状物)   5(糊状物)   5(糊状物)   2均匀   2均匀   1小颗粒   2均匀   2均匀   1小颗粒   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   2均匀   1小颗粒   1小颗粒   0大晶粒   1小颗粒   1小颗粒   1小颗粒   1小颗粒   1小颗粒   1小颗粒   1小颗粒   0大晶粒

                                                                        表1C                组合物                  加工性能    无规AOC  ％    嵌段AOC或AOH％    硬度    延展性    柔韧性    内聚性    粘合性    22K    98    22K    95    22K    90    22K    80    22K    70    22K    60    22K    50    22K    40    22K    30    22K    20    22K    10    22K    5    22K    2    22K    50    22K    70    22K    60    22K    50    22K    50    22K    25    22K    50    22K    50    22K    50    22K    50    22K    80    22K    70    22K    60    22K    50    22K    40    22K    30    F68         2    F68         5    F68         10    F68         20    F68         30    F68         40    F68         50    F68         60    F68         70    F68         80    F68         90    F68         95    F68         98    F88         50    F98         30    F98         40    F98         50    F108        50    F108        75    F87         50    F127        50    PEO 1.5K    50    PEO 2.0K    50    PEO 3.5K    20    PEO 3.5K    30    PEO 3.5K    40    PEO 3.5K    50    PEO 3.5K    60    PEO 3.5K    70    0.5    2    2    3    3    4    5    5    5    6    7.5    9    9    10    5    4    5    5    4    9    2    3.5    4    4.5    2.5    3.5    4    5    6        3    3    3    3    3    2    2    2    0    0    0    2    3    3    2    3    3    3    3    3    3    4    4    4    4    2    2        4    4    3    3    2    2    2    1    0    0    0    2    3    2    2    2    0    4    3    3    3    4    4    3    3    3    2        -2    -1    0    0    0    0    0    1    2    2    2    0    0    0    0    0    0    -2    0    0    0    -1    -1    0    0    0    0    5    5    6    5    4    2    1    0    0    0    0    0    0    0    2    1    1    0    0    5    2    2    1    5    5    2    1    0    0 

                                                                                表2C               组合物                     加工性能    无规AOC％    嵌段AOC或AOH％    硬度    延展性    柔韧性    内聚性    粘合性    22K    20    22K    50    22K    50    22K    50    12K    50    12K    50    12K    40    12K    75    12K    50    12K    25    12K    50    12K    50    12K    50    12K    50    12K    50    12K    50    12K    50    12K    50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    3.9K   50    PEO 3.5K    80    PEO 5.0K    50    PEO 7.5K    50    PEO 12K     50    F68         50    F88         50    F98         60    F108        25    F108        50    F108        75    F127        50    PEO 2.0K    50    PEO 3.5K    50    PEO 5.0K    50    PEO 7.5K    50    PEO 12K     50    PEO 20K     50    PEO 35K     50    F68         50    F127        50    PEO 1.5K    50    PEO 2.0K    50    PEO 3.5K    50    PEO 5.0K    50    PEO 7.5K    50    PEO 12K     50    7    3    3    9    2    2    0    4    2    0    4    4    4    4    2                          1    3    3    1    3    3    1    3    3    1    3    3    3    3    3          0    0      0    0          1    3    4    0    2    2    0    4    2    0    4    4    4    4    2                          1    -1    -2    2    0    0    2    0    0    2    0    -1    -1    0    -1    -3    -3    -3    -3    -3    -3    -3    -3    -3    -3    -3    0    3    5    0    2    1    0    4    3    0    3    6    6    3    5    4    4    4      3             

硬度：1＝油脂状，2＝半固体，3＝极软，4＝软，5＝中等软，6＝中等软硬，7＝中等硬，8＝硬，9＝极硬，10＝岩石硬

延展性：0＝碎裂，1和2＝断裂，3＝不断裂，4＝可拉伸

柔韧性：0＝不可变形的，1＝模压性较差，2＝模压费力，3＝易模压，4＝极易模压

粘合性：0＝不发粘，1＝轻微发粘，2＝发粘，3＝极发粘，4＝中等粘，5＝粘，6＝极粘

内聚性：-2＝内聚，-1＝软/或较低的内聚，0＝有内聚性，1＝硬/几乎无内聚性，2＝碎裂