本发明涉及新的抗炎、抗变态反应的雄甾烷系列化合物及其制备 方法。本发明也涉及含有上述化合物的药物组成，关于该药的治疗作 用，特别是治疗炎症和变态反应疾病。

已知具有抗炎性质的糖皮质激素甾类化合物广泛用于治疗有关 炎症方面的疾病如：哮喘和鼻炎。然而，一般情况下给予糖皮质激素后 有引起不需要的全身不良反应的缺点。WO 94/13690、WO 94/14834、WO 92/13873和WO 92/13872都公开证实糖皮质激素具有 抗炎活性的同时，也降低了全身功能。

本发明提出了一类新的具有抗炎活性并很少有或没有全身活性 的化合物。因此，本发明的化合物代表一种安全替换现有的具有不良 付作用的糖皮质激素的产品。

因此，根据本发明的观点，提出式(I)化合物 和其溶剂化物，其中： R1代表O、S或NH； R2独立代表OC(＝O)C1-6烷基； R3独立代表氢、甲基(可能是α或β构象)或亚甲基； 或者R2和R3一起代表 其中R6和R7相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基； R4和R5相同或不同，各自代表氢或卤素； 代表单键或双键。

在上述定义中，术语“烷基”作为基团或基团的一部分意指具有 直链，或可利用的支链烷基部分。例如，它代表C1-4烷基功能团如甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。

溶剂化物可为水合物。

根据下文，本发明的化合物包括式(I)化合物和其溶剂化物， 特别是药学上接受的溶剂化物。

可认为式(I)化合物所有的立体异构体和其混合物均包括在本

发明范围内。

特别是式(I)化合物在内酯部分连接处包括一个不对称中心。 因此，在不对称中心的非对映异构体和其混合物包括在本发明范围 内。

当R2和R3一起表示如下结构(R6和R7不同)

在不对称中心形成的非对映异构体和其混合物包括在本发明范 围内。

R1能结合到内酯基团的α、β或γ碳原子上。

然而，一般优选R1键合到α原子的式(I)化合物。

优选的一类本发明化合物为式(I)化合物其中R1代表O或S尤其是S。

进一步优选的一类本发明化合物为式(I)化合物其中R2独立为 OC(＝O)C1-6烷基，更优选为OC(＝O)C1-3烷基，特别是OC(＝O)乙基。 该类化合物中，一般优选R3为甲基。

另一类优选的化合物为式(I)化合物其中R2和R3一起代表：

其中R6和R7可相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基，尤其是氢 和C1-3烷基，特别是氢，甲基或正丙基。

在式(I)化合物中，R4和R5可相同或不同，各自代表氢、氟 或氯，尤其优选氢和氟，特别优选其中R4和R5均为氟的化合物。

更优选的一类本发明化合物为式(I)化合物，其中R1为S；R2 为OC(＝O)C1-6烷基，尤其为OC(＝O)C1-3烷基，特别是OC(＝O)乙基； R3为甲基；R4和R5可相同或不同，各自代表氢或氟，特别为氟 表 示单键或双键。

最优选的一类本发明的化合物为式(I)化合物，其中R1为S； R2和R3一起代表：

其中R6和R7可相同或不同，各自代表氢或C1-6烷基，尤其是氢 或C1-3烷基，特别是氢，甲基或正丙基；R4和R5可相同或不同，各 自代表氢或氟，最优选氟； 表示单键或双键。优选其中R6和R7不 同的化合物的R-异构体。

可以理解本发明包括所有以上优选的各类化合物及其特殊的结 合。

式(I)化合物包括： 17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫 代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(5-羰基-四氢呋喃-2-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-4-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-5-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-5-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酰胺； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸 S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二 烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(2-羰 基-四氢呋喃-3-基)酯； 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯- 17β-羧酸N-(2-羰基-四氢呋喃-4-基)酰胺； 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸(5-羰基-四氢呋喃-2-基)酯； 以及其中的溶剂化物。 优选式(I)化合物包括： 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β- 硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯； 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；

以及其中的溶剂化物。

可认为上述的每个式(I)化合物包括内酯部分连接处的不对称 中心分别为R和S的非对映异构体及其混合物。可进一步认为式(I) 化合物包括当R2和R3一起代表下式 时(其中R6和R7不同)在不对称中心所形成的分别为R和S的非对 映异构体及其混合物。

因此，在本发明的范围内包括分离的每个R和S非对映异构体(例 如基本上没有其它非对映异构体，也就是纯的非对映异构体)和它们 的混合物。分离的每个R或S非对映异构体(例如基本上没有其它非 对映体，也即是纯的非对映异构体)优选分离的其它非对映异构体少 于10％，更优选少于1％，最优选少于0.1％。

所述的式(I)化合物具有潜在的抗炎或抗变态反应的功效，例 如特别在局部用药方面已证明它们与糖皮质激素受体接合并通过受体 产生不良反应的能力，因此，式(I)化合物用于治疗炎症和/或变态 反应性疾病。此外，式(I)化合物具有很少或没有全身活性的优点。 因此，本发明所述化合物可表示为安全的、可代替已知具有不良付作 用的抗炎糖皮质激素药物。

例如本发明的化合物在疾病方面应用的实例包括皮肤病如湿 疹、牛皮癣、变应性皮炎。神经性皮炎、瘙痒和过敏反应；鼻、喉或 肺的炎症性疾病例如哮喘(包括变应原诱导的哮喘反应)，鼻炎(包 括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化；炎 性肠道疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎；以及自身免疫性疾病如 类风湿性关节炎。

本发明的化合物也可应用于治疗结膜和结膜炎。

具有本领域专业技能的人可认为这里所提到的治疗应延伸到确 定病情的预防和治疗。

如上所述，式(I)化合物可用于人或兽药，特别是作为抗炎和 抗变态反应制剂。

因此，本发明进一步涉及式(I)化合物或其生理上可接受的溶 剂化物在人或兽药特别是在治疗患有炎症和/或变态反应疾病的患者 中的用途。

根据本发明的另一方面，也涉及到用式(I)化合物或其生理上 能接受的溶剂化物制备成治疗患有炎症和/或变态反应疾病患者的药 物。

进一步或在另一个方面，本发明提供了治疗患有炎症和/或变态反 应疾病的人或动物受试者的方法，该方法包括让人或动物受试者服用 有效剂量的式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物。

根据本发明的化合物可以任何方便的方式配制给药，因而，本发 明范围也包括由式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物(如果 需要)与一种或多种的生理上可接受的稀释剂或载体的混合物构成的 药物组成。

另外，本发明提供了一种制备由各种组分混合构成的药物组分的 方法。

根据本发明的化合物可配制成例如：口服、含服、舌下含服、注 射、局部或直肠给药，特别是局部给药的制剂。

这里所提到的局部给药包括吹入和吸入给药。制备各种局部给药 的剂型的例子包括：软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、泡沫剂、透皮传 递的膏贴剂、粉末、喷雾剂、气雾剂、用于吹入器、吸入器或滴剂(如 眼或鼻滴剂)的胶囊或药筒(cartidges)，用于喷雾剂的溶液或悬浮液、 栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂以及咀嚼片、抽吸片、丸剂(如用于治 疗口疮溃疡)或脂质体或微型包囊。

例如软膏剂、乳膏剂和凝胶剂可用水溶液或外加适当增稠的油基 质和/或胶凝剂和/或溶剂配制。因此，例如此基质可包括水和/或油如： 液态石蜡或植物油(如花生油或蓖麻籽油)或溶剂如聚乙二醇。根据 基质的性质使用的增稠剂或胶凝剂包括石蜡、硬酯酸铝、鲸蜡硬脂醇、 聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、羧聚乙烯和纤维素衍生物和/或甘油单硬脂 酸酯和/或非离子乳化剂。

洗剂可由水或油基质配制，一般来说也含有一种或多种的乳化 剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。

对于外用粉末可加适宜的粉末基质制备，例如滑石粉、乳糖或淀 粉。滴剂也由一种或多种分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂组成的水 或非水基质配制而成。

喷雾剂的组成可以配成水溶液或悬浮液，或配成从压力包中放出 的气溶胶，如按计量剂量的吸入器及使用适当的液化抛射剂。适于吸 入法的喷雾剂组成可以是悬浮液或溶液，一般包含式(I)化合物和 适当的抛射剂，如碳氟化合物或含氢的碳氯氟化合物或它们的混合 物，优选氢氟烷烃，最优选1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙 烷或它们的混合物。气溶胶组合物可以任选含有另外的赋形剂组分， 如本领域熟知的表面活性剂，如油酸或卵磷酯和共溶剂如乙醇。

有利的是通过加入适当的缓冲剂可以缓冲本发明的组分。

可配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒例如凝胶体含有为吸 入本发明化合物和适当粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。每个胶囊或 药筒一般含有式(I)化合物在20μg-10mg之间。另外没有赋形剂如 乳糖时也可以采用本发明的化合物。

根据本发明的局部组方中活性的式(I)化合物的比例取决于制 剂的确切类型，但一般在从0.001-10％(重量)范围内。然而一般来 说，对大多数制剂而言，使用的比例将在从0.005-1％和优选0.01-0.5％ 的范围内。可是，在吸入或吹进的粉末中，使用的比例将在从0.1-5％ 的范围内。

优选采用气溶胶配方以使每个计量的剂量或气溶胶的“泡起 (pnff)”含有20μg-200μg，优选约20μg-500μg的式(I)化合物。可 以是每日一次给药或每日几次，例如2、3、4或8次，每次给药如 1、2或3个剂量。气溶胶的全天剂量将在100μg-10mg，优选 200μg-2000μg范围内。全天剂量和在吸入器和吹进器中经胶囊和药筒 给药的计量剂量一般将是气溶胶配方的双倍量。

可以每天一次或多次应用局部制剂于受影响的区域；紧贴在皮肤 表面的敷料可有利于其发挥作用。通过粘附贮存系统可以获得连续的 或长时间的释放。

例如，根据本发明化合物的体内给药可采用通用方法配制为口 服、非胃肠道或直肠给药。对口服给药的制剂包括糖浆剂、酏剂、粉 剂、颗粒剂、片剂和胶囊。一般含有常用的赋形剂如粘合剂、填充剂、 润滑剂、崩解剂、润湿剂、悬浮剂、乳化剂、护腐剂、缓冲盐、香味 剂、着色剂和/或适当的甜味剂。然而剂量单位形式优选如下所述。

优选体内给药的制剂形式是剂量单位形式即片剂和胶囊。这样的 剂量单位形式含有从0.1mg-20mg，优选从2.5-10mg的本发明化合物。

在指出是全身性肾上腺皮质的治疗时，经体内用药，一般可以给 予根据本发明的化合物。

对一般制剂而言，体内给药根据涉及的制剂类型可含有活性成分 从0.05-10％。日剂量可以从0.1mg-60mg，如5-30mg，这取决于治 疗的症状和所需要的疗程。

缓释或肠溶衣的制剂有优点，特别是对炎性肠道疾病的治疗。

根据本发明的药用组合物可以与另一治疗活性剂，例如，β2肾上 腺受体激动剂、抗组胺或抗变态反应药联合使用。这样，本发明可进 一步提供包括式(I)化合物或其生理上可接受的溶剂化物与另一种 治疗活性剂，例如，β2肾上腺受体激动剂，抗组胺药或抗变态反应药 的组合物。

上述提及的组合物可以方便地用于药物制剂的形式，因此包括上 述定义的结合物与药学上可接受的稀释剂或载体的该药物制剂代表了 本发明的又一个方面。

可以将这样的结合物的各个化合物分开给药或组合成药物制剂 先后或同时给药。通过本领域的技术人员将很容易评价已知治疗剂的 适当剂量。

通过此后描述的方法可以制备式(I)化合物和其溶剂化物，这 构成了本发明的另一个方面。

这样，根据第一个方面(A)，通过处理式(II)化合物与式III 化合物和其盐可以制备式(I)化合物

其中R2、R3、R4、R5和 为如上述对式(I)化合物的定义 并且X代表OH或其活化的衍生物，如三唑或混酐。

其中Z代表OH、NH2或SH。

这样，用如三唑的活化剂，例如1-羟基-苯并三唑和碳化二亚胺如 1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐在极性溶剂如二甲 基甲酰胺中可以将其中X代表OH的式(II)化合物活化，在升高的 温度如约100℃和内气压如为氮气等，可简便地形成式(II)化合物 的活化衍生物，如三唑衍生物，例如式(IV)的苯并三唑衍生物 (其中R2、R3、R4、R5和 为如上述定义)。 所述的活化衍生物(若需要可以分离)与式(III)化合物(其 中Z代表NH2、SH或OH)反应，生成所需的式(I)化合物。

本领域技术人员将理解如果式(III)化合物存在于或在活化反 应后加入，可不用分离活化衍生物而一步完成偶合反应。作为替代方 法，也可以分离出活化衍生物，然后用式(III)化合物处理，生成所 需的式(I)化合物。

两种方法均包括在本发明的范围内。

根据上述方法(A)，通过式(II)化合物(其中X代表OH) 与式(III)化合物(其中Z代表SH、OH或NH2)的偶合反应，经 过中间体混酐，例如，混合磷酸酐，如Kertesz和Marx在Joumal of Organic Chemistry，(1986，51，2315-2328)中介绍的式(V)化合物也可 以制备式(I)化合物。

这样用活化剂如二乙基氯磷酸酯在碱的存在下如叔胺，例如三乙 胺和在适当的溶剂中如氯化物溶剂例如二氯甲烷，可以活化X代表 OH的式(II)化合物而生成式(II)化合物的活化衍生物，如式(V) 的二乙基磷酸酯混酐的衍生物。 (其中R2、R3、R4、R5和 为如上述定义)。

所述活化衍生物(若需要可以分离出)与式(III)化合物(其 中Z代表SH、OH或NH2)反应生成所需的式(I)化合物。

本领域技术人员将理解如果式(III)化合物存在于或在活化反 应后加入，可不用分离活化衍生物而进行偶合反应。作为选择，可以 分离出活化衍生物，然后用式(III)化合物处理，生成所需的式(I) 化合物。

两种方法均包括在本发明的范围之内。

根据第二种方法(B)，在一般方法下也可以制备式(I)化合 物(其中R1代表O或S)，其中式(II)化合物(其中R2、R3、 R4、R5和 如上述定义和X1代表OH或SH或其相应的盐)用式 (VI)或式(VII)化合物处理。

其中Q代表适当的离去基团(如Cl、Br、OSO2A，其中A为 如CH3、CF3、P-CH3C6H4)。

上述应用于式(VI)化合物的一般方法(B)可用于制备式(I) 化合物，其中R1连接于内酯基团的α、β或γ碳原子上。

根据上述方法(B)，通过式(II)化合物(其中X分别代表 OH或SH)与式(VI)化个物(其中Q代表适当的离去基团)的烷 基化反应(使用本领域熟知的方法，或这些方法的改进方法)，可以 制备R1代表O或S的式(I)化合物。

因此，例如通过式(II)化合物(其中X代表OH)以适当盐的 形式(如象碱金属，如钠或季铵盐)与式(VI)化合物(其中Q代 表适合的离去基团，优选氯、溴或甲磺酰酯)很方便地进行烷基化反 应，可以制备R1代表O的式(I)化合物。所述的烷基反应优选在适 当的极性溶剂中，在惰性条件下，如氮气等，在约0℃-100℃之间 的温度很方便地进行。合适的极性溶剂包括丙酮、二甲基甲酰胺、二 甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿。

类似地，根据上述方法(B)，通过式(II)化合物(其中X 代表SH)与式(VI)化合物(其中Q代表适当的离去基团)的烷基 化反应(经Phillipps等(Joumal of Medicinal Chemistry，1994，37， 3717-3729)介绍的改进方法)能制备其中R1代表S的式(I)化合物。 这样，通过相应式(II)化合物(其中X代表SH)以适当盐的形式 (如碱金属，例如钠或季铵盐)与式(VI)化合物(其中Z代表适 当的离去基团)按照上述介绍的类似烷基化反应进行烷基化，可以制 备R1代表S1的式(I)化合物。

作为选择，根据上述的方法(B)，通过式(II)化合物(其中 X代表OH或SH)与式(VI)化合物(其中Q代表OH)在Mitsunobu 条件下使用三苯膦和偶氮二羧酸二烷酯，或使用Barrett和Procopiou 在Journal of the Chemical Society，Chemical Communication(1995， 1403-1404)中介绍的Vilsmeier方法进行烷基化反应，也可以制备其中 R1代表O或S的式(I)化合物。

通过相应的式(II)化合物(其中X代表SH)与式(VII)化 合物反应也可以制备其中R1代表S并连接到内酯基团的β碳原子上的 式(I)化合物。例如，在碱的存在下如碳酸钾和在适当的溶剂，如 二甲基甲酰胺中，使式(II)化合物与式(VII)化合物进行Michael 加成反应。

应用常规的互变步骤如转移缩醛化作用、差向异构作用或酯化作 用，从式(I)的其它化合物也可以制备式(I)化合物。这样，通 过式(I)的另一种化合物的互变作用(方法C)制备式(I)化合 物的方法构成本发明的又一方面。

通过常规方法，对相应1，2双键化合物的部分还原，可以制备具 有1，2单键的式(I)化合物。这样，例如，使用钯催化剂，在适当溶 剂中如乙酸乙酯或者优选使用三(三苯膦)铑(1)氯化物(已知的 Wilkinson氏催化剂)。在适当溶剂如甲苯、乙酸乙酯或乙醇中氢化相 应的式(I)化合物或制备式(I)化合物所使用的中间体。

本领域技术人员希望使用在制备式(I)化合物中所使用的被保 护的中间体衍生物。因此，上述方法还需要在中间体或最终一步脱保 护，以获得所需要的化合物。这样，根据另一方法(D)，将参与反 应的受保护的式(I)化合物衍生物脱去保护基或存在的基团，构成 本发明的又一个方面。

使用常规方法，可以影响保护和脱保护的官能基团。这样，使用 任何常规羟基保护基团可以保护羟基，例如，Ed.J.F.W.Mc Omie在 Protective Groups in Organic Chemistry(Plenum Press，1973)中所介绍 的或Theodora W.Green在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wikey和Sons 1991)中介绍的。

合适的羟基保护基团的实例包括选自烷基(如，叔丁基或甲氧基 甲基)、芳烷基(如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基)、杂环基团如 四氢吡喃基、酰基(如乙酰基或苯甲酰)和甲硅烷基如三烷基甲硅烷 基(如叔-丁基二甲基甲硅烷基)基团。通过常规技术可以脱去羟基 保护基。这样，例如，通过溶剂分解，如在酸或碱条件下的水解可以 脱去烷基、甲硅烷基、酰基和杂环基团。通过溶剂分解如在酸条件下 水解可类似地脱去三苯基甲基的芳烷基团。在Noble金属催化剂如钯 碳的存在下，经氢解可以裂解如苄基的芳烷基团。

式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的 化合物或是为普遍已知的化合物或是通过类似于本领域中所描述制备 式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的已知 化合物的方法来制备，或通过在此介绍的方法来制备。式(II)、 (III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的新化合物还形成 了本发明的又一方面。

例如通过氧化适当的式(VIII)21-羟基-20-酮基-孕甾烷。 (其中R2、R3、R4、R5和 为如上述定义)使用例如Kertesz 和Marx所介绍的方法(Journal ofOrganic Chemistry，1986，51，2315- 2328)，可以制备其中X代表OH的式(II)化合物。

式(VIII)化合物市场有售，例如从Sigma-Aldrich可购得肤轻 松、丁地去炎松和丙炎松，或例如通过在EP 0262108中介绍的转移缩 醛方法和在此介绍的方法部分还原1，2双键化合物从购得的式 (VIII)化合物来制备。作为选择，从市售的式(VIII)化合物的 17α-羟基衍生物，例如，从Sigma-Aldrich购得的培他米松、氟地塞米 松、强的松龙、氯地米松和地塞米松，根据Gardi等的方法(Tetrahedron  Letter，1961，448)，通过17α-羟基酯化作用来制备式(VIII)化合物。 新的式(VIII)化合物还形成了本发明的又一方面。

通过应用或改进已知方法，例如，使用Phillipps等介绍的方法 (Journal of Organic Chemistry，1994，37，3717-3729)，可以制备其中X 代表SH的式(II)化合物。

式(III)、(VI)和(VII)的化合物从Sigma-Aldrich可购得 或通过应用或改进已知方法可容易地制备。例如，通过G.Fuchs在 Ark-Kemi(1966，26，111和1968，29，379)中介绍的方法可制备其中Z代 表SH的式(III)的化合物；通过G.J.Mc Garvey等在Tetrahedron Letters(1983，24，2733)中介绍的方法可以制备其中Z为β-氨基的式 (III)化合物；通过Kenne等在J.Chem.Soc.Perkin Trans，(1，1988， 1183)中介绍的方法可以制备式(III)的手性α-OH化合物；和通 过P Four等在J.Org，Chem.(1981，46，4439)中介绍的方法可制备式 (VI)的α-氯化合物。

在内酯部分的连接处式(I)的各个异构体或者可以从具有所要 求的立体化学特性的原料来制备，或者使用常规方法在合成所要求式 (I)化合物中的适当阶段通过差向异构作用、分步结晶或层析(如 HPLC分离)来制备。

这样可以理解，例如，使用式(III)或(VI)化合物的外消旋 混合物的合成将提供作为非对映体混合物的式(I)化合物，然后再 分离开。也可选择通过使用纯对映体形式的式(III)或(VI)化合 物来制备各个非对映异构本。

类似地，R2和R3共同代表 的式(I)化合物(其中R6和R7不同)可以以R和S非对映体形式 存在。这样化合物的合成可以是立体有择性(stereospecific)的，以获得 各个非对映异构体。这样，例如，通过相应的16α，17α-异亚丙基二氧 衍生物与丁醛在酸催化剂，例如高氯酸的存在下，按EP 0262108所介 绍的缩醛转移化可以方便地制备其中R6代表H和R7代表正-丙基的 式I化合物的R-非对映异构体。在引入内酯基后的中间阶段可以实 施所述的缩醛转移化反应。

在进行上述方法的每一步骤过程中可以形成式(I)化合物的溶 剂化物(如水合物)。这样，通过从溶剂中结晶或蒸发适当的溶剂可 以分离出与溶剂分子相关的式(I)化合物，得到相应的溶剂化物。

下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例 通则

经Kofler block测定熔点，未经校正。在250或400MHz记录 1H-nmr谱，以ppm表示相对四甲基硅烷的化学位移。使用下列缩写描 述信号裂峰数目：S(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四 重峰)、m(多重峰)、dd(两个双重峰)、dt(两个三重峰)和 b(宽峰)。MS(TSP+ve)和MS(ES+ve)指分别应用热电流 (thermospray)或电子流技术正电荷运行的质谱。HRMS(ES+ve)指 以正电荷运行的高分辨电子流质谱。TLC(薄层层析)是在Merck Kieselgel 60 F254板上完成，柱层析在Merck Kieselgel 60(Art 7734或 9385)上完成。PLC(制备层析)是在Whatman硅胶板上完成。制备 HPLC(高效液相层析)是在Gilson Medical Eleetronics系统上使用在 实施例中标明的固定相来完成的。DMF作为无水N，N-二甲基甲酰胺 的缩写。有机溶液经无水硫酸镁干燥。

已制备内酯中由不对称中心得到的异构体混合物，这些异构体均 可通过常规的硅胶层析分离，并根据从柱上洗脱的顺序分别标为异构 体A和B。 中间体1 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β- 羧酸

将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾- 1，4-二烯-17β-羧酸(1.36g，3mmol)加入乙酸乙酯(100ml)的Wikinson氏 催化剂(150mg)溶液中，并在氢气下搅拌所得的溶液，直到氢化完成为 止。通过HPLC跟踪反应进程。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(4×50ml) 提取上述溶液，用乙酸乙酯(75ml)洗涤合并的水层，然后用浓盐酸酸 化水层至pH1。用乙酸乙酯(75ml)提取该溶液并干燥提取液，蒸发得 到固体标题化合物(1.14g，84％)：

                                             mp.216-218 ℃；MS(TSP+ve) m/z 455[MH]+；NMRδ(DMSO d6)包括；12.50(1H，bs)， 5.80(1H，s)，5.60和5.40(1H，2m)，5.13(1H，m)，3.18(1H，m)，2.34(2H，q， J8Hz)，1.48(3H，s)，1.00(6H，s和t，J8Hz)，0.85(3H，d，J9Hz). 中间体2 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β- 硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)

将三乙胺(378μl，2.72mmol)在氮气下加入干燥的二氯甲烷(12ml) 中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯- 17β-羧酸(中间体1.825mg，1.81mmol)的悬浮液中。溶液澄清后，一次 性加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(669mg，5.43mmol)，在室温下搅拌 溶液并用HPLC跟踪反应进程。用乙酸乙酯(50ml)稀释完成反应的溶 液并用1M盐酸(30ml)5％碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水(30ml)依次洗 涤，然后干燥和蒸发得到泡沫状粗品。经硅胶制备层析纯化，二氯甲 烷-乙醚(5∶2)洗脱得结晶固体的标题化合物(507mg，58％)： mp 189-191℃；IRνmax(KBr)3363，1750，1722，1669，1651cm-1； NMRδ(CDCl3)包括6.13(1H，s)，5.20和5.35(1H，2m)，4.37(1H，m)， 3.33(1H，m)3.08和3.16(6H，2s)，2.42(2H，q，J7Hz)，1.51(3H，s)，1.14- 1.20(6H，s和t，J7Hz)，0.98(3H，d，J7Hz).实测值：C，59.53；H，7.11；N， 2.40；S，5.69.C27H37F2NO6S计算值C，59.87；H，6.89；N，2.59；S，5.92％). 中间体3 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β- 硫代羧酸 在氮气下加热回流6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧 基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)(中间体2， 490mg，0.905mmol)的二乙胺(5ml)混合物。TLC分析跟踪反应进程和 当完成反应时，将反应混合物倾入3.5M盐酸(60ml)和乙酸乙酯(40ml) 的冰冷混合物中。分离有机相，水(30ml)洗，用5％碳酸钠溶液(3×20ml) 提取。合并碱性提取液。然后乙酸乙酯(40ml)分层并用6M盐酸调至 pH1。分离有机相，干燥、蒸发，得到固体标题化合物(190mg，45％)：

mp.147-151℃；MS(TSP+ve)m/z 471[MH]+；NMRδ(CDCl3) 包括6.13(1H，s)，5.38和5.19(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.28(1H，m)， 2.43(2H，q，J7Hz)，1.52(3H，s)，1.17(3H，t，J7Hz)1.13(3H，s)，0.99(3H， d，J7Hz). 中间体4 甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯

在氮气下在0℃向搅拌的无水二氯甲烷(15ml)的(R)-3-羟基-2-羰 基-四氢-呋喃(400mg，3.92mmol)和三乙胺(601μl，4.31mmol)的溶液中 加入甲磺酰氯(334μl，4.31mmol)。在0℃搅拌得到的混合物0.25小时。 在21℃搅拌2.5小时。再加入三乙胺(109μl，0.78mmol)和甲磺酰氯 (61μl，0.78mmol)并搅拌混合物1.5小时。将反应混合物倾入水(20ml) 中并用二氯甲烷(20ml)提取分离出的水层。用饱和的碳酸氢钠水溶液 (20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤合并的有机层，然后无水硫酸镁干燥。减 压除去溶剂获得黄色残留物，经快速硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯∶ 环己烷(3∶2)作为洗脱剂。减压下经适当的分馏除去溶剂得白色结晶固 体标题化合物(214mg，30％)：                           mp69-72 ℃；MS(TSP+ve)m/z 198(M+NH4)+；IRνmax(KBr)1774，1363cm-1；NMRδ (CDCl3)5.33(1H，t，J9Hz)，4.53(1H，dt，J9和3.5Hz)，4.43-4.28(1H，m)， 3.30(3H，s)，2.88-2.72(1H，m)，2.66-2.47(1H，m).(实测值：C，33.53；H，4.16； S，17.35.C5H8O5S.0.05H2O计算值C，33.17；H，4.51；S，17.71％). 中间体5 甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3S-基酯

在氮气下，于-40℃将甲磺酰氯(1.67ml，21.56mmol)加入(S)-3- 羟基-2-羰基-四氢呋喃(2g，19.6mmol)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(240mg， 1.96mmol)和二异丙基乙胺(3.76ml，21.56mmol)的干燥二氯甲烷(20ml) 的搅拌溶液中。搅拌混合物30分钟，然后温热至室温，然后用2M盐 酸溶液(50ml)洗涤，干燥，蒸发至固体。用快速硅胶层析纯化粗品， 用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱。用乙醚研磨并真空干燥提供结晶性白 色固体标题化合物(2.23g，63％)： mp.70-75℃；NMRδ(CDCl3)5.33 (1H，t，J8Hz)，4.53(1H，dt，J9和2Hz)，4.34(1H，dt，J10和6Hz)，3.28 (3H，s)，2.86-2.72(1H，m)，2.65-2.47(1H，m). 中间体6 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲基氨基甲酸酐)

在氮气下，将三乙胺(550μl，3.94mmol)加入16α，17α-(R-亚丁基二 氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(1.345g， 2.96mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)的悬浮液中。溶液澄清后，一次性加 入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(1.11g，9mmol)在室温下搅拌该溶液并 经HPLC跟踪反应进程。完成反应后，减压浓缩反应混合物，将残留 物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用2M盐酸(30ml)，5％碳酸氢钠溶液 (30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后干燥，蒸发得泡沫状粗品。经硅胶柱层 析纯化，用丙酮-二氯甲烷(1∶9)洗脱得泡沫状标题化合物(840mg， 52％)：                                       MS(ES+ve)m/z 542 (MH)+；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.86 (1H，d，J5Hz)，4.78(1H，t，J4Hz)，4.40(1H，m)，3.14和3.09(6H，2s)， 1.52(3H，s)，1.04(3H，s)，0.96(3H，d，J7Hz). 中间体7 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸

在氮气下，加热回流二乙胺(8ml)中的16α，17α-(R-亚丁基二氧 基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸S-(N，N-二甲 基氨基甲酸酐(中间体6；830mg，1.53mmol)的混合物。经TLC分析 跟踪反应进程。当完成时，减压浓缩反应混合物并将残留物溶于乙酸 乙酯(50ml)中，用2M盐酸(40ml)酸化。分离有机相，用水(30ml)洗涤， 并用5％碳酸钾溶液(5×20ml)提取。然后用乙酸乙酯(40ml)使已合并的 碱提取液分层，用6M盐酸调至pH1。分离有机相，干燥，蒸发得泡 沫状标题化合物(103mg，14％)：MS(ES-ve)m/z 469[M-H]-；NMRδ (CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.38和5.18(1H，2m)，4.9-4.7(2H，m)，4.40 (1H，m)，1.52(3H，s)，1.03(3H，s)，0.96(3H，t，J7Hz). 实施例1 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯；

将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加进6α，9α-二氟-11β-羟 基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸 (258mg，0.55mmol)的干燥DMF(4ml)的搅拌溶液中。在氮气下搅拌混 合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(56μl，0.68mmol)并搅 拌混合物，直到TLC检测反应完成为止。将溶液分配于水(25ml)和乙 酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤。干燥并蒸发至 干。用快速硅胶柱层析纯化粗品，开始用醚，后用乙酸乙酯作为洗脱 剂，分离出结晶性固体标题化合物异构体A(120mg，39.5％)：

mp.237-238℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IR νmax(KBr)1768， 1739，1671，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.17(1H，d，J10Hz)，6.42 (1H，bs)，6.38(1H，d，J10Hz)，5.49和5.39(1H，2m)，4.50-4.10(4H，m)， 3.31(1H，m)，2.36(2H，q，J7.5Hz)，1.53(3H，s)，1.15(3H，s)，1.13(3H，t，J 7.5Hz)，0.99(3H，d，J6.25Hz).(实测值C，60.72；H，6.39；S，5.58. C28H34F2O7S计算值C，60.85；H，6.30；S，5.80％).     和结晶固体的标题 化合物异构体B                      (116mg，38.2％)：mp.220-222℃；MS (TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)1769，1740，1678，1633cm-1；NMRδ (CDCl3)包括7.16(1H，d，J10Hz)，6.43(1H，bs)，6.38(1H，d，J10Hz)， 5.49和5.39(1H，2m)，4.62-4.32(3H，m)，4.06(1H，m)，3.32(1H，m)，1.53 (3H，s)，1.12(6H，m)，0.98(3H，d，J6.25Hz).(实测值：C，60.96；H，6.28；S， 5.70.C28H34F2O7S计算值C，60.85；H，6.20；S，5.80％). 实施例2 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酯 方法1

在氮气及0℃下，将三苯基膦(168mg，0.64mmol)加进四氢呋喃 (3ml)的偶氮二羧酸二异丙酯(0.126ml，0.64mmol)的搅拌溶液中。形成 黄色沉淀后，加入四氢呋喃(3ml)的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3- 羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和 (R)-α-羟基-γ-丁内酯(65mg，0.64mmol)的溶液，并经TLC分析跟踪反 应进程。完成后，除去溶剂，将残留物直接吸附于硅胶，经快速层析 纯化，用乙醚洗脱。分离出白色结晶固体标题化合物(149mg，63％)：mp. 236-238℃；分析和光谱数据表明为先前得到的实施例1的异构体A。 方法2

将甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯(中间体4，93mg， 0.52mmol)用DMF(3ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基 -17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸钠盐(253mg，0.52mmol)的 溶液处理，在氮气下，于20℃搅拌混合物2.5小时。经TLC分析跟 踪反应进程。反应完成后，用乙酰乙酯稀释反应混合物并倾入水中。 用碳酸氢钠、2M盐酸、盐水洗涤有机溶液，干燥并蒸发至干得标题 化合物(246mg，86％)：mp.237-238℃；光谱数据表示为先前得到的实施 例1的异构体A。 实施例3 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3R-基)酯

在氮气下，于0℃搅拌中将三苯基膦(168mg，0.64mmol)加进四氢 呋喃(3ml)的偶氮二羧酸二异丙酯(0.126ml，0.64mmol)的溶液中。形成 黄色沉淀后，加入6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧 基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(200mg，0.43mmol)和(S)-α-羟基-γ-丁 内酯(65mg，0.64mmol)的四氢呋喃(3ml)的溶液，并经TLC分析跟踪反 应进程。反应完成后，除去溶剂，将残留物直接吸附于硅胶，经快速 层析纯化，用乙醚洗脱。分离出白色结晶固体标题化合物(143mg，61％)： mp.219-222℃；分析和光谱数据表明为先前得到的实施例1的异构体 B。 实施例4 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β- 硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(102mg，0.735mmol)加入搅拌的6α，9α-二 氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸 (中间体3，346mg，0.735mmol)的干燥DMF(5ml)溶液中。在氮气下搅拌 混合物并于冰水冷却。然后加入α-溴-γ-丁内酯(70μl，0.85mmol)并搅拌 混合物直至TLC检测反应完成。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯 (25ml)之间。分离出有机层，用水(2×25ml)洗涤，干燥并蒸发至固体。 经硅胶快速柱层析纯化粗品，开始用醚，最后用乙酸乙酯作为洗脱剂， 分离出结晶固体的标题化合物异构体A(85mg，20％)：

mp.244-246℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax(KBr) 1773，1742cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.14(1H，s)，5.37和5.18(1H， 2m)，4.52(1H，m)，4.43-4.28(2H，m)，4.18(1H，m)，3.33(1H，m)，2.75(1H， m)，2.40(2H，q，J7Hz)，1.52(3H，s)，1.13(3H，t，J7Hz)，1.12(3H，s)，1.01 (3H，d，J7Hz)(实测值C，60.33；H，6.74；S，5.70，C28H36F2O7S计算值C， 60.63；H，6.54；S，5.78％)  和结晶固体的标题化合物异构体B

(80mg，20％)：mp.195-197℃；MS(TSP+ve)m/z 572[MNH4]+；IRνmax (KBr)1770，1747cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.07(1H，s)，5.30和5.11 (1H，2m)，4.49(1H，m)，4.37-4.24(2H，m)3.96(1H，m)，3.36(1H，m)，2.64 (1H，m)，2.34(2H，q，J7Hz)，1.44(3H，s)，1.08(3H，t，J7Hz)，1.04(3H，s)， 0.93(3H，d，J7Hz)(实测值C，60.34；H，6.60；S，5.63.C28H36F2O7S计算值 C，60.63；H，6.54；S，5.78％).1 实施例5 17α-丁酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(59mg，0.43mmol)加入搅拌的17α-丁酰氧 基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧 酸(206mg，0.43mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混 合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(46ml，0.53mmol)并搅 拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙 酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至 固体。经制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得结晶 固体的标题化合物异构体A：

                                 (30.7mg，13％)mp.143-145℃； MS(TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1772，1741，1669，1629cm-1； NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J10Hz)，6.42(1H，s)，6.39(1H，d，J10 Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.39(2H，m)，4.31(1H，m)，4.13 (1H，m)，3.32(1H，m)，2.75(1H，m)，1.54(3H，s)，1.16(3H，s)，1.00(3H，d，J 6.25Hz)，0.95(3H，t，J7.25Hz)；(实测值C，60.87；H，6.40；S，5.42. C29H36FO7S.0.4H2O计算值C，60.70；H，6.46；S，5.59％)和结晶固体 的标题化合物异构体B              (46mg，19％)：mp.164-166℃；MS (TSP+ve)m/z 567[MH]+；IRνmax(KBr)1771，1743，1668，1630cm-1；NMRδ (CDCl3)包括7.14(1H，d，J10Hz)，6.43(1H，s)，6.39(1H，d，J10Hz)， 5.49和5.30(1H，2m)，4.55(1H，m)，4.39(2H，m)，4.09(1H，m)，3.31(1H， m)，2.70(1H，m)，1.53(3H，s)，1.14(3H，s)，0.95(6H，d，J6.25Hz和t，J 7.25Hz)；HRMS(ES+ve)实测值567.2200，[MH]+.C29H37F2O7S计算值 567.2205 实施例6 17α-乙酰氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(55mg，0.40mmol)加入搅拌的17α-丁酰氧 基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧 酸(181mg，0.40mmol)的干燥的DMF(3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混 合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(43μl，0.50mmol)并搅 拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙 酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至 固体。经制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿∶环己烷∶乙醇(10∶10∶1)洗脱， 得结晶固体的标题化合物异构体A(74mg，34％)：           mp.253-255℃； MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1766，1750，1669，1631cm-1； NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J10Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J10 Hz)，5.49和5.28(1H，2m)，4.50(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，3.30 (1H，m)，2.74(1H，m)，2.06(3H，s)，1.54(3H，s)，1.18(3H，s)，1.00(3H，d，J7 Hz).(实测值：C，58.81；H，5.88；S，5.78.C27H32F2O7S.0.7H2O计算值C， 58.83；H，6.11；S，5.82％)          和结晶固体的标题化合物异构体B solid(74mg，34％)：mp.258-260℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax (KBr)1772，1752，1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J10 Hz)，6.43(1H，bs)，6.39(1H，d，J10Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，4.56(1H， m)，4.40(2H，m)，4.10(1H，m)，3.70(1H，m)，3.31(1H，m)，2.10(3H，s)，1.55 (3Hs)，1.15(3H，s)1.00(3H，d，J7Hz).(实测值：C，58.76；H，5.77；S，5.71. C27H32F2O7S0.7H2O计算值C，58.83；H，6.11；S，5.82％)。1 实施例7 9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫 代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的9α-氟-11β- 羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸 (352mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合 物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(78μl，0.94mmol)并搅拌 混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸 乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固 体。经硅胶快速柱层析纯化粗品，开始用醚，最后用乙酸乙酯洗脱，分 离出结晶固体的标题化合物异构体A(124mg，30％)：

MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值535.2169[MH]+， C29H36FO7S计算值535.2164；IRνmax(nujol)3443，1772，1742，1716， 1663，1621，1605cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J10Hz)，6.36 (1H，d，J10Hz)，6.14(1H，bs)，4.49-4.28(4H，m)，2.80(1H，m)，2.37(2H，q，J 7.5Hz)，1.56(3H，s)，1.42(3H，d，J6.25Hz)，1.14(3H，t，J7.5Hz)，1.06(3H， s).(实测值C，61.90；H，6.69；S，5.83.C28H35FO7S.0.45H2O计算值C， 61.97；H，6.67；S，5.91％)和结晶固体的标题化合物异构体B solid(156mg，37％)：MS(TSP+ve)m/z 535[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值： 535.2165[MH]+.C29H36FO7S计算值535.2164；IRνmax(nujol)3461，1771， 1743，1707，1658，1614cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.22(1H，d，J10Hz)， 6.35(1H，d，J10Hz)，6.13(1H，bs)， 4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.34(1H，m)， 3.69(1H，m)，2.82(1H，m)，2.37(2H，q，J7.5Hz)，1.55(3H，s)，1.38(3H，d，J 6.25Hz)，1.15(3H，t，J7.5Hz)，1.01(3H，s).(实测值：C，61.51；H，6.72；S， 5.61.C28H35FO7S.0.6H2O计算值C，61.34；H，6.71；S，5.85％) 实施例8 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羰酸S-(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧 酸(258mg，0.55mmol)的干燥的DMF搅拌的溶液中。在氮气下搅拌混 合物，然后冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(69μl，0.69mmol)并搅 拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙 酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至 固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱， 分离出结晶固体的标题化合物异构体A(50mg，16％)：

mp.152℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3459，1791， 1742，1704，1667，1631cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括-7.13(1H，d，J10 Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J10Hz)，6.28(1H，m)，5.48 and 5.28(1H， 2m)，4.41(1H，m)，3.41(1H，m)，2.38(2H，q，J7Hz)，1.52(3H，s)，1.14(3H， t，J7Hz)，1.14(3H，s)，1.01(3H，d，J7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值553.6446 [MH]+，C28H35F2O7S计算值553.6445，和结晶固体的标题化合物异构体B

              (34mg，10％)：mp.210-213℃；MS(TSP+ve)m/z 553 [MH]+；IRνmax(KBr)1787，1743，1669，1632cm-1；NMRδ(CDCl3)包括 7.13(1H，d，J10Hz)，6.44(1H，d，J10Hz)，6.38(1H，s)，6.24(1H，m)5.48 和5.28(1H，2m)，4.40(1H，m)，3.32(1H，m)，2.36(2H，q，J7Hz)，1.52(3H， s)，1.16(3H，m)，1.12(3H，t，J7Hz)，1.02(3H，d，J7Hz)；HRMS(ES+ve) 实测值553.6445[MH]+，C28H35F2O7S计算值553.6445. 实施例9 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-4-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(69mg，0.5mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟- 11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧 酸(234mg，0.5mmol)的干燥的DMF(2.5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混 合物并在冰中冷却。然后加入2(5H)-呋喃酮(Furanone)(400μl， 5.63mmol)并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配 于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤， 干燥和蒸发至固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯作为洗脱 剂，分离出结晶固体的标题化合物异构体A(9mg，3％)：

MS(FAB+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3474， 1784，1745，1667，1633cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J10Hz)， 6.45(1H，s)，6.38(1H，d，J10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.80-4.67(1H， m)，4.41(1H，m)，4.35-4.2(2H，m)，3.29(1H，m)，3.05(0.5H，dd，J9和4 Hz)，2.98(0.5H，dd，J9和4Hz)，2.59(0.5H，t，J5Hz)，2.52(0.5H，t，J5 Hz)，2.47(3H，q，J8Hz)，1.54(3H，s)，1.05-1.27(6H，m)，0.97和0.98(3H， 2d，J8Hz)；HRMS(ES+ve)实测值553.2083[MH]+， C28H35F2O7S计算值 553.2072； 实施例10 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(103mg，0.75mmol)加入搅拌的6α，9α-二 氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸 (340mg，0.75mmol)的干燥的DMF(7ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合 物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(78μl，0.94mmol)并搅拌 混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸 乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固 体。经硅胶制备层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱，得 到结晶固体的标题化合物异构体A(43mg，11％)：

mp.205-206℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；IRνmax(KBr)3443， 1786，1747，1669，1632，1612cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.27(1H，d，J 10Hz)，6.29(1H，d，J10Hz)，6.11(1H，s)，5.68(1H，m)，5.70和5.55(1H， 2m)，4.33-4.22(2H，m)，4.16(1H，m)，3.21(1H，m)，2.35(2H，q，J7Hz)，1.48 (3H，s)，1.04(3H，s)，1.00(3H，t，J7Hz)，0.86(3H，d，J7Hz)；HRMS(ES+ve) 实测值：537.2295[MH]+，C28H35F2O8计算值537.2294，和结晶固体 的标题化合物异构体B              (43mg，11％)：mp.231-233℃；MS (TSP+ve)m/z 537[MH]+；IR νmax(KBr)3482，1789，1747，1668，1630cm-1； NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，d，J10Hz)，6.41(1H，s)，6.39(1H，d，J10 Hz)，5.51和-5.20(1H，2m)，5.10(1H，m)，4.58(1H，m)，4.46-4.32(2H，m)， 3.30(1H，m)，2.40(2H，q，J7Hz)，1.72(3H，s)，1.55(3H，s)，1.00(3H，t，J7 Hz)，0.96(3H，d，J7Hz)；HRMS(ES+ve)实测值537.2299[MH]+，C28H35F2O8-计算值537.2297.1 实施例11 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯- 17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(76mg，0.55mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α-甲基-3-羰基-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸 (249mg，0.55mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物， 然后冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(83μl，0.69mmol)并搅拌混合 物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯 (25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。 用硅胶制备层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(20∶20∶1)洗脱，分离出 结晶固体的标题化合物异构体A(62mg，21％)：

mp.263-266℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+；HRMS(ES+ve)实测值 537.5780[MH]+，C28H35F2O8计算值537.5779；IRνmax(KBr)3459，1789， 1733，1669，1633cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J10Hz)， 6.69(1H，m)，6.44(1H，s)，6.38(1H，d，J10Hz)，5.48和5.28(1H，2m)， 4.37(1H，m)，3.33(1H，m)，2.37(2H，q，J7Hz)，1.53(3H，s)，1.13(3H，t，J7 Hz)，1.08(3H，s)，0.93(3H，d，J7Hz).(实测值：C，61.77；H，6.15.C28H34F2O70.3H2O计算值C，62.05；H，6.43％)和结晶固体的标题化合物异构体B

(48mg，16％)：mp.241-243℃；MS(TSP+ve)m/z 537[MH]+； HRMS(ES+ve)实测值537.5788[MH]+，C28H35F2O8-计算值537.5779；IR νmax(KBr)3480，1789，1747，1668，1628cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括 7.12(1H，d，J10Hz)，6.58(1H，m)，6.43(1H，s)，6.38(1H，d，J10Hz)，5.48 和5.28(1H，2m)，4.39(1H，m)，3.22(1H，m)，2.36(2H，q，J7Hz)，1.53(3H， s)，1.11(3H，t，J7Hz)，1.10(3H，s)，0.95(3H，d，J7Hz).(实测值：C，61.69；H， 6.05.C28H34F2O80.4H2O计算值C，61.85；H，6.45％) 实施例12 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(44mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代 羧酸(130mg，0.286mmol)的干燥的DMF(1.4ml)的溶液中。在氮气下搅 拌混合物，然后冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(30μl，0.36mmol) 并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml) 和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸 发至固体。用制备正相HPLC(Dynamax 60A CIB，25cm×41mm i.d.)纯 化粗品，用70-90％乙酸乙酯/庚烷的45ml/min洗脱，于270nm检测， 得结晶固体的标题化合物异构体A(29mg，20％)：mp.308-312℃；MS (TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3310，1778，1694，1668，1629cm-1； NMRδ(DMSO d6)包括  7.24(1H，d，J10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.12 (1H，s)，5.73和5.52(1H，2m)，5.58(1H，bs)，4.88(1H，m)，4.47-4.15(4H， m)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.20(3H，s)，0.90(3H，s).(实测值C，59.77；H， 6.01.C27H32F2O7S.0.3H2O计算值C，59.61；H，6.04％)

和结晶固体的标题化合物异构体B(43mg，29％)：mp.275-278℃；MS (TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3415，2928，1779，1669，1633cm-1； NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.11 (1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.57(1H，m)，4.89(1H，m)，4.48-4.16 4H，m)， 1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.20(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值：C，59.35；H， 6.05.C27H32F2O7S.0.4H2O计算值C，59.42；H，6.06％). 实施例13 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-5-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(61mg，0.44mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代 羧酸(200mg，0.44mmol)的干燥DMF(5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混 合物，并在冰中冷却。然后加入γ-氯代-γ-丁内酯(64mg，0.53mmol)的干 燥DMF(1ml)溶液并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶 液分配于水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水 (2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。经快速硅胶柱层析纯化粗品，用环 己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到结晶固体的标题化合物异构体 A(67mg，28％)： mp.304-307℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1784，1697， 1668，1630cm-1；NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，d，J10Hz)，6.42(1H，s)， 6.39(1H，d，J10Hz)，6.31(1H，m)，5.50和5.30(1H，2m)，5.00(1H，m)， 4.42(1H，m)，1.65(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，s)，1.00(3H，s).(实测值C， 59.76；H，6.13；S，5.80.C27H32F2O7S.0.2H2O计算值C，59.81；H，6.02；S， 5.91％)     和结晶固体的标题化合物异构体B               (67mg，28％)： mp.270-273℃；MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)1792，1700， 1666，1629cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.26(1H，d，J10Hz)，6.31(1H， d，J10Hz)，6.15(2H，m)，5.74和5.54(1H，2m)，5.56(1H，s)，4.93(1H，m)， 4.20(1H，m)，1.50(3H，s)，1.35(3H，s)，1.14(3H，s)，0.90(3H，s).(实测值C， 59.16；H，6.01；S，5.54.C27H32F2O7S.0.5H2O计算值-C，59.22；H，6.07；S， 5.86％). 实施例14 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

向搅拌的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基 -雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸(448mg，1.02mmol)的二氯甲烷(8ml)的悬浮液 中加入三乙胺(160μl，1.15mmol)，随后再加入二乙基氯磷酸盐(160μl， 1.11mmol)并搅拌该混合物使其形成混酐中间体。加入α-硫基-γ-丁内酯 的钠盐溶液[由氢化钠(70mg的60％分散液，1.75mmol)加入到α-硫基-γ- 丁内酯(170mg，1.44mmol)的DMF(4ml)溶液中制得]用TLC分析跟踪 反应。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M HCl(2×50ml)、 水(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、水(50ml)、和饱和盐水溶液洗 涤。干燥有机层并浓缩得到胶样粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙 酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱。分离出结晶固体的标题化合物异构体 A(60mg，11％)： mp.169-173℃；MS(TSP+ve)m/z 541[MH]+；IRνmax(KBr)3397，2959， 1780，1690，1657cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.17(1H，s)，5.36和5.24 (1H，2m)，5.05(1H，d，J5Hz)，4.49(1H，t，J4Hz)，4.444.34(3H，m)，1.55 (3H，s)，1.51(3H，s)，1.29(3H，s)，1.03(3H，s).(实测值：C，58.92；H，6.03；S， 6.25.C27H34F2O7S0.4H2O计算值C，59.20；H，6.40；S，5.85％) 和泡沫状的标题化合物异构体B        (79mg，14％)：MS(TSP+ve)m/z 541[MH]+；IRνmax(KBr)3379，1780，1691，1658cm-1；NMRδ(CDCl3) 包括6.17(1H，s)，5.36和5.24(1H，2m)，5.02(1H，d，J5Hz)4.59(1H， t，J4.5Hz)，4.46-4.25(2H，m)，3.98(1H，t，J10Hz)，154(3H，s)，1.51(3H， s)，1.32(3H，s)，0.98(3H，s).(实测值：C，59.32；H6.43；S，5.96. C27H34F2O7S.0.3H2O计算值C，59.39；H，6.39；S，5.87％)     实施例15 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酰胺

搅拌在DMF(5ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基 二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(100mg，0.228mmol)，(S)-α-氨 基-γ丁内酯盐酸盐(46mg，0.202mmol)，1-羟基苯并三唑(31mg， 0.228mmol)，邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium四 氟硼酸盐(81mg，0.251mmol)和二异丙基乙胺(0.04ml，0.228mmol)的混 合物并在氮气下在100℃加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。 在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(20ml)和盐酸(2M，15ml)分出水层，用 乙酸乙酯(20ml)提取。合并有机层，用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤， 无水MgSO4干燥并浓缩得胶样的粗品。经快速硅胶柱层析纯化，用乙 酸乙酯洗脱得结晶固体的标题化合物(60mg，57％)：mp.181-184 ℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3320，1774，1669，1633 cm-1； NMRδ(CDCl3)包括7.18(1H，d，J10Hz)，6.93(1H，bs)，6.42(1H， s)，6.38(1H，d，J10Hz)，5.50和5.30(1H，2m)，5.08(1H，bs)，4.91(1H， m)，4.51(1H，m)，4.33(2H，m)，2.72(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，s)， 1.22(3H，s)，1.04(3H，s).(实测值C，60.63；H，6.59；N，2.44. C27H33F2NO7.0.7H2O计算值C，60.71；H，6.49；N，2.62％). 实施例16 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺

搅拌在二甲基甲酰胺(20ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α- 异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(259mg，0.591mmol)， (±)-α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐(108mg，0.591mmol)，1-羟基-苯并三唑 (80mg，0.591mmol)，1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐 (113mg，0.591mmol)和二异丙基乙胺(0.11ml，0.650mmol)的混合物并 在氮气下在100℃加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷却至 室温后，加入乙酸乙酯(20ml)和盐酸(2M，5ml)。分出水层，用乙酸乙酯 (20ml)提取。合并有机层，用水(15ml)和饱和盐水溶液(15ml)洗涤，经 无水MgSO4干燥并浓缩即得胶样的粗品。用制备硅胶层析纯化，用 5∶2的乙酸乙酯∶环己烷洗脱，得标题化合物S-异构体A，如同上述得到 的结晶固体和结晶固体的标题化合物R-异构体，异构体B(40mg， 13％)：                                              mp.333- 336℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1775，1668，1632cm-1； NMRδ(DMSO d6)包括8.32(1H，s)，7.24(1H，d，J10Hz)，6.30(1H，d，J 10Hz)，6.10(1H，s)，5.72和5.52(1H，2m)，5.52(1H，bs)，4.95(1H，m)， 4.57(1H，m)，4.34(1H，m)，4.20(1H，m)，2.00(3H，s)，1.34，(3H，s)1.17(3H， s)，0.91(3H，s).(实测值C，62.51；H，6.61；N，2.33％，C27H33F2NO7计算值 C，62.18；H，6.38；N，2.69％). 实施例17 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(65mg，0.47mmol)加入搅拌的在干燥的 DMF(4ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基 -雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(205mg，0.47mmol)的溶液中。在氮气下搅拌 混合物，然后在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(50μl，0.58mmol) 并搅拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml) 和乙酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸 发至固体。用制备硅胶层析纯化粗品，用氯仿-环己烷-乙醇(10∶10∶1)洗 脱，得到结晶固体的标题化合物异构体A(65mg，27％)：mp.253-255 ℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1785，1732，1667，1631cm-1； NMRδ(DMSO d6)包括7.20(1H，d，J10Hz)，6.44(1H，s)，6.39(1H，d，J 10Hz)，5.68(1H，m)，5.49和5.30(1H，2m)，5.18(1H，m)，4.52(1H，m)， 4.37(2H，m)，2.71(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.21(3H，s)，1.08(3H， s).(实测值C，61.43；H，6.07.C27H32F2O8 0.3H2O计算值C，61.43；H， 6.22％)和结晶固体的标题化合物异构体B(53.2mg，22％)： mp.300-304℃；MS(TSP+ve)m/z 523[MH]+；IRνmax(KBr)1793，1743， 1666，1632cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.10(1H，d，J10Hz)，6.44(1H， s)，6.39(1H，d，J10Hz)，5.49和5.30(1H，2m)，5.38(1H，m)，5.15(1H，m)， 4.46(1H，m)，4.39(2H，m)，2.70(1H，m)，1.52(3H，s)，1.42(3H，s)，1.25(3H， s)，1.06(3H，s).(实测值C，61.76；H，6.11.C28H32F2O8计算值C，62.06；H， 6.17％). 实施例18 16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸 S-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(24mg，0.175mmol)加入搅拌的16α，17α- 亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(69mg， 0.16mmol)的干燥DMF(1.5ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合物，然后 在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(16.5μl，0.20mmol)并搅拌混合 物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯 (25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至固体。 用制备正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mm i.d.)纯化粗品，用 70-90％乙酸乙酯/庚烷，以45ml/min洗脱，于270nm检测，得结晶固体 的标题化合物非对映体混合物A(23mg，28％)：

mp.129-132℃；MS(TSP+ve)m/z 517[MH]+；IRν max(KBr)3459， 1775，1693，1653，1618cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J10 Hz)，6.18(1H，d，J10Hz)，5.91(1H，s)，4.87(1H，m)，4.65(2H，m)，4.30(4H， m)，1.38(3H，s)，0.97(6H，m).(实测值C，64.34；H，7.24；S，5.39.C28H36O7S0.5H2O计算值C，64.26；H，7.19；S，5.72％)和结晶固体的标题化合 物非对映体混合物B(29mg，35％)mp.149-154℃； MS(TSP+ve)m/z 539[MH]+；IRνmax(KBr)3468，1775，1688，1654，1617 cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J10Hz)，6.16(1H，d，J10Hz)， 5.90(1H，s)，4.86(1H，m)，4.68(2H，m)，4.30(4H，m)，1.37(3H，s)，0.90(6H， m)(实测值C，64.43；H，7.12；S，5.78.C28H36O7S.0.3H2O计算值C，64.42； H，7.07；S，6.14％).1 实施例19 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢呋喃-3-基)酯

向搅拌的16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰 基-雄甾-4-烯-17β-羧酸(200mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)的悬浮液中 加入三乙胺(61μl，0.44mmol)，随后再加入二乙基氯磷酸盐(64μl， 0.44mmol)并搅拌混合物使其形成混酐中间体。加入α-巯基-γ-丁内酯的 钠盐溶液[由氢化钠(24mg的60％分散物，0.6mmol)加到α-巯基-γ-丁内 酯(72mg，0.6mmol)的DMF(1.5ml)溶液中制得]并用TLC分析跟踪反 应。反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释并用1M盐酸(2×50ml)、水 (50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50ml)、水(50ml)、和饱和盐水(50ml) 洗涤。然后干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。经制备硅胶层析纯化， 乙酸乙酯-40-60石油醚(1∶1)洗脱。用乙醚研磨后分离出泡沫状的标题 化合物异构体A：(84.5mg，35％)：MS(TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr) 3480，1777cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H，s)，5.37和5.18(1H， 2m)4.85(1H，d，J5Hz)，4.74(1H，t，J4Hz)，4.40(1H，m)，4.54-4.22(3H， m)，1.53(3H，s)，1.02(3H，s)，0.96(3H，t，J7.5Hz).实测值：C，60.91；H， 7.05；S，5.48.C28H36F2O7S 0.55Et2O计算值C，60.92；H，7.03；S，5.39％) 和分离出泡沫状的标题化合物异构体B                 (68mg，31％)：MS (TSP+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3466，1771cm-1；NMRδ(CDCl3) 包括6.14(1H，s)，5.36和5.18(1H，2m)，4.82(1H，d，J5Hz)，4.77(1H， t，J4.5Hz)，4.35(4H，m)，1.52(3H，s)，0.96(6H，t，s，J7.5Hz).(实测值C， 61.22；H 7.06；S，5.39.C28H36F2O7S0.2C5H12计算值C，61.37；H，6.88； S，5.59％).1 实施例20 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二 烯-17β-硫代羧酸S-(2-羰基)-四氢呋喃-3-基)酯

在室温下向庚烷(12.5ml)的砂(10g)悬浮液中加入6α，9α-二氟-11β- 羟基-16α，17α-异亚丁基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸 S-(2-羰基)-四氢呋喃-3-基)酯(实施例12，0.5g，0.93mmol)并剧烈搅拌。 向该悬浮液中加入丁醛(0.123ml，1.39mmol)，随后加高氯酸(0.320ml， 3.71mmol)并在室温下搅拌该悬浮液直到TLC分析证实反应完全为 止。在冰中冷却反应，加入10％K2CO3水溶液(8ml)，并确保内部温 度不上升至25℃以上。通过过滤收集砂子，用庚烷(4×20ml)、水(6×20ml) 洗涤，然后用乙酸乙酯(4×40ml)洗涤并用盐水(20ml)洗涤合并的乙酸乙 酯层，干燥，浓缩即得固体粗品。经快速硅胶柱层析纯化粗品，用乙 酸乙酯-环己烷(3∶2)洗脱。分离出结晶固体的标题化合物异构体 A(74mg，15％)：                         mp.260-264℃；MS(TSP+ve) m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3341，1774，1698，1668，1629cm-1；NMRδ (DMSO d6)包括7.25(1H，d，J10Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.10(1H， bs)，5.70.和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(2H，m)，4.504.15(4H，m)， 1.48(3H，s)，0.95(3H，s)，0.86(3H，t，J7Hz).(实测值：C，60.72；H，6.01；S， 5.51.C28H34F2O7S计算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％) 和也为结晶固体的标题化合物异构体B               (53mg，10％)：mp.254-257 ℃；MS(TSP+ve)m/z 553[MH]+；IRνmax(KBr)3376+1776，1693，1667，1623 cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括7.25(1H，d，J10Hz)，6.25(1H，d，J10Hz)， 6.10(1H，bs)，5.70和5.55(1H，2m)，5.60(1H，bs)，4.70(1H，m)，4.50-4.15 (4H，m)，1.47(3H，s)，0.86(6H，m).(实测值C，60.91；H，6.09；S，5.62. C28H34F2O7S·计算值C，60.86；H，6.20；S，5.80％).1 实施例21 16α，17α-亚丁基二氧基-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(2-羰 基-四氢-呋喃-3-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(37mg，0.264mmol)加入搅拌的16α，17α- 亚丁基二氧基-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸 (100mg，0.24mmol)的干燥DMF(1.3ml)的溶液中。在氮气下搅拌混合 物，然后在冰中冷却。然后加入α-溴代-γ-丁内酯(25μl，0.30mmol)并搅 拌混合物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙 酸乙酯(25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥和蒸发至 固体。用制备正相HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mm i.d.)纯化粗 品，用70-90％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱，于230nm检测，并分 离出结晶固体的标题化合物非对映体混合物A(41mg，34％)： mp.177-180℃；MS (TSP+ve)m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3515，1789，1738，1653，1616cm-1； NMRδ(DMSO d6)包括7.30(1H，d，J10Hz)，6.18(1H，d，J10Hz)，5.91 (1H，s)，5.65(1H，m)，5.18(1H，m)，4.86(2H，m)，4.38(3H，m)，1.38(3H，s)， 0.93 (3H，s)，0.85(3H，t，J7Hz).(实测值C，66.31；H，7.30.C28H36O8.0.4H2O计算值C，66.23；H，7.30％)和结晶固体的标题化合物非对映体混合 物B                             (38mg，31％)：mp.128-133℃；MS(TSP+ve) m/z 501[MH]+；IRνmax(KBr)3490，1789，1738，1653，1614cm-1；NMRδ (DMSO d6)包括7.30(1H，d，J10Hz)，6.17(1H，d，J10Hz)，5.92(1H，s)， 5.60(1H，m)，4.77(3H，m)，4.32(3H，m)，1.38(3H，s)，0.95(3H，s)，0.84(3H， t，J7Hz).(实测值：C，65.73；H，7.23.C28H36O8.0.6H2O计算值C，65.76；H， 7.33％).1 实施例22 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-3-基)酰胺

向搅拌16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基- 雄甾-4-烯-17β-羧酸(0.98g，2.16mmol)，(±)-α-氨基-γ丁内酯氢溴酸盐 (393mg，2.16mmol)，1-羟基-苯并三唑(292mg，2.16mmol)，邻-(1H-苯并 三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetramethyluronium四氟硼酸盐 (692mg，2.16mmol)和二异丙基乙胺(1.13ml，6.48mmol)的DMF(25ml)的 混合物并在氮气中，于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析 检测)。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离 出有机层，依次用水(100ml)、1M氢氧化钠水溶液(100ml)、水(100ml) 和饱和盐水提取。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。 经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)洗脱，随后再用乙 酸乙酯洗脱，得两组流份。经逆相制备HPLC(Dynamax 60A C18， 25cm×41mm i.d.)进一步纯化，用47％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱， 于230nm检测，两者均相同。极性较弱的流份提供白色固体的标题化 合物异构体A(30mg，3％)：mp.165℃；MS(TSP+ve)538[MH]+；IRνmax (KBr)3468，3407，3351，1778， 1663，1520cm-1；NMRδ(CDCl3)包括 6.72(1H，d，J8Hz)，6.14(1H，s)，5.38和-5.18(1H，2m)，4.98(1H，d，J5 Hz)，4.82(1H，m)，4.67(1H，t，J4Hz)，4.50(1H，t，J9Hz)，4.37(2H，m)， 1.05(3H，s)，0.95(3H，t，J7Hz).(实测值C，63.00；H，6.75；N，2.13. C28H37F2NO7计算值C，62.51；H，6.88；N，2.60％).

极性较强的流份经制备TLC进行纯化，用乙酸乙酯∶环己烷(3∶1) 多次洗脱，提供白色固体的标题化合物异构体B(25mg，2％)：

                      mp.155-160℃；MS(TSP+ve)538 [MH]+； IRνmax(KBr)3382，1779，1668，1516cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.98 (1H，d，J6Hz)，6.13(1H，s)，5.37和5.18(1H，2m)，4.94(1H，d，J5Hz)， 4.54(1H，t，J4Hz)，4.53(1H，t，J9Hz)，4.48-4.24(3H，m)，1.02(3H，s)， 0.94(3H，t，J7Hz).(实测值C，60.94；H，7.15；N，2.21.C28H37F2NO7 0.8H2O计算值C，60.92；H，7.05；N，2.54％). 实施例23 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-4S-基)酰胺

搅拌6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄 甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4S-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐 (207mg，1.14mmol)，1-羟基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，邻-(1H-苯并 三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸盐(365mg， 1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物 并在氮气中于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷 却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离出有机层， 依次用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。用无水 MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样粗品。经逆相制备HPLC(Dynamax 60A C18，25cm×41mm i.d.)纯化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗 脱，于230nm检测，提供白色固体的标题化合物(129mg，22％)：

                                                   mp.204-206 ℃；MS(TSP+ve)522[MH]+；IRνmax(KBr)3325，1778，1667，1631，1527 cm-1；NMRδ(DMSO d6)包括8.44(1H，d，J6Hz)，7.26(1H，d，J10 Hz)，6.30(1H，d，J10Hz)，6.11(1H，s)，5.74和5.55(1H，2m)，5.46(1H， s)，4.95(1H，d，J2Hz)，4.57(1H，m)，4.48(1H，dd，J8和8Hz)，4.17 (1H，bd)，4.08(1H，dd，J9和2Hz)，2.83(1H，dd，J17和8Hz)，1.51 (3H，s)，1.34(3H，s)，1.12(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值：C，61.17；H，6.55； N，3.35.C27H33F2NO7.0.3 CH3CN.0.4H2O计算值C，61.27；H，6.46； N，3.37％). 实施例24 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-羧酸N-(2-羰基-四氢-呋喃-4R-基)酰胺

搅拌6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄 甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.5g，1.14mmol)，4R-氨基-γ丁内酯氢溴酸盐 (207mg，1.14mmol)，1-羟基-苯并三唑(154mg，1.14mmol)，邻-(1H-苯并 三唑-1-基)-N，N，N’，N’-tetram ethyluronium四氟硼酸盐(365mg， 1.14mmol)和二异丙基乙胺(0.6ml，3.44mmol)的DMF(15ml)的混合物 并在氮气中于100℃下加热直到反应完成为止(用TLC分析检测)。冷 却至室温后，加入乙酸乙酯(100ml)和2M盐酸(100ml)。分离出有机层， 依次用1M氢氧化钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。用无水 MgSO4干燥有机层并浓缩即得胶样的粗品。经快速硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯∶环己烷(4∶1)洗脱，并用逆相制备HPLC(Dynamax 60A C18， 25cm×41mm i.d.)进一步纯化，用40％MeCN/H2O，以45ml/min洗脱， 于230nm检测，提供白色固体的标题化合物(99mg，17％)： mp.322℃；MS(TSP+ve)522 [MH]+；IRνmax(KBr)3360，1780，1768，1666，1627，1534cm-1；NMRδ (DMSO d6)包括8.50(1H，d，J7Hz)，7.26(1H，d，J10Hz)，6.30(1H，dd， J10和1Hz)，6.11(1H，s)，5.73和5.54(1H，2m)，5.43(1H，bd，J1Hz)， 4.95(1H，d，J4Hz)，4.58(1H，m)，4.43(1H，dd，J8和8Hz)，4.37(1H，bd)， 4.03(1H，dd，J9和4Hz)，2.83(1H，dd，J18和9Hz)，1.50(3H，s)，1.34 (3H，s)，1.13(3H，s)，0.88(3H，s).(实测值：C，61.46；H，6.48；N，2.76. C27H33F2NO7.0.3H2O计算值C，61.54；H，6.43；N，2.66％) 实施例25 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3S-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(34mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代 羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮气下搅拌混 合物15分钟，然后加入甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3R-基酯(中间体4， 99mg，0.55mmol)并搅拌混合物10分钟。将该溶液分配于饱和碳酸氢 钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，用2M盐酸(50ml)洗涤，干燥并 蒸发至固体。经快速硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1)洗脱， 随后用乙酸乙酯-环己烷(3∶1)洗脱，提供白色固体的标题化合物(148 mg，50％)：                   mp.310-314℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+； NMRδ(CDCl3)包括7.14(1H，dd，J10和1Hz)，6.44(1H，s)，6.38(1H， dd，J10和1Hz)，5.49和5.29(1H，2m)，5.01(1H，d，J4Hz)，4.58-4.30 (4H，m)，1.53(3H，s)，1.44(3H，s)，1.25(3H，s)，1.02(3H，s).

所述化合物与实施例12的异构体A一致。 实施例26 6α，9α-二氟-11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯 -17β-硫代羧酸S-(2-羰基-四氢-呋喃-3R-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(34mg，0.32mmol)加入搅拌的6α，9α-二氟 -11β-羟基-16α，17α-异亚丙基二氧基-3-羰基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫代 羧酸(250mg，0.55mmol)在干燥的DMF(10ml)溶液中。在氮气下搅拌混 合物30分钟，然后加入甲磺酸2-羰基-四氢-呋喃-3S-基酯(中间体5， 99mg，0.55mmol)并搅拌混合物15分钟。将该溶液分配于饱和碳酸氢 钠溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间，用2M盐酸溶液(50ml)洗涤，干 燥并蒸发至固体。经快速硅胶层析纯化粗品，用乙酸乙酯-环己烷(1∶1) 洗脱，随后用乙酸乙酯-环己烷(3∶1)洗脱，提供白色固体的标题化合物 (120mg，41％)：               mp.284-287℃；MS(ES+ve)m/z 539[MH]+； NMRδ(CDCl3)包括7.13(1H，dd，J10和1Hz)，6.43(1H，s)，6.38(1H， dd，J10和1Hz)，5.48和5.28(1H，2m)，4.97(1H，d，J4Hz)，4.60(1H，dt， J9和3Hz)，4.45-4.3(2H，m)，3.91(1H，t，J10Hz)，1.53(3H，s)，1.45(3H， s)，1.27(3H，s)，0.96(3H，s). 所述的化合物与实施例12的异构体B一致。 实施例27 16α，17α-(R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯- 17β-硫代羧酸(5-羰基-四氢-呋喃-2-基)酯

将粉末状的无水碳酸钾(29mg，0.21mmol)加入搅拌的16α，17α- (R-亚丁基二氧基)-6α，9α-二氟-11β-羟基-3-羰基-雄甾-4-烯-17β-硫代羧 酸(中间体7，100mg，0.21mmol)的干燥DMF(2ml)的溶液中。在氮气 下搅拌混合物，加入γ-氯代-γ-丁内酯(42mg，0.35mmol)并搅拌该混合 物直到TLC检测反应完成为止。将该溶液分配于水(25ml)和乙酸乙酯 (25ml)之间。分离出有机相，用水(2×25ml)洗涤，干燥并蒸发至胶样。 用制备硅胶层析纯化粗品，用乙醚洗脱，得泡沫状的标题化合物(24mg， 21％)：MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；IRνmax(KBr)3484，1790，1700，1665 cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.24(0.5H，dd，J8和6Hz)，6.15和6.14 (1H，2s)，5.86(0.5H，dd J5和-1Hz)，5.33  和-5.21(1H，2m)，4.84(0.5H，d， J5.5Hz)，4.80(0.5H，t，J4.5Hz)，4.78(0.5H，d，J5.5Hz)，4.71(0.5H，t，J4.5 Hz)，4.44和4.38(1H，2m)，1.53和1.52(3H，2s)，1.00-0.92(6H，m).

用进一步的制备硅胶层析分离各个非对映异构体，用乙醚(x3)洗 脱，得泡沫状的标题化合物异构体A(8mg，7％)： MS(ES+ve)m/z 555[MH]+；NMR δ(CDCl3)包括6.24(1H，t，J7Hz)，6.14(1H，s)，5.38和5.28(1H，2m)， 4.84(1H，d，J5Hz)，4.71(1H，t，J4.5Hz)，4.38(1H，m)，1.52(3H，s)，0.97 (6H，m)，和泡沫状的标题化合物异构体B(5mg，4％)：IRνmax (KBr) 3448，1790，1713，1681，1651cm-1；NMRδ(CDCl3)包括6.15(1H， s)，5.87(1H，dd，J4和1Hz)，5.38和5.18(1H，2m)，4.79(2H，m)，4.44 (1H，m)，1.53(3H，s)，0.98(6H，m).1 药理活性 体外

体外作用的药理活性研究测定试图证实糖皮质激素在体内抗炎 症或抗变态反应活性的一般性预测。

所使用的作用分析是T.S.Berger等介绍方法的改进(J of Steriod Bzochem.Molec.Biol.1992，41(3-8)，733-738，“糖皮质激素类似物与 人糖皮质激素受体的相互作用”)。

这样，在糖皮质激素应答启动因子(小鼠乳腺肿瘤病毒，MMTV 的LTR)的控制下，用可检测的受体基团(分泌胎盘碱性磷酸酯酶， SPAP)稳定转感染海拉细胞。

各种浓度的标准品(地塞米松)或本发明的化合物与转感染的海 拉细胞培养72小时。在培养结束时，加入SPAP底物(乙酸对硝基苯 酯)并通过分光光度计方法测定产物。吸收增加反映SPAP转录增加， 构成浓度-应答曲线以致能评价EC50值。

在该试验中，实施例1、4、5、6、7、8、12、15、16、 19、22、23和24的异构体及实施例9的化合物具有低于400nM的 EC50值。 血液水解

实施例的所有异构体/化合物在人体血浆中的不稳定，表明这些物 质在体内具有付作用少的优点。实施例15、16、22和23的化合物 的半衰期小于3小时，而其它实施例中所有异构体的半衰期小于60 分钟。 体内 (i)抗炎活性-抑制鼠耳水肿

将试验化合物溶解于丙酮中并将40μl 5％的巴豆油涂于60-80g 雄性大鼠的每只耳的内表面。6小时后处死大鼠并取出鼠耳。穿孔取 出标准规格(0.5cm直径)的圆片并称重。计算鼠耳圆片的平均重量，并 计算单独使用巴豆油处理对鼠耳炎症抑制的百分率。

       化合物                剂量             抑制率％

实施例2                      100μg                 42

实施例19异构体A              100μg                 54

实施例19异构体B              100μg                 43

实施例16异构体B               10μg                 42 (ii)全身反应-切除肾上腺大鼠的ACTH的抑制作用

在异氟烷麻醉下，切除雄性CD大鼠(90-120g)的肾上腺，并补充 0.9％生理盐水。四天后，这些大鼠接受单一气管内剂量(在异氟烷麻 醉下)的悬浮在生理盐水(含有0.2％吐温-80，0.2ml)中的化合物at 10 am。四小时后，通过给药Euthetal处死动物，通过心内穿刺术取血样 并收集于肝素化的试管中。离心样品(在1000RPM，在4deg C离心 20分钟)，收集血浆并通过放射免疫侧定法(RIA)测定，使用DPC 双倍抗体RIA试剂盒分析促肾上腺皮质激素(ACTH)，在每个实验 中包括完整的对照组和溶媒对照组以便计算ACTN的全天变化量和 溶媒的效应。用RIA的标准曲线计算结果，并用血浆的ACTH pg/ml 表示，可计算ACTH中还原百分率。

       化合物               剂量             ACTH还原率％

      肤轻松               1μg                  49

      肤轻松               5μg                  84

      实施例2              500μg                0

该结果表明最小全身活性与血浆不稳定衍生物有关。 药物配方

下面是本发明化合物的适宜配方的实例。在此使用的术语“活性 成份”代表本发明化合物例如可以是实施例1、12或19的异构体(或 其混合物)。 1.吸入剂药筒

活性成份微粒                1.6％重量/重量

乳糖BP                      98.4％重量/重量

用常规方法将活性成份微粒化以达到让全部药物完全吸进肺部 给药的细粒规格范围内，在此之前应在高能混合器中与常规片剂级的 乳糖混合。在合适的装胶囊机上将混合粉末装入明胶胶囊中。使用像 ROTAHALERTM吸入器的粉末吸入器将药筒中的内含物吸入给药。另 外，可以将混合粉末装入气泡包装(blister pack)或条片的气泡眼中。使 用像DISKHALERTM或DISKUSTM吸入器的粉末吸入器将气泡包装或 条片的气泡的内含物吸入给药。[ROTAHALER、DISKHALER和 DISKUS是Glaxo Wellcome集团公司的商标]。 2.气溶胶配方 (i)悬浮液

                             mg/actuation       每罐

  活性成份微粒                  0.25            40mg

  1，1，1，2-四氟乙烷          74.75            11.96g

将活性成份直接称重于开口的铝罐内，然后将计量阀开启在适当 位置。然后在压力作用下通过阀门将1，1，1，2-四氟乙烷加进罐内并振摇 罐以使药物分散。所成的吸入器含有0.33％(重量/重量)的活性成份。 (ii)溶液

                               mg/actuation      每罐

活性成份微粒                      0.25           40mg

乙醇(无水)                        7.5            1.2g

1，1，1，2-四氟乙烷              67.25           10.76g

将活性成份溶解于乙醇中。将得到的活性成份的乙醇溶液计量装 入开口铝罐内并将计量阀开启在适当的位置。然后在压力下，通过阀 门装入1，1，1，2-四氟乙烷，并震摇铝罐以使药物分散。所成的吸入器含 有0.33％(重量/重量)的活性成份和10％(重量/重量)的乙醇。 3.乳膏剂

                                       ％(重量/重量)

活性成份微粒                                0.2

液体石蜡                                    40

十八、十六醇混合物                          5

聚乙二醇1000单鲸蜡基醚                      1

Isopropylmyristate                          5

丙二醇                                      10

苯甲酸                                      0.2

磷酸钠                                      0.05

柠檬酸/一水合物                             0.05

纯水                                        至100

将微粒化活性成份分散于含有部分聚乙二醇1000单鲸蜡基醚的 部分水中。将液体石蜡，十八、十六醇混合物和isopropylmyristate一 起熔融冷却至50-60℃，加入含有丙二醇、苯甲酸(防腐剂)及磷 酸钠和柠檬酸(缓冲剂)的剩余的水。将得到的油相加入活性成份悬 浮液中并搅拌至冷。

在此介绍的任何主题均应求得保护。因此，在此介绍的化合物(包 括中间体)、组合物、方法和应用均应求得保护。