本发明涉及通式(I)的化合物： 其中 R1代表(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基甲基， X1代表氢原子或卤原子或(C1-C4)烷氧基， 或者 OR1和X1共同代表式-OCH2O-、-O(CH2)2-、-O(CH2)3-、-O(CH2)2O-或 -O(CH2)3O-的基团， X2代表氢原子或氨基， X3代表氢原子或卤原子，和 R2代表氢原子、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地在苯环上取代的 苯基(C1-C4)烷基、或通式为-(CH2)nCO-Z的基团，其中n代表1至6， Z代表哌啶-1-基或4-(二甲基氨基)哌啶-1-基。

当R2代表任选地取代的烷基时，这样的基团优选地为丁基或2- 苯基乙基。

当R2代表任选地在苯环上取代的苯基(C1-C3)烷基时，这样的基 团优选地为用卤原子或三氟甲基任选地取代的苯基(C1-C3)烷基。

当R2代表通式为-(CH2)nCO-Z的基团时，这样的基团优选地为4- [4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-氧代丁基、5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-5-氧代戊基或6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-6-氧代己基。

本发明化合物能以游离碱或酸加成盐的形式存在。因为拓烷环的 缘故，它们也能以内向或外向异构体的形式存在。此外，某些取代 基R2可能含有一个不对称碳原子；这些化合物因此能以多种纯的或 混合的几何和/或旋光异构体形式存在。

依据本发明，通式(I)的化合物可以通过以下流程阐明的方法来 制备。

在无溶剂或在极性质子溶剂如乙醇中，使其中R1、X1、X2和X3 如上所定义并且R3代表甲基或乙基的通式(II)的酯与水合肼反应， 得到通式(III)的酰肼，该酰肼或者通过在质子惰性溶剂如二噁烷中用 光气，或者通过在质子惰性溶剂如甲苯中用氯甲酸苯酯环合为通式(IV) 的噁二唑。

然后在三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯存在下、于质子惰性溶剂如四 氢呋喃中，使通式(IV)的噁二唑与其中R2如关于通式(I)所定义但是 除了氢原子外或者代表(1，1-二甲基乙氧基)羰基保护基团的通式(V)的 托烷醇反应，之后，如果必要的话，通过三氟乙酸使拓烷环的氮脱 去保护得到其中R2代表氢原子的通式(I)化合物，并且如果需要的 话，在三乙胺存在下、于质子惰性溶剂如乙腈中，使所得到的化合 物与其中X代表离去基团如卤原子或甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯基团 并且R2如关于通式(I)所定义但除了氢原子外的通式R2-X衍生物反 应。起始的通式(II)的酯和/或相应的酸特别在专利申请EP-0231139、 EP-0234872、WO-8403281、WO-9316072和WO-9419344中描述。

                   流程

通式(V)的托烷醇为已知的或能够根据任何已知的方法来制备。 8-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇通过在Drug Metabolism and Disposition(1992)20(4)596-602中描述的方法来制 备。

下列实施例详细阐明了本发明几个化合物的制备。元素微量分析 和IR和NMR谱证实了所得到化合物的结构。标题中圆括号给出的 化合物编号对应于以后在表中给出的那些编号。在化合物命名中， 破折号“-”形成了该词的一部分，而破折号“ ”仅仅用作表明一条 线断开；如果不存在线条断开则应将其删除，并且不必用正常的破 折号或者空格代替。 实施例1(化合物1号)。 5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)- 1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。 1.1.4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰肼。

将悬浮于460ml乙醇中的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯51.5g (0.239mol)置于1L的反应器中。用15分钟加入水合肼119g(2.39mol) 并且该混合物在回流下加热15小时。

用冰浴冷却该混合物，滤出沉淀用乙醇漂洗，并在80℃下减压 干燥2小时30分钟。

由此得到产物47.5g。 熔点：211℃。 1.2.[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲 酸苯基甲酯。

在室温磁力搅拌下，用1小时将1.93M光气的甲苯溶液461 ml(0.875mol)滴加到在3L反应器中的37.7g(0.175mol)的4-氨基-5- 氯-2-甲氧基苯甲酰肼的1200ml二噁烷悬浮液中。

将该混合物室温下搅拌过夜，然后在80℃下加热1小时。通过 在此温度下2小时内通入氩气流来冲洗过量的光气。然后加入苯甲 醇72ml(0.7mol)，并在100℃下继续加热1小时。冷却该混合物并 在减压下浓缩，该残余物在异丙醚中研磨。滤出并干燥所得到的固 体。由此得到产物60.3g。 熔点：214℃。 1.3.[2-氯-4-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢- 1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯盐酸盐。

将溶于15ml四氢呋喃的1g(2.66mmol)[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧 代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯基甲酯、0.47g(3.33 mmol)内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇和三苯基膦1.05g(4mmol) 置于50ml三颈圆底烧瓶中，将该混合物冷至0℃，加入0.63ml即 0.70g(4mmol)的偶氮二羧酸乙酯，该混合物在40℃下搅拌3小时30 分钟。

减压下蒸发溶剂，该残余物用15ml乙醚和二异丙基醚的混合物 处理并且过滤收集固体。在漂洗和干燥后，得到固体1.6g，其盐酸 盐以常规方法来制备，随后丙酮研磨并以乙醇重结晶。得到盐2.22g。 1.4.5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。

将0.94g(1.76mmol)[2-氯-4-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基 甲酯盐酸盐置于盛有17ml乙酸的三颈圆底烧瓶中，加入3.12ml 33％ 氢溴酸的乙酸液(即7当量氢溴酸)，并且该媒介物搅拌24小时。

加入20ml乙醚，过滤收集固体，乙醚漂洗并且用水处理，加氨 水至pH呈碱性，过滤收集得到很细的沉淀。干燥后分离得到化合物 0.45g。 熔点：208℃。 实施例2(化合物3号)。 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐。 2.1.[6-氯-8-[4-[8-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3- 基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基) 氨基甲酸苯基乙酯。

将7.1g(0.030mol)内-8-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-醇、10g(0.025mol)[6-氯-8-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑 -2-基)2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氨基甲酸苯基甲酯(根据步骤1.1 和1.2所描述的方法从相应的苯甲酸甲酯制备)、8.44g(0.032mol)三 苯基膦、5.6g(0.032mol)偶氮二羧酸乙酯和400ml干燥四氢呋喃置 于圆底烧瓶中，并且该混合物室温下搅拌过夜。减压下蒸除溶剂， 该残余物用硅胶柱层析纯化，以乙酸乙酯和庚烷的50/50的混合物洗 脱，得到化合物13.0g。 熔点：210℃。 2.2.[6-氯-8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二 唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基甲酯。

将溶解在150ml氯仿中的13.75g(0.022mol)[6-氯-8-[4-[8-[(1，1- 二甲基乙氧基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4- 噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氨基甲酸苯基甲酯置于 500ml三颈圆底烧瓶中，在20分钟内缓慢加入三氟乙酸17.05ml(0.221 mol)，并且将该混合物搅拌19小时。再次加入三氟乙酸17.05ml(0.221 mol)，将该混合物搅拌5小时。

将该混合物浓缩，并且残余物以300ml乙醚结晶。以100ml水 处理该固体，加入30％碳酸钠(soude)3ml，用氯仿提取该混合物， 蒸发后的残余物以二异丙基醚研磨。得到化合物7.88g。 熔点：140℃。 2.3.5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(8-甲基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐。

在10ml乙酸中制备[6-氯-8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代 -4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氨基甲酸 苯基甲酯0.88g(1.72mmol)的悬浮液，加入2.2ml 33％氢溴酸溶液的 乙酸液，并且该混合物搅拌过夜。将乙醚加到混合物中，过滤收集 沉淀，用乙醚漂洗并且用水处理，该溶液用乙酸乙酯洗涤，加入30％ 碳酸钠水溶液0.5ml，该混合物用氯仿提取四次，有机相用水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。残余物以乙醚研磨，干燥，在回 流下溶于乙醇中并以醇制氯化氢处理。最后分离得到盐酸盐0.61g。 熔点：210℃。 实施例3(化合物5号)。 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(8-丁基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮氢溴酸盐。 3.1.[6-氯-8-[4-(8-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢- 1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氨基甲酸苯基甲酯。

将溶解在20ml乙腈中的1.54g(3mmol)[6-氯-8-(8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星- 5-基)氨基甲酸苯基甲酯和1.2g(12mmol)三乙胺置于100ml三颈圆 底烧瓶中，加入0.82g(6mmol)1-溴丁烷并且该混合物在60℃下加热 20小时。

蒸除溶剂，残余物用水处理并以乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤 并干燥，减压下蒸除溶剂，该残余物用硅胶层析纯化，以氯仿、甲 醇和氨水的95/5/0.5的混合物洗脱。得到化合物1.25g。 熔点：142℃。 3.2. 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-(8-丁基-8-氮杂双 环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮氢溴酸盐。

将1.2g(2.11mmol)[6-氯-8-[4-(8-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)- 5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氨 基甲酸苯基甲酯、12ml乙酸和含有33％氢溴酸的乙酸3ml置于50ml 圆底烧瓶中，所得到的溶液室温下搅拌18小时。

加入乙醚并过滤收集固体，该固体以乙醚漂洗，用丙-2-醇结晶。 得到氢溴酸盐0.92g，其用乙醇研磨，最后分离得到纯的化合物0.79 g。 熔点：＞260℃。 实施例4(化合物4号)。 5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[8-(2-苯基乙基)-8-氮 杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮 4.1.[6-氯-8-[4-[8-(2-苯基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-氧代-4，5- 二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基]氨基甲酸苯基 甲酯。

将溶解在20ml乙腈中的1.33g(2.6mmol)[6-氯-8-[4-(8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并 二喔星-5-基)氨基甲酸苯基甲酯、1.05g(10.4mmol)三乙胺和0.96g (5.2mmol)(2-溴乙基)苯置于100ml三颈圆底烧瓶中，并且该混合物 在60℃下加热18小时。

再次加入0.48g(2.6mmol)(2-溴乙基)苯并继续加热5小时。

减压下蒸除溶剂，残余物用水处理并以氯仿提取，有机相用水洗 涤并干燥，减压下蒸除溶剂，该残余物用硅胶柱层析纯化，以氯仿、 甲醇和氨水的99/1/0.1的混合物洗脱。得到化合物1.28g，在以二异 丙基醚结晶后得到纯的化合物1.18g。 熔点：118℃。 4.2.5-(8-氨基-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)-3-[8-(2-苯基乙基)- 8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮。

将1.18g(1.91mmol)[6-氯-8-[4-(8-(2-苯基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星- 5-基]氨基甲酸苯基甲酯、12ml乙酸和溶解在乙酸中的氢溴酸2.95ml 置于50ml圆底烧瓶中，并且该溶液室温下搅拌18小时。

加入乙醚，过滤收集沉淀，该沉淀以乙醚漂洗，由此得到的粗氢 溴酸盐以13ml水和20ml氯仿处理，加入30％碳酸钠水溶液0.5ml， 然后该混合物用氯仿提取，减压下蒸除溶剂，且残余物以二异丙基 醚研磨。得到以游离碱形式存在的纯化合物0.703g。 熔点：227℃。 实施例5(化合物7号)。 3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)- 1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐。

将2.83g(11.2mmol)5-(6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)-1，3，4- 噁二唑基-2(3H)-酮(根据步骤1.1和1.2所描述的方法从相应的苯甲 酸甲酯制备)、2.54g(11.2mmol)内-8-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-8-氮杂 双环[3.2.1]辛-3-醇和4.11g(15.68mmol)三苯基膦置于100ml四氢呋 喃中，在氩气氛下将该混合物冷却至0℃，加入3.0ml偶氮二羧酸乙 酯并且将该混合物室温下搅拌过夜。

减压下蒸除溶剂，残余物以100ml二氯甲烷处理，加入三氟乙 酸17.3ml并且将该混合物搅拌12小时。

将该混合物浓缩至干，残余物以1N盐酸处理，该混合物用乙醚 和乙酸乙酯依次洗涤，把碳酸钾加至水相中，混合物用氯仿提取。 洗涤有机相并干燥，减压下蒸除溶剂，残余物以1当量的醇制氯化 氢处理，将该混合物浓缩至干，此残余物以水和丙-2-醇9/1的混合物 重结晶。过滤并干燥得到化合物1.8g。 熔点：254℃。 实施例6(化合物9号)。 3-(8-丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃- 8-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐。

把0.96g(2.38mmol)3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(6-氯-3，4-二 氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐、0.28ml即0.36 g(2.62mmol)溴丁烷、0.72g(5.24mmol)碳酸钾和40ml乙腈的混合 物在60℃下加热24小时。

减压下蒸除溶剂，残余物以水处理并以氯仿提取，洗涤有机相， 并干燥，减压下蒸除溶剂，残余物以硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷 洗脱。该碱以1当量的醇制氯化氢处理，浓缩该溶液，此盐以丙-2- 醇重结晶，脱水并干燥。得到化合物0.38g。 熔点：242℃。 实施例7(化合物10号)。 3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁 二唑-2(3H)-酮盐酸盐。

把3.58g(15mmol)5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁二唑- 2(3H)-酮(根据步骤1.1和1.2所描述的方法从相应的苯甲酸甲酯制 备)、3.41g(15mmol)内-8-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1] 辛-3-醇和5.51g(21mmol)三苯基膦置于120ml四氢呋喃中，在氩气 氛下将该混合物冷却至0℃，加入4.0ml即4.44g(25.5mmol)偶氮二 羧酸乙酯，并且将该混合物室温下搅拌过夜。

减压下蒸除溶剂，残余物以150ml二氯甲烷处理，加入三氟乙 酸23.1ml并且将该混合物搅拌12小时。该混合物浓缩至干，残余 物以1N盐酸处理，该混合物用乙醚和乙酸乙酯依次洗涤，把碳酸钾 加入水相至pH＝10，此混合物用氯仿提取。洗涤有机相并干燥，减 压下蒸除该溶剂，残余物以1当量的醇制氯化氢处理，将该混合物 浓缩至干，此残余物以丙-2-醇和水49/1的混合物重结晶。过滤并干 燥得到化合物1.7g。 熔点：＞260℃。 实施例8(化合物11号)。 3-[8-(2-苯基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-5-(5-氯-2，3-二氢苯并呋 喃-7-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐。

把0.80g(2.08mmol)3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-(5-氯-2，3-二 氢苯并呋喃-7-基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮盐酸盐、0.31ml即0.43g(2.29 mmol)的(2-溴乙基)苯、0.63g(4.58mmol)碳酸钾和30ml乙腈的混 合物在60℃下加热24小时。

减压下蒸除溶剂，残余物以水处理并以氯仿提取，洗涤有机相并 干燥，减压下蒸除溶剂，残余物以硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷和 乙醇98/2的混合物洗脱。该碱以1当量的醇制氯化氢处理，浓缩该 溶液，以乙醇重结晶，脱水并干燥。得到化合物0.84g。 熔点：266℃。 实施例9(化合物15号)。 5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二 唑-2(3H)-酮氢溴酸盐 9.1.[2-氯-4-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二 唑-2-基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯。

把溶解在50ml四氢呋喃中的5.78g(15mmol)[2-氯-5-甲氧基- 4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]氨基甲酸苯基甲酯、6.0g(23mmol) 三苯基膦和3.5g(15mmol)8-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-8-氮杂双环 [3.2.1]辛-3-醇置于100ml三颈圆底烧瓶中，将该溶液冷却至0℃，滴 加入3.64ml偶氮二羧酸乙酯，使该混合物回升至20℃并搅拌3小时。 减压下蒸除溶剂，残余物以50ml二氯甲烷处理，在0℃下加入三氟 乙酸25ml，将所得到的溶液在室温下搅拌4小时。

减压下蒸除溶剂，加入50ml水和100ml乙醚并过滤收集沉淀， 该沉淀用乙醚漂洗并干燥。

得到白色固体5.0g。 熔点：156-157℃。 9.2.5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，4- 噁二唑-2(3H)-酮氢溴酸盐

把溶解在含有33％氢溴酸的乙酸10ml中的5.0g(10.6mmol)[2- 氯-4-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基]-5-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基甲酯置于25ml圆底烧瓶中，将该混 合物在室温下搅拌24小时。

加入乙醚并过滤收集沉淀，以乙醚漂洗数次。

得到化合物4.2g。 熔点：235-237℃。 实施例10(化合物13号)。 5-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[8-[1-[5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5- 氧代戊基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮(-)-双酒石 酸盐。

把溶解在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.5g(1.16mmol)5-(4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，3，4-噁二唑- 2(3H)-酮氢溴酸盐、0.286g(1.16mmol)的1-(5-氯-1-氧代戊基)-N，N- 二甲基哌啶-4-胺和0.484ml(3.48mmol)三乙胺置于25ml三颈圆底 烧瓶中，并且将该混合物在回流下加热18小时。

减压下蒸除溶剂，加入水并且残余物以二氯甲烷提取。减压下蒸 除溶剂，此残余物以硅胶柱层析纯化，先以二氯甲烷和甲醇90/10的 混合物洗脱，然后再以二氯甲烷、甲醇和氨水80/20/2的混合物洗脱。 所得到的油以2当量的酒石酸处理并最后分离得到白色固体0.35g。 熔点：198-201℃。

下列表说明了本发明的几个化合物的化学结构和物理性质。

                   表   编号     OR1    X1  X2   X3      R2   盐 熔点(℃)     1     2     3       4     5       6     7       8       9       10       11       12       13     14     15     OCH3    H -O(CH2)2O- -O(CH2)2O-   -O(CH2)2O- -O(CH2)2O-   -O(CH2)2O- -O(CH2)3-   -O(CH2)3-   -O(CH2)3-   -O(CH2)2-   -O(CH2)2-   -O(CH2)2-     -OCH3     H   -OCH3     H   -OCH3     H  NH2  NH2  NH2    NH2  NH2    NH2   H     H     H     H     H     H    NH2  NH2  NH2   Cl   Cl   Cl     Cl   Cl     Cl   Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl   Cl   Cl     -CH3   -CH2C6H5       H    -CH2CH2C6H5  -CH2CH2CH2CH3     -CH(CH3)2       H    -CH2CH2C6H5    -CH2CH2CH2CH3         H    -CH2CH2C6H5    -CH2CH2CH2CH3         *  -CH2CH2CH2CH3       H   -   -  HC   l   -  HB   r   -  HC   l  HC   l  HC   l  HC   l  HC   l  HC   l  tar   -  HB   r     208     185     210       227    ＞260       254     254       261       242      ＞260       266       238     198-201     166   235-237   在盐栏目中，-表示为化合物以碱形式存在，HCl表示为盐酸盐，HBr表示为氢溴酸盐和tar表示为酒石酸盐。 *在第十三号化合物中R2为5-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-5-氧代戊 基。

本发明化合物进行试验来证实它们作为治疗活性物质的价值。

因此，根据Grossman等在Br.J.Pharmacol.(1993)109 618-624 中描述的方法，研究本发明化合物对豚鼠纹状体中5-HT4受体的亲合 力。

处死体重为300至400g的豚鼠(Hartley，Charles River，法国)，并 且摘取它们的大脑，切除它们的纹状体冻存于-80℃。

在实验那天，在33倍体积的HEPES-NaOH缓冲液(50mM，在20 ℃下pH＝7.4)中将组织在+4℃解冻，使用PolytronTM研磨机中将该混 合物搅匀，该匀浆在48000g离心10分钟，回收沉淀并再次混悬， 该悬浮液以相同条件重离心并且将最终得到的沉淀以每ml 30mg组 织的比例于HEPES-NaOH缓冲液中重混悬。在终体积为1ml HEPES-NaOH缓冲液(50mM，pH＝7.4)中，在[3H]GR113808(在提到 的文章中所描述的配位体，比活性80-85Ci/mmol)存在下，在受试化 合物存在或无受试化合物存在下，将该膜悬浮液100μl于0℃下孵 育120分钟。通过使用0.1％聚亚乙基亚胺预处理的Whatman GF/B 滤膜过滤使该孵育终止，在0℃下每一支试管以4ml缓冲液冲洗， 进行进一步过滤并且通过液体闪烁照相术测定保留在滤膜上的放射 活性。

在30μM血清素(5-羟色胺)存在下，测定非特异性结合。特异性 结合代表在滤膜上回收90％总放射活性。

对于受试化合物的每一个浓度，测[3H]GR113808特异性结合的 抑制百分率，随后测定CI50即抑制特异性结合达到50％的受试化合 物浓度。

最有活性的化合物的CI50值介于1.3和340nM之间。

根据Baxter等在Naunyn Schmied.Arch.Pharmacol.(1991)343 439中描述的方法，也研究了本发明化合物对大鼠食管5-HT4受体的 激动剂或拮抗剂作用。

使用体重为300至450g雄性Sprague-Dawley大鼠。迅速取出食 管末端部分大约1.5cm的片段，摘除肌肉层，内部肌肉粘膜纵向打 开，将其置于含有在32℃下通过氧和二氧化碳气体(95％O2和5％CO2) 气流进行氧饱和的Krebs-Henseleit溶液的绝缘部件槽中，并且在0.5g 基础张力下连接于等距换能器上。通过加入0.5μM氯化氨甲酰胆 碱诱导组织收缩，并且等待收缩至稳定(15分钟)后，为了使最大松 弛定量化使该标本暴露于血清素(1μM)。洗涤该组织并在20分钟 后再次加入0.5μM氯化氨甲酰胆碱，使该标本暴露于逐渐增加浓 度的0.1至1μM的受试化合物。诱导松弛的化合物被认为是5-HT4 激动剂。

对于不能诱导松弛的化合物，使该标本暴露于逐渐增加浓度的 0.1nM至诱导最大松弛的浓度的血清素，并且然后将由血清素造成的 在受试化合物存在下的松弛曲线与所述化合物不存在时所测定的标 准曲线相比较。如果其存在引起该曲线朝向右方位移，则认为此化 合物为5-HT4拮抗剂。

这两个生物试验结果显示本发明化合物是5-HT4型血清素样受体 有利的配位体，并且它们在这些受体上或者作为激动剂或者作为拮 抗剂起作用。

最后，根据基本上如Korte A.等，Biochem.Phys.Res.Commun. (1990)168 979-986和West R.E.等，Mol.Pharmacol.(1990)38 610- 613中描述的那样，体外研究本发明化合物对于大鼠脑组胺样H3受 体的亲合性。

处死体重为250至300g的雄性Sprague Dawley大鼠(OFA，Iffa Credo，法国)并摘除它们的大脑。在20倍体积的Tris-HCl缓冲液(50 mM，在22℃下pH7.4)中使用PolytronTM研磨机(20秒，位置7)使该 组织均化。该匀浆在1000g下离心10分钟，然后其上清液于4℃下 在45000g下离心20分钟。然后通过在缓冲液中再悬浮、均化和离 心来洗涤沉淀。最终得到的沉淀以每ml 100mg初始组织的比例于缓 冲液重混悬，然后分成11ml的等分冻存于-80℃。在实验那天，在 受试化合物存在或无受试化合物存在下，在最后体积为500μl的 Tris-HCl缓冲液中、在0.5nM[3H]Nα-甲基组胺(比活性75-80Ci/mmol， New England Nuclear，Du Pont de Nemours，Boston，USA)存在下，将 所述膜悬浮液(100μl，300至400μg蛋白质)于30℃下孵育60分 钟。通过使用聚亚乙基亚胺(0.4％)预处理的Whatman GF/BTM滤膜过 滤使该孵育终止。每一支反应试管以4ml冷的(0℃)Tris-HCl缓冲液 冲洗三次。将滤液在干燥箱中于120℃下干燥5分钟。保留在滤膜上 的放射活性通过液体闪烁照相术测定。在10μM的硫代过酰胺(N-环 己基-4-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-羰基硫代酰胺)的存在下测定非特异性 结合。

对于受试化合物的每一个浓度，计算[3H]Nα-甲基组胺特异性结 合抑制百分率，然后测定抑制结合达到50％的化合物的浓度CI50。

在此试验中最有活性的本发明化合物的CI50值约为35nM。

对本发明化合物进行的多种生物试验的结果显示它们是5-HT4受 体和/或H3受体的配位体。

这些结果提示该类化合物能够用于涉及5-HT4和/或H3受体的疾 病的治疗和预防，特别是关于中枢神经系统、胃肠系统、下泌尿系 统或心血管系统。

关于中枢神经系统，这些疾病和失调尤其包括神经性或精神性的 失调如认知失调、精神病、强迫观念与行为与抑郁和焦虑的状态。 认知失调包括如记忆和注意缺失、痴呆状态(老年性痴呆如阿尔茨海 默氏病或年龄相关的痴呆)、脑血管缺损和帕金森病。精神病包括如 妄想狂、精神分裂症、燥狂症和孤独症。强迫观念与行为包括如饮 食失调如食欲过盛或食欲丧失。抑郁和焦虑状态包括如早现遗传型 焦虑(外科手术前、牙齿治疗前等)和通过依赖或戒除酒精或药物引起 的焦虑。最后，也提及的是燥狂症、癫痫、睡眠紊乱、季节性情感 障碍和偏头痛。

关于胃肠系统，这些疾病和失调特别包括食管的、胃的或肠的胃 能动性直接的或间接的失调、恶心、特殊疾病例如消化不良、溃疡、 胃-食管返流、胃肠气胀、应激性肠道综合征、肠分泌失调、例如由 霍乱或类癌综合征诱导的腹泻、涉及到或不涉及到空气污染的疾病 例如哮喘、鼻炎和呼吸困难。

关于下泌尿系统，这些疾病和失调尤其包括尿失禁、排尿困难和 尿潴留。

关于心血管系统，这些疾病和失调尤其包括直接的或间接的涉及 心律失常、高血压、局部缺血、心肌梗塞或不稳定心绞痛的病理学， 包括再通后的再堵塞问题例如溶解纤维蛋白原或血栓溶解治疗后的 再堵塞、血管成形术或心脏手术后的再堵塞。青光眼也是能为本发 明化合物治疗的疾病。

本发明化合物能够以适宜于肠道或非肠道的组合物形式给药，这 些剂型如糖衣丸剂、gélules、胶囊剂、可饮用或注射的混悬剂或溶液 剂如糖浆剂或安瓿剂等，并且剂量为每日给药0.001至20mg/kg。