本发明涉及1,2,3,4-四氢喹啉衍生物、它们的制备方法、含有它们的 药物组合物和它们在医药中的用途。具体来说，本发明涉及1,2,3,4-四氢 喹啉衍生物，它们是有效和特异性的兴奋性氨基酸拮抗剂。

EPA0386839描述了具有至少一个4位取代基和一个2位酸基的 1,2,3,4-四氢喹啉，该化合物是N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体的特 效拮抗剂。

由Carling等《生物有机与医药化学快报》13卷65-70页(1993)可 知，4-取代的2-羧基四氢喹啉对NMDA受体配合物的甘氨酸调节部位 具有良好的体外亲和性，但是最多仅有微弱的体内活性。更具体来说， 由该文可知，如此在4位被基团CO2CO2H或CH2CONHPh取代的化合 物在全身给药(ip)后几乎不表现或不表现出体内活性。

我们已发现，一组新颖的4-取代的2-羧基-四氢喹啉衍生物不仅对 有关NMDA受体配合物的士的宁不敏感甘氨酸结合部位具有良好的体 外亲和性，而且在全身给药后也具有良好的体内活性，例如静脉内给药 (ⅳ)。

因此，本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物，

或其盐或代谢上不稳定的酯，其中R代表一个基团，选自卤素、烷 基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲 氧基、硝基、氰基、SO2R2或COR2，其中R2代表羟基、甲氧基、氨基、 烷基氨基或二烷基氨基；m为零或一个1至2的整数；

R1代表一个基团(CH2)nCN、-CH=CHR3、(CH2)nNHCOCH2R4或 O(CH2)pNR5R6；

R3代表氰基或基团COR7；

R4代表烷氧基或一个基团NHCOR8；

R5和R6个独立代表氢或烷基，或者

R5和R6与它们所连接的氮原子共同代表一个杂环基，或者

R5为氢，且R6为基团COR9；

R7代表一个烷氧基、氨基或羟基；

R8代表一个氢原子或可选被取代的烷基、烷氧基、苯基、杂芳基或 杂环基；

R9为基团R8或基团NR10R11，其中

R10代表氢或烷基；

R11代表可选被取代的烷基、苯基、杂芳基、杂环基或环烷基；

n为零或一个1至4的整数；p为一个2至4的整数。

在式(Ⅰ)化合物中，环外双键是反式构型(E)。

对于在药物中的用途来说，式(Ⅰ)化合物的盐将是生理学上可接受的 盐。而其他的盐可用于制备式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐。因 此，除非另有说明，所涉及的盐既包括式(Ⅰ)化合物生理学上可接受的 盐，也包括其非生理学上可接受的盐。

本发明化合物适当的生理学上可接受的盐包括碱加成盐，适当时还 包括酸加成盐。

式(Ⅰ)化合物适当的生理学上可接受的碱加成盐包括碱金属盐或碱 土金属盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，与氨基酸(例如赖氨酸和精氨 酸)生成的铵盐和与有机碱生成的铵盐(例如普鲁卡因、苯基苄基胺、乙 醇胺、二乙醇胺和N-甲基葡萄糖胺)。

式(Ⅰ)化合物和/或其盐可以生成溶剂化物(例如水合物)，本发明包括 所有这样的溶剂化物。

现已发现，式(Ⅰ)化合物、特别是其碱加成盐，例如钠盐，所具有的 水溶性是其有利的一方面。

本文所用的术语烷基作为一个基团或基团的一部分，指的是含有1 至4个碳原子的直链或支链烷基，这样的基团实例包括甲基、乙基、丙 基、异丙基、正丁基、异丙基、仲丁基或叔丁基。

本文所用的术语可选被取代的烷基指的是一个如上定义的烷基，并 且被一个或多个羟基、羧基和氨基取代。

术语卤素指的是一个氟、氯、溴或碘原子。

术语杂芳基指的是一个5元或6元杂芳基，其中该5元杂芳基含有 1或2个选自氧、硫或氮的杂原子，该6元杂芳基含有1或2个氮原子。

适当的杂芳基实例包括呋喃基、苯硫基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、 吡啶基和嘧啶基。

术语可选被取代的苯基指的是一个被至多3个取代基取代的苯基， 取代基选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、烷基氨基、羟基、三 氟甲基、羧基或甲氧基羰基。

术语环烷基指的是一个C3-7环烷基，并且可选被1或2个C1-4烷基 取代，例如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基或2-甲基环己基。

术语可选被取代的杂环基指的是含有一个或两个选自氧、硫或氮的 杂原子的5-7元饱和杂环基。适当的含有单个杂原子的基团实例包括四 氢吡喃基例如4-四氢吡喃基，吡咯烷基例如2-或3-吡咯烷基，哌啶基例 如4-或3-哌啶基，及其N-取代的衍生物(例如N-烷基如甲基，或N-酰基 如N-烷酰基例如乙酰基，或N-烷氧基羰基如乙氧基羰基)，哌啶子基 或吡咯烷子基。适当的含有2个杂原子的基团实例包括吗啉代、硫代吗 啉代或哌嗪代。

若R5和R6与它们所连接的氮原子共同代表一个杂环基，则该杂环 基是一个饱和的5-7元环，可选地另外含有一个选自氧、硫或氮的杂原 子。

这样的基团实例包括吗啉代、2,6-二甲基吗啉代、哌啶子基、吡咯 烷子基、哌嗪代或N-甲基哌嗪代。

式(Ⅰ)化合物具有至少一个不对称碳原子(也就是说，该碳原子占据 了1,2,3,4-四氢喹啉环系的2位)，其他不对称碳原子可能存在于基团R 和R1中。而且，若R1为CH=CHR3，该基团可以以顺式或反式构型或 混合物的方式存在。不言而喻，所有的立体异构体，包括对映异构体、 非对映异构体和几何异构体及它们的混合物，都包含在本发明范围内。

式(Ⅰ)化合物可以在体内通过一种适当的前体药物的代谢作用产 生，这是可以鉴定到的。这样的前药例如包括通式(Ⅰ)化合物生理学上可 接受的代谢上不稳定的酯。它们可以通过酯化反应生成，例如通式(Ⅰ)母 化合物中任一个羧酸基在适当情况下先用分子中存在的任意其他反应 性基团保护起来，如果需要的话再去保护。这样的代谢上不稳定的酯实 例包括C1-4烷基酯例如甲基或乙基酯，取代或未取代的氨基烷基酯(例如 氨基乙基、2-(N,N-二乙氨基)乙基或2-(4-吗啉代)乙基酯)或酰氧基烷基 酯例如酰氧基甲基或1-酰氧基乙基如新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基 乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基羰基 氧基乙基、1-苯甲酰氧基乙基、异丙氧基羰基氧基甲基、1-异丙氧基羰 基氧基乙基、环己羰基氧基甲基、1-环己羰基氧基乙基、环己氧基羰基 氧基甲基、1-环己氧基羰基氧基乙基、1-(4-四氢吡喃氧基)羰基氧基乙 基或1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基。

对式(Ⅰ)化合物来说，m宜为1或2，并且在这些化合物中，其中R 在5和/或7位的化合物是优选的。

基团R宜为一个卤原子，例如溴或氯，优选为一个氯原子。

一组优选的式(Ⅰ)化合物是其中m为2，在5和7位的R为溴或更优 选为氯。

若R3为基团COR7,R7宜为羟基、氨基或C1-4烷氧基，例如甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。

若R4为基团NHCOR8,R8宜为氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基、 异丙基、丁基或异丁基。若R1为基团O(CH2)pNR5R6,R5和R6每个宜 代表氢，或NR5R6代表一个吗啉代基，或R5代表氢且R6代表COR9， 其中R9为氢或C1-4烷基或基团NH2。

n宜为零、1或2；

p宜为2。

基团R1可以位于苯环的2、3或4位，适宜在3或4位。优选地， R1在4位。

一类优选的化合物是其中R1为基团(CH2)nCN(例如CH2CN), -CH=CHR3、其中R3为氰基或COR7(其中R7为C1-4烷氧基(例如叔丁氧基) 或氨基)，(CH2)nNHCOCH2R4(其中R4为烷氧基例如甲氧基，或NHCOR8 其中R8为氢或C1-4烷基(例如异丙基))或O(CH2)pNR5R6其中R5和R6为 氢(例如氨基乙氧基)或NR5R6代表吗啉代(例如吗啉代乙氧基)，或R5代 表氢且R6为COR9，其中R9为氢或C1-4烷基例如异丙基。在这类化合 物中，n为零、1或2，更优选为1；p为2、3或4，更优选为2。

一类特别优选的化合物是其中R1为基团CH2CN、-CH=CHR3(其中 R3为C1-C4烷氧基羰基，例如丁氧基羰基、氨甲酰基或氰基)、 (CH2)nNHCOCH2R4(其中n为零，R4为C1-C4烷氧基例如甲氧基或 NHCOR8，其中R8为C1-C4烷基，例如异丙基)，例如R1为2-甲氧基乙 酰氨基或异丁酰氨基甲基羰基氨基，或R1为O(CH2)pNR5R6(其中p为2, R5为氢，R6(原文为R8-译者注)为COR9，其中R9为C1-C4烷基例如异 丙基，或NR5R6代表一个吗啉代基)，例如R1为2-异丁酰氨基乙氧基或 2-吗啉(原文为吗啉代-译者注)-4-基乙氧基。

本发明具体优选的化合物包括：

(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

(±)(+,-)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-异丁酰氨基-甲基羰基氨基)-苯基氨甲酰 基亚甲基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

及其生理学上可接受的盐、例如钠盐，代谢上不稳定的酯或对映异 构体。

本发明更具体优选的化合物包括：

(±)(E)5,7-二氯-4-(4-氰甲基-苯基氨甲酰基亚甲基)-1,2,3,4-四氢-喹 啉-2-羧酸；

(±)(E,E)5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

(±)(E,E)4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]-5,7-二 氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

(±)(E,E)4-[4-(2-氨甲酰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]-5,7-二氯- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-异丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

(±)(E)5,7-二氯-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸；

及其生理学上可接受的盐、例如钠盐，代谢上不稳定的酯或对映异 构体。

式(Ⅰ)化合物和/或其生理学上可接受的盐是兴奋性氨基酸拮抗剂。更 具体来说，它们在有关NMDA受体配合物的士的宁不敏感甘氨酸结合 部位是有效的拮抗剂。因此，它们是有效的NMDA受体配合物拮抗剂。 这些化合物因此可用于治疗或预防神经中毒损伤或神经变性疾病。该化 合物可用于治疗由脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑 血管痉挛、低血糖、贫血、低氧症、缺氧症、产期窒息心搏停止所引起 的神经中毒损伤。该化合物也用于治疗慢性神经变性疾病，例如：亨廷 顿病、阿尔茨海默型老年性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、戊二酸型酸血症、 多梗塞性痴呆、癫痫持续状态、挫伤(例如脊髓损伤和头部损伤)、病毒 感染引起的神经变性(例如AIDS、脑病)、Down综合征、癫痫、精神分 裂症、抑郁、焦虑、疼痛、偏头痛、包括神经丛头痛和/或紧张性头痛的 头痛、神经原性膀胱障碍、刺激性膀胱障碍、药瘾，包括酒精、可卡因、 鸦片制剂、尼古丁、苯并二氮杂的脱瘾症状和呕吐。

用常规试验方法可以很容易地测定本发明化合物对存在于NMDA 受体配合物上的士的宁不敏感甘氨酸结合部位的有效和选择性作用。因 此用Kishimoto H等《神经化学杂志》1981,37,1015-1024的方法测定 了在士的宁不敏感甘氨酸结合部位的结合能力。在对其他离子移变作用 已知的兴奋性氨基酸受体所进行的研究中确认了本发明化合物对士的 宁不敏感甘氨酸部位的作用的选择性。从而发现，本发明化合物对红藻 氨酸(红藻氨酸盐)受体-a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)受 体-或在NMDA结合部位几乎不表现或不表现出亲和性。

使用Chiamulera C等《精神药理学》(1990)102,551-552的方法，还 发现本发明化合物抑制NMDA诱发的小鼠惊厥。

在常规的止痛剂筛选中，可以证实本发明化合物抑制疼痛的能力， 例如JJ Bennett和J K Xue《疼痛》1988,41,87-107所述。

本发明因此提供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理学上可接受的盐或其代 谢上不稳定的酯在治疗中的用途，特别是作为药物，用于拮抗兴奋性氨 基酸对NMDA受体配合物的作用。

本发明也提供了式(Ⅰ)化合物和/或其生理学上可接受的盐或其代谢 上不稳定的酯在药物制备中的用途，该药物用于拮抗兴奋性氨基酸对 NMDA受体配合物的作用。

按照进一步方面的内容，本发明也提供了一种拮抗兴奋性氨基酸对 NMDA受体配合物的作用的方法，该方法包括在需要时给以患者拮抗量 的式(Ⅰ)化合物和/或其生理学上可接受的盐或其代谢上不稳定的酯。

本领域技术人员将领会到的是，本文涉及的治疗延及既定疾病或症 状的预防及治疗。

进一步领会到的是，本发明化合物用于治疗所需的量将因所治疗疾 病的性质、给药途径和患者的年龄与状况而异，并最终将由在场的医师 自行决定。不过一般来说，用于治疗成人的剂量一般在每天2至800mg 的范围内，这取决于给药途径。

因此对胃肠外给药来说，每日剂量一般在20-100mg的范围内， 优选为每天60-80mg。对口服给药来说，每日剂量一般在200-800mg 的范围内，例如每天400-600mg。

所需剂量可适宜采用单剂量方式，或分剂量方式、并以适当时间间 隔给药，例如每天两次、三次、四次或多次亚剂量。

对在治疗中的用途来说，本发明化合物以未加工的化学品给药是可 能的，尽管如此，该化合物优选以药物制剂中的有效成分存在。

本发明进而提供了一种药物制剂，该药物制剂含有式(Ⅰ)化合物或其 药学上可接受的盐或代谢上不稳定的酯，及其一种或多种药学上可接受 的载体，可选地，和其他治疗和/或预防成分。在与制剂其他成分相容和 对接受给药者无害的意义上，载体必须是“可接受的”。

本发明组合物包括尤其制成口、颊、胃肠外、吸入或吹入、植入或 直肠给药剂型的组合物。胃肠外给药是优选的。

用于口服给药的片剂和胶囊剂可含有常规的赋型剂，如粘合剂，例 如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯 烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨 糖醇；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解 剂，例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠；或湿润剂，例如月桂基硫酸钠。 可以按照本领域熟知方法对片剂进行包衣。口服液体制剂例如可以是水 悬液或油悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以以一种干燥产品存 在，使用前用水或其他适当媒介再生。该液体制剂可含有常规的添加 剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、 羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂， 例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶；不含水的媒介(可以包 括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、丙二醇或乙二醇；加溶 剂，如表面活性剂，例如聚山梨醇酯，或其他试剂，如环糊精；和防腐 剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或抗坏血酸。也可以将该组合物制 成栓剂，例如含有常规的栓剂基质，如椰子油或其他甘油酯。

对颊给药来说，该组合物可采取片剂或锭剂的剂型，并按常规方法 制备。

根据本发明的组合物可以制成胃肠外给药的注射或连续输注制 剂。注射剂可以以单位剂量方式存在于安瓿中，或与一种附加的防腐剂 存在于多剂量容器中。该组合物可以采取诸如油性或含水媒介物中的混 悬液、溶液或乳液的形式，并且可含有制剂用试剂，例如悬浮剂、稳定 剂和/或分散剂。非此即彼地，有效成分可以是粉剂的形式，使用前用一 种适当的媒介再生，例如无菌、无热原的水。

对吸入给药来说，根据本发明的化合物宜以气雾剂的外观从加压包 装中喷射释放出来，并使用一种适当的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三 氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体，或者从一种喷 雾器中喷射释放出来。在加压气雾剂的情况下，可以通过一个以计量释 放药物的阀来测定剂量单位。

非此即彼地，对吸入或吹入给药来说，根据本发明的化合物可以采 取干粉组合物的形式，例如该化合物与一种适当载体、如乳糖或淀粉的 混合粉末。该粉末组合物可以是单位剂量方式，例如在明胶等的胶囊或 药筒中，或在薄膜包装中，从中该粉末可以借助吸入器或吹入器给药。

根据本发明的组合物也可以制成一种贮存制剂。这种长效制剂可以 通过植入法给药(例如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。例如，本发明 化合物可以用适当聚合材料或疏水材料(例如在一种可接受的油中的乳 液)或离子交换树脂制成，或者制成微溶的衍生物，例如微溶的盐。

根据本发明的组合物可含有0.1-99％的有效成分，对片剂和胶囊 剂来说宜为30-95％，对液体制剂来说宜为3-50％。

通式(Ⅰ)化合物及其盐可以按照下文概述的一般方法进行制备。在下 列说明中，除非另有说明，基团R、m、R1定义同式(Ⅰ)化合物。

通过式(Ⅱ)化合物的成环反应可以制得式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)中R12为 一种羧基保护基团，R13代表一个溴或碘原子，R14代表氢或一种氮保 护基团，R1具有如式(Ⅰ)所定义的含义或其被保护的衍生物。

在该方法的一种实施方式中，可以使用催化量的一种钯(O)配合 物、如四(三苯膦)钯，和一种适当的有机碱或无机碱进行该反应，有机 碱如三烷基胺、例如三乙胺，无机碱例如碳酸钾。

该反应宜在一种非质子传递溶剂中进行，如乙腈或二甲基甲酰胺， 反应温度宜为60℃至150℃，必要或需要时继之以除去羧基保护基团 R12和任意保护基团R14。

在该方法的进一步实施方式中，使用催化量的一种Pd(Ⅱ)盐、如乙 酸钯，在一种适当的有机碱和一种三芳基膦的存在下进行该反应，有机 碱如三烷基胺、例如三乙胺，三芳基膦例如三苯膦。

该反应在一种非质子传递溶剂中进行，如乙腈或二甲基甲酰胺，并 优选在加热下进行，必要或需要时继之以除去羧基保护基团R12和任意 保护基团R14。

适用于该反应的羧基保护基团R12包括烷基、三氯烷基、三烷基甲 硅烷基或芳基甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。

若R14为氮保护基团，其适当实例包括烷氧基羰基、例如叔丁氧基 羰基，芳基磺酰、例如苯磺酰，或2-三甲硅烷基乙氧基甲基。

在本发明的进一步方法中，使一种羧酸(Ⅲ)的活化衍生物

其中，如式(Ⅱ)定义，R12为一种羧基保护基团，R14为氢或一种氮

保护基团， 与胺(Ⅳ)或其被保护的衍生物反应，

其中R1具有如式(Ⅰ)所定义的含义，

必要时继之以除去羧基保护基团R12和任意氮保护基团R14，藉此 可制得式(Ⅰ)化合物。

该羧基适当的活化衍生物包括相应的酰卤、混合的酸酐、活化的酯 例如硫酯、或该羧酸基与一种偶合剂生成的衍生物，偶合剂例如用于肽 化学中的碳酰二咪唑或一种二酰亚胺，如二环己基碳二亚胺。

该反应优选在一种非质子传递溶剂中进行，例如一种烃、二氯甲烷 等一种卤代烃、或四氢呋喃等一种醚。

适用于该反应的羧基保护基团R12包括烷基、三氯烷基、三烷基甲 硅烷基或芳基甲基，例如苄基、硝基苄基或三苯甲基。

若R14为氮保护基团，其适当实例包括烷氧基羰基、例如叔丁氧基 羰基，芳基磺酰、例如苯磺酰，或2-三甲硅烷基乙氧基甲基。

羧酸(Ⅲ)的活化衍生物可以按照常规方法制备。特别适用于该反应 的活化衍生物是例如来源于吡啶-2-硫醇的硫酯。这些酯的制备方法宜为 在一种适当的非质子传递溶剂中，例如四氢呋喃等一种醚、二氯甲烷等 一种卤代烃、N,N-二甲基甲酰胺等一种胺或乙腈，用2,2’-二硫吡啶和 三苯膦处理羧酸(Ⅲ)。

式(Ⅱ)化合物可以从式(Ⅴ)化合物制得，

其中，如式(Ⅱ)定义，R12为一种羧基保护基团，R14为氢或一种氮

保护基团，R13代表一个溴或碘原子， 使其与一种适当的能够将基团CHO转化为基团 的磷试剂反应，必要或需要时继之以除去羧基保护基团R12和氮保护基 团R14。

在该方法的一个实施方式中，可用一种式(Ⅵ)的磷叶立德进行该反 应，

其中R15为一个烷基或苯基，R1具有如式(Ⅰ)所定义的含义或其被保 护的衍生物。

该反应在一种非质子传递溶剂中进行，例如乙腈或二甲基甲酰胺， 反应温度为-10℃至溶剂的回流温度。

式(Ⅴ)化合物可以通过式(Ⅶ)的烯丙基化合物的臭氧化作用制得，

其中，如上定义，R12为一种羧基保护基团，R14为氢或一种氮保

护基团，R13代表一个溴或碘原子。

实现该反应的方法可以是，在低温下，例如-78℃，在一种适当 的溶剂中，如卤代烃、例如二氯甲烷，在二甲基硫醚或三苯膦的存在下， 将臭氧气流通入式(Ⅶ)化合物溶液。

使其中R13代表一个溴或碘原子的胺(Ⅷ)与其中R12为羧基保护基 团的醛(Ⅸ)反应， 然后在诸如氯化钛(Ⅳ)或三氟化硼醚合物等的路易斯酸的存在下加入烯 丙基三丁基锡，藉此可制得式(Ⅶ)化合物，其中R14为氢原子，R12为 如上定义的羧基保护基团。该反应宜在烃、例如甲苯或卤代烃、例如二 氯甲烷等一种溶剂中进行，反应温度宜为-78℃至室温。其中如上定 义的R14为氮保护基团、R12为羧基保护基团的式(Ⅶ)化合物可以从其 中R14代表氢原子的式(Ⅶ)化合物制得，并使用该被保护氮原子的常规 制备方法。

式(Ⅲ)化合物可以通过式(Ⅹ)化合物的成环反应制得， 其中R12为一种羧基保护基团，R13代表一个溴或碘原子，R14代表氢 或一种如上定义的氮保护基团，R16代表一种适当的羧基保护基团，例 如叔丁基，所用反应条件类似于上述式(Ⅱ)化合物的反应，然后除去羧 基保护基团R16，必要或需要时除去氮保护基团R14。羧基保护基团可 以按常规方法除去。因此若R16为叔丁基，可以通过与甲酸的反应除去 之。

式(Ⅹ)化合物可以从式(Ⅴ)化合物和磷叶立德(R15)3P=CHCO2R16制 得，其中R15具有如式(Ⅵ)所定义的含义，R16定义同上，所用反应条件 类似于上述(Ⅴ)与式(Ⅵ)化合物的反应。

在本发明的进一步方法中，在路易斯酸、如氯化锡或溴化锡的存在 下，使其中R12为一种羧基保护基团、R13代表一个溴或碘原子的亚氨 化合物(Ⅺ)与硅烷衍生物(Ⅻ)反应，

其中R17为一种三烷基甲硅烷基、如三(C1-C4)烷基甲硅烷基，R16 代表一种适当的保护基团、如叔丁基，藉此可制得式(Ⅹ)化合物。适当 的三烷基甲硅烷基实例包括三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基。

反应宜在一种非质子传递溶剂中进行，如卤代烃、也就是二氯甲 烷，或芳烃，如甲苯、氯苯或氟苯，反应温度宜为-78℃至室温的温 度范围。

式(Ⅺ)化合物可以通过其中R13代表一个溴或碘原子的式(Ⅷ)化合 物与其中R12为羧基保护基团的醛(Ⅸ)的反应制得。

反应宜在一种干燥剂、如硫酸镁或硫酸钠的存在下，在一种溶剂中 发生，如烃、例如甲苯，反应温度宜为回流温度。

式(Ⅳ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅻ)化合物是已知的化合物，或者可 以按照已知化合物的相似制备方法进行制备。

使用常规方法拆分外消旋化合物，例如与一种适当的旋光活性胺进 行成盐反应，胺例如(R)-α-苯乙胺、(S)-α-苯乙胺、布鲁辛、辛可尼丁、 奎宁，然后分离所得两种非对映异构盐，并使游离酸再生，藉此可得到 式(Ⅰ)化合物的特定的对映异构体。两种非对映异构盐的分离宜采用常规 方法，例如分步结晶。

非此即彼地，利用手性HPLC方法，可从式(Ⅰ)的外消旋化合物得到 所需的对映异构体。

在本发明的进一步方法中，使式(Ⅰ)化合物与一种适当的手性醇进行 酯化反应，按常规方法、例如色谱法分离所得非对映异构酯，然后水解 所需的单一非对映异构酯，藉此可制得所需的对映异构体。

适用于该方法的手性醇包括S(+)-二氢茚醇、S(+)-扁桃酸甲酯、 S(-)-乳酸甲酯或R(+)-乳酸叔丁酯。

式(Ⅰ)化合物的非对映异构酯可以按照常规方法制得，例如在一种非 质子传递溶剂中，如醚、例如四氢呋喃，使该手性醇与式(Ⅰ)化合物的一 种活化衍生物反应。

使用制备羧酸基的活化衍生物的常规方法，例如适用于肽合成的方 法，可从一种式(Ⅰ)化合物制得式(Ⅰ)化合物的活化衍生物。

一种式(Ⅰ)化合物的非对映异构酯的适宜制备方法是，在手性醇的存 在下，制备式(Ⅰ)化合物的活化衍生物。

例如，可以在手性醇的存在下，用Mitsunobu混合试剂处理式(Ⅰ)化 合物，该试剂即一种二烷基偶氮基二羧酸盐、如二乙基偶氮基二羧酸盐 和一种三芳基膦、如三苯膦。

该反应宜在一种适当溶剂的存在下发生，如一种醚(例如二乙醚或四 氢呋喃)、一种卤代烃(例如二氯甲烷)或一种腈(例如乙腈)或它们的混合 物，反应温度宜为0-30℃。

基本上不含有其他非对映异构体的式(Ⅰ)化合物的所需单一非对映 异构酯可以按照常规方法从其混合物中得到，例如使用常规的色谱方 法、如制备型HPLC，或使用分步结晶。

通过水解反应、例如碱水解，可从式(Ⅰ)化合物相应的单一非对映异 构酯制得所需的对映异构体。例如，在一种溶剂中，如一种醚、例如四 氢呋喃和水，可用一种碱金属氢氧化物进行该水解反应，例如氢氧化钠 或氢氧化锂。

在任意上述反应中，羧基保护基团可以按照已知的除去该基团的常 规方法除去。因此化合物中若R12为苄基，则在一种适当溶剂中，如乙 醇或异丙醇、水或其混合物，用一种碱金属氢氧化物进行水解，例如氢 氧化锂或氢氧化钠，然后在需要或必要时加入一种适当的酸，例如氢氯 酸，得到相应的游离酸，藉此可除去该苄基。

在任意上述反应中，氮保护基团可以按照已知的除去该基团的常规 方法除去，例如通过酸水解或碱水解。因此若R14为烷氧基羰基、例如 叔丁氧基羰基或苯磺酰，则在一种适当溶剂中，如四氢呋喃或一种链烷 醇、例如异丙醇，例如用氢氧化锂进行碱水解，藉此可除去该烷氧基羰 基。非此即彼地，该烷氧基羰基可以通过酸水解法除去。若R16为叔丁 基，则用有机酸、如甲酸进行水解可除去之。

在一种适当溶剂中，用一种适当的碱处理相应的酸，可制得式(Ⅰ)化 合物生理学上可接受的盐。例如，从一种碱或碱金属氢氧化物、或其相 应的碳酸盐或碳酸氢盐，可制得碱盐和碱金属盐。非此即彼地，用适当 的碱或碱金属氢氧化物直接水解式(Ⅰ)化合物的羧基被保护的衍生物，可 制得碱盐或碱金属盐。

用常规方法进行羧酸基或其盐的酯化反应、或反式酯化反应，可制 得式(Ⅰ)化合物代谢上不稳定的酯。例如，在一种适当的溶剂中，如二甲 基甲酰胺，使游离羧酸或其盐与适当的酰氧基烷基卤反应，可制得酰氧 基烷基酯。对游离羧基的酯化反应来说，该反应优选在一种季铵卤化物 的存在下进行，例如四丁基氯铵或苄基三乙基氯铵。

在高温下，例如50-150℃，使相应的烷基酯、例如甲基酯或乙 基酯，与相应的氨基链烷醇进行反式酯化反应，藉此可制得氨基烷基 酯。

为了更充分地理解本发明，给出下列实施例，仅供举例说明。

在中间体和实施例中，除非另有说明：

熔点(m.p.)用Gallenkamp熔点仪测定，未校正。所有温度均指℃。 用一种FT-IR仪器测量红外光谱。在400MHz下记录质子核磁共振(1H- NMR)谱，在Me4Si的ppm低磁场(d)中报告化学漂移，作为内标，指定 单峰(s)、双峰(d)、双重双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在 硅胶上进行柱色谱法(Merck AG Darmstaadt，德国)。文中使用下列缩写： EA=乙酸乙酯，CH=环己烷，DCM=二氯甲烷，THF=四氢呋喃， Tlc指的是硅胶板上的薄层色谱。溶液经无水硫酸钠干燥；r.t.指的是室 温。

中间体1

4,6-二氯-1-碘-2-硝基苯

将2-硝基-4,6-二氯苯胺(5g)溶于12N H2SO4溶液(20ml)，在0℃下冷 却。然后小心加入NaNO2(2.15g)的H2SO4(5ml)溶液，再加入磷酸(40ml)。 使反应混合物温度升至室温，搅拌3小时。然后将溶液倾入碎冰中，加 入尿素，直至气体停止放出时为止。所得混合物用碘化钾(5.6g)水溶液 处理，在70℃下加热2小时。反应混合物用10％氢氧化钠溶液(40ml) 稀释，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，用盐水洗涤(3×25ml)，在真空下干 燥、浓缩。得到目标化合物，为一红色油状物(7.5g)。 1H-NMR(CDCl3):7.67(1H,d)；7.54(1H,d) I.R(nujol):1454cm-1,1350cm-1

中间体2

2-碘-3,5-二氯苯胺

向中间体1(4g)的95％乙醇(35ml)溶液中加入冰醋酸(35ml)和铁 (2.8g)。反应混合物在100℃下加热1小时，用饱和碳酸氢钠溶液稀释， 用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。有机层用盐水洗涤(2×20ml)，在真空下干 燥、浓缩，得到目标化合物，为棕色固体(2.9g)。 IR(nujol):νmax(cm-1)=3491(NH2)；3103(NH2)；1614(C=C).

中间体3

(+/-)2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-戊-4-烯酸苄基酯

向中间体2(1.5g)的无水甲苯(20ml)溶液中加入乙醛酸苄基酯 (1.070g)和Na2SO4(2.5g)。混合物回流过夜。过滤后，所得溶液在真空 下浓缩，得到一棕色油状物，然后将其用无水二氯甲烷(40ml)溶解。冷 却至-78℃后，用注射器缓慢加入TiCl4(0.57ml)，并继续搅拌5分钟。 然后通过除去干冰/丙酮浴，使溶液温度历时30分钟升至室温，然后再 次冷却至-78℃，加入三丁基烯丙基锡(1.94ml)。1小时后，将反应混 合物倾入饱和NH4Cl溶液(100ml)使反应终止。含水相用乙酸乙酯萃取(2 ×200ml)，合并的有机部分用HCl(3N,2×70ml)和盐水(50ml)洗涤，干 燥。最后，用柱色谱法精制(CH/EA 95/5)，得到目标化合物(1.05g)，为 一黄色油状物。 1H-NMR(CDCl3):7.4-7.3(3H,m)；6.87(1H,d)；6.27(1H,d)；5.72(1H,m)；5.22 -5.16(2H,m)；5.19(2H,s)；5.14(1H,d)；4.16(1H,t)；2.65(2H,m) I.R.(neat):3371cm-1；1744cm-1；1572cm-1

中间体4

(+/-)2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-4-氧-丁酸苄基酯

将中间体3(1.0g)溶于无水二氯甲烷(40ml)，所得溶液用干冰/丙酮 浴冷却至-78℃。通入臭氧气泡，直至呈砖红色为止(约20分钟)，然 后加入三苯膦(0.82g)，除去冷却浴。升温完全后，将溶液浓缩至干，然 后用柱色谱法精制(CH/EA 80/20)，得到目标化合物(0.745g)，为一无色 油状物。 1H-NMR(CDCl3):9.77(1H,s)；7.36-7.28(5H,m)；6.91(1H,d)；6.40(1H,d)； 5.34(1H,d)；5.20(2H,s)；4.50(1H,dt)；3.09(2H,d) I.R.(nujol)；3371cm-1；1738cm-1,1732cm-1

中间体5

(+/-)(E)-2-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-己-2-烯二酸-6-苄基-1-叔丁基酯

将中间体4(8.2g)溶于无水甲苯(200ml)，然后加入(叔丁氧基羰基亚 甲基)三苯基正膦，混合物在100℃下搅拌2小时。在真空下除去溶剂， 粗产物用闪蒸色谱法精制(CH/EA 95/5)，得到目标化合物(6.00g)，为一 白色固体。熔点95-96℃。 1H-NMR(d6-acetone):7.4-7.3(m,5H)；6.92(d,1H)；6.82(dt,1H)；6.67(d,1H), 5.88(dt,1H)；5.40(d,1H)；5.24(s,2H)；4.66(dt,1H)；3.0-2.8(m,2H)；1.5(s,9H)

中间体6

(+/-)(E)-5-(3,5-二氯-2-碘-苯氨基)-己-2-烯二酸-6-苄基酯

将中间体5(0.2g)溶于甲酸(5ml)，在室温下搅拌24小时。然后蒸发 反应混合物至干，得到目标化合物(0.180g)。 1H NMR(DMSO):12.3(bs,1H)；7.4-7.3(m,5H)；7.01(d,1H)；6.73(dt,1H)；6.66 (d,1H)；5.87(d,1H)；5.37(d,1H)；5.18(s,2H)；4.73(dt,1H)；2.81(t,1H)

中间体7

(+/-)-(E,E)-5-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基]-2-(3,5-二氯-2-碘-苯 氨基)-戊-4-烯酸苄基酯

在-20℃下，将中间体6(0.2g)溶于无水THF(3ml)，分次加入PCl5(0.1g)。混合物在-20℃下搅拌1小时，然后加入吡啶(0.046ml)和3-(4- 氨基-苯基)-酰胺(0.074g)。历时2小时使温度缓慢升至室温。再过2小 时后，用乙酸乙酯溶解溶液，用3N HCl洗涤两次，然后用水和盐水洗 涤。干燥和过滤后，浓缩溶液得到一粗产物，用柱色谱法精制(CH/EA7/3) 得到目标化合物(0.09g)，为一8/2混合物，在两条双键之一有一不可确 认的异构体。熔点132-134℃。 NMR:1Hd(CDCl3)9.46(1H,bs),7.79(2H,d),7.62(2H,d),7.50(1H,d),7.5- 7.3(5H,m),7.0-6.9(2H,m),6.67(1H,d),6.25(1H,d),6.17(1H,d),5.43(1H,d), 5.26(2H,s),4.69(1H,m),2.93(2H,m). IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)2210,1738.

中间体8

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-叔丁氧基羰基亚甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸 苄基酯

将中间体5(6.5g)溶于无水二甲基甲酰胺(150ml)。向该溶液中加入 四(三苯膦)钯(0.65g)和三乙胺(9.15ml)，反应混合物在氮气、在100℃下 加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(250ml)稀释， 用饱和NH4Cl水溶液(100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。有机层分离、干燥、 过滤并在真空下蒸发。粗产物用闪蒸色谱法精制(EA/CH 1/9)，得到目标 化合物(4g)，为一白色固体。 1H-NMR(DMSO):7.44-7.3(m,5H)；6.77(d,1H)；6.70(d,1H)；6.47(bs,1H)；6.45 (s,1H)；5.21(d,1H)；5.02(d,1H)；4.40(td,1H)；3.98(dd,1H)；3.11(ddd,1H)；1.5(s, 9H).

中间体9

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-羧基亚甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体8(0.96g)悬浮在甲酸(40ml)中，在室温下搅拌2小时。在 真空下除去溶剂，然后将固体悬浮在乙醚中，然后再次浓缩至干，得到 目标化合物(0.86mg)，为一白色固体。熔点210-212℃。 1H-NMR(d6-acetone):11.2-10.6(bs,1H)；7.4-7.3(m,5H)；6.78(d,1H)；6.71(d,1H)； 6.57(s,1H)；6.49(bs,1H)；5.18(d,1H),5.03(d,1H)；4.41(t,1H)；4.05-4(m,1H)；3.14 (ddd,1H) I.R.(Nujol):3373cm-1；1726cm-1；1688cm-1；1614cm-1

中间体10

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[2-(吡啶基)硫羰基亚甲基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-2- 羧酸苄基酯

将中间体9(3.7g)溶于无水四氢呋喃(50ml)。向该溶液中加入三苯膦 (6.17g)和2,2’-二硫吡啶(5.2g)，反应混合物在氮气、在室温下搅拌1小 时。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用HCl 1N(50ml)、NaOH2M(50ml)和盐水(2×50ml)洗涤。有机层分离、干燥、过滤并在真空下 蒸发。粗产物用闪蒸色谱法精制(EA/CH 3/7)，得到目标化合物(3.5g)， 为一黄色泡沫。 1H-NMR(DMSO):8.59(m,1H)；7.78(dt,1H)；7.62(m,2H)；7.45-7.27(m,5H)；6.84- 6.76(s,3H)；5.15(d,1H)；4.97(d,1H)；4.40(m,1H)；3.92(dd,1H)；2.80(m,1H).

中间体11

(+/-)-(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体7(0.08g)溶于乙腈(3ml)，溶液用干燥氮气流脱氧5分钟。 加入四(三苯膦)钯(0.021g)，将该多相混合物加热至80℃。3小时后， 混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用3N HCl洗涤两次，然后用水和盐水 洗涤。干燥和过滤后，浓缩溶液得到一粗产物，用柱色谱法精制(CH/EA 7.5/2.5)，得到目标化合物(0.04g)，为一白色固体。熔点146-148℃。 NMR:1Hd(CDCl3)10.42(1H,bs),7.71(2H,d),7.60(2H,d),7.57(1H,d),7.27 (1H,d),7.23(6H,m),6.7(2H,m),6.32(1H,d),5.04(1H,d),4.86(1H,d),4.38(1H, m),4.24(1H,dd)2.81(1H,dd). IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)3375,3325,2216,1730,1717,1616,1589,

中间体12

(+/-)(E,E)-4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]-5,7- 二氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体9(0.10g)溶于无水四氢呋喃(8.5ml)，溶液冷却至-20℃。 在相同温度下加入PCl5(0.066g)，将反应混合物升温至0℃，并在氮气 下搅拌1小时。然后加入吡啶(0.031ml)和4-(4-硝基-苯基)-丁-3-烯酸叔 丁酯(0.061g)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物然后用饱 和NH4Cl溶液(5ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相然后用HCl 1N (50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层分离、干燥、过滤并在真空下蒸发， 得到一粗产物，用闪蒸色谱法精制(EA/CH 8∶2)，得到目标化合物 (0.10g)，为一黄色固体。熔点85℃。 1H NMR(DMSO):10.34(s,1H)；7.69(d 2H)；7.49(d,2H)；7.48(bs,1H)；7.34(d, 1H)；7.27(d,1H)；7.23(m,5H)；7.03(bs,1H)；6.73-6.71(m,3H)；6.50(d,1H)；5.05 (d,1H)；4.85(d,1H)；4.4(m,1H)；4.25(m,1H)；2.80(m,1H).

中间体13

(+/-)(E,E)-4-[4-(2-氨甲酰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]-5,7-二氯 -1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体10(0.3g)溶于无水四氢呋喃(16ml)。向该溶液中加入4-(4- 氨基-苯基)丁-3-烯酸酰胺(0.029g)，反应混合物回流36小时。反应混合 物用乙酸乙酯(8ml)稀释，然后用HCl 3N(10ml)、NaOH 5％(10ml)和盐 水(10ml)洗涤。有机层分离、干燥、过滤并在真空下蒸发。粗产物用闪 蒸色谱法精制(EA)，得到目标化合物(0.035g)，为一黄色固体。熔点＞250 ℃。 1H NMR(DMSO):10.12(s,1H)；7.55(d,2H)；7.24(m,5H)；7.10(d,2H)；6.85(t, 1H)；6.70(m,3H)；5.04-4.84(d,d,2H)；4.35(m,1H)；4.25(m,1H)；3.10(m,2H)； 2.79(m,1H)；2.62(t,2H)；1.34(s,9H). IR(nujol):3368,3298,1700,1686.

中间体14

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体10(0.097g)溶于无水甲苯(10ml)。向该溶液中加入4-[2-(4- 吗啉基)乙氧基]-苯胺(0.053g)，反应混合物回流1小时。然后冷却反应 混合物，有沉淀产生，将沉淀过滤并用异丙醇研制，得到目标化合物 (0.075g)，为一白色固体。 1H NMR(DMSO):10.05(s,1H)；7.56(d,2H)；7.25(m,6H)；6.87(d,2H)；6.71(d, 1H)；6.70(d,1H)；6.68(s,1H)；5.05(d,1H)；4.85(d,1H)；4.35(m,1H)；4.24(dd, 1H)；4.03(t,2H)；3.57(t,4H)；2.8(dd,1H)；2.65(t.2H)；2.43(m,4H) IR(nujol):3335,1722,1643.

中间体15

N-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-异丁酰胺

将2-(4-硝基-苯氧基)-乙胺(0.27g)溶于无水DCM(8.5ml)，然后加入 无水吡啶(0.15ml)和异丁酰氯(0.12ml)。在室温下搅拌1小时后，反应混 合物用HCl 3N(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml)萃取，有机相然后用盐水 (50ml)洗涤。有机层分离、干燥、过滤并在真空下蒸发，得到一粗产物， 结晶(二乙醚，7ml)得到目标化合物(0.11g)，为一黄色固体。熔点102 -103℃。 1H NMR(CDCl3):8.22(d,2H)；6.98(d,2H)；5.88(bs,1H)；4.15(t.2H)；3.72(m, 2H)；2.39(m,1H)；1.18(d,6H)；. IR(nujol):3319,1647,1593,1340,1175.

中间体16

N-[2-(4-氨基-苯氧基)-乙基]-异丁酰胺

将中间体15(0.19g)溶于甲醇(5ml)，然后加入Pd碳5％(0.19g)。在 氢气(1atm)、室温下搅拌1小时30分钟后，反应混合物在硅藻土上过滤， 并在真空下蒸发，得到目标化合物(0.15g)，为一橙色固体。熔点99- 100℃。 1H NMR(CDCl3):6.73(m,2H)；6.65(m,2H)；5.92(bs,1H)；3.96(t,2H)；3.62(m, 2H)；3.46(bs,2H)；2.37(m,1H)；1.15(d,6H)； IR(nujol)；3300,1663.

中间体17

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-异丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲 基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体10(0.078g)溶于无水甲苯(8ml)。向该溶液中加入中间体16 (0.044g)，反应混合物回流45分钟。然后冷却反应混合物，有沉淀产生， 将沉淀过滤并用异丙醇研制，得到目标化合物(0.080g)，为一白色固体。 1H NMR(DMSO):10.06(s,1H)；7.95(t,1H)；7.56(d,2H)；7.26-7.2(m,6H)；6.87(d, 2H)；6.71(d,1H)；6.69(d,1H)；6.68(s,1H)；5.05(d,1H)；4.84(d,1H)；4.35(m,1H)； 4.24(dd,1H)；3.92(t,2H)；3.36(m,2H)；2.80(dd,1H)；2.36(m,1H)；0.97(d,6H). IR(nujol):3315,3292,1722,1649.

中间体18

N-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺

向搅拌的N-叔丁氧基羰基-1,4-亚苯二胺(0.25g)的无水四氢呋喃 (20ml)溶液中加入吡啶(0.12ml)和甲氧基乙酰氯(0.15g)，反应混合物搅拌 1小时。溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释，用氢氯酸的3N溶液(30ml)和盐水 (30ml)洗涤，在真空中干燥并浓缩，得到目标化合物(0.35g)。-T.l.c. CH/EA 1/1,Rf=0.33。 1H-NMR(CDCl3):8.18(bs,1H),7.50(d,2H),7.32(d,2H),6.44(bs,1H),4.00(s,2H), 3.49(s,3H),1.51(s,9H).

中间体19

N-(4-氨基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺

将中间体18(0.35g)的二氯甲烷/三氟乙酸(10ml/10ml)溶液搅拌2小 时。蒸发溶剂，粗产物用氢氧化钠的2N溶液稀释，用乙酸乙酯(4×50ml) 和二氯甲烷(50ml)萃取。将收集的有机层在真空中干燥并浓缩。粗产物 用硅胶柱色谱法精制，用乙酸乙酯作洗脱液，得到目标化合物(0.16g)。 T.l.c.乙酸乙酯Rf=0.43。 1H-NMR(CDCl3):8.05(bs,1H),7.33(d,2H),6.66(d,2H),3.99(s,2H),3.60(bs,2H), 3.49(s,3H).

中间体20

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

向搅拌的中间体10(0.12g)的无水甲苯(10ml)溶液中加入中间体19 (0.053g)，反应混合物加热回流2小时。反应混合物冷却至24℃，得到 一沉淀，过滤得到纯目标化合物(0.118g)。T.l.c.乙酸乙酯Rf=0.75。 1H-NMR(DMSO):10.15(bs,1H),9.64(bs,1H),7.58(m,4H),7.25(m,6H),6.72- 6.70(m,3H),5.06(d,1H),4.85(d,1H),4.35(m,1H),4.25(dd,1H).,3.96(s,2H), 3.35(s,3H),2.81(dd,1H).

中间体21

N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-苄氧基羰基氨基-乙酰胺

向苄酯基甘氨酸(0.6g)的乙腈(40ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑 (90.4g)、盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1g)和4-(叔丁氧基 羰基氨基)苯胺(0.5g)，反应混合物搅拌回流5小时。用乙酸乙酯稀释后， 溶液用3N氢氯酸、盐水、氢氧化钠的5％溶液和盐水洗涤。有机层干 燥、过滤并在真空下蒸发，得到一粗产物，在二乙醚(5ml)中研制，得到 目标化合物(0.54g)，为一淡棕色固体。 1H NMR(CDCl3):7.79(bs,1H)；7.45-7.3(m,9H)；6.44(bs,1H)；5.43(bs,1H)；5.17 (s,2H)；3.98(d,2H)；1.51(s,9H)； IR(nujol):3439,1724.

中间体22

N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基)-2-氨基-乙酰胺

在5％Pd/C(0.25g)催化剂的存在下，将中间体21(0.53g)在甲醇 (25ml)中的混悬液在1atm下氢化1小时。在一对硅藻土上滤出催化剂， 蒸发溶液，得到目标化合物(0.32g)，为一淡粉红色固体。 1H NMR(DMSO):9.7(bs,1H)；9.22(bs,1H)；7.48(d,2H)；7.34(d,2H)；3.20(s, 2H)；2.00(b,2H)；1.45(s,9H)； IR(nujol):3314,1732,1645,1603

中间体23

N-4-(叔丁氧基羰基氨基-苯基氨甲酰甲基)-异丁酰胺

向中间体22(0.32g)的THF(25ml)溶液中加入吡啶(0.19ml)和丁酰氯 (0.15ml)，反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释后，溶液用3N氢氯 酸洗涤。有机层干燥、过滤并在真空下蒸发，得到一粗产物，在二乙醚 (5ml)中研制，得到目标化合物(0.31g),为一白色固体。 1H NMR(DMSO):9.80(s,1H)；9.22(s,1H)；8.00(t,1H)；7.43(d,2H)；7.34(d,2H)； 3.81(d,2H)；2.44(m,1H)；1.45(s,9H)；1.01(d,6H)； IR(nujol):1724,1705,1634.

中间体24

N-4-(氨基-苯基氨甲酰甲基)-异丁酰胺

将中间体23(0.31g)的二氯甲烷/三氟乙酸(6ml/6ml)溶液搅拌1小时。蒸 发溶液，残余物用NaOH的5％溶液稀释，用乙酸乙酯萃取(4×50ml)。有 机层干燥、过滤并在真空下蒸发，得到一粗产物，用闪蒸色谱法精制，用 乙酸乙酯作为洗脱液，得到目标化合物(0.16g)，为一棕色泡沫。 1H NMR(DMSO):9.47(s,1H)；7.96(t,1H)；7.18(d,2H)；6.48(d,2H)；4.83(bs,2H)； 3.77(d,2H)；2.44(m,1H)；1.00(d,6H)； IR(nujol):3306,1678,1651

中间体25

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-异丁酰氨基甲基羰基氨基-苯基氨甲酰基亚甲 基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸苄基酯

将中间体10(0.53g)溶于甲苯(50ml)。向该溶液中加入中间体24 (0.31g)，反应混合物在110℃下搅拌2小时。过滤沉淀出来的白色固体， 并用乙醚(30ml)洗涤，得到目标化合物(0.58g)，为一白色固体。 1H NMR(DMSO):10.14(s,1H)；9.90(s,1H)；8.04(t,1H)；7.58(d,2H)；7.49(d,2H)； 7.25(m,5H)；6.72(d,1H)；6.70(d,1H)；6.70(s,1H)；5.05(d,1H)；4.86(d,1H)；4.36 (m,1H)；4.25(dd,1H)；3.83(d,2H)；2.82(dd,1H)；2.46(m,1H)；1.01(d,6H). IR(nujol):1717,1643,3281.

例1

(+/-)-(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

将中间体11(0.032g)溶于95％乙醇(4ml)和水(1ml)，在室温下用 LiOH(0.005g)处理1小时。溶液然后浓缩，所得固体用3N HCl(2ml)研 制1小时。混悬液过滤，得到目标化合物(0.025g)，为一黄色固体。熔 点＞200℃。 NMR:1Hd(CDCl3)12.73(1H,bs),10.39(1H,bs),7.70(2H,d),7.60(2H,d),7.56 (1H,d),7.22(1H,s),7.15(1H,d),6.70(1H,d),6.68(1H,d),6.31(1H,d),4.13(1H, td),3.90(1H,dd),3.03(1H,dd). IR:(CDCl3)Vmax(cm-1)3321,2286,1770,1690.

例2

(+/-)-(E,E)-4-[4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

将中间体12(0.046g)悬浮在乙醇(5ml)和水(2ml)中。向该溶液中加 入LiOH(H2O)(0.007g)，反应混合物在室温下搅拌0.5小时，直至得到澄 清的淡黄色溶液。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用乙酸乙酯 (10ml)稀释。有机层分离、干燥并在真空下蒸发。粗产物用二乙醚(3ml) 和石油醚(3ml)研制。沉淀过滤、用少量石油醚洗涤、干燥，得到目标化 合物(0.015g)，为一黄色固体。熔点140℃。 1H NMR(DMSO):12.84(bs,1H)；10.40(bs,1H)；7.68(d,2H)；7.62(d,2H)；7.61(d, 1H)；7.15(bs,1H)；6.70(m,3H)；6.40(d,1H)；4.13(m,1H)；3.94(dd,1H)；3.01(dd, 1H)；1.47(d,9H).

例3

(+/-)-(E,E)-4-[4-(2-氨甲酰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]-5,7-二 氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

将中间体13(0.098g)悬浮在乙醇(5ml)和水(5ml)中。向该溶液中加 入LiOH(H2O)(0.006g)，反应混合物在室温下搅拌2小时，直至得到澄 清的淡黄色溶液。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用水(10ml)稀 释；所得沉淀过滤、用少量冷水洗涤、干燥，得到目标化合物(0.020g), 为一白色固体。熔点＞250℃。 1H NMR(DMSO):12.71(bs,1H)；10.30(bs,1H)；7.67(d,2H)；7.49(d,2H)；7.46 (bs,1H)；7.01(bs,1H)；7.34(d,1H)；7.14(db,1H)；6.70(m,1H)；6.69(d,1H)；6.68 (d,1H)4.12(m,1H)；3.90(dd,1H)；3.03(dd,1H)m.p＞250°. IR(nujol):3310,3420,1710,1657,1610

例4

(+/)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

将中间体14(0.049g)悬浮在乙醇(9ml)和水(3ml)中。向该溶液中加 入LiOH(H2O)(0.014g)，反应混合物在室温下搅拌0.5小时，直至得到澄 清的淡黄色溶液。然后滴加HCl 3N(5ml)，直至pH=3，所得酸性溶液 用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释。有机层分离、干燥并在真空下蒸发。 粗产物用水(2ml)和二乙醚/EA(1/1)研制，得到目标化合物(0.027g)，为一 黄色固体。 1H NMR(DMSO):12.67(bs,1H)；10.10(s,1H)；7.55(d,2H)；7.13(d,1H)；6.87(d, 2H)；6.70(d,1H)；6.67(s,1H)；6.65(d,1H)；4.10-4.04(m,3H)；3.85(m,1H)；3.57 (m,4H)；3.05(dd,1H)；2.6(m,2H)；2.4(m,4H). IR(nujol):3387.

例5

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-氰甲基-苯基氨甲酰基亚甲基)-1,2,3,4-四氢- 喹啉-2-羧酸

向中间体10(0.2g)的无水甲苯(10ml)与无水四氢呋喃(10ml)溶液中 加入4-氰甲基苯胺(0.081g)。反应混合物在110℃下搅拌3小时，然后 用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。 有机层分离、干燥、过滤并在真空下蒸发，得到一粗产物，将其在乙酸 乙酯(5ml)和石油醚(20ml)中研制。将所得黄色固体(0.140g)溶于乙醇 (20ml)和水(5ml)。向该溶液中加入LiOH(H2O)(0.023g)，反应混合物在 室温下搅拌1小时。然后滴加HCl 2N(5ml)，所得酸性溶液用水(30ml) 稀释；所生成的沉淀过滤、用少量冷水洗涤并干燥，得到目标化合物 (0.057g)，为一黄色固体。熔点200-202℃。 1H(DMSO):12.7(bs,1H)；10.2(s,1H)；7.65(d,2H)；7.27(d,2H)；6.7-6.67(m,3H)； 4.11(m,1H)；3.96(s,2H)；3.89(dd,1H)；3.05(dd,1H) IR(nujol):3366；3321；2270；1728.

例6

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-异丁酰氨基-乙氧基)-苯基氨甲酰基亚甲 基]-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

将中间体17(0.066g)悬浮在乙醇(9ml)和水(3ml)中。向该溶液中加 入LiOH(H2O)(0.019g)，反应混合物在室温下搅拌1小时，直至得到澄 清的淡黄色溶液。蒸发溶剂后，滴加HCl 1N，直至pH=1，所得酸性溶 液用水(30ml)稀释；所生成的沉淀过滤、用少量冷水洗涤、用异丙醇(2ml) 研制并干燥，得到目标化合物(0.029g)，为一白色固体。 1H NMR(DMSO):12.70(s,1H)；10.01(s,1H)；7.95(t,1H)；7.54(d,2H)；7.10(d, 1H)；6.87(d,2H)；6.69(d,1H)；6.67(d,1H)；6.66(bs,1H)；4.10(m,1H)；3.92(t,2H)； 3.88(dd,1H)；3.36(m,2H)；3.05(dd,1H)；2.36(m,1H)；0.97(d,6H). IR(nujol):3333,1726,1650,1628.

例7

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-[4-(2-甲氧基-乙酰氨基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸

向搅拌的中间体20(0.06g)的乙醇/水(6ml/2ml)溶液中加入氢氧化锂 一水合物(0.018g)，反应混合物搅拌1小时。蒸发该溶液，然后用氢氯 酸的3N溶液(5ml)稀释。所生成的沉淀过滤、用水洗涤、在乙腈(2ml) 中研制，得到目标化合物(0.034g)。 1H-NMR(DMSO):12.72(s,1H),10.11(s,1H),9.68(s,1H),7.57(m,4H),7.11(d,1H), 6.69(d,1H),6.68(s,1H),6.67(d,1H),4.11(m,1H),3.96(s,2H).,3.9(dd,1H),3.36(s, 3H),3.06(dd,1H).

例8

(+/-)(E,E)-5,7-二氯-4-[4-(2-氰基-乙烯基)-苯基氨甲酰基亚甲基]- 1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸钠盐

将例1(0.040g)悬浮在水(5ml)和甲醇(1ml)中。然后加入NaOH 1M (0.093ml)，反应混合物在室温下搅拌10分钟，直至得到澄清的淡黄色 溶液。然后将所得溶液冷冻干燥32小时，得到目标化合物(0.033g)，为 一黄色固体。 1H NMR(DMSO):11.86(bs,1H)；7.60(d,2H)；7.55(d,1H)；7.32(d,2H)；6.78(d, 1H)；6.74(d,1H)；6.54(m,1H)；6.50(d,1H)；6.32(d,1H)；3.52(m,1H)；3.16(m, 1H)；2.73(m,1H). IR(nujol):3326-2670,2218,1664,1600.

例9

(+/-)(E)-5,7-二氯-4-(4-异丁酰氨甲基羰基氨基-苯基氨甲酰基亚甲 基)-1,2,3,4-四氢-喹啉-2-羧酸钠盐

将中间体25(0.58g)悬浮在乙醇/甲醇溶液(分别为95∶5)(0.81ml)中。 加入NaOH 1N(0.93ml)，溶液在室温下搅拌1小时。溶液变为澄清的黄 色。依次滴加乙酸乙酯(100ml)和二乙醚(50ml)，将沉淀出来的黄色固体 过滤、干燥，得到目标化合物(0.44g)，为一黄色固体。 1H NMR(DMSO):11.19(bs,1H)；9.99(bs,1H)；8.17(t,1H)；7.66(m,2H)；7.50(m, 2H)；6.75-6.69(d+bs,2H)；6.53-6.50(s+d,2H)；3.83(d,2H)；3.50-3.41(m+dd,2H)； 2.58-2.45(dd+m,2H)；1.01(d,6H) IR(nujol):3294,1691,1653.

药剂学实施例

静脉内输液                 ％w/v

式(Ⅰ)的甘氨酸拮抗剂      0.3-0.5

聚山梨醇酯80                 1

三(羟甲基)氨基甲烷         0.54

右旋糖溶液5％w/v     适量，至一定体积

静脉内注射液

式(Ⅰ)的甘氨酸拮抗剂       0.3-3

聚山梨醇酯80                 1

三(羟甲基)氨基甲烷       0.54

右旋糖溶液5％w/v    适量，至一定体积

向三(羟甲基)氨基甲烷的注射用5％右旋糖水溶液中加入甘氨酸拮 抗剂和聚山梨醇酯。使溶液通过无菌的0.2微米灭菌滤器过滤，装入容 器后用高压灭菌法灭菌。

使用Kishimoto H.等《神经化学杂志1981,37,1015-1024的方法， 测定本发明化合物对NMDA受体配合物上的士的宁不敏感甘氨酸结合 部位的亲和性。下表给出了所得本发明的代表性化合物的pKi值。

实施例编号         pKi

3                  8.1

4                  7.2

5                  8.1

6                  7.8

7                  8.2

9                  8.1

使用Chiamulera C等《精神药理学1990,102,551-552的方法， 测定本发明化合物抑制NMDA诱发小鼠惊厥的能力。在该试验中，检 测了iv给药的化合物在0.1m/kg剂量下对脑室内注射NMDA诱发小鼠 全身性癫痫发作的抑制能力。

下面给出了代表性化合物在0.1mg/kg剂量下的抑制作用结果，以百 分比(％)表示：

实施例编号    抑制％

7              40％

9              40％

6              40％

3              40％

本发明化合物在药学活性剂量下对小鼠给药(无论ⅳ还是po)后，没 有观察到事与愿违的作用。