本发明涉及通式(I)的14，17-C2-桥接的甾族化合物，

其中

R3代表氧原子、肟基或者两个氢原子，

R6代表氢、氟、氯、或溴原子或一个α-或β-位的C1-C4烷基，在此 则R6′和R7代表氢原子，或者

R6代表氢、氟、氯、或溴原子或一个C1-C4烷基，在此则R6′和R7 代表一个共同的辅键，

R7代表一个α-或β-位的C1-C4烷基，其中R6和R6′代表氢原子， 或者

R6和R7共同代表一个α-或β-位的亚甲基和R6′代表一个氢原子， 或者

R6和R6′共同代表一个亚乙基或亚甲基和R7代表一个氢原子，

R9和R10各代表一个氢原子或一个共同的键，

R11和R12各代表一个氢原子或一个共同的键，

R13代表一个甲基或乙基，

R15代表一个氢原子或一个C1-C3烷基，

R16和R16′各自独立地代表一个氢原子、一个C1-C3烷基或者一个 C2-C4链烯基或者共同代表一个C1-C3亚烷基，

R15和R16代表一个共同的键以及R16′代表一个氢原子或者一个C1 -C3烷基或者

R15和R16共同代表一个下式的环，

其中n＝1和2和X代表一个亚甲基或者一个氧原子以及

R16′代表一个氢原子，

代表一个氢原子或者一个C1-C3烷基，

代表一个氢原子或者一个C1-C3烷基或者一个C2-C4链烯基，

和 各代表一个氢原子或者为一个共同的键，

R21代表一个氢原子或者一个C1-C3烷基

R21′代表一个氢原子、一个C1-C3烷基或一个羟基，

化合物14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮除外。

本发明通式中的蛇形线 表示，所涉及的取代基可以位于相应碳原 子的α-或β-位置。

已经作为可能的取代基提及的C1-C3烷基可以是甲基、乙基、正丙基 或异丙基，C1-C4烷基还可以是正丁基、异丁基或叔丁基。甲基或乙基 是所有情况下优选的。

R16、R16′和/或 代表的C2-C4链烯基为乙烯基、烯丙基或丁- 3-烯基；优选乙烯基。

本发明优选下列式(I)的化合物，其中

R3代表一个氧原子或两个氢原子，和/或

R6代表一个氢原子或者代表一个α-或β-位的C1-C4烷基，其中 R6′和R7代表氢原子，或者

R6′代表氢、氯、或溴原子或一个C1-C4烷基，其中R6′和R7代表 一个共同的辅键，和/或

R16和R16′各自代表一个氢原子、一个甲基或者

这两个取代基中的一个代表一个C1-C4烷基或者一个乙烯基，另一个 代表一个氢原子，或者

两者共同形成一个C1-C3亚烷基和/或

和 各自独立地代表一个氢原子或者一个甲基和/或

和 各代表一个氢原子或者为一个共同的键和/或

R21代表一个氢原子或者一个C1-C3烷基以及R21′代表一个氢原子 或一个羟基，

其它取代基为式(I)所述的含义。

本发明特别优选下列化合物：

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮；

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮；

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮；

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6，15-三烯-3，20-二酮；

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3， 20-二酮；

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮；

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮；

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9，11-三烯-3， 20-二酮；

21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

171-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

171-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

172-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

172-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

15β，16α-二甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

6-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

6-氯-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20- 二酮；

6α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二 酮；

6，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯- 3，20-二酮；

15β，16α-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

6-氯-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯 -3，20-二酮；

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二 酮；

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3， 20-二酮；

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3， 20-二酮；

16α，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯 -3，20-二酮；

21-羟基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯- 3，20-二酮；

16α-乙基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二 酮；

16α-乙烯基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20- 二酮；

16-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20 -二酮；

(171R)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

(171S)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

(171R)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二 烯-3，20-二酮；

(171S)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二 烯-3，20-二酮；

(172R)-172-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

(172R)-172-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二 烯-3，20-二酮；

(172R)-172-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二 烯-3，20-二酮；

(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4， 6-二烯-3，20-二酮；

(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4， 9-二烯-3，20-二酮；

(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4， 9，11-三烯-3，20-二酮；

16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二 酮；

16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3， 20-二酮；

16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3， 20-二酮；

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3， 20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4-烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4-烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，9-二烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，9-二烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，6-二烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，6-二烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，9，15-三烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4，9，15-三烯-3，20-二酮；   14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4-烯-3，20-二酮；   14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，6-二烯-3，20 -二酮；

14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，9-二烯-3，20 -二酮；

14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，15-二烯-3，20 -二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4-烯-3， 20-二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，6-二 烯-3，20-二酮；

21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，9-二 烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4-烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮；

(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮；

(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-18a-高- 19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮。

用家兔的子宫匀浆细胞溶质和3H-孕酮作为参比物质对促孕激素作用 所作的孕激素受体结合试验表明，该新的化合物对孕激素受体具有很强的 亲和力。在大鼠保孕试验中本发明的通式(I)的化合物显示了很高的促 孕激素作用。

通式(I)的化合物对其它类固醇受体也具有作用。

从通式I中扣除的化合物14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯- 3，20-二酮已由A.J.Solo和J.N.Kapoor在J.Med.Chem.16，270(1973) 所公开。这些化合物在皮下注射的子宫内膜变化试验(Clauberg试验)中 具有很好的促孕激素作用，但口服后却作用很小。按照提到的文献所述， 皮下作用与经口作用之间的系数大于20。

本发明通式I的化合物在保孕试验中除了具有大多超过所扣除的化合物 的很高的促孕激素作用外，与已知的14，17-桥亚乙基-19-降孕-4 -烯-3，20-二酮相反，在口服后大多也具有很高的促孕激素作用。本 发明化合物皮下与口服作用之间的系数为3-5。本发明与所扣除的化合 物的区别还在于作用谱明显得到改进。

基于其高的促孕激素作用，通式(I)的新化合物例如可以单独或与雌 激素组合用于避孕药品。但该新化合物也可用于所有其它现有促孕素已知 的应用。

合适的剂量可以通过常规试验确定，例如通过确定对已知促孕素特定应 用的生物当量，例如用于避孕药的30-150μg左炔诺孕酮的生物当量的 量。

本发明化合物在避孕药中的剂量优选为每天0.01-2mg。

优选共同口服含孕激素和雌激素的避孕药。日剂量优选一次服用。

作为雌激素优选合成的雌激素如乙炔基雌二醇、14α，17α-桥亚乙 基-1，3，5(10)-雌三烯-3，17β-二醇(WO88/01275)或14 α，17α-桥亚乙基-1，3，5(10)-雌三烯-3，16α，17β- 三醇(WO91/08219)。雌激素的服用量相当于0.01-0.05mg乙炔基雌二醇。

通式(I)的新化合物也可以用于治疗妇科疾病药物和替代疗法药物。 基于其有利的作用特性，本发明的化合物特别适用于治疗月经前疼痛，例 如头痛、抑郁性情绪不佳、水滞留和乳房疼。治疗月经前疼痛的日剂量约 为1-20mg。

最后，该新化合物还可以作为孕激素用于控制妇女生育能力的新近已知 的组合物，它的优点在于附加应用竞争性孕酮桔抗剂(H.B.Croxatto和 A.M.Salvatierra在妇女避孕和男性生育控制(Female Contraception and Male Fertility Regulation)，Runnebaum，Rabe & Kiesel编辑，Vol 2，Advances in Gynecological and Obstetric Research Series，Parthenon Publishing Group-1991，245页)。其剂量在已给范围内，按常规OC-制 剂配制。附加竞争性孕酮桔抗药的服用可以顺序进行。

基于该新的化合物的药物制剂的配制以已知方式进行，即将该活性物质 (必要时与一种雌激素组合)与药学可接受的载体物质、稀释剂、必要时 的调味剂混合，并加工成所需的剂型。

优选的口服剂型特别可以是片剂、糖衣丸、胶囊、药丸、悬浮液或溶液。 对非肠道用药特别合适的是油质溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉花籽油 形成的溶液。为了提高溶解度可以加入助溶剂如苯甲酸苄酯或苄基醇。

通式(I)的化合物也可以通过一个子宫内释放体系(IUD)连续施用； 选择活性化合物的释放速率，使得日释放量在所给剂量范围内。

本发明的物质也可以制成透皮体系，从而可以经皮施用。

制备通式(I)化合物所需的原料可以用以下合成路线得到：

简图1：

R13＝-CH3、-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基；A和B相互独立为 氢或C1-C3烷基。

按照简图1，例如通式1的一种已知化合物(参见例如DE4326240A1) 可以通过加成端炔的阴离子而转化成通式2的已知化合物。它在有或没有 惰性溶剂如甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷存在下与酸如硫酸、盐酸、对甲苯 磺酸、甲酸或乙酸反应而转化成通式3的化合物(参见例如D.K.Phllips， P.P.Wickham，G.O.Potts和A.Arnold，J.Med.Chem.，11，924(1968))。如 果需要，通式3的化合物可以与适合的亲核试剂如二烷基铜化合物反应， 接着进行氧化如进行改性的Saegusa氧化(参见I.Minami等， Tetrahedron(四面体通讯)42，2971(1986)或EP-A 0299913)，转化成通 式4的化合物，其中B代表烷基。否则B代表氢。

此后，通式4的化合物可以在压力和高温下用已知的环加成方法与乙烯 反应生成通式5的化合物。该物质再在贵金属催化剂如铂和钯的作用下按 标准方法通过171，172-双键的加氢(碳原子171及172表示取代基 及 所连接的碳原子)而转化成通式6的化合物。可以用标准方法使R21 为氢的通式5和6的化合物烷基化而转化成R21为C1-C3烷基的通式5 和6的化合物(参见例如R.Bloch Tetrahedron 39，639(1983))。通式5 的化合物可以按标准方法缩酮化为通式7的化合物，它可以通过加氢生成 通式8的化合物。该化合物也可以通过缩酮化通式6的化合物得到。在本 发明中，代替碳原子20上的1，2-乙二基双(氧)保护基，其它已知的 酮保护基团如2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)基团也是合适的。 本发明可以使用的其它保护基团可以来自“有机合成的保护基团”， Theodora W.Greene，Peter G.N.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.，New York，1991，178-210页。

R13为乙基且R21为氢原子或C1-C3烷基或者R13为甲基且R21为C1 -C3烷基的通式5和6的化合物均可作为本发明主题的通式11的中间产 物：

其中

R13＝-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基或者

R13＝-CH3；R21＝C1-C3烷基和

和 各自独立为氢或C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或共同为一连接键。

由通式5和6的化合物缩酮化得到的通式7和8的化合物全是新的，均 为通式III的中间产物，也是本发明的主题：

其中

R13＝-CH3、-C2H5，

和 各自独立为氢或C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或共同为一连接键，

K＝缩酮保护基团，

R21＝氢、C1-C3烷基。

简图2

R13＝-CH3、-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基；A和B各自独立为 氢或C1-C3烷基。

按照简图2，通式4的化合物按已知的方法在惰性溶剂中与苯基乙烯基 砜反应生成通式9的化合物(J.R.Bull和R.I.Thomson S.Afr.J.Chem. 44，87(1991))。用低级醇如甲醇或乙醇中的金属如阮内镍或镁还原该化 合物生成通式6和10的化合物，它们可以通过氧化或还原，例如用重铬酸 吡咯鎓或在奥盆诺尔氧化条件下用硼氢化钠或氢化锂铝相互转化。

在位置15和/或16被取代的本发明化合物的制备通过使通式4的化合 物与合适的烯烃如丙烯、2-甲基丙烯、2-丁烯、环戊烯、环己烯或2， 5-二氢呋喃反应并在必要时使生成的171，172-双键氢化得到。所得化 合物的进一步反应类似于通式6化合物的进一步的反应。

为了制备位置16上有烷基或链烯基的本发明化合物，可以使通式4的 化合物与式H2C＝CH-COOAlkyl(Alkyl＝C1-C4烷基)的丙烯酸酯按简图3反 应。

简图3

R13＝-CH3、-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基；A和B各自独立为氢 或C1-C3烷基。

这样得到的通式11的化合物在20-酮基缩酮化和生成的171，172- 双键氢化后生成通式12的化合物，它可以与氢化锂铝反应生成通式13的 16-羟甲基化合物。

通式13的化合物可以按标准方法(参见例如J.Hooz和S.S.Gilani，Can. J.Chem.46，86(1968))转化成相应的16-溴甲基化合物，它在Birch还 原条件下还原成16-甲基化合物。此时芳族A-环也还原形成2，5(10) -二烯结构。

通式13的化合物可以按已知方法例如用重铬酸吡咯鎓氧化转化成相应 的16-醛，它与相应的亚磷酰基反应生成本发明的16-链烯基化合物， 它可以再通过氢化生成16-烷基化合物。

16-醛可以通过按已知方法与芳基肼一起加热(参见例如M.Pieper 等，Liebigs Ann.Chem.，1334(1986))转化成芳基腙，它可以在Sbapiro- 或Bamford-Stevens反应意义的碱处理时碎裂成16-挂亚甲基化合物。 作为替代方案，16-醛也可以在碱如二异丙酰胺锂或者六甲基二硅杂叠氮 化钾(Kaliumhexamethyldisilazid)存在下在惰性溶剂如四氢呋喃中与磺 酸衍生物如磺酰卤或磺酸酐反应转化成烯醇磺酸酯，它可以通过还原裂解 例如在催化量的钯(II)催化剂如乙酸钯(II)存在下在合适的溶剂例如乙 腈中用甲酸铵处理而转化成16-挂亚甲基化合物。

通式11、12和13的化合物和文中所述的衍生物全是新的，属于本发 明主题通式IV的中间产物：

其中

R13＝-CH3、-C2H5；

R16＝-COOAlkyl，其中Alkyl是C1-C4烷基，或为-CH2OH或CHO或亚甲基，

和 各自独立为氢或C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或共同为一连接键，

K＝氧原子或者缩酮保护基团，

R21＝氢、C1-C3烷基。

通式12的化合物可以通过碱性水解而转化成相应的羧酸，它可以通过 脱除羧基和氧化，例如通过在甲苯中与四醋酸铅和醋酸铜(II)一起加热 (参见例如J.D.Bacha和J.K.Kochi，Tetrahedron 24，2215(1968))而转 化成含15，16-双键的衍生物。用其它形式也可以得到含15，16-双 键的14，17-C2桥接的衍生物：

1、通式4的化合物与马来酸酐反应生成Diels-Alder产物，接着进行 171，172-双键的催化加氢，在合适的溶剂如二甘醇二甲醚中与双三苯基 膦二羰基镍一起加热后得到相应的15，16-双键衍生物(参见例如 K.Wiesner等，Can.J.Chem.52，640(1974))。作为选择方案，也可以由 171，172-饱和酐和碱如氢氧化钠水溶液为原料，反应生成15，16-二 元羧酸，它借助于双倍脱羧酸基转化成相应的15，16-双键衍生物(参 见例如C.M.Cimarusti和J.Wolinsky，J.Am.Chem.Soc.90，113(1968))。 例如使二元羧酸在合适的溶剂如吡啶中与四醋酸铅一起加热到30-100 ℃。

该Diels-Alder加成物可以用于合成其它的衍生物：用合适的还原剂如 硼氢化钠把Diels-Alder产物还原成内酯(参见例如D.M.Bailey和 R.F.Johnson，J.Org.Chem.35，3574(1974))，例如用氯铬酸吡啶鎓氧化生 成的20-醇和保护作为缩酮的酮，内酯用合适的还原剂如氢化锂铝还原后 生成15，16-双羟甲基衍生物。该羟基官能团例如可以在合适的条件下 缩合成环醚。这优选在碱性条件下进行，例如在碱如吡啶存在下用磺酸衍 生物如磺酰卤或磺酸酐处理。

2、按照简图4，使通式4的化合物与碳酸亚乙烯酯(与碳酸亚乙烯酯 的Diels-Alder反应参见例如Y.Shizuri等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun. 292(1985)或G.H.Posner等，Tetrahedron Lett.32，5295(1991))进行 Diels-Alder反应意义的反应，生成式14的环加成产物。按标准方法使 171，172-双键氢化并裂解环碳酸酯后，例如使碳酸酯在合适的溶剂如甲 醇中与一种碱如碳酸钾反应，得到式17的一种二元醇。氢化和碳酸酯裂解 的顺序是任意的。

简图4

R13＝-CH3、-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基；A和B各自独立为 氢或C1-C3烷基。

专业人员有许多熟悉的方法可选择用于转化邻位二元醇成烯烃(参见例 如M.Ando等，Chemistry Letters 879，(1986))。例如在合适的溶剂如二 氯甲烷中或不用溶剂，使通式17的二元醇与原酸酯如原甲酸三甲基酯在酸 催化下例如用对甲苯磺酸吡啶鎓转化成相应的原酸酯，它在合适的溶剂如 乙酸酐中加热而分解成通式18的烯烃。

通式14、15、16、17和18的化合物及其文中所述的衍生物都是新 的，属于本发明主题的通式V的中间产物：

其中

R13＝-CH3、-C2H5，

R15和R16共同表示下式的环 或

其中

X和Y各自独立为一个氧原子或两个氢原子和

Rm＝C1-C3烷基，或者

R15和R16各为一个-OH基团或者

R15和R16共为一个键和

和 各自独立为氢或C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或共同为一连接键，

K＝氧原子或缩酮保护基团，

R21＝氢或C1-C3烷基。

14，17-C2-桥接甾族化合物D环上的其它取代形式可以例如以式 19的Diels-Alder产物产生，所述产物可以通过通式4的二烯与乙炔羧酸 烷基酯(烷基＝C1-C4烷基)反应得到：

简图5

R13＝-CH3、-C2H5；R21＝氢、C1-C3烷基；A和B各自独立为 氢或C1-C3烷基；R15＝氢、C1-C3烷基。

使环加成产物19缩酮化得到通式21的化合物。使15，16-双键化合 物在合适的溶剂优选一种醇如甲醇中用镁选择性还原，得到其中R15为氢 的式23的化合物。按已知方法对式21的化合物进行1，4-加成。在合 适的溶剂如四氢呋喃中与二甲基铜反应，生成R15为甲基的通式23的化合 物。需要时可以在任何中间步骤通过贵金属催化剂的催化加氢，选择性去 除171，172-双键。C16的酯官能团可以多种方式改性。除了所述与丙烯 酸烷基酯的后续环加成化学反应外，这里还可提到以下反应：

诸如通式23和24化合物的α，β-饱和酯用氢化锂铝还原后，将生成 的醇转化成一个离去基团例如一种磺酸酯，它可以例如通过在使用合适的 碱如吡啶和在添加或不添加惰性溶剂如二氯甲烷的条件下与一种磺酰卤反 应而得到，接着用合适的还原剂例如三乙基硼氢化锂还原成16-甲基衍生 物。

诸如通式21和22化合物的α，β-饱和酯在用合适的还原剂如二异丁 基氢化铝并在必要时添加路易斯酸例如氯化锌处理时，生成15，16-不 饱和的16-羟甲基衍生物。按已知的方法转化成相应的羧酸酯或磺酸酯。 例如可以在吡啶中使烯丙基醇与乙酰氯反应成相应的醋酸酯。而后在Birch 还原条件下得到相应的15，16-不饱和的16-甲基衍生物(醋酸烯丙酯 的Birch还原参见例如R.T.Jacobs等，J.Org.Chem.55，4051(1990))。 此时芳族A-环还原形成2，5(10)-二烯结构。

通式19、20、21、22、23和24的化合物及其文中所述的衍生物都 是新的，属于本发明主题通式VI的中间产物：

其中

R13＝-CH3、-C2H5，

R15和R16各为氢原子或者共为一个键，

R15′＝氢或C1-C3烷基，

R16′＝-COOAlkyl，其中Alkyl为C1-C4烷基，或为CH2OH或CHO， 或者为C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或C1-C3烷基，

和 各自独立为氢或共同为一连接键，

K＝氧原子或缩酮保护基团，

R21＝氢或C1-C3烷基。

在通式III、IV、V和VI的上述化合物中，当K为缩酮保护基团时， 优选为1，2-乙二基双(氧)-或2，2-二甲基-1，3-丙二基双 (氧)基团。

这样得到的通式6、7、8和9的化合物及其在15、16、171或172 位上被取代的相应衍生物在已知的Birch还原条件下还原(参见例如 J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reaktions in Steroid Chemistry，Nostrand Reinhold Company 1972，1-60页)成为相应的3- 甲氧基-Δ2，Δ5(10)-衍生物。它们可以通过用稀的矿物酸还原并在必 要时接着按标准方法例如用重铬酸吡啶鎓氧化20-羟基而生成本发明的通 式(I)的Δ4-3-酮。但3-甲氧基-Δ2，Δ5(10)-衍生物也可以 按标准方法(参见例如D.Burn和V.Petrow J.Chem.Soc.，364(1962)) 反应成Δ5(10)-3-酮，它可以通过溴化-脱溴化氢和必要时接着氧化20- 羟基而转化成通式(I)的Δ4，Δ9-3-酮(参见例如 J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Nostrand Reinhold Company 1972，265-374页)。按标准方法 使Δ4，Δ9-3-酮缩酮化生成Δ5(10)，Δ9(11)-3-缩酮，它在弱酸 性条件下例如用醋酸水溶液裂解成Δ5(10)，Δ9(11)-3-酮。Δ4，Δ9 -3-酮必要时可以通过用酸例如含水盐酸在添加一种增溶剂如丙酮的条 件下处理进行去共轭。得到的去共轭二烯酮与氧化剂(参见例如DE2748250 C2)如2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌在合适的溶剂如二氯甲烷中 反应，必要时脱去存在的保护基团后，生成通式(I)的Δ4，Δ9，Δ 11-3-酮。

下面的步骤通常是建立取代基R6、R6′和R7。通过二烯醇醚溴化和 接着裂解掉溴化氢(参见例如J.Fried，J.A.Edwards，Organic Reactions in Steroid Chemistry，Nostrand Reinhold Company 1972，265-374页) 或者通过与氯醌或2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌反应来引入6，7 -双键。二烯醇醚溴化例如可以类似于Steroids 1，233(1965)的说明进行。 溴化氢裂解通过在50-150℃温度下在非质子传递的溶剂如二甲基甲酰胺 中将6-溴化合物与碱性试剂如溴化锂或碳酸锂一起加热或者在可力丁或 二甲基吡啶中加热6-溴化合物而实现。

对于含6，7-亚甲基官能团的化合物来说，该引入同样由二烯酮通过 与二甲基·亚甲基硫氧反应来实现，其中出现一种α-和β-异构体的混 合物(其比例取决于使用的物质，约为1∶1)，它们例如可以通过柱色 谱法分离。

R17为烷基的化合物由4，6-二烯-3-酮化合物通过按标准方法进 行1，6-加成而得到(J.Fried，J.A.Edwards：Organic Reactions in Steroid Chemistry，Nostrand Reinhold Company 1972，75-82页； A.Hosomi和H.Sakurai，J.Am.Chem.Soc.99，1673(1977))。这里7-烷 基官能团的引入通常经二烷基铜锂化合物完成。

R6为氯原子且R6′和R7共同为一辅键的化合物同样可以由4，6-二 烯-3-酮化合物制备。为此首先用有机过酸例如间氯过苯甲酸在二氯甲 烷中必要时在碳酸氢钠溶液的存在下使6，7-双键环氧化(参见例如W. Adam，J.-C.Liu和O.Rodriguez，J.Org.Chem.38，2269(1973))。打开环 氧化物并除去最初形成的7α-羟基基团例如通过在冰醋酸中与氯化氢气 体反应而完成(参见DE-A1158966和DE-A4006165)。

例如可以通过使3-氨基-3，5-二烯衍生物在醇溶液中与福尔马林 反应生成6α-羟甲基化合物，接着例如在二噁烷/水中用盐酸进行酸性水 解，完成6-亚甲基基团的引入。但酸性水解也可以这样进行，即先引入 一个离去基团，然后将其消去。该离去基团例如可为甲磺酸根、甲苯磺酸 根或苯甲酸根(参见DE-A3402329，EP-A150157，US4584288(86)； K.Nickisch，S.Beier，D.Bittler，W.Elger，H.Laurent，W.Losert， Y.Nishino，E.Schlllinger和R.Wiechert，J.Med.Chem.34，2464(1991))。

制备6-亚甲基化合物的另一种可能是直接使含甲醛的缩醛的4(5)不 饱和的3-酮在醋酸钠的存在下在合适的溶剂如氯仿中与例如磷酰氯或五 氯化磷反应(参见例如K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent和 R.Wiechert，Synthesis 34，(1982))。引入6-亚甲基团的另一种可能在 于，使Δ4-3-酮反应成二烯醇醚，其与二甲基甲酰胺和磷酰氯反应成 醛，用络合的氢化硼还原并接着按已知方法用矿物酸水解(参见 WO90/12027)。

6-亚甲基化合物可以用于制备R6为甲基和R6′和R7共同为一辅键的 通式(I)的化合物。为此使用一种如D.Burn，D.N.Kirk和V.Petrow在 Tetrahedron 21，1619(1965)中所述的方法，其中双键的异构化通过在乙醇 中用5％钯-碳作催化剂加热6-亚甲基化合物而完成，该催化剂或者用 氢预处理过，或者与少量环己烷一起加热过。若向反应混合物中加入少量 环己烷，也可以用不经过预处理的催化剂进行异构化。通过添加过量的醋 酸钠，可以防止出现少量的氢化产物。但是，也可以直接进行6-甲基-4， 6-二烯-3-酮衍生物的制备(参见K.Annen，H.Hofmeister，H.Laurent 和R.Wiechert，Liebigs Ann.Chem.712，(1983))。

R6为α-甲基官能团的化合物可由6-亚甲基化合物在合适的条件下 氢化得到。最好的结果(挂-亚甲基官能团的选择性氢化)通过转移氢化 取得(E.A.Brande，R.P.Linstead和P.W.D.Mitchell，J.Chem.Soc.3578 (1954))。在合适的溶剂如乙醇中在氢化物给体如环己烯和一种贵金属催 化剂如铂或钯的存在下加热6-亚甲基衍生物，得到产率很好的6α-甲 基衍生物。少量的6β-甲基衍生物可以在酸性条件下异构化(参见例如 D.Burn，D.N.Kirk和V.Petrow，Tetrahedron21，1619(1965))。

如上已述，17-乙酰衍生物不仅可在含芳族A-环的化合物上而且也 可在进一步的反应中在合适保护的衍生物上烷基化成同系物酮。

21-OH-取代基的引入在合适保护的20-酮基化合物上按已知方法进 行，例如直接氧化烯醇酯(参见例如E.Vedejs，D.A.Engler和J.E.Telschow， J.Org.Chem.43，188(1978)和J.C.Anderson和S.C.Smith，Synlett 1990， 107)或者使烯醇酯反应成相应的碘化物，再用乙酸酯取代碘化物和水解乙 酸酯。用色谱法分离其中生成的非对映体混合物。

引入所有取代基后，按标准方法裂解去掉仍然存在的保护基团。

得到的R3为氧的通式(I)的化合物需要时通过在-20和+40℃之 间的温度下在叔胺存在下与盐酸胲反应而转化成肟(通式(I)中R3含义 为N-OH，其中羟基可为顺或反式位的)。

脱除3-氧代基而生成R3为两个氢原子的通式(I)的最终产物可以 例如按DE-A2805490所述的方法通过缩酮化硫醇的还原裂解完成。

以下用实施例进一步说明本发明：

在所有实施例的1H-NMR分析结果中：breit＝宽，Vinyl＝乙烯基je＝ 各，ketal＝缩酮，acetyloxy＝乙酰氧基，Ethyl＝乙基，methylen＝亚甲 基，Ethinyl＝乙炔基，und＝和。

例1

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-19-降孕-1，3，5(10)，14，16-五烯-20-酮

使84.2g 3-甲氧基-19-降-17α-孕-1，3，5(10)，15-四烯-20-因(in)-17 β-醇(J.Med.Chem.，11，924(1968))在875ml 86％的甲酸中边搅拌边加热 到110℃。2小时后添加1000ml水冷却。滤出沉淀的固体、干燥并用醋酸 乙酯和己烷混合物硅胶色谱分离。得到47.8g 1a)。

Fp.(熔点)：152-155℃ 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1,22ppm(s，3H，H-18)；2,35(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；6,08(m，1H，H-15)；6,68(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,74(dd，J＝9,3Hz，1H， H-2)；7,23(d，J＝9Hz，1H，H-1)；7,27(d，J＝3Hz，1H，H-16)

b)3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20-酮

使一种由200g 1a)所得物质在2.5L苯中形成的溶液在300巴乙烯压 力下在160℃加热240小时。变冷后浓缩反应混合物并用醋酸乙酯和己烷 混合物在硅胶上对残留物进行色谱分离。得到175g 1b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,91ppm(s，3H，H-18)；2,22(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；6,07 und 6,14(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,65(d，J＝3Hz， 1H，H-4)；6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯

在室温和搅拌条件下向由25g 1b)所述化合物在175ml二氯甲烷中形 成的溶液添加75ml乙二醇、63ml原甲酸三甲酯和1.25g对甲苯磺酸。 90分钟后添加15ml三乙胺和100ml二氯甲烷，用浓碳酸氢钠溶液将混 合物洗涤三次。用碳酸钾干燥有机相，过滤并浓缩。得到31g 1c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,37(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；3,95-4,05(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5,97 und 6,01(2d，J＝6Hz，je 1H， H-171 und H-172)；6,65(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)； 7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 2，5(10)-二烯

在-70℃向2.2L液氨中添加一种由31g 1c)所述化合物在400ml四 氢呋喃和70ml叔丁醇的混合物中形成的溶液。在搅拌条件下向该混合物 分批加入16g锂。加热到-40℃，5.5小时后滴加350ml乙醇，然后 将混合物加热到室温，用水稀释并用醋酸乙酯萃取。有机相用水和浓氯化 钠溶液清洗，用硫酸钠于燥，过滤并真空浓缩。得到23.1g 1d)的晶体， 其不提纯即用于下一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；1,33(s，3H，H-21)；3,55(s，3H， 3-OCH3)；3,88-4,03(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,63-4,67(m，1H，H-2)；5,93 und 6,07(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

e)14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使一种由2.7g 1d)所述化合物在30ml四氢呋喃和150ml丙酮中 形成的溶液在搅拌条件下与7.8ml 4当量浓度盐酸混合。2小时后脱除溶 剂，残余物在二异丙醚中重结晶。得到1.72g 1e)。

Fp：139-143℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,92ppm(s，3H，H-18)；2,18(s，3H，H-21)；5,88(s breit， 1H，H-4)；6,04(s，2H，H-171 und H-172)

例2

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

a)3-乙氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-3，5-二烯-20-酮

在搅拌条件下向一种由2.02g 1e)所述的化合物在80ml四氢呋喃中 形成的溶液中添加6.1ml乙醇、6.1ml原甲酸三乙酯和145mg对甲苯 磺酸。2.5小时后在室温下添加2.5ml三乙胺，用碳酸氢钠稀释，并用醋 酸乙酯萃取该混合物。有机相用水和浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。得到3.3g 2a)的无色油，不提纯即将其用于下一步反应。

b)14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使一种由3.3g 2a)所述的化合物在41ml二噁烷和10ml水中形成 的溶液与16ml 10％的醋酸钠溶液混合，然后在0℃和搅拌条件下混入 890mg 1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。15分钟后将反应混合物倒入冰水 中，并用醋酸乙酯萃取。有机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并 过滤到一种由2.4g碳酸锂和3.4g溴化锂在120ml二甲基甲酰胺形成 的溶液中。将混合物加热到150℃蒸出醋酸乙酯。一小时后使其冷却，用 水稀释反应混合物并用醋酸乙酯萃取。有机相用水和浓的氯化钠溶液洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用以正己烷和醋酸乙酯作洗脱剂 在硅胶上进行色谱分离。得到880mg 2b)。 Fp.：150-152℃    [a]D20＝+172,3°(CHCl3；c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；2,19(s，3H，H-21)；5,82(s breit， 1H，H-4)；5,92 und 6,04(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,20-6,32(m，2H， H-6 und H-7)

例3

7β-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使一种由1.9g碘化亚铜(I)在25ml二乙醚中形成的溶液于0℃以滴 加方式与8.5ml 1.6摩尔浓度的甲基锂的二乙醚溶液相混合。在0℃搅拌 30分钟后，添加40ml四氢呋喃，然后在-40℃滴加1.23ml三氟化硼 醚合物和随后一种由340mg 2b)所述的化合物在15ml四氢呋喃中形成的 溶液。使其在4小时内加热到室温，再搅拌72小时，将反应混合物倒入100 ml浓氯化铵溶液中。混合物用醋酸乙酯萃取四次，用水洗涤合并的有机 相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用醋酸乙酯/己烷用硅胶柱进行色谱分离 后，得到46mg 3)。 Fp.：133-135℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；1,07(d，J＝7,5Hz，3H，7-CH3)； 2,20(s，3H，H-21)；5,83(s breit，1H，H-4)；6,05(s，2H，H-171 und H-172)

例4

14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)14，17-亚乙烯基-19-降孕-5(10)-烯-3，20-二酮

在室温和搅拌条件下向3.0g 1d)所述的化合物在60ml丙酮中形成 的溶液中滴加一种由2.1g草酸二水合物在30ml水中形成的溶液。2小 时后与150ml浓的碳酸氢钠溶液混合，用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机 相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙 酯/己烷混合物作洗脱剂的硅胶柱上进行色谱分离。得到1.51g 4a)。 Fp.：96-110℃         [a]D20＝+231,6°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1,03ppm(s，3H，H-18)；2,20(s，3H，H-21)；2,72 und 2,82 (2d breit，J＝20Hz，je 1H，H-4)；6,04 und 6,10(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H- 172)

b)14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使一种由500mg 4a)所述的化合物在6.5ml吡啶中形成的溶液在搅 拌条件下与530g溴化-过溴化吡啶鎓混合，在室温下搅拌一小时，然后 在50℃再搅拌2小时。冷却后，将反应混合物加入20ml 6当量浓度的盐 酸中，再用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水和浓氯化钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷作洗脱剂的硅胶柱 上进行色谱分离。得到0.31g 4b)。 Fp.：152-158℃    [a]D20＝-200°(CHCl3，c＝0,496) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；2,20(s，3H，H-21)；5,72(s breit， 3H，H-4)；6,03(s，2H，H-171 und H-172)

例5

21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3，3；20，20-双[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-14，17-亚乙烯基 -19-降孕-5(10)-烯

在搅拌条件下向一种由3.2g 1e)所述化合物在30ml甲苯中形成的 溶液中加入2.08g 2，2-二甲基丙-1，3-二醇、2.7ml原甲酸三甲酯和190 mg对甲苯磺酸。2小时后与5ml三乙胺混合，用醋酸乙酯稀释，用水洗 涤五次，用浓氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在 以醋酸乙酯/己烷作洗脱剂的硅胶柱上进行色谱分离。得到3.85g 5a)泡 沫。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,72，0,88，0,94，1,07 und 1,19ppm(5s，15H，Ketal-CH3 und H-18)；1,43(s，3H，H-21)；3,17-3,78(m，8H，Ketal-OCH2)；5,88 und 5,95(2d， J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

b)3，3-[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-14，17-亚乙烯基-19-降孕 -5(10)-烯-20-酮

使由3.85g 5a)所述的化合物在50ml二氯甲烷中形成的溶液与11g 硅胶(0.063-0.2mm)和1.1ml浓草酸水溶液混合，剧烈搅拌30分钟。加 入100ml 1当量浓度的氢氧化钠溶液和100ml二氯甲烷，搅拌5分钟， 使其沉降，过滤，用二氯甲烷洗涤残留物，用浓氯化钠溶液洗涤合并的有 机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷作洗脱剂的 硅胶柱上进行色谱分离。得到1.93g 5b)泡沫。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,85 und 0,88ppm(2s，6H，Ketal-CH3)；1,08(s，3H，H-18)； 2,18(s，3H，H-21)；3,42-3,70(m，4H，Ketal-OCH2)；5,98 und 6,07(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

c)3，3-[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-21-碘-14，17-亚乙烯基-19- 降孕-5(10)-烯-20-酮

在-40℃向由1.9ml N-环己基异丙基胺在10ml四氢呋喃中形成的 溶液滴加3.9ml 1.6摩尔浓度的正丁基锂己烷溶液。搅拌15分钟后，滴 加由1.93g 5b)所述的物质在15ml四氢呋喃中形成的溶液。在-30℃ 搅拌30分钟后，使溶液冷却到-50℃，然后用特氟隆软管泵入冷却到- 50℃的由1.37g碘在10ml四氢呋喃中形成的溶液中。在2小时内使反 应混合物加热到室温，然后倒入浓氯化铵溶液中并用醋酸乙酯萃取。有机 相用浓硫代硫酸钠溶液和浓碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得 到2.6g 5c)浅黄色树脂，不提纯用于下一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,88ppm(s，6H，Ketal-CH3)；1,08(s，3H，H-18)；3,42-3,70 (m，4H，Ketal-OCH2)；3,90 und 3,99(2d，J＝12Hz，je 1H，H-21)；6,07-6,18(m， 2H，H-171 und H-172)

d)21-(乙酰氧基)-3，3-[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-14，17-亚乙 烯基-19-降孕-5(10)-烯-20-酮 

使由2.6g 5c)所述的物质在10ml二甲基甲酰胺中形成的溶液与4.9 g醋酸钾混合，在80℃搅拌80分钟，冷却后倒入水中，并用醋酸乙酯萃 取。有机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到1.99g 5d) 无色树脂，不提纯而用于下一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,88ppm(s，6H，Ketal-CH3)；1,08(s，3H，H-18)；2,17(s， 3H，Acetyloxy-CH3)；3,42-3,72(m，4H，Ketal-OCH2)；4,67 und 4,85(2d，J＝15 Hz，je 1H，H-21)；5,99 und 6,12(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

e)21-(乙酰氧基)-14，17-亚乙烯基-19-降孕-5(10)-烯-3，20-二酮

使由1.99g 5d)所述的化合物在10ml四氢呋喃中形成的溶液与100ml 70％的醋酸混合，在室温下搅拌60分钟，接着在40℃搅拌60分钟。反应 混合物倒入水中，用氢氧化钠溶液中和并用醋酸乙酯萃取三次。合并的有 机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己 烷作洗脱剂的硅胶柱上进行色谱分离。得到1.15g 5e)。 Fp.：126-128℃  [α]D20＝+199,6°(CHCl3，c＝0,500) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；2,18(s，3H，Acetyloxy-CH3)；4,67 und 4,84(2d，J＝16Hz，je 1H，H-21)；6,02 und 6,14(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

f)21-(乙酰氧基)-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使由500mg 5e)所述的物质在25ml丙酮中形成的溶液与1ml 4当 量浓度的盐酸混合，在室温下搅拌30分钟，然后浓缩至干。得到500mg 5f) 泡沫，不提纯而用于下一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；2,18(s，3H，Acetyloxy-CH3)；4,68 und 4,83(2d，J＝16Hz，je 1H，H-21)；5,86(s breit，1H，H-4)；6,02 und 6,10(2d，J ＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

g)21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使由500mg 5f)所述的物质在15ml甲醇中形成的溶液与1.8ml 10％ 的碳酸钾水溶液混合，在室温下搅拌30分钟，然后倒入水中。用1当量浓 度的盐酸酸化成pH5，用醋酸乙酯萃取三次，合并的有机相用浓氯化钠溶 液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷作洗脱剂 的硅胶柱上进行色谱分离。得到282mg 5g)。 Fp.：160-163℃    [a]D20＝+162,3°(CHCl3，c＝0,510) 1H-NMR CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；3,32(t，J＝5Hz，1H，OH)；4,23 und 4,42(2dd,J＝16Hz und 5Hz，je 1H，H-21)；5,87(s breit，1H，H-4)；5,87 und 6,10 (2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

例6

21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)21-(乙酰氧基)-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使540mg 5e)所述的物质按例4b)所述的方法反应。得到292mg 6a)。 Fp.：182-184℃    [a]D20＝-106,6°(CHCl3，c＝0,495) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；2,19(s，3H，Acetyloxy-CH3)；4,69 und 4,83(2d，J＝16Hz，je 1H，H-21)；5,72(s breit，1H，H-4)；6,02 und 6,10(2d，J ＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

b)21-羟基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使270mg 6a)所述的物质按例5g)的方法反应。得到159mg 6b)。 Fp.：143-146℃    [a]D20＝-171,4°(CHCl3，c＝0,505) 1H-NMR CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；3,33(s breit，1H，OH)；4,24 und 4,43(2d breit，J＝16Hz，je 1H，H-21)；5,72(s breit，1H，H-4)；5,95 und 6,10(2d，J ＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

例7

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20- 酮

在-20℃向由1.5ml二异丙基胺在15ml四氢呋喃中形成的溶液滴 加6.6ml 1.6摩尔浓度的正丁基锂己烷溶液，接着在0℃再搅拌30分钟 然后在-30℃滴加一种由2.4g 1b)所述的物质和0.78ml 1，3-二甲基 咪唑啉-2-酮在46ml四氢呋喃中形成的溶液，在-30℃再搅拌30分钟。 接着滴加0.66ml甲基碘，使其加热到0℃。将反应混合物搅拌倒入浓氯 化铵溶液中，用水稀释，用醋酸乙酯萃取三次，用浓氯化钠溶液洗涤合并 的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在二异丙醚中结晶。得到 2.12g 7a)。 Fp.：94℃    [a]D20＝+170,8°(CHCl3，c＝0,505) 1H-NMR CDCl3)：d＝0,89ppm(s，3H，H-18)；1,08(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；3,79 (s，3H，3-OCH3)；6,05 und 6,12(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,64(d，J ＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz.1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-20-醇-3-酮

使1.9g 7a)所述的物质按例1d)所述的方法反应。在以醋酸乙酯/ 己烷为洗脱剂的硅胶柱上对粗产物进行色谱分离。得到750mg中间产物， 按例1e)所述的方法反应。在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂的硅胶柱上进行色 谱分离后，得到317mg 7b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,89(0,92)ppm(s，3H，H-18)；1,05(1,03)(t，J＝7,5Hz， 3H，H-22)；3,70(dd，J＝8 und 3Hz，1H，H-20)；5,83(5,85)(s breit，1H，H-4)；5,89 und 5,94(5,96 und 6,02)(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

(2.非对映体的信号在括号中)

c)21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

在搅拌条件下向1.67g重铬酸吡啶鎓在15ml二甲基甲酰胺中形成的 悬浮液中加入一种由300mg 7b)所述的化合物在40ml二氯甲烷中形成 的溶液。混合物在室温下搅拌一小时，然后加入50ml醋酸乙酯，再搅拌 一小时，而后过滤。滤液用水洗涤五次，然后用浓氯化钠溶液洗涤，用硫 酸钠干燥，过滤并浓缩。借助于HPLC提纯残留物。得到100mg 7c)。 Fp.：140-149℃    [a]D20＝+147,0°(CHCl3；c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；1,06(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；5,86 (s breit，1H，H-4)；6,02(s，2H，H-171 und H-172)

例8

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-31-甲基-14，17-亚乙烯基- 19-降孕-1，3，5(10)-三烯

在室温和搅拌条件下向由21.3g 7a)所述的化合物在250ml甲苯中 形成的溶液中加入62ml乙二醇、52ml原甲酸三甲酯和1.0g对甲苯磺 酸。在60℃加热8小时。冷却后加入15ml三乙胺和250ml醋酸乙酯， 混合物用浓碳酸氢钠洗涤三次。有机相用碳酸钾干燥，过滤并浓缩。得到 27g 8a)，不提纯即进一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；0,96(s，3H，H-18)； 3,78(s，3H，3-OCH3)；3,95-4,18(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5,98(s，2H，H-171 und H-172)；6,64(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9 Hz，1H，H-1)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-21-甲基-14，17-亚乙烯基- 19-降孕-2，5(10)-二烯

使27g 8a)所述的物质按例1d)所述的方法反应。得到18.9g 8b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；0,95(s，3H，H-18)；3,56 (s，3H，3-OCH3)；3,93-4,10(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,62-4,67(m，1H，H-2)； 5,92(s，2H，H-171 und H-172)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 5(10)-烯-3-酮

在搅拌条件下使由18.2g 8b)所述的物质在700ml四氢呋喃中形成 的溶液与250ml浓氯化铵溶液和18ml浓草酸溶液混合，搅拌6小时。 接着用水稀释，用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机相用浓氯化钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂的硅胶柱 上进行色谱分离。得到11.0g 8c)泡沫。 [a]D20＝+169,6°(CHCl3；c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,92ppm(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；0,97(s，3H，H-18)； 2,72 und 2,82(2d breit，J＝20Hz，je 1H，H-4)；3,95-4,12(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5,87-5,98(m，2H，H-171 und H-172)

d)21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使11g 8c)所述的物质按例4b)所述的方法反应。得到3.75g 8d)。 Fp.：145-146℃    [a]D20＝-180,1°(CHCl3，c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,03ppm(s，3H，H-18)；1,08(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；5,72 (s breit，3H，H-4)；6,03(s；2H，H-171 und H-172)

例9

21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9，11-三烯-3，20-二酮

a)3，3-[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-亚乙烯基- 19-降孕-5(10)，9(11)-二烯-20-酮

在搅拌条件下向由3.5g 8d)所述的化合物在30ml二氯甲烷中形成的 溶液中加入2.87g 2，2-二甲基丙-1，3-二醇、1.4ml原甲酸三甲酯和100 mg对甲苯磺酸。3小时后用二氯甲烷稀释，用水并用浓氯化钠溶液洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂的硅胶柱 上进行色谱分离。得到3.84g 9a)泡沫。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,82 und 0,89ppm(2s，6H，Ketal-CH3)；1,09(s，3H，H-18)； 1,09(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；3,42-3,52(m，2H，Ketal-OCH2)；3,57-3,68(m，2H， Ketal-OCH2)；5,45-5,53(m，1H，H-11)；6,03 und 6,12(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

b)21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮

借助于超声波使500mg 9a)所述的化合物溶解于25ml 70％的醋酸和5ml 四氢呋喃中，接着在室温下搅拌4小时。接着在搅拌条件下用浓碳酸氢钠 溶液中和。用醋酸乙酯萃取三次，合并的有机相用浓氯化钠溶液洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到480mg 9b)，不提纯即用于下一步反应。 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,87ppm(s，3H，H-18)；1,08(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)； 2,91(s breit，2H，H-4)；5,53-5,60(m，1H，H-11)；6,07 und 6,13(2d，J＝6Hz，je 1H， H-171 und H-172)

c)21-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，9，11-三烯-3，20-二酮

使480mg 9b)所述的化合物溶解于40ml二氯甲烷中，并加入600mg 2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌。在室温下搅拌4小时，过滤，用浓碳酸氢 钠溶液、浓硫代硫酸钠溶液并重新用浓碳酸氢钠溶液洗涤滤液，用硫酸钠 干燥，过滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/环己烷为洗脱剂的硅胶柱上进行 色谱分离。得到206mg 9c)。 Fp.：117-119℃    [a]D20＝-278,8°(CHCl3，c＝0,500) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,97ppm(s，3H，H-18)；1,11(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；5,80 (s breit，3H，H-4)；5,99 und 6,08(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,04(d，J ＝12Hz；1H，H-11)；6,44(d，J＝12Hz；1H，H-12)

例10

171 -甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-16-甲基-19-降孕-1，3，5(10)，14，16-五烯-20-酮

在0℃下使由15.2g碘化亚酮(I)在50ml二乙醚中形成的悬浮液以滴 入方式与90ml 1.6摩尔浓度的甲基锂二乙醚溶液混合。搅拌30分钟后， 在-70℃滴入12ml三乙胺和接着11ml三甲基氯硅烷。接着滴加由15g 1a)所述的物质在220ml四氢呋喃中形成的溶液。在-70℃再搅拌2小时， 然后加入100ml浓氯化铵溶液，加热到室温，用400ml醋酸乙酯摇动， 滤出固体组份，并重新用醋酸乙酯萃取水相。合并的有机相用半浓的氯化 铵溶液洗涤四次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。借助于超声波使残留物溶 解于500ml乙腈中。向该溶液加入10.9g醋酸钯(II)，并在80℃加 热20小时。冷却后加入400ml醋酸乙酯，经硅藻土吸滤并浓缩。残留物 在以醋酸乙酯/正己烷为洗脱剂的硅胶柱上进行色谱分离。得到5.03g 10 a)。 Fp.：166-167℃    [a]D20＝+459,2°(CHCl3，c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1,22ppm(s，3H，H-18)；2,37 und 2,40(2s，6H，16-CH3 und H-21)；3,80(s，3H，3-OCH3)；5,92(d，J＝2Hz，1H，H-15)；6,68(d，J＝3Hz，1H， H-4)；6,75(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,25(d，J＝9Hz，1H，H-1) b)3-甲氧基-171-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯- 20-酮

使5.0g 10a)所述的化合物按例1b)所述的方法反应。得到3.38g 10 b)泡沫。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,85ppm(s，3H，H-18)；1,74(s breit，171-CH3)；2,20(s， 3H，H-21)；3,79(s，3H，3-OCH3)；5,67(s breit，H-172)；6,66(d，J＝3Hz，1H，H-4)； 6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)171-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使500mg 10b)所述的化合物按例1c)、1d)和1e)所述的方法反应。得 到344mg 10c)。 Fp.：137℃    [a]D20＝+109,6°(CHCl3，c＝0,500) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,86ppm(s，3H，H-18)；1,70(s breit，171-CH3)；2,16(s， 3H，H-21)；5,58(s breit，1H，H-172)；5,84(s breit，1H，H-4)

例11

171 -甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使250mg 1c)所述的化合物按例2a)和2b)所述的方法反应。得到102mg 11)。 Fp.：132-136℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,89ppm(s，3H，H-18)；1,69(s breit，171-CH3)；2,17(s， 3H，H-21)；5,47(s breit，1H，H-172)5,80(s breit，1H，H-4)；6,17-6,30(m，2H，H-6 und H-7)

例12

(171 R)-171 -甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯- 20-酮

使2.75g 10b)所述的化合物在一个鸭形摇振器中溶解于125ml四氢呋 喃中。加入765mg载钯活性炭(10％)，把设备置于氢气氛中，摇振到 不再吸收氢为止。经硅藻土过滤溶液后，在真空下浓缩。得到2.9g 12a) 泡沫。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,88(0,92)ppm(s，3H，H-18)；0,99(1,10)(d，J＝7,5Hz， 3H，171-CH3)；2,08(2,11)(s，3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；6,62(d，J＝3Hz， 1H，H-4)；6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

(2.非对映体的信号在括号中)

b)(171R)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)-烯-3，20-二酮

使2.9g 12a)所述的化合物按例1c)、1d)和8c)所述的方法反应。得 到209mg 12b)、310mg 20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-171-甲基-14，17-桥 亚乙基-19-降孕-4-烯-3-酮的两种C-171-差向异构体与(171S)-171-甲基- 14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)-烯-3，20-二酮的混合物以及1.36g 20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)- 烯-3-酮的两种C-171-差向异构体。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；1,07(d，J＝7,5Hz，3H，171-CH3)； 2,06(s，3H，H-21)

c)(171R)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使190mg 12b)按例1e)所的方法反应。得到105mg 12c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,05(d，J＝7,5Hz，3H，171-CH3)； 2,07(s，3H，H-21)；5,81(s breit，1H，H-4)

例13

(171S)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使300mg 12b)所述的20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-171-甲基-14，17-桥 亚乙基-19-降孕-4-烯-3-酮的两种C-171-差向异构体与(171S)-171-甲基- 14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)-烯-3，20-二酮的混合物按例1e)所述的方 法反应。得到77mg 12c)和122mg 13)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,68ppm(dd，J＝6Hz und 13Hz，1H，H-172)；0,92(s，3H， H-18)；0,96(d，J＝7,5Hz，3H，171-CH3)；2,08(s，3H，H-21)；5,82(s breit，1H， H-4)

例14和15

14：(171R)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

15：(171S)-171-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使1.30g12b)所述的20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-171-甲基-14，17-桥 亚乙基-19-降孕-5(10)-烯-3-酮的两种C-171-差向异构体的混合物按例4b) 和1e)所述的方法反应。得到200mg 14)和120mg 15)。 14)： 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；1,06(d，J＝7,5Hz，3H，171-CH3)； 2,07(s，3H，H-21)；5,65(s breit，1H，H-4) 15)： 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,76ppm(dd，J＝5Hz und 12Hz，1H，H-172)；0,95(d，J＝ 7,5Hz，3H，171-CH3)；1,01(s，3H，H-18)；2,09(s，3H，H-21)；5,66(s breit，1H，H- 4)

例16

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-16α-苯磺酰-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三 烯-20-酮

使由14.7g 1a)所述的物质和24.0g苯基乙烯基砜形成的混合物在100 ml甲苯中在155℃加热10天。冷却后浓缩反应混合物，残留物首先用二氯 甲烷然后用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离。得到14.9g 16a)。 Fp.：178-179℃ 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,84ppm(s，3H，H-18)；2,30(s，3H，H-21)；3,77(s，3H， 3-OCH3)；4,58(dd，J＝8,4Hz，1H，H-16)；6,48 und 6,50(2d，J＝5Hz，je 1H，H- 171 und H-172)；6,64(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,18 (d，J＝9Hz，1H，H-1)；7,52-7,87(m，5H，SO2C6H5)

b)3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20-醇

用乙醇多次洗涤120g水湿的阮内镍，接着悬浮在900ml乙醇中。向 该悬浮液加入6.95g 16a)所述的物质，在回流下加热16小时。冷却后倾 析阮内镍，用乙醇清洗多次并浓缩。残留物用醋酸乙酯/环己烷混合物质硅 胶上进行色谱分离。得到1.40g熔点为140-142℃的3-甲氧基-14，17- 桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20-酮和2.70g 16b)。 Fp.：90-100℃ 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,88 und 0,92ppm(2s，3H，H-18)；1,12 und 1,18(2d，J＝6 Hz，3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,95(q，J＝6Hz，1H，H-20)；6,63(d，J＝3 Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-2，5(10)-二烯-20-醇

使5.50g 16a)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到5.50g 16c)。 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,87 und 0,90ppm(2s，3H，H-18)；1,10 und 1,16(2d，J＝6 Hz，3H，H-21)；3,55(s，3H，3-OCH3)；3,87-3,98(m，1H，H-20)；4,65(m，1H，H-2)

d)14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)-烯-20-醇-3-酮

使1.70g 16c)所述的化合物按例4a)所述的方法反应。得到0.80g 16d)。 Fp.：103-117℃ 1H-NMR(CDCl3)：δ＝0,87 und 0,90ppm(2s，3H，H-18)；1,11 und 1,16(2d，J＝6 Hz，3H，H-21)；2,69 und 2,78(2d，J＝20Hz，je 1H，H-4)；3,85-3,98(m，1H，H-20)

e)14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-20-醇-3-酮

在冰冷和搅拌条件下向由0.16ml溴在10ml吡啶中形成的溶液中滴加 一种由0.80g 16d)所述的化合物在10ml吡啶中形成的溶液。3小时后 把反应混合物倒入2当量浓度的盐酸中，并将pH值调到4和5之间。用醋 酸乙酯萃取。合并的有机相用水和浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。残留物在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂的硅胶柱上进行色谱分离。 得到0.22g 16e)。 1H-NMR(CDCl3)：δ＝1,01 und 1,07ppm(2s，3H，H-18)；1,12 und 1,15(2d，J＝6 Hz，3H，H-21)；3,88-4,00(m，1H，H-20)；5,67(s breit，1H，H-4)

f)14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

在冰冷条件下向由220mg 16e)所述的化合物在20ml二氯甲烷中形成 的溶液中加入360mg氯铬酸吡啶鎓。混合物在室温下搅拌2小时，然后过 滤。浓缩滤液并用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离。得到130 mg 16f)泡沫。 [a]D20＝-255,3°(CHCl3，c＝0,600) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；2,12(s，3H，H-21)；5,67(s breit， 3H，H-4)

例17

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

a)14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使5.50g 16c)所述的化合物按例1e)和16f)所述的方法反应。得到2.80 g 17a)。 Fp.：140-145℃    [a]D20＝+67,6°(CHCl3；c＝0,550) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；2,10(s，3H，H-21)；5,83(s breit， 1H，H-4)

b)14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使326mg 17a)所述的化合物按例2a)和2b)所述的方法反应。得到160 mg 17c)。 Fp.：126-132℃    [a]D20＝+31,8°(CHCl3；c＝0,575) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；2,11(s，3H，H-21)；5,78(s breit， 1H，H-4)；6,14-6,23(m，2H，H-6 und H-7)

例18

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20- 酮

使133g 1b)所述的化合物在一个鸭形摇振器中溶解于2L醋酸乙酯中。 加入13g载钯活性炭(10％)，将设备置于氢气氛中，摇振到氢吸收结束为 止。经硅藻土过滤溶液后浓缩。在醋酸乙酯中结晶后得到129g 18a)。 Fp.：146-147℃    [a]D20＝+66,7°(CHCl3；c＝0,490) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；2,23(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；6,63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9 Hz，1H，H-1)

b)3-甲氧基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-20- 酮

使5.00g 18a)所述的化合物按例7a)所述的方法反应。得到4.4g泡 沫状18b)。 [a]D20＝+71,3°(CHCl3；c＝0,545) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,89ppm(s，3H，H-18)；1,03(t，J＝7Hz，3H，H-22)；2,40- 2,50(m，2H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；6,63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J ＝9,3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)3-甲氧基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-2，5(10)-二烯-20-醇

使2.70g 18b)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到1.75g 18c)。 Fp.：137-143℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,86ppm(s，3H，H-18)；0,98(t，J＝7Hz，3H，H-22)；3,55 (s，3H，3-OCH3)；4,66(s breit，1H，H-2)

d)21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-20-醇-3-酮

使356mg 18c)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到300mg 18d)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,91ppm(s，3H，H-18)；0,98(t，J＝7Hz，3H，H-22)；3,55- 3,63(m，1H，H-20)；5,81(s breit，1H，H-4)

e)21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使300mg 18d)所述的化合物按例14f)所述的方法反应。得到200mg 18e)。 Fp.：123-128℃    [a]D20＝+63,8°(CHCl3；c＝0,525) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；1,00(t，J＝7Hz，3H，H-22)；5,82 (s breit，1H，H-4)

例19

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使770mg 18c)所述的化合物按例4a)、4b)和16f)所述的方法反应。 得到170mg 19)。 Fp.：130℃    [a]D20＝-251,2°(CHCl3；c＝0,470) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,02ppm(t，J＝7Hz，3H，H-22)；1,05(s，3H，H-18)；5,68 (s breit，1H，H-4)

例20

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使370mg 18d)所述的化合物按例2a)、2b)和16f)所述的方法反应。 得到120mg 20)。 Fp.：155-158℃    [a]D20＝+20,0°(CHCl3；c＝0,490) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；1,02(t，J＝7Hz，3H，H-22)；5,78 (s breit，1H，H-4)；6,15-6,23(m，2H，H-6 und H-7)

例21

21，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)3，3-[2，2-二甲基-1，3-丙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-桥亚乙基- 19-降孕-5(10)，9(11)-二烯-20-酮

使18.3g 18c)所述的化合物按例4a)、4b)、9a)和7c)所述的方法反 应。得到1.0g 21a)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,85 und 0,90ppm(2s，6H，Ketal-CH3)；1,03(t，J＝7Hz， 3H，H-22)；1,09(s，3H，H-18)；3,42-3,52(m，2H，Ketal-OCH2)；3,57-3,68(m，2H， Ketal-OCH2)；5,50-5,55(m，1H，H-11)；

b)21，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使210mg 21a)所述的化合物按例7a)和1e)所述的方法反应。得到108 mg 21b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,01ppm(d，J＝6Hz，6H，H-22，H-22′)；1,05(s，3H，H- 18)；5,68(s breit，1H，H-4)

例22

6-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

a)6-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使6.10g 17a)所述的化合物按例2a)所述的方法反应成相应的二烯醇 醚，将其作为粗产物放入60ml二甲基甲酰胺中，并在0℃混合一种由5.2ml 磷酰氯在30ml二甲基甲酰胺中形成的溶液。一小时后，把反应混合物滴 入浓碳酸氢钠溶液中，并用醋酸乙酯萃取。有机相用水和浓氯化钠溶液洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到5.27g 6-甲酰化合物作为粗产物， 使其溶解于14ml乙醇和28ml二甲基甲酰胺中，并以分批方式与0.66g 硼氢化钠混合。一小时后，滴加7.5ml二当量浓度的硫酸。15分钟后， 用120ml水稀释反应混合物，用浓碳酸氢钠溶液中和，并用醋酸乙酯萃取。 有机相用水和浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到4.31g 22a)粗产物。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；2,12(s，3H，H-21)；4,94 und 5,18 (2s breit，je 1H，6-＝CH2)，6,11(s breit，1H，H-4)

b)6-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使1.05g载钯活性炭(5％)在50ml甲醇中在回流条件下加热30分钟， 接着与一种由2.15g 22a)所述的化合物在90ml甲醇中形成的溶液混合， 并在回流条件下加热90分钟。滤出催化剂，浓缩后用醋酸乙酯/己烷混合 物在硅胶上对残留物进行色谱分离。得到88mg 22b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,83(s breit，1H，6-CH3)2,12(s， 3H，H-21)；5,93 und 5,99(2s breit，2H，H-4 und H-7)

例23

6α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使由2.15g 22a)所述的化合物在30ml乙醇中的溶液与3ml环己烷和 0.25g载钯活性炭(10％)混合，在回流条件下加热75分钟。滤出催化 剂，浓缩后用醋酸乙酯/己烷混合洗脱剂在硅胶上进行色谱分离。得到140mg 23)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,12(d，J＝7Hz，3H，6-CH3)2,12 (s，3H，H-21)；5,86(s breit，1H，H-4)

例24

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使4.9g 17a)所述的化合物按例9a)、5c)、5d)、1e)和5g)所述的方 法反应。得到253mg 24)。 [a]D20＝+65,9(CHCl3；c＝0,525) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；3,35(t，J＝5Hz，1H，21-OH)，4,24 und 4,27(2d，J＝5Hz，je 1H，H-21)；5,72(s breit，1H，H-4)

例25

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使805mg 16f)所述的化合物按例9a)、5c)、5d)、1e)和5g)所述的 方法反应。得到110mg 25)。 [a]D20＝-232,8°(CHCl3；c＝0,500) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,04ppm(s，3H，H-18)；3,32(t，J＝5Hz，1H，21-OH)，4,23 und 4,27(2d，J＝5Hz，je 1H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4)

例26和27

26： (21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯- 3，20-二酮

27： (21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯- 3，20-二酮

使2.00g 21a)所述的化合物按例5c)、5d)、1e)和5g)所述的方法反 应。得到640mg 21-差向异构体混合物，通过以醋酸乙酯/己烷混合物为洗 脱剂在硅胶上色谱分离成210mg 26)和230mg 27)。 26：[a]D20＝-1，6°(CHCl3；c＝0,495) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,03ppm(s，3H，H-18)；1,32(d，J＝6Hz，3H，H-22)，3,60 (d，J＝6Hz，1H，21-OH)，4,37-4,46(m，1H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4) 27：    [a]D20＝-1,0°(CHCl3；c＝0,475) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,07ppm(s，3H，H-18)；1,29(d，J＝6Hz，3H，H-22)，3,40 (d，J＝7Hz，1H，21-OH)，4,33-4,44(m，1H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4)

例28

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-20-氧代-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-16 α-羧酸甲酯

使19.4g例1a)所述的化合物、37ml新蒸馏的丙烯酸甲酯和200mg 氢醌在密封的管中于120℃放置7天。在冷却并减压下蒸出挥发性组份后， 在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂的硅胶柱上对残留物进行色谱分离。得到21.0 g 28a)。 Fp.：145-146℃    [a]D20＝+216,4°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；2,29(s，3H，H-21)；3,60(s，3H， CO2CH3)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,84(dd，J＝9,5 und 4,5Hz，H-16)；6,15 und 6,27 (2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,64(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7，19(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯-16α-羧酸甲酯

使20.8g 28a)所述的化合物按例1c)所述的方法反应。得到17.0g 28b)。 Fp.：128-130℃    [a]D20＝+141,2°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,03ppm(s，3H，H-18)；1,32(s，3H，H-21)；3,38(dd，J＝ 9,5 und 4,5Hz，1H，H-16)；3,60(s，3H，CO2CH3)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,82-4,18 (m，4H，20-OCH2CH2O-)；6,00 und 6,23(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)； 6,63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H， H-1)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯-16α-甲醇

使一种由8.2g 28b)所述的化合物在150ml四氢呋喃中形成的溶液滴 入一种冷却到0℃的由2.84g氢化锂铝在100ml四氢呋喃中形成的悬浮 液。在室温下搅拌2小时后，缓慢加入5ml水。再过20分钟后，经硅藻 土过滤，用二氯甲烷洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。得到7.1g 28c)。将在 戊烷中结晶的试样用于分析目的。 Fp.：162-164℃    [a]D20＝+104,2°(CHCl3；c＝0,520) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,05ppm(s，3H，H-18)；1,48(s，3H，H-21)；3,18-3,44(m， 2H，16-CH2OH)；3,77(s，3H，3-OCH3)；4,01-4,12(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5.95 und 6,04(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,62(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72 (dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯-16α-甲醇

使7.8g 28c)所述的化合物按例16a)所述的方法反应。得到7.4g 28d)。 Fp.：190-193℃    [a]D20＝+5,5°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,05ppm(s，3H，H-18)；1,43(s，3H，H-21)；3,54(m，1H， 16-CH2OH)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,69-4,10(m，5H，20-OCH2CH2O-und 16-CH2OH)；6,62(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,70(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J ＝9Hz，1H，H-1)

e)16α-(溴甲基)-20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚 乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使6.8g 28d)所述的化合物、7.2g四溴甲烷和5.7g三苯基膦在室温 下在250ml二氯甲烷中搅拌16小时。浓缩后在以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂 的硅胶柱上进行色谱分离。得到2.2g 28e)。 Fp.：176-177℃    [a]D20＝-21,7°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,02ppm(s，3H，H-18)；1,30(s，3H，H-21)；3,34(dd，J＝10 und 12Hz，16-CH2Br)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,82-4,06(m，5H，20-OCH2CH2O-und 16-CH2Br)；6 63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)； 7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)

f)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-2，5(10)-二烯

使1.78g 28e)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到1.1g 28f)。 Fp.：174-178℃    [a]D20＝+41,4°(CHCl3；c＝0,50) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,99ppm(s，3H，H-18)；1,06(d，J＝7Hz，16-CH3)；1,25(s， 3H，H-21)；3,56(s，3H，3-OCH3)；3,78-4,01(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,64(m， 1H，H-2)

g)16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使1.05g 28f)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到0.7g 28g)。 Fp.：172-173℃    [a]D20＝+52,7°(CHCl3；c＝0,485) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；0,96(d，J＝7Hz，16-CH3)；2,09(s， 3H，H-21)；5,81(t，J＝1Hz，H-4))

例29

16α-乙基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯-16α-甲醛

使2.7g 28d)所述的化合物按例7c)所述的方法反应。得到2.4g 29a)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,02ppm(s，3H，H-18)；1,34(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；3,82-4,16(m，4H，20-OCH2CH2O-)；6,61(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd， J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)；9,88(d，J＝2Hz，CHO)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16α-乙烯基-3-甲氧基-14，17-桥亚乙 基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使10.7g溴化甲基三苯基鏻悬浮于70ml四氢呋喃中，在0℃以滴入 方式与总共18ml 1.6摩尔浓度的正丁基锂己烷溶液混合。在0℃搅拌20 分钟并在室温下搅拌1小时后，滴加2.6g 29a)所述的化合物在40ml四 氢呋喃中形成的溶液。2小时后滤出固体组份并浓缩。残留物在水和醋酸 乙酯之间分配，有机相用浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。以醋酸乙酯/己烷为洗脱剂在硅胶上进行色谱分离后得到1.6g 29b)。 [a]D20＝+13,7°(CHCl3；c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,03ppm(s，3H，H-18)；1,38(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；3,84-4,03(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,96-5,08(m，2H，Vinyl-CH2)；6,02- 6,17(m，1H，Vinyl-CH)；6,62(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H， H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16α-乙基-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使1.0g 29b)所述的化合物按例16a)所述的方法反应。得到1.0g 29c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,91ppm(t，J＝7Hz，3H，16-Ethyl-CH3)；1,00(s，3H，H- 18)；1,30(s，3H，H-21)；3,77(s，3H，3-OCH3)；3,70-4,02(m，4H，20-OCH2CH2O-)；6,61(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz， 1H，H-1)

d)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16α-乙基-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-2，5(10)-二烯

使1.0g 29c)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到1.07g 29d)，作为粗产物继续反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝3,54ppm(s，3H，3-OCH3)；3,75-4,01(m，4H， 20-OCH2CH2O-)；4,63(m，1H，H-2)

e)16α-乙基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使0.97g 29d)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。用醋酸乙酯/己 烷混合物在硅胶上色谱分离后，得到0.56g 29e)，使其在二异丙基醚中结 晶。 Fp.：145-147℃    [a]D20＝+42,9°(CHCl3；c＝0,515) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(t，J＝7Hz，3H，16-Ethyl-CH3)；0,96(s，3H，H- 18)；2,10(s，3H，H-21)；5,81(t，J＝1Hz，1H，H-4)

例30

16α-乙烯基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16a-乙烯基-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-2，5(10)-二烯

使0.5g 29b)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到0.5g 30a)， 不提纯继续反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,02ppm(s，3H，H-18)；1,23(s，3H，H-21)；3,56(s，3H， 3-OCH3)；3,82-4,02(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,64(m，1H，H-2)；4,93-5,07(m，2H， Vinyl-CH2)；6,08(m，1H，Vinyl-CH)

b)16α-乙烯基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使0.49g 30a)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。用醋酸乙酯/己 烷混合物在硅胶上色谱分离后得到0.27g 30b)。 Fp.：171℃    [a]D20＝+26,7°(CHCl3；c＝0,515) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；2,08(s，3H，H-21)；5,03-5,13(m， 2H，Vinyl-CH2)；5,72-5,87(m，2H，Vinyl-CH und H-4)

例31

16-亚甲基-14，17-桥亚乙-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-16-亚甲基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使27.86g 29a)所述的化合物溶解于268ml四氢呋喃中，在0℃下与 26.6g六甲基二硅叠氮钾混合。1小时后滴入17.8ml Nonaflylfluorid (1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁磺酰氟)。在室温下搅拌3小时后，在水和 醋酸乙酯之间分配，有机相用浓碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤。有机相 经硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，并使残留物溶解于546ml二甲基甲酰胺中。 添加111.5ml三乙胺、2.0g双-(三苯基膦)-氯化钯(II)和19.5ml甲酸 后，在80℃加热7小时，接着在室温下放置过夜。在醋酸乙酯和水之间分 配后，有机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物 用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离。得到5.33g 31a)。 [a]D20＝+21,1°(CHCl3；c＝0,530) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,99ppm(s，3H，H-18))；1,44(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；3,87-4,07(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,90ppm(s breit，1H，16-Methylen)； 5,15(s breit，1H，16-Methylen)，6,63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,23(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使510mg 31a)所述的化合物按例1d)和1e)所述的方法反应。得到440 mg 31b)，用二异丙醚浸提。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,09ppm(s，3H，H-18)；2,22(s，3H，H-21)；4,83(s breit， 1H，16-Methylen)；4,90(s breit，1H，16-Methylen)；5,82(s breit，1H，H-4)

例32

16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 5(10)-烯-3-酮

使6.8g 31a)所述的化合物例1d)和8c)所述的方法反应。用醋酸乙 酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离后，得到4.9g 32a)。另外还得到 600mg 20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -4-烯-3-酮。

化合物32a)的1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,41(s，3H， H-21)；2,68 und 2,78(2d breit，J＝20Hz，je 1H，H-4)；3,84-4,05(m，4H， 20-OCH2CH2O-)；4,89(s breit，1H，16-Methylen)；5,12(s breit，1H，16-Methylen) 20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4- 烯-3-酮的1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；1,42(s，3H，H-21)；3,84-4,04

   (m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,88(s breit，1H，16-Methylen)；5,13(s breit，1H，16-

   Methylen)；5,82(s breit，1H，H-4)

b)16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使4.9g例32a)所述的化合物按例4b)和1e)所述的方法反应。用醋酸 乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离后，用二异丙基醚浸提产物，得到 1.52g 32b)。 Fp.：141℃(分解)    [a]D20＝-358,8°(CHCl3；c＝0,515) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,19ppm(s，3H，H-18)；2,22(s，3H，H-21)；4,84(s breit， 1H，16-Methylen)；4,90(s breit，1H，16-Methylen)；5,68(s breit，1H，H-4)

例33

16-亚甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使600mg例32a)的20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-16-亚甲基-14，17-桥 亚乙基-19-降孕-4-烯-3-酮按例2a)、2b)和1e)所述的方法反应。用醋酸 乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离后，使产物在二异丙基醚中结晶， 得到70mg 33)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,10ppm(s，3H，H-18)；2,21(s，3H，H-21)；4,86(s breit， 1H，16-Methylen)；4,92(s breit，1H，16-Methylen)；5,78(s breit，1H，H-4)；6,10- 6,26(m，2H，H-6 und H-7)

例34

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-16α-[[(甲基磺酰基)氧]甲 基]-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使11.7g 28b)所述的化合物溶解于一种由15ml吡啶和110ml二氯甲 烷形成的混合物中，在0℃缓慢地与4.7ml甲磺酰氯混合。在室温下24 小时后加入冰冷的浓碳酸氢钠溶液。有机相用冰冷的浓碳酸氢钠溶液洗涤 三次，用硫酸钠干燥并过滤。在减压下脱除所有挥发性组份。得到14.3g 34a)，不提纯而用于进一步的反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,11ppm(s，3H，H-18)；1,31(s，3H，H-21)；3,02(s，3H， SO2CH3)；3,68(s，3H，3-OCH3)；3,82-4,06(m，5H，20-OCH2CH2O-)；4,12(dd，J ＝9 und 10Hz，1H，16-CH2)；4,80(dd，J＝4 und 10Hz，1H，16-CH2)；6,62(d，J＝ 3Hz，1H，H-4)；6,70(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使14.3g 34a)所述的混合物悬浮于20ml四氢呋喃中，与150ml 1 摩尔浓度的三乙基硼氢化锂四氢呋喃溶液混合。在氩气氛中加热5.5小时 后，在室温下放置15小时，在醋酸乙酯和浓氯化铵溶液之间分配。有机相 用浓碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用醋酸乙酯/己烷混 合物在硅胶上进行色谱分离后，得到6.0g 34b)。 Fp.：132-134℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,01ppm(s，3H，H-18)；1,19(d，J＝7,5Hz，16-CH3)；1,30 (s，3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,83-4,04(m，5H，20-OCH2CH2O-)；6,62(d， J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)3-甲氧基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯- 20-酮

使5.96g 34b)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到5.58g 34c) 粗产物。 Fp.：115-116℃    [a]D20＝+51,3°(CHCl3；c＝0,530) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；0,99(d，J＝7,5Hz，16-CH3)；2,11 (s，3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；6,62(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)3-甲氧基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯- 20ξ-醇

使5.53g 34c)所述的化合物溶解于由90ml甲醇和130ml二氯甲烷 形成的混合物中，分批与2.37g硼氢化钠混合。在室温下2小时后与水混 合，用2当量浓度的盐酸酸化，水相用二氯甲烷萃取两次。用水、浓碳酸 氢钠溶液和浓氯化钠溶液洗涤有机相后，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用 醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上进行色谱分离后，得到4.28g 34d)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,04(1,13)(d，J＝7,5Hz， 16-CH3)；1,24(1,22)(d，J＝6,5Hz，3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,88-3,98(m， 1H，H-20)；6,62(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J ＝9Hz，1H，H-1)

(2.非对映体的信号在括号中)

e)3-甲氧基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-2，5(10)-二烯-20 ξ-醇

使4.26g 34d)所述的化合物按例1d)所述的方法反应。得到4.45g 34e) 粗产物。 1H-NMR(CPCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；1,02(d，J＝7,5Hz，16-CH3)；1,20 (d，J＝6,5Hz，3H，H-21)；3,53(s，3H，3-OCH3)；3,84-3-96(m，1H，H-20)；4,64(s breit,1H，H-2)

(仅为主要非对映体的NMR数据)

f)16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮

使2g 34e)所述的化合物按例1e)、2a)、2b)和7c)所述的方法反应。 得到446mg 34f)。 Fp.：165℃    [a]D20＝+16,4°(CHCl3；c＝0,525) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,00(d，J＝7,5Hz，3H，16-CH3)； 2,11(s，3H，H-21)；5,78(s breit，1H，H-4)；6,08-6,22(m，2H，H-6 und H-7)

例35

16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使2.5g 34e)所述的化合物按例4a)、4b)和7c)所述的方法反应。得 到410mg 35)。 Fp.：125-126℃    [a]D20＝-300,7°(CHCl3；c＝0,530) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98(d，J＝7,5Hz，3H，16-CH3)；1,07ppm(s，3H，H-18)； 2,11(s，3H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4)

例36

16α，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使3.2g 34e)所述的化合物按例4a)、4b)、9a)、7c)、7a)和1e)所述 的方法反应。得到308mg 36)。 [a]D20＝-274,3°(CHCl3；c＝0,535) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,99(d，J＝7,5Hz，3H，16-CH3)；1,04(t，J＝7Hz，3H，H- 22)；1,08ppm(s，3H，H-18)；5,69(s breit，1H，H-4)

例37

21-羟基-16α-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使1.25g 34e)所述的化合物按例1e)、9a)、7c)、5c)、5d)、1e) 和5g)所述的方法反应。得到73mg 37)。 [a]D20＝+56,4°(CHCl3；c＝0,250) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,97(d，J＝7,5Hz，3H，16-CH3)；0,98ppm(s，3H，H-18)； 4,22(s breit，2H，H-21)；5,82(s breit，1H，H-4)

例38

172 -甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)17α-乙炔基-3-甲氧基-15-甲基雌-1，3，5(10)，15-四烯-17β-醇

在0℃使乙炔通入500ml四氢呋喃30分钟。接着滴入230ml 1.6摩尔 浓度的正丁基锂己烷溶液。再过30分钟后，滴入由12.1g 3-甲氧基-15- 甲基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(参见DE4326240A1)在250ml四氢 呋喃中形成的溶液。30分钟后在半饱和的氯化钠溶液和醋酸乙酯之间分 配，有机相用半饱和和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。同时进行结晶。得到12.12g 38a)。 [a]D20＝-191,4°(CHCl3；c＝0,500) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,90(s breit，3H，15-CH3)；2,66(s， 1H，17-Ethinyl)；3,79(s，3H，3-OCH3)；5,40(s breit，1H，H-16)；6,64(d，J＝3Hz， 1H，H-4)；6,73(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)3-甲氧基-172-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕1，3，5(10)-三烯-20- 酮

使12.10g 38a)所述的化合物按例1a)和1b)所述的方法反应。得到8.95 g 38b)。 Fp.：123,5-125℃    [a]D20＝-207,5°(CHCl3；c＝0,520) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,86ppm(s，3H，H-18)；1,88(s breit，3H，172-CH3)；2,21 (s，3H，H-21)；3,79(s，3H，3-OCH3)；5,66(s breit，1H，H-171)；6,63(d，J＝3Hz， 1H，H-4)；6,73(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,22(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-172-甲基-14，17-亚乙烯基- 19-降孕-2，5(10)-二烯

使1.50g 38b)所述的化合物按例1c)和1d)所述的方法反应。得到1.65 g粗38c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,92ppm(s，3H，H-18)；1,32(s，3H，H-21)；1,80(s breit， 3H，172-CH3)；3,56(s，3H，3-OCH3)；3,83-4,02(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,65(s breit，1H，H-2)；5,53(s breit，1H，H-171)

d)172-甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使270mg 38c)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。HPLC后得到126 mg 38d)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；1,82(s breit，3H，172-CH3)；2,18 (s，3H，H-21)；5,63(s breit，1H，H-171)；5,85(s breit，1H，H-4)

例39

172 -甲基-14、17-亚乙烯基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮 使1.41g 38c)所述的化合物按例4a)和4b)所述的方法反应。HPLC后 得到178mg 39)。 [a]D20＝-306,2°(CHCl3；c＝0,510) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,73(s breit，3H，172-CH3)；2,18 (s，3H，H-21)；5,67 und 5,73(s breit，je 1H，H-4 und H-171)

例40

(172 R)-172 -甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)(172R)-3-甲氧基-172-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)- 三烯-20-酮

使7.95g 38b)所述的化合物按例12a)所述的方法反应。得到6.97g 40a)。 Fp.：107,5-109,5℃ 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；1,07(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)； 2,11(s,3H，H-21)；3,78(s，3H，3-OCH3)；6,61(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝ 9 und 3Hz，1H，H-2)；7,23(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)(172R)-20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-172-甲基-14，17-桥 亚乙基-19-降孕-2，5(10)-二烯

使3.5g 40a)所述的化合物按例1c)和1d)所述的方法反应。得到4.0g 粗的40b)，不提纯用于进一步的反应。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,99ppm(s，3H，H-18)；0,99(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)； 2,11(s，3H，H-21)；3,55(s，3H，3-OCH3)；3,83-4,00(m，4H，20-OCH2CH2O-)； 4,64(s breit，1H，H-2)

c)(172R)-172-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使0.27g 40b)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到0.14g 40c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,05(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)； 2,05(s，3H，H-21)；5,79(s breit，1H，H-4)

例41

(172 R)-172 -甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二酮 使1.1g 40b)所述的化合物按例1e)、2a)和2b)所述的方法反应。得 到0.21g 41)。 [a]D20＝+117,3°(CHCl3；c＝0,450) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)；0,99(s，3H，H-18)； 2,08(s，3H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4)；6,11-6,27(m，2H，H-6 und H-7)

例42

(172 R)-172 -甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二酮

使1.4g 40b)所述的化合物按例4a)和4b)所述的方法反应。得到0.56 g 42)。 Fp.：118-120℃    [a]D20＝-270,5°(CHCl3；c＝0,495) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,06ppm(s，3H，H-18)；1,09(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)； 2,09(s，3H，H-21)；5,66(s breit，1H，H-4)

例43

(172 R)-172 ，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20-二 酮

a)(172R)-172，21-二甲基-20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-14，17-桥亚乙 基-19-降孕-5(10)-烯-3-酮

使3.65g 40a)所述的化合物按例7a)、1c)、1d)和8c)所述的方法反 应。得到2.33g 43a)和另外的0.63g(172R)-172，21-二甲基-20，20-[1，2- 乙二基双(氧)]-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3-酮。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,86ppm(t，J＝7,7Hz，3H，H-22)；0,99(s，3H，H-18)；1,00 (d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)；2,67 und 2,78(d，J＝20Hz，je 1H，H-4)；3,90-4,08 (m，4H，20-OCH2CH2O-)

b)(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9-二烯-3，20- 二酮

使2.33g 43a)所述的化合物按例4a)和1e)所述的方法反应。得到0.8 g 43b)和另外的0.48g(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕 -5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮。

化合物43b)的[a]D20＝-285.4。(CHCl3；c＝0.515)

化合物43b)的1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；

1,05(s，3H，H-18)；1,08(d，J＝7,5Hz,3H，172-CH3)；5,67(s breit，1H，H-4)

(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)，9(11)-二烯- 3，20-二酮的1H-NMR(CDCl3)：d＝0,86ppm(s，3H，H-18)；1,00(t，J＝7,5Hz，3H，H-

    22)；1,04(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)；2,88(s breit，2H，H-4)；5,59-5,68(m，1H，

    H-11)

例44

(172 R)-172 ，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，11-三烯-3，20- 二酮

使0.45g 43b)所述的化合物(172R)-172，21-二甲基-14，17-桥亚乙基- 19-降孕-5(10)，9(11)-二烯-3，20-二酮按例9c)所述的方法反应。得到0.16 g 44)。 [a]D20＝-48,1°(CHCl3；c＝0,455) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；1,02(d，J＝7,5Hz，3H，172-CH3)； 1,03(t，J＝7,5Hz，3H，H-22)；5,76(s breit，3H，H-4)；6,44(d，J＝12Hz；1H，H- 11)；6,48(d，J＝12Hz；1H，H-12)

例45

(172 R)-172 ，21-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6-二烯-3，20-二 酮

使0.62g 43a)所述的化合物(172R)-172，21-二甲基-20，20-[1，2-乙二 基双(氧)]-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3-酮按例2a)、2b)和1e)所述 的方法反应。得到0.13g 45)。 1H-NMR(CDCl3)für Verbindung 43b)：d＝0,93-1,02ppm(m，9H，172-CH3，H- 18 und H-22)；5,76(s breit，1H，H-4)；6,12-6,24(m，2H，H-6 und H-7)

例46

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

a)15β，16β-二氢-3-甲氧基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5 ′：15，16]-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-2′，20-二酮

使56g 1a)所述的化合物与90.5ml碳酸亚乙烯酯和50mg氢醌混合， 在氩气氛中在170℃的浴温下保持18小时。在高真空下脱除所有挥发性组 份后，残留物用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上色谱分离。在二异丙醚和丙 酮混合物中结晶后，得到56.04g 46a)。 Fp.：217-217,5℃    [a]D20＝-219,8°(CHCl3；c＝0,495) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；2,30(s，3H，H-21)；3,79(s，3H， 3-OCH3)；4,99 und 5,76(2d，J＝8Hz，H-15 und H-16)；6,31 und 6,40(2d，J＝6Hz， je 1H，H-171 und H-172)；6,66(d，J＝3Hz，1H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H- 2)；7,18(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)15β，16β-二氢-3-甲氧基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5 ′：15，16]-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-2′，20-二酮

使56g 46a)所述的化合物按例12a)所述的方法反应。得到56g 46b)。 Fp.：223-224℃    [a]D20＝-111,2°(CHCl3；c＝0,515) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；2,20(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；4,68 und 5,48(2dd，J＝1,5 und 9Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,64(d，J ＝3 Hz，1H，H-4)；6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,19(d，J＝9Hz，1H，H-1)

c)15，16α-二羟基-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 1，3，5(10)-三烯-20-酮

使50g例46b)所述的化合物与26g碳酸钾在由250ml甲醇、500ml 四氢呋喃和150ml水形成的混合液中加热沸腾6小时。大量脱除溶剂后， 倒入2升冰水中，吸滤并用1升水洗涤滤饼。得到45.80g 46c)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,91ppm(s，3H，H-18)；2,18(s，3H，H-21)；3,78(s，3H， 3-OCH3)；3,84-3,93 und 4,62-4,71(2m，je 1H，H-171 und H-172)；6,63(d，J＝3Hz， 1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)，15-四烯-20-酮

使45.7g例46c)所述的化合物溶解于1.5L二氯甲烷中，并在0℃与 150m1原甲酸三甲酯及6g对苯磺酸吡啶鎓混合。在室温下过6小时后用 硅胶柱过滤物料并浓缩。使浓缩残留物溶解于1升乙酐中并加热沸腾5小 时。浓缩后使残留物在浓碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。用浓氯化钠 溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩后，用醋酸乙酯/己烷混合物 在硅胶上色谱分离，得到6.75g 46d)。合并色谱分离的所有极性馏分并浓 缩。残留物与20g碳酸钾在800ml甲醇中加热沸腾3小时，倒入2升冰水 中，吸滤并用0.5升水洗涤滤饼。得到27.5g例46c)所述的化合物，并 按例46d)所述的方法由此得到4.50g 46d)。 [a]D20＝+0,5°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,91ppm(s，3H，H-18)；2,23(s，3H，H-21)；3,79(s，3H， 3-OCH3)；6,22 und 6,13(2d，J＝6Hz，je 1H，H-15 und H-16)；6,66(d，J＝3Hz，1H， H-4)；6,73(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

e)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 2，5(10)，15-三烯

使4.5g例46d)所述的化合物按例1c)和1d)所述的方法反应。得到5.33 g粗的46e)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,32(s，3H，H-21)；3,56(s，3H， 3-OCH3)；3,93-4,07(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,65(s breit，1H，H-2)；5,94 und 6,03 (2d，J＝6Hz，je 1H，H-15 und H-16)

f)14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

使2.0g例46e)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到1.32g粗 的46f)。 Fp.：131-133℃    [a]D20＝+32,0°(CHCl3；c＝0,505) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；2,20(s，3H，H-21)；5,85(s breit， 1H，H-4)；6,05 und 6,19(2d，J＝6Hz，je 1H，H-15 und H-16)

例47

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6，15-三烯-3，20-二酮

使1.2g例46f)所述的化合物按例2a)和2b)所述的方法反应。得到0.54 g 47)。 Fp.：138-140℃ [a]D20＝-28,7°(CHCl3；c＝0,480) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,94ppm(s，3H，H-18)；2,21(s，3H，H-21)；5,79(s breit， 1H，H-4)；6,14 bis 6,34(m，4H，H-6 und H-7 und H-15 und H-16)

例48

14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮

使3.33g例46e)所述的化合物按例8c)和4b)所述的方法反应。得到 1.08g 48)。 [a]D20＝-272,4°(CHCl3；c＝0,475) 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,01ppm(s，3H，H-18)；2,21(s，3H，H-21)；5,70(s breit， 1H，H-4)；6,06 und 6,23(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

例49

21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮

a)3，3-[1，2-乙二基双(氧)]-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 5(10)，9(11)，15-三烯-20-酮

使1.0g例48)所述的化合物按例1c)所述的方法反应。得到0.29g 49a) 以及0.7g相应的3，20-双缩酮。 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,82ppm(s，3H，H-18)；2,22(s，3H，H-21)；4,00(s，4H， 3-OCH2CH2O-)；5,51(s breit，1H，H-11)；6,04 und 6,22(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

b)21-羟基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮

使0.28g例49a)所述的化合物按例5c)、5d)、1e)和5g)所述的方法 反应。得到11mg 49b)。 1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；4,33 und 4,42(2d，J＝20Hz，2H， H-21)；5,70(s breit，1H，H-4)；6,12 und 6,15(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

例50

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 4，15-二烯-3-酮

使6.6g例46d)所述的化合物按例7a)、8a)、1d)和8c)所述的方法反 应。得到0.605g 50a)以及3.70g 20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-21-甲基 -14，17-桥亚乙基-19-降孕-5(10)，15-二烯-3-酮。

化合物50a)的1H-NMR(CDCl3)：d＝0.93ppm(t，J＝7Hz，3H，H-22)；

0,99(s，3H，H-18)；3,98-4,15(m，4H，2O-OCH2CH2O-)；5,83(s breit，1H，H-4)；

5,96(s，2H，H-15 und H-16)

20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 5(10)，15-二烯-3-酮的1H-NMR(CDCl3)：

                         d＝0,94ppm(t，J＝7Hz，3H，H-22)；0,96(s，3H， H-18)；2,70 und 2,80(2d，J＝20Hz，2H，H-4)；3,96-4,14(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5,94 und 6,01(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

b)21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

使142mg例50a)所述的化合物按例1e)所述的方法反应。得到127g 50b)。 Fp.：140-141℃    [a]D20＝+25,4°(CHCl3；c＝0,495) 1H-NMR(CDCl3)：d＝0,90ppm(s，3H，H-18)；1,07(t，J＝7Hz，3H，H-22)；5,85 (s breit，1H，H-4)；6,05 und 6,20(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

例51

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，6，15-三烯-3，20-二酮

使460mg例50a)所述的化合物按例2a)、2b)和1e)所述的方法反应。 得到210mg 51)。 Fp.：153,5-154-5℃    [a]D20＝-37,9°(CHCl3；c＝0,490)

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,93ppm(s，3H，H-18)；1,08(t，J＝7Hz，3H，H-22)；5,80

(s breit，1H，H-4)；6,16 bis 6,36(m，4H，H-6 und H-7 und H-15 und H-16)

例52

21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯-3，20-二酮

使3.7g例50a)的20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-21-甲基-14，17-桥亚乙 基-19-降孕-5(10)，15-二烯-3-酮按例4b)和1e)所述的方法反应。得到2.1 g 52)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；1,08(t，J＝7Hz，3H，H-22)；5,70

(s brett，1H，H-4)；6,06 und 6,24(2d，J＝6Hz，2H，H-15 und H-16)

例53和54

53：(21R)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯- 3，20-二酮

54：(21S)-21-羟基-21-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，9，15-三烯- 3，20-二酮

使1.72g例52)所述的化合物按例9a)、5c)、5d)、1e)和5g)所述的 方法反应。得到198mg 53)和250mg 54)。

53：[a]D20＝-290,0°(CHCl3；c.＝0,520)

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,95ppm(s，3H，H-18)；1,38(d，J＝7Hz，3H，H-22)；4,43

bis 4,56(m，1H，H-21)；5,68(s breit，1H，H-4)；6,15 und 6,22(2d，J＝6Hz，2H，H-

15 und H-16)

54：[a]D20＝-218,4°(CHCl3；c＝0,515)

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,38(d，J＝7Hz，3H，H-22)；4,41

bis 4,52(m，1H，H-21)；5,71(s breit，1H，H-4)；6,10 und 6,18(2d，J＝6Hz，2H，H-

15 und H-16)

例55

16-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-20-氧代-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)，15-四烯- 16-羧酸甲酯

使20g例1a)所述的化合物、20ml丙炔酸甲酯和50mg氢醌在一个 密封的管子中在氩气氛下于110℃的浴温下保持34小时。冷却后，脱除挥 发性组份，残余物用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上色谱分离，得到12.66g 55a)。

Fp.：149-149,5℃    [a]D20＝-8,3°(CHCl3；c＝0,505)

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,30ppm(s，3H，H-18)；2,28(s，3H，H-21)；3,73 und 3,78

(2s，je 3H，3-OCH3 und CO2CH3)；6,65(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,73(dd，J＝9 und

3Hz，1H，H-2)；6,76 und 7,02(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；7,20(d，J＝

9Hz，1H，H-1)；7,58(s，1H，H-15)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-亚乙烯基-19-降孕- 1，3，5(10)，15-四烯-16-羧酸甲酯

使10.83g例55a)所述的化合物按例1c)所述的方法反应。得到11.46g 55b)。

Fp.：147-147,5℃    [a]D20＝-14,7°(CHCl3；c＝0,530)

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,28ppm(s，3H，H-18)；1,55(s，3H，H-21)；3,73 und 3,78

(2s，je 3H，3-OCH3 und CO2CH3)；3,95 bis 4,11(m，4H，20-OCH2CH2O-)；6,64

(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；6,67 und 6,80(2d，J＝

6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)；7,50(s，1H，H-15)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 1，3，5(10)，15-四烯-16-羧酸甲酯

使2.50g例55b)所述的化合物在常压下在100mg载钯活性炭(10％)存 在下在由250ml甲醇和250ml醋酸乙酯形成的混合液中氢化，直到吸收1 当量氢为止。滤出催化剂后，浓缩并用醋酸乙酯/己烷混合物在硅胶上色谱 分离，得到1.99g 55c)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,97ppm(s，3H，H-18)；1,54(s，3H，H-21)；3,73 und 3,78

(2s，je 3H，3-OCH3 und CO2CH3)；3,90 bis 4,06(m，4H，20-OCH2CH2O-)；6,64

(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；6,92(s，1H，H-15)；7,21

(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-19-降孕- 1，3，5(10)，15-四烯-16-甲醇

使2.52g例55c)所述的化合物溶解于40ml四氢呋喃中，并与157mg 氯化锌混合。在-78℃滴入24ml 1.2摩尔浓度的二异丁基氢化铝甲苯溶 液。接着在室温下放置3.5小时，用水混合，解冻并用醋酸乙酯萃取，有 机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用醋酸乙酯/己烷 混合物在硅胶上色谱分离后，得到1.46g 55d)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,98ppm(s，3H，H-18)；1,39(s，3H，H-21)；3,24 bis 3,32

(m，1H，16-CH2)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,94 bis 4,13(m，4H，20-OCH2CH2O-)；

4,18 bis 4,26(m，1H，16-CH2)：6,00(s breit，1H，H-15)；6,64(d，J＝3Hz，1H，H-4)；

6,71(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)

e)16-[乙酰氧基)甲基]-20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基- 14，17-桥亚乙基-19-降孕-1，3，5(10)，15-四烯

使1.475g例55d)所述的化合物在60ml吡啶中在0℃以滴入方式与 1.3ml乙酰氯混合。在室温下1.5小时后，倒入冰冷的浓碳酸氢钠溶液中 并用醋酸乙酯萃取。有机相先后用浓碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到1.85g粗的55e)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,97ppm(s，3H，H-18)；1,33(s，3H，H-21)；2,09(s，3H，

Acetat)；3,77(s，3H，3-OCH3)；3,92 bis 4,12(m，4H，20-OCH2CH2O-)；4,74 und

4,82(2d，J＝1,5 und 20Hz，je 1H，16-CH2)；5,95(s breit，1H，H-15)；6,64(d，J＝

3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)

f)16-甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

使1.73g粗的55e)按例1d)和1e)所述的方法反应。得到34mg 55f) 和92mg例31b)所述的化合物。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,96ppm(s，3H，H-18)；1,77(s breit，3H，16-CH3)；2,17

(s，3H，H-21)；5,62(s breit，1H，H-15)；5,84(s breit，1H，H-4)

例56

15β，16α-二甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-15β-甲基-14，17-亚乙烯基 -19-降孕-1，3，5(10)-三烯-16α-羧酸甲酯

在0℃向30.47g在420ml二乙醚中的碘化亚酮(I)滴入200ml 1.6 摩尔浓度的甲基锂二乙醚溶液。在该温度下过30分钟后，用500ml四氢 呋喃稀释。冷却到-50℃后，滴入7.0g在200ml四氢呋喃中的例55b) 所述的化合物。加热到0℃后，在该温度下放置4小时。在-20℃添加浓 氯化铵溶液后，在水和醋酸乙酯之间分配，有机相先后用氨溶液、水和浓 氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并将残留物用醋酸乙酯/己烷 混合物在硅胶上色谱分离。得到5.47g 56a)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,18ppm(d，J＝7Hz，3H，15-CH3)；1,20(s，3H，H-18)；

1,30(s，3H，H-21)；3,14(d，J＝5Hz，1H，H-16)；3,62(s，3H，CO2CH3)；3,78(s，

3H，3-OCH3)；3,79 bis 4,13(m，4H，20-OCH2CH2O-)；5,98 und 6,30(2d，J＝6Hz，

je 1H，H-171 und H-172)；6,64(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，

H-2)；7,20(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)15β，16α-二甲基-14，17-亚乙烯基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使2.0g例56a)所述的化合物按例28c)、34a)、34b)、1d)和1e)所 述的方法反应。得到303mg 56b)。

[a]D20＝+99,8°(CHCl3；c＝0,510)

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,88 und 1,05ppm(2d，J＝7Hz，je 3H，15-CH3 und 

16-CH3)；1,04(s，3H，H-18)；2,14(s，3H，H-21)；5,85(s breit，1H，H-4)；6,01 und 6,20

(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

例57

15β，16α-二甲基-14，17-桥亚乙基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使1.48g例56a)所述的化合物按例28c)、34a)、34b)、55c)、1d) 和1e)所述的方法反应。得到223mg 57)。

Fp.：212-214℃    [a]D20＝+21,1°(CHCl3；c＝0,505)

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,97 und 1,01ppm(2d，J＝7Hz，je 3H，15-CH3 und 

16-CH3)；1,08(s，3H，H-18)；2,09(s，3H，H-21)；5,82(s breit，1H，H-4)

例58

2′，5′，15β，16β-四氢呋喃并[3′，4′：15，16]-14，17-亚乙烯基 -19-降孕-4-烯-3，20-二酮

a)15β，16β-二氢-3-甲氧基[2H，5H]呋喃并[3′，4′：15，16]-14，17- 亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯-2′，5′，20-三酮

使10.0g例1a)所述的化合物和10.0g马来酸酐在氩气氛下在95℃搅 拌18小时。在高真空下脱除多余的马来酸酐后，残留物在二异丙醚中结晶。 得到9.8g 58a)。

Fp.：186-187℃(分解)    [a]D20＝+197,0°(CHCl3；c＝0,500)

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,00ppm(s，3H，H-18)；2,35(s，3H，H-21)；3,57 und 4,47

(2d，J＝8Hz，je 1H，H-15 und H-16)；3,79(s，3H，3-OCH3)；6,41 und 6,49(2d，J＝

6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,66(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,73(dd，J＝9 und 3Hz，

1H，H-2)；7,18(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)- 三烯-15α，16α-二甲醇

使5.45g例58a)所述的化合物按例34d)、7c)、1c)和28c)所述的方 法反应。得到4.13g粗的58b)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,01ppm(s，3H，H-18)；1,42(s，3H，H-21)；3,48 bis 3,58

und 3,60 bis 3,69(2m，je 1H，CH2OH)；3,78(s，3H，3-OCH3)；3,93 bis 4,10(m，

6H，CH2OH und 20-OCH2CH2O-)；5,96 und 6,04(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und

H-172)；6,63(d，J＝3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,19(d，J＝

9Hz，1H，H-1)

c)20，20-[1，2-乙二基双(氧)]-3-甲氧基-2′，5′，15β，16β-四氢 呋喃并[3′，4′：15，16]-14，17-亚乙烯基-19-降孕-1，3，5(10)-三烯

使4.1g例58b)所述的化合物在由70ml二氯甲烷和14ml吡啶形成的 混合液中冷却到0℃，滴入总共3.34ml甲磺酰氯。在室温下搅拌3小时 后，加入浓碳酸氢钠溶液。20分钟后在水和醋酸乙酯之间分配，有机相用 浓碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用醋酸 乙酯/己烷混合物在硅胶上色谱分离。得到0.81g 58c)。

Fp.：148-150℃    [a]D20＝+135,0°(CHCl3；c＝0,480)

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,19ppm(s，3H，H-18)；1,30(s，3H，H-21)；3,34 bis 3,83

(m，4H，15-CH2 und 16-CH2)；3,79(s，3H，3-OCH3)；3,85 bis 4,08(m，4H，

20-OCH2CH2O-)；6,12 und 6,18(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)；6,63(d，J＝

3Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9 und 3Hz，1H，H-2)；7,21(d，J＝9Hz，1H，H-1)

d)2′，5′，15β，16β-四氢呋喃并[3′，4′：15，16]-14，17-亚乙烯 基-19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使0.41g例58c)所述的化合物按例1d)和1e)所述的方法反应。得到 0.23g 58d)。

Fp.：163,5-165℃    [a]D20＝+149,8°(CHCl3；c＝0,485)

1H-NMR(CDCl3)：d＝1,08ppm(s，3H，H-18)；2,17(s，3H，H-21)；3,33 bis 3,46

und 3,60 bis 3,76(2m，je 2H，5-CH2 und 16-CH2)；5,88(s breit，1H，H-4)；6,21

und 6,27(2d，J＝6Hz，je 1H，H-171 und H-172)

例59

2′，5′，15β，16β-四氢呋喃并[3′，4′：15，16]-14，17-桥亚乙基 -19-降孕-4-烯-3，20-二酮

使0.4g例58c)所述的化合物按例55c)、1d)和1e)所述的方法反应。 得到0,234g 59)。

Fp.：187-189℃    [a]D20＝+72,8°(CHCl3；c＝0,520)

例60

14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

a)3-甲氧基-14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-1，3，5(10)，15-四烯- 20-酮

使34.0g 3-甲氧基-15-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮(参 见DE 3710 728A1)按例38a)、1a)、58a)和18a)所述的方法并接着与2 当量浓度的氢氧化钠溶液反应。使2.0g相应的二元羧酸粗产物溶解于20 ml吡啶中，加入2.2g四醋酸铅，在70℃加热10小时。接着把反应混合 物倒入4当量浓度的盐酸中。滤出沉淀物，并用醋酸乙酯/正己烷混合物在 硅胶上色谱分离。得到90mg 60a)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,62ppm(t，J＝7Hz，3H，H-18a)；2,25(s，3H，H-21)；3,78

(s，3H，3-OCH3)；6,10 und 6,26(2d，J＝6Hz，je 1H，H-15 und H-16)；6,65(d，J＝3

Hz，1H，H-4)；6,72(dd，J＝9,3Hz，1H，H-2)；7,19(d，J＝9Hz，1H，H-1)

b)14，17-桥亚乙基-18a-高-19-降孕-4，15-二烯-3，20-二酮

使115mg 60a)所述的化合物按例1c)、1d)和1e)所述的方法反应。得 到18mg 60b)。

1H-NMR(CDCl3)：d＝0,63ppm(t，J＝8Hz，3H，H-18a)；2,23(s，3H，H-21)；5,86

(s breit，1H，H-4)，6,03 und 6,24(2d，J＝5Hz，je 1H，H-15 und H-16)