新型肽衍生物及其用途
阅读：576发布：2023-01-25
专利汇可以提供新型肽衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供新型肽衍 生物 和包含其的组合物。本发明进一步提供 治疗 方法，其包括施用新型肽衍生物和/或包含其的组合物。，下面是新型肽衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物：
Ra-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Rb (I)
其特征在于Ra为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
Rb为Rc；
Rc为OH、-N(Rd)(R’d)、-(C3-C8)-氨基环烷基或-(C1-C6)-烷氧基；
Rd、R’d独立地为H、OH、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、芳基或杂芳基；
Re、R’e独立地为H、-(C1-C6)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
Xaa1为
R1、R11、R’11独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
n1为1-4的整数；
Xaa2为
X2独立地为NH、N(Me)、O
R2、R’2独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
R22独立地为OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基；
n2为1-3的整数；
Xaa3为
X3独立地为N(R33)、O
R3独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或–O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代；
R33、R’33、R”33独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
R333、R’333、R”333、R”’333独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基；
n3为1-3的整数；
Xaa4为
X4独立地为NH、N(Me)、O
R4、R’4独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基；
Xaa5为
X5独立地为NH、N(Me)、O
R5、R’5独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
R555、R’555、R”555、R”’555独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基；
n5为1-3的整数；
Xaa6为
X6独立地为N(R66)、O
R6独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR66、(C1-C6)-烷基-SR66、(C1-C6)-烷基-NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)OR66、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或–O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代；
R66、R’66独立地为H、OH、卤素、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]
n6为0-3的整数；
Xaa7为
X7独立地为N(R77)、O
R7为H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)-R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2-R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-杂芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中芳基或杂芳基任选被-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素单取代或多取代；
R77、R’77独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]；
n7为0-3的整数；
Xaa8为
X8独立地为NH、N(Me)、O；
R8、R’8独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
R88、R’88、R”88、R”’88独立地为H、OH-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素；
n8独立地为1-4的整数；
Xaa9为
X9独立地为NH、N(Me)、O
R9、R’9独立地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；
R99为H或-(C1-C3)-烷基；
n9独立地为1-3的整数；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X2独立地为NH、N(Me)，X3为N(R33)，X4独立地为NH、N(Me)，X5独立地为NH、N(Me)，X6为N(R66)，X7为N(R77)，X8独立地为NH、N(Me)，和X9独立地为NH、N(Me)。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R4为-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基，和R’4为H，或者R4和R’4均为H。
4.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于
Rc为OH、-N(Rd)2、-(C3-C8)-氨基环烷基或-(C1-C3)-烷氧基；
Rd独立地为H、OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基或苯基
Xaa1为
Xaa2为
Xaa4为
R5、R’5独立地为H、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
Xaa7为
R88、R’88、R”88独立地为H或OH；
R9、R’9独立地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于R333、R’333、R”333为OH、卤素或-(C1-C3)-烷氧基。
6.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于
Xaa5为 和
R5为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。
7.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于
Xaa4为
Xaa5为 和
R5为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。
8.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其特征在于
Ra为H、甲基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或三氟乙酰基；
Rb为Rc；
Rc为OH、NH2、NHOH、-(C2-C6)-烷基-NH(Re)、-NH(C1-C3)-烷基、-NH(C2-C4)-烷基-OH、-NH-苯基、N-哌啶基或-(C1-C3)-烷氧基；
Re为H或三氟乙酰基；
Xaa1为
R1为H、-(C1-C2)-烷基、乙酰基或三氟乙酰基；
n1为1-3的整数；
Xaa2为
R2为H、-(C1-C2)-烷基、乙酰基或三氟乙酰基；
R22为OH、氟、甲基或甲氧基；
Xaa3为
R3为H、氟、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C2)-卤代烷基、-(C3-C5)-环烷基、-(C1-C2)-羟基烷基、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、(C1-C4)-烷基-NH(R33)、(C1-C6)-烷基-C(O)NH2或(C1-C6)-烷基-C(O)OH；
R33为H、-(C1-C3)-烷基、乙酰基、三氟乙酰基或-C(NH)NH2；
Xaa4为
Xaa5为
R5为H、乙酰基或三氟乙酰基；
Xaa6为
Xaa7为
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、
COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
Xaa8为
R8为H、乙酰基或三氟乙酰基；
n8独立地为2-4的整数；
Xaa9为
R9为H或-C(NH)NH2；
n9为2-4的整数。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其特征在于化合物选自
10.一种化合物的组合，其包含至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和至少一种其他的抗生素化合物。
11.一种药物或兽医组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或化合物的组合，和至少一种可接受的载体，优选药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或化合物的组合，其作为药物的用途。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或化合物的组合，其作为抗生素的用途。
14.根据权利要求14所述的用途的化合物或化合物的组合，其特征在于其用于在需要其的受试者中治疗或预防细菌感染。
15.根据权利要求15所述的用途的化合物或化合物的组合，其特征在于所述受试者是哺乳动物，如鸟、猪、牛或人。
16.根据权利要求15或16所述的用途的化合物或化合物的组合，其特征在于所述细菌感染由多耐药性细菌引起。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的用途的化合物或化合物的组合，其特征在于其被口服、肠胃外或局部施用。
新型肽衍生物及其用途
[0001] 本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的全部公开内容通过引用并入本申请，以便更完整地描述截止至本文描述和要求保护的本发明的日期的本领域技术人员已知的现有技术情况。
技术领域
背景技术
[0003] 微生物感染是全球大流行病和地区流行病的原因，并且如果不治疗或没有提供适当的治疗，其可以导致严重的死亡率。重要的是，由于许多微生物产生了耐药性，许多可用的抗生素变得越来越没有效果。示例性的多耐药细菌病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(enterococci)(VRE)、广谱β-内酰胺酶形成菌(extended spectrumβ-lactamase formers)(ESBL)、耐碳青霉烯肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(CRE)、多耐药假单胞菌属(Pseudomonas)和不动杆菌属(Acinetobacter)物种。对于这些细菌，只有少数的现有抗生素是治疗上有效的。
[0004] 存在对于新型抗生素化合物的需求。还需要对细菌感染和涉及细菌感染的多种疾病状态的新型且有效的治疗。
[0005] 我们在WO2013045600中报道了一类新型抗生素的发现，我们首先称其为Odilomycins，然后我们将其重新命名为Odilorhabdins。3种第一odilorhabdin分子是由细菌嗜线虫致病杆菌(Xenorhabdus nematophila)天然产生的。Odilorhabdin对细菌病原体具有令人关注的抗菌活性，包括对抗多药耐药的临床分离株(isolate)。然而，原始的Odilorhabdins的缺点是它们对钙通道(N型)的亲和力，这赋予它们显著的不良事件。这些不良事件阻止了天然的Odilorhabdins作为药物的直接使用。在药物化学程序和构效关系研究之后，我们通过设计保留了抗菌活性的Odilorhabdins的更安全的合成类似物，成功地克服了这个问题。这些更安全的抗菌类似物为本专利申请的目的。
发明内容
[0007] Ra-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Rb(I)。
[0008] 本发明还公开了式(I)的化合物，其中Rb为Xaa10-Rc
[0009] Xaa10为
[0010] X10独立地为NH、O，优选X10为NH
[0011] R10、R’10独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
[0012] R100为H、OH或卤素；并且n10为1-4的整数；
[0014] 本发明的主题还涉及至少一种根据本发明的化合物与至少一种其它抗生素的组合。优选地，所述组合为两种抗生素的组合：一种本发明的化合物与另一种抗生素。可以同时、分别或按时间顺序向受试者施用至少一种根据本发明的化合物与至少一种其他抗生素的组合。
[0015] 在另一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
[0016] 在另一个方面中，提供在需要其的受试者中治疗细菌感染的方法，其包括施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物。本发明的化合物和/或组合物可以用于例如治疗、抑制和/或预防细菌感染和/或疾病。
[0017] 在一些实施方案中，本发明涉及一种在需要其的受试者中治疗细菌感染的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物。
[0018] 在一些实施方案中，本发明涉及一种杀死细菌的方法，其包括使所述细菌与式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的药物组合物接触。
[0019] 由本文的公开内容，本发明的其他目的和优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，所述公开内容仅是说明性的而不是限制性的。因此，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员将认识到其他的实施方案。
具体实施方式
[0020] 本发明提供抗菌化合物、方法和/或组合物，并且提供用于在受试者中治疗、抑制和/或预防细菌感染的方法和组合物。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。所述组合物或方法可以任选地包含一种或多种额外的抗菌剂。
[0021] 特别地，实施方案涉及治疗、抑制和/或预防与细菌感染有关的疾病或病症的方法，其包括施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0022] 缩写和定义
[0023] 如在本发明中所使用，术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子，优选氟、氯或碘，更优选氟。
[0024] 如在本发明中所使用，术语“(C1-C6)烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链一价饱和烃链，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0025] 如在本发明中所使用，术语“(C1-C6)卤代烷基”是指被至少一个卤素原子，优选被至少一个氟原子取代的如上面所定义的(C1-C6)烷基。其可以特别地为三氟甲基。
[0026] 如在本发明中所使用，术语“(C2-C6)烯基”是指含有2至6个碳原子并且包含至少一个双键的直链或支链一价不饱和烃链，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
[0027] 如在本发明中所使用，术语“(C2-C6)炔基”是指含有2至6个碳原子并且包含至少一个三键的直链或支链一价不饱和烃链，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
[0028] 如在本发明中所使用，术语“(C1-C6)烷氧基”是指经由氧原子连接至分子的如上面所定义的(C1-C6)烷基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
[0029] 如在本发明中所使用，术语“(C3-C10)环烷基”是指具有3至10个碳原子的烃环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
[0030] 如在本发明中所使用，术语“芳基”是指优选包含5至10个碳原子并且包含一个或多个稠环的芳香烃基团，例如苯基或萘基。有利地，其为苯基。
[0031] 如在本发明中所使用，术语“(C1-C6)烷基-芳基”是指经由如上面所定义的烷基连接至分子的如上面所定义的芳基。特别地，芳烷基为苄基。
[0032] 如在本发明中所使用，术语“杂芳基”是指芳香基团，优选5至10元芳香基团，其包含一个或多个稠环，其中环的原子由一个或多个，有利地1至4个，更有利地1或2个杂原子如氮、氧或硫原子组成，其余的为碳原子。杂芳基可以尤其为噻吩基、呋喃基、吡咯基等[0033] 如在本发明中所使用，术语“(C1-C6)烷基-基团”是指如通过术语中的化学式或名称所定义的基团，所述基团经由如上面所定义的烷基连接至分子。
[0034] 如在本文中所使用，术语“本发明的化合物”是指式(I)的化合物或其任何亚类或种类。该术语还旨在涵盖其药学上可接受的盐。
[0036] “药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物与其它化学成分如生理学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物向生物体或受试者的施用。
[0037] 术语“药学上可接受的盐”旨在包括衍生自无机酸或有机酸的盐和衍生自无机碱或有机碱的盐，所述无机酸或有机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其他酸，所述无机碱或有机碱包括例如钠、钾、钙、铵或四氟硼酸盐。示例性的药学上可接受的盐见于例如Berge,S.M.等人,J.Pharm.Sci.1977,66,2和Gould,P.L.,Int.J.Pharmaceutics 1986,33,201-217中；其各自通过引用整体并入本文。
[0038] 如本文所使用，术语“约”在本文中用于表示大约(approximately)、大致(roughly)、附近(around)或左右(in the region of)。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过扩展边界使其高于和低于所述数值来改变该范围。通常，在本文中使用术语“约”，以通过向上或向下(更高或更低)20％的变化改变数值使其高于和低于所述值。
[0039] 术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体(vehicle)。这种药物载体的非限制性示例包括液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体也还可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其他示例描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(Alfonso Gennaro编,Krieger Publishing Company(1997)；Remington’s:The Science and Practice of Pharmacy,第21版.(Lippincot,Williams&Wilkins(2005)；Modern Pharmaceutics,121卷(Gilbert Banker and Christopher Rhodes,CRC Press(2002)中；
其各自通过引用整体并入本文)。
其各自通过引用整体并入本文)。
[0040] 氨基酸残基中的α-碳原子的构型可以为“D”或“L”，并且可以与式(I)的化合物中其他氨基酸残基的构型无关。氨基酸侧链中的羟基的构型可以为“R”或“S”，并且可以与式(I)的化合物中其他羟基的构型无关。因此，在一些实施方案中，一个或多个羟基具有“R”构型。在一些实施方案中，一个或多个羟基具有“S”构型。在一些实施方案中，每个羟基均具有“R”构型。在一些实施方案中，每个羟基均具有“S”构型。
[0041] 除非另有说明，式(I)的化合物包括所有立体异构体，包括例如对映异构体和非对映异构体。示例性的异构体还包括顺式(cis)双键和反式(trans)双键。式(I)的化合物进一步包括异构体富集的化合物，以及异构体混合物、外消旋混合物和单一对映异构体。
[0042] Ra为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，有利地为H或-(C1-C3)-烷基。在一些实施方案中，Ra为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，有利地为H或-(C1-C3)-烷基。在一些实施方案中，Ra为H、甲基、乙酰基或三卤代乙酰基，特别地为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基。在一些实施方案中，Ra为H、甲基或乙酰基，特别地为H或甲基。在一些实施方案中，Ra为H。在一些实施方案中，Ra为甲基。
[0043] Xaa1为 R1、R11、R’11独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
[0044] n1为1-4的整数。有利地，n1为1-3的整数，特别地n1为1、2或3。在一些实施方案中，R1、R11、R’11独立地为H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-卤代烷基；并且n1为1-3的整数。在一些实施方案中，R1、R11、R’11独立地为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基。特别地，在这些实施方案中，R’11为H。有利地，R1为H、-(C1-C3)-烷基，特别地为H、甲基、乙基，R11为H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-卤代烷基，特别地为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基，并且R’11为H。
[0045] 携带基团R1或-(CH2)n1-NR11R’11的不对称碳原子的构型优选为S。
[0046] 在一些实施方案中，Xaa1为 在一些实施方案中，Xaa1为
[0047] 有利地，Xaa1为
[0048] 特别地，Xaa1为
[0049]
[0050] 在一些实施方案中，Xaa1为
[0051] 在一些实施方案中，Xaa1为 在一些实施方案中，Xaa1为 在一些实施方案中，Xaa1为 在一些实施方案中，Xaa1为
[0052] Xaa2为 X2独立地为NH、N(Me)、O，R2、R’2独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R22独立地为OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基；并且n2为1-3的整数。
[0053] X2优选为NH、N(Me)，更优选为NH。在另一个实施方案中，X2为O。
[0054] 有利地，R2独立地为H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-卤代烷基；更有利地为H、甲基，乙酰基或三氟乙酰基。在该实施方案中，R’2有利地为H、甲基、乙基，更有利地为H。
[0055] n2为1-3的整数，特别地为1、2或3，有利地n2为1。
[0056] 有利地，R22独立地为OH、氟、甲基或甲氧基、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-CF3，特别地为OH、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-CF3。在该实施方案中，R2、R’2如上面所定义。特别地R2独立地为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基，有利地为H，R’2为H。
[0057] 在一些实施方案中，Xaa2为 特别地，Xaa2为在一些实施方案中，Xaa2为 在一些实施方案中，Xaa2为
[0058] Xaa3为X3独立地为N(R33)、O；R3独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-
C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或–O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代；R33、R’33、R”33独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R333、R’333、R”333、R”’333独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基；并且n3为1-3的整数。
C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或–O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代；R33、R’33、R”33独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R333、R’333、R”333、R”’333独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基；并且n3为1-3的整数。
[0059] 在一个实施方案中，X3为N(R33)，特别地为(NH)或(NCH3)。在另一个实施方案中，X3为O。
[0060] -X3和-C(O)之间的不对称碳原子的构型优选为S。因此，Xaa3有利地为
[0061]
[0062] X3有利地为N(R33)，特别地为(NH)或(NCH3)。R33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地为H、甲基。当R33被X3携带时，其更有利地为H。R’33、R”33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。R”33有利地独立地为H、-(C1-C3)-烷基，更有利地为H。
[0063] R333有利地独立地为OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基。R’333有利地独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地为H、甲基、乙基、-OCH3，更有利地为H。R”333有利地独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地为H、甲基、乙基、-OCH3，更有利地为H。R”’333有利地独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地为H。
[0064] R3有利地独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代。有利地，R3独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代。更有利地，R3独立地为H、卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-卤代烷基、-(C1-C4)-烯基、-(C1-C4)-炔基、-(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-SH、(C1-C4)-烷基-NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)OH、(C1-C4)-烷基-杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡咯、呋喃、噻吩、吡嗪、哒嗪、吡啶或嘧啶，更特别地选自咪唑、吡咯、噻唑、呋喃或噻吩，更特别地选自咪唑、噁唑、噻唑，更特别地为咪唑，或(C1-C4)-烷基-芳基，其中所述芳基为苯。
[0065] 在一个实施方案中，Xaa3为 X3有利地为N(R33)。R33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地为H、甲基，更有利地为H。R3有利地独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代。有利地，R3独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR33、(C1-C6)-烷基-SR33、(C1-C6)-烷基-NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)NR33R’33、(C1-C6)-烷基-C(O)OR33、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代。更有利地，R3独立地为H、卤素、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-卤代烷基、-(C1-C4)-烯基、-(C1-C4)-炔基、-(C1-C4)-烷基-OH、(C1-C4)-烷基-SH、(C1-C4)-烷基-NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)NHR33、(C1-C4)-烷基-C(O)OH、(C1-C4)-烷基-杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、吡咯、呋喃、噻吩、吡嗪、哒嗪、吡啶或嘧啶，更特别地选自咪唑、吡咯、噻唑、呋喃或噻吩，更特别地选自咪唑、噁唑、噻唑，更特别地为咪唑，或(C1-C4)-烷基-芳基，其中所述芳基为苯。
[0066] 在另一个实施方案中，Xaa3为 X3有利地为N(R33)。R33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、甲基、乙基、-C(O)-CH3、-C(O)-C2H5或-C(O)-CF3，有利地为H、甲基，更有利地为H。n3特别地为1-3的整数。n3为1、2或3。
[0067] 在另一个实施方案中，Xaa3为 X3有利地为N(R33)。R33、R’33、R”33独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R333独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基。R33有利地独立地为H、甲基、乙基，有利地为H、甲基，更有利地为H。R’33、R”33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。R’33有利地独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。R”33有利地独立地为H、-(C1-C3)-烷基，更有利地为H。R333有利地独立地为OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基、-O-CO-(C1-C3)-烷基或-O-CO-(C1-C3)-卤代烷基，更有利地为OH、卤素、OCH3、-O-CO-CH3、-O-CO-CF3。携带R333的不对称碳原子的构型有利地为S。
[0068] 在一个实施方案中，Xaa3选自 X3、R3、R33、R’33、R”33、R333、R’333、R”333、R”’333和n3如上面所定义。
[0069] Xaa4为 X4独立地为NH、N(Me)、O，并且R4、R’4独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基。在一个实施方案中，R4为-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基，并且R’4为H，或者R4和R’4均为H。
[0070] 在一些实施方案中，Xaa4为 在一些实施方案中，Xaa4为 在一些实施方案中，Xaa4为 在一些实
施方案中，Xaa4为 X4独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
施方案中，Xaa4为 X4独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0071] Xaa5为 X5独立地为NH、N(Me)、O，R5、R’5独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R555、R’555、R”555、R”’555独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-烷氧基；并且n5为1-3的整数。在一些实施方案中，R5、R’5独立地为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基。在一些实施方案中，R5、R’5独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R5、R’5独立地为H。在一些实施方案中，n5为2。在这些实施方案中，X5独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0072] 在一些实施方案中，Xaa5为 并且R5为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基。在一些实施方案中，Xaa5为 并且R5为H、甲基、乙酰基或三氟乙酰基。在一些实施方案中，Xaa5为 在一些实施方案中，Xaa5为 在所有这些实施方案中，X5独立
地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0073] Xaa6为
[0074] X6独立地为N(R66)、O；R6独立地为H、卤素、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR66、(C1-C6)-烷基-SR66、(C1-C6)-烷基-NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)NR66R’66、(C1-C6)-烷基-C(O)OR66、(C1-C6)-烷基-杂芳基，其中所述烷基任选被-OH或-O-C(O)-(C1-C6)-烷基或-O-C(O)-(C1-C6)-卤代烷基取代，其中所述杂芳基任选被-(C1-C3)-烷基或(C1-C6)-烷基-芳基取代，其中所述芳基任选被-OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素取代；
[0075] R66、R’66独立地为H、OH、卤素、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]；和
[0076] n6为0-3的整数。
[0077] R66有利地独立地为H或CH3或卤素。R’66有利地独立地为H、OH、卤素、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]。R6有利地独立地为H或CH3。
[0078] 在一个实施方案中，X6为N(R66)，有利地为(NH)或(NCH3)。在另一个实施方案中，X6为O。
[0079] 在一些实施方案中，Xaa6为R6独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基；R66有利地为H或CH3或卤
素，R’66独立地为H、卤素、甲基、OH、O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基NR666R’666，R666、R’666独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基；并且n6为0-3的整数。X6独立地为N(R66)、O，有利地为N(R66)，更有利地为NH或N(CH3)。
素，R’66独立地为H、卤素、甲基、OH、O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基NR666R’666，R666、R’666独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基；并且n6为0-3的整数。X6独立地为N(R66)、O，有利地为N(R66)，更有利地为NH或N(CH3)。
[0080] 在一些实施方案中，Xaa6为 R66有利地为H或CH3或卤素，R’66独立地为H、卤素、甲基、OH、O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、NR666R’666，R666、R’666独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基；并且n6为0-3的整数。有利地n6为0、1或2。R66有利地为H或F。R’66有利地为H、卤素、甲基、CF3、OH、OCH3、NHR666，R666为H、-(C1-C3)-烷基或-(C1-C3)-卤代烷基。R’66更有利地为H、F、甲基、CF3、NH2、OH。R66、R’66可以被相同的碳原子携带。携带R66、R’66或R66和R’66的碳原子的构型可以为S或R，有利地为S。
[0081] 在所有这些实施方案中，连接至-X6和-C(O)-的碳原子的构型有利地为S。
[0082] 在一些实施方案中，Xaa6为
[0083]
[0084] 在一些实施方案中，Xaa6为
[0085] Xaa7为 X7独立地为N(R77)、O；R7为H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)-R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2-R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-杂芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中芳基或杂芳基任选被-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素单取代或多取代；R77、R’77独立地为H、OH、卤素、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-NH2、NH(C1-C3)-烷基或N[(C1-C3)-烷基][(C1-C3)-烷基]；并且n7为0-3的整数。
[0086] 在一个实施方案中，X7为N(R77)，有利地为(NH)或(NCH3)。在另一个实施方案中，X7为O。
[0087] 在一些实施方案中，Xaa7为 X7独立地为N(R77)、O，R7为H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)-R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2-R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-杂芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中杂芳基或芳基任选被-OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素单取代或多取代；并且R77、R’77独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-NH2或-C(NH)-NH2。X7有利地为N(R77)，更有利地为(NH)或(NCH3)。可选地，X7为O。
[0088] R7有利地为H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、(C1-C6)-烷基-SR77、(C1-C6)-烷基-S(O)R77、(C1-C6)-烷基-S(O)2R77、-(C1-C6)-烷基-NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C6)-烷基-C(O)NR77R’77、-(C1-C6)-烷基-杂芳基或-(C1-C6)-烷基-芳基，其中芳基或杂芳基任选被-OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素单取代或多取代，并且其中杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、quinoxoline、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃或三唑，并且芳基为苯或萘。杂芳基有利地为吡啶、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、吡咯、噻吩或三唑，更有利地为吡啶、异吲哚、咪唑、噻吩。芳基或杂芳基有利地被OH、NH2、-COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素单取代、二取代或三取代，特别地被OH、NH2、COOH、-CONH2、-CN、-CF3、-CH3、-OCH3、F、Cl或I单取代、二取代或三取代。
[0089] 在一些实施方案中，R7为-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-(C1-C3)-烯基、-(C1-C3)-炔基、-(C1-C6)-烷基-OR77、-(C1-C6)-烷基-SR77、-(C1-C3)-烷基-S(O)R77、-(C1-C3)-烷基-S(O)2R77、-(C1-C3)-烷基-C(O)OR77、-(C1-C3)-烷基-C(O)NHR77、-(C1-C3)-烷基-杂芳基或-(C1-C3)-烷基-芳基，其中芳基或杂芳基是如上面所描述的单取代或多取代的；并且R77独立地为H或-(C1-C3)-烷基。
[0090] X7有利地为N。
[0091] 在一些实施方案中，Xaa7为其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、
OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’、R”独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH、
在所有这些实施方案中，X7独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利
地为NH。
OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R、R’、R”独立地为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH、
在所有这些实施方案中，X7独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利
地为NH。
[0092] 在所有这些实施方案中，连接至-X7和-(CO)-的碳原子的构型有利地为S。
[0093] 在一些实施方案中，Xaa7为其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、
OMe、tBu、NH2、COOH、 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
在所有这些实施方案中，X7独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、
N(Me)，更有利地为NH。
OMe、tBu、NH2、COOH、 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
在所有这些实施方案中，X7独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、
N(Me)，更有利地为NH。
[0094] Xaa8为 X8独立地为NH、N(Me)、O，优选为NH、N(Me)，更优选为NH；R8、R’8独立地为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R88、R’88、R”88、R”’88独立地为H、OH-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷氧基或卤素，特别地为H、OH或卤素；并且n8为1-4的整数。
[0095] 在一些实施方案中，Xaa8为 在一些实施方案中，Xaa8为 在一些实施方案中，Xaa8为 在一些实施方案中，Xaa8为
在所有这些实施方案中，X8独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有
利地为NH。
在所有这些实施方案中，X8独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有
利地为NH。
[0096] 在一些实施方案中，R8独立地为H、甲基、乙基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-卤代烷基；并且n8为1-3的整数。在一些实施方案中，R8独立地为H、甲基，乙酰基或三氟乙酰基，特别地为H。n8为1、2或3，特别地为3。
[0097] 在一些实施方案中，Xaa8为
[0098] 在所有这些实施方案中，X8独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0099] 在所有这些实施方案中，连接至-X8和-C(O)-的碳原子的构型有利地为S。
[0100] 在一些实施方案中，Xaa8为
[0101] 在所有这些实施方案中，X8独立地为NH、N(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0102] 在一些实施方案中，Xaa8为 在一些实施方案中，Xaa8为在一些实施方案中，Xaa8为 在所有这些实施方案中，X8独立地为NH、N
(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
(Me)、O，有利地为NH、N(Me)，更有利地为NH。
[0103] Xaa9为X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH；R9、R’9独立地
为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；并且n9独立地为1-3的整数。
为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；并且n9独立地为1-3的整数。
[0104] 在一些实施方案中，Xaa9为R9独立地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-卤代烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；并且n9独立地为1-3的整数。
[0105] 在一些实施方案中，Xaa9为X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH；R9独立
地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-(C1-C3)-烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；并且n9独立地为1-2的整数。
地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2或-(C1-C3)-烷基；R99为H或-(C1-C3)-烷基；并且n9独立地为1-2的整数。
[0106] 在一些实施方案中，Xaa9为在所有这些
实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
[0107] 在一些实施方案中，Xaa9为
[0108]
[0109] 在所有这些实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
[0110] 在一些实施方案中，Xaa9为在所有这些实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特
别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
[0111] 在一些实施方案中，Xaa9为 在一些实施方案中，Xaa9为 在一些实施方案中，Xaa9为 在一些
实施方案中，Xaa9为 在所有这些实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
实施方案中，Xaa9为 在所有这些实施方案中，X9独立地为NH、N(Me)、O，特别地为NH或N(Me)，更特别地为NH。
[0112] Xaa10为 R10独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；R100为H、OH或卤素；并且n10为1-4的整数。
[0113] 在一些实施方案中，Xaa10为 R10独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基；
R100为H、OH或卤素；并且n10为1-3的整数。
R100为H、OH或卤素；并且n10为1-3的整数。
[0114] 在 一些 实 施 方 案中 ，Xa a 1 0 为R10独立地为H、-C(NH)NH2、-(C1-C2)-烷基、乙酰基、三氟甲基；并且R100为H、OH或卤素。
[0115] 在一些实施方案中，Xaa10为
[0116] 在一些实施方案中，Xaa10为
[0117]
[0118] 在一些实施方案中，Xaa10为 在一些实施方案中，Xaa10为在一些实施方案中，Xaa10为
[0119] Xaa10不存在，因此Rb为Rc。
[0120] Rc为OH、-N(Rd)(R’d)、-(C3-C8)-氨基环烷基或-(C1-C6)-烷氧基。在一些实施方案中，Rc为OH、-NH(Rd)、-(C3-C8)-氨基环烷基或-(C1-C6)-烷氧基。在一些实施方案中，Rc为OH、-NH(Rd)、-(C5-C6)-氨基环烷基或-(C1-C4)-烷氧基。在一些实施方案中，Rc为OH、-NH(Rd)、-(C5-C6)-氨基环烷基或-(C1-C4)-烷氧基。在一些实施方案中，Rc为OH或-NH(Rd)。在一些实施方案中，Rc为OH。在一些实施方案中，Rc为-NH(Rd)。
[0121] Rd、R’d独立地为H、OH、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Rd独立地为H、OH、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)2、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基、芳基或杂芳基，并且R’d为H。在一些实施方案中，Rd独立地为H、OH、-(C1-C4)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C4)-烷基-NH(Re)或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。在一些实施方案中，Rd独立地为H、OH、-(C1-C2)-烷基、-(C2-C4)-羟基烷基或-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。在一些实施方案中，Rd独立地为H、OH或-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。在一些实施方案中，Rd独立地为H或OH。在一些实施方案中，Rd为-(C1-C4)-烷基-NH(Re)。
[0122] 在一些实施方案中，Re、R’e独立地为H、-(C1-C6)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基。在一些实施方案中，Re独立地为H、-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C2)-卤代烷基。在一些实施方案中，Re独立地为H、甲基、乙基或三氟甲基。在一些实施方案中，Re独立地为H或甲基。在一些实施方案中，Re为H。在一些实施方案中，Re为甲基。在这些实施方案中，R’e有利地为H。
[0123] 在一个实施方案中，X2独立地为NH、N(Me)，X3为N，X4独立地为NH、N(Me)，X5独立地为NH、N(Me)，X6为N，X7为N，X8独立地为NH、N(Me)，并且X9独立地为NH、N(Me)。
[0124] 有利地：
[0125] Rc为OH、-N(Rd)2、-(C3-C8)-氨基环烷基或-(C1-C3)-烷氧基；特别地为OH、-N(Rd)2或-(C1-C3)-烷氧基
[0126] Rd独立地为H、OH、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-羟基烷基、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)、-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基或苯基；特别地Rd为H、-(C1-C6)-烷基-N(Re)(R’e)，更特别地Rd为H
[0127] Xaa1为
[0128] Xaa2为 特别地R22为OH，R2、R’2均为H
[0129] Xaa3如上面所定义，特别地Xaa3为
[0130] Xaa4为
[0131] Xaa5如上面所定义，其中R5、R’5独立地为H、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，特别地R5、R’5为H；
[0132] Xaa6如上面所定义，特别地Xaa6为
[0133] Xaa7为
[0134] Xaa8如上面所定义，其中R88、R’88、R”88独立地为H或OH，特别地Xaa8为[0135] Xaa9如上面所定义，其中R9、R’9独立地为H、-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，特别地Xaa9为R’9为H，并且R9为-C(NH)NH2、-C(O)NH2、-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基
或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基
或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基
[0136] 其他基团如上面所定义。
[0137] 特别地R333、R’333、R”333为OH、卤素或-(C1-C3)-烷氧基。
[0138] 特别地：
[0139] Xaa5为 并且R5为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，有利地R5为H。特别地X5为NH。
[0140] 在一个实施方案中，
[0141] Xaa4为 特别地X4为NH
[0142] Xaa5为 并且R5为H、-(C1-C3)-烷基、-C(O)-(C1-C3)-烷基或-C(O)-(C1-C3)-卤代烷基，特别地为H；特别地X5为NH
[0143] 其他基团如上面所定义，特别地：
[0144] Xaa1有利地为
[0145] Xaa2有利地为 其中R22＝OH，R2＝R’2＝H，并且X2＝NH
[0146] Xaa8有利地为 其中X8＝NH,R8＝R’8＝H
[0147] Xaa9有利地为 其中X9＝NH，
[0148] 在一个实施方案中，
[0149] Ra为H、甲基、-C(O)-(C1-C2)-烷基或三氟乙酰基，有利地为H、甲基；
[0150] Rb为Rc；
[0151] Rc为OH、NH2、NHOH、-(C2-C6)-烷基-NH(Re)、-NH(C1-C3)-烷基、-NH(C2-C4)-烷基-OH、-NH-苯基、N-哌啶基或-(C1-C3)-烷氧基，有利地为OH、NH2或-(C1-C3)-烷氧基；
[0152] Re为H或三氟乙酰基；
[0153] Xaa1为
[0154] R1为H、-(C1-C2)-烷基、乙酰基或三氟乙酰基，有利地为H、-(C1-C2)-烷基；
[0155] n1为1-3的整数；
[0156] Xaa2为 有利地为
[0157]
[0158] R2为H、-(C1-C2)-烷基、乙酰基或三氟乙酰基，有利地为H；
[0159] R22为OH、氟、甲基或甲氧基，有利地为OH；
[0160] Xaa3为有利地为
[0161] R3为H、氟、NH2、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C2)-卤代烷基、-(C3-C5)-环烷基、-(C1-C2)-羟基烷基、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、(C1-C4)-烷基-NH(R33)、(C1-C6)-烷基-C(O)NH2或(C1-C6)-烷基-C(O)OH，有利地为H、-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烯基、-(C1-C6)-炔基、-(C1-C2)-羟基烷基、(C1-C4)-烷基-NH(R33)、(C1-C6)-烷基-C(O)NH2；
[0162] R33为H、-(C1-C3)-烷基、乙酰基、三氟乙酰基或-C(NH)NH2，有利地为H、-(C1-C3)-烷基、乙酰基或-C(NH)NH2；
[0163] Xaa4为
[0164] Xaa5为
[0165] R5为H、乙酰基或三氟乙酰基，有利地为H；
[0166] Xaa6为
[0167] Xa a 7为其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、
COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
COOH， 其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
其中R为-C(O)NH2、F、Cl、I、CH3、CF3、CN、OH、OMe、tBu、NH2、COOH，
[0168]
[0169] Xaa8为 有利地为
[0170] R8为H、乙酰基或三氟乙酰基，有利地为H；
[0171] n8独立地为2-4的整数，有利地n＝3；
[0172] Xaa9为 有利地为
[0173] R9为H或-C(NH)NH2；
[0174] n9为2-4的整数，有利地n＝2。
[0175] 在一些实施方案中，所述化合物选自
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有细菌感染的受试者的方法，其包括向所述受试者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。
[0189] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于在受试者中抑制细菌感染的方法，其包括向受试者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。
[0190] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于在受试者中预防细菌感染的方法，其包括向受试者施用式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物。
[0191] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于治疗患有多药耐药性细菌感染的受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的组合物。
[0192] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于抑制多药耐药性细菌感染的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的组合物。
[0193] 在一些实施方案中，本发明提供一种用于预防多药耐药性细菌感染的方法，其包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或包含有效量的式(I)的化合物的组合物。
[0194] 在一些实施方案中，本发明的方法在于抑制对其他药物或抗生素耐药的细菌或与其相关的感染。在一些实施方案中，所述方法在于治疗、抑制和/或预防多药耐药性细菌的感染。
[0195] 在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用第二抗生素化合物。
[0196] 在一些实施方案中，所述细菌感染为多药耐药性的。在一些实施方案中，细菌菌株为医院获得性的。在一些实施方案中，细菌菌株为院内的。
[0197] 在一些实施方案中，所述细菌感染包括革兰氏阴性细菌的感染。在一些实施方案中，所述细菌感染包括革兰氏阳性细菌的感染。在一些实施方案中，所述细菌感染包括不只一种细菌菌株的感染。
[0198] 在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物进一步包括第二抗生素化合物。
[0199] 在一些实施方案中，施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物的组合物。
[0200] 在一些实施方案中，式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物有效对抗多药耐药性细菌。
[0201] 可以将式(I)的化合物掺入适合于施用的药物组合物中。这种组合物可以包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物存在于药物组合物中。
[0202] 在一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于治疗微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0203] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备特别地作为抗生素如用于抑制微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0204] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备特别地作为抗生素如用于抑制微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0205] 在本发明的含义中，抗生素应被理解为杀死或抑制微生物生长的试剂。微生物是微观的生物体，并且其可以由单细胞或多细胞构成。因此，术语抗生素涉及杀死或抑制真核或原核微生物生长的试剂。在本发明的情况下，这种抗生素的示例为抗菌剂、抗真菌剂、抗藻剂等。优选地，在本发明的情况下，抗生素为抗菌剂。
[0206] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于治疗多药耐药性微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0207] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于抑制多药耐药性微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0208] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于预防多药耐药性微生物感染或微生物疾病的药物的用途。
[0209] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备抗生素组合物的用途。
[0210] 在一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于治疗微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0211] 在一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于抑制微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0212] 在一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于预防微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0213] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于治疗多药耐药性微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0214] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于抑制多药耐药性微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0215] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于预防多药耐药性微生物感染或微生物疾病的抗生素组合物的用途。
[0216] 在一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物，其用于制备用于预防微生物感染或微生物的药物的用途。根据本发明，药学上可接受的载体可以包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。可以使用与活性化合物相容的任何常规介质或试剂。还可以将补充的活性化合物掺入组合物中。
[0217] 在另一个方面中，本发明还涉及式(I)的化合物用于制备用于上面所列举的一种或多种适应症的药物的用途。
[0218] 本文所描述的任何治疗应用可以被应用至需要这种治疗的任何受试者，包括例如哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人。在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为鸟、猪、牛或人。在一些实施方案中，所述受试者为小鼠、大鼠或人。在一些实施方案中，所述受试者为小鼠。在一些实施方案中，所述受试者为大鼠。在一些实施方案中，所述受试者为人。
[0219] 在一些实施方案中，口服施用化合物或组合物。在一些实施方案中，肠胃外施用化合物或组合物。在一些实施方案中，静脉内施用化合物或组合物。在一些实施方案中，局部施用化合物或组合物。
[0220] 在一些实施方案中，式(I)的化合物用于在受试者中治疗细菌感染。引起感染的多耐药细菌病原体包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、扩展谱β-内酰胺酶形成体(extended spectrumβ-lactamase formers)(ESBL)、耐碳青霉烯肠杆菌科、多耐药假单胞菌属和不动杆菌属物种。在一些实施方案中，细菌或微生物感染为完全或部分由以下细菌引起的感染：无色杆菌属(Achromobacter)、放线杆菌属(Actinobacilus)、放线菌属(Actinomyces)、不动杆菌属(Acinetobacter)、气单胞菌属(Aeromonas)、红孢子虫属(Anaplasma)、芽孢杆菌属(Bacilus)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴尔通氏体属(Bartonela)、蛭弧菌属(Bdelovibrio)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、博德特氏菌属(Bordetela)、疏螺旋体属(Borrelia)、布鲁氏菌属(Brucela)、伯克霍尔德杆菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、嗜二氧化碳噬细胞菌属
(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯氏体属(Coxiela)、埃里希氏体属(Ehrlichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、白粉菌属
(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisela)、梭杆菌属(Fusobacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、幽门螺杆菌属(Helicobacter)、血巴东体属(Hemobartonela)、克雷伯氏菌属(Klebsiela)、乳杆菌属(Lactobacilus)、军团杆菌属(Legionela)、钩端螺旋体属(Leptospira)、李斯特菌属(Listeria)、曼海姆氏菌
(Mannheimia)、莫拉氏菌属(Moraxela)、摩根氏菌属(Morganela)、分枝杆菌属
(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟菌属(Neisseria)、新立克次体属
(Neorickettsia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、巴斯德菌属(Pasteurela)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属(Photorhabdus)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、普雷沃氏菌属(Prevotela)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonela)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigela)、球粉衣属(Sphaerophorus)、螺菌属(Spirilum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链芽孢杆菌属
(Streptobacilus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、Tropheryma、脲原体属(Ureaplasma)、弧菌属(Vibrio)或耶尔森氏菌属(Yersinia)家族。
(Capnocytophaga)、心杆菌属(Cardiobacterium)、衣原体属(Chlamydia)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、色杆菌属(Chromobacterium)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯氏体属(Coxiela)、埃里希氏体属(Ehrlichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、白粉菌属
(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichia)、弗朗西斯氏菌属(Francisela)、梭杆菌属(Fusobacterium)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、幽门螺杆菌属(Helicobacter)、血巴东体属(Hemobartonela)、克雷伯氏菌属(Klebsiela)、乳杆菌属(Lactobacilus)、军团杆菌属(Legionela)、钩端螺旋体属(Leptospira)、李斯特菌属(Listeria)、曼海姆氏菌
(Mannheimia)、莫拉氏菌属(Moraxela)、摩根氏菌属(Morganela)、分枝杆菌属
(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟菌属(Neisseria)、新立克次体属
(Neorickettsia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、巴斯德菌属(Pasteurela)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、发光杆菌属(Photorhabdus)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、普雷沃氏菌属(Prevotela)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、立克次体属(Rickettsia)、沙门氏菌属(Salmonela)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigela)、球粉衣属(Sphaerophorus)、螺菌属(Spirilum)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链芽孢杆菌属
(Streptobacilus)、链球菌属(Streptococcus)、密螺旋体属(Treponema)、Tropheryma、脲原体属(Ureaplasma)、弧菌属(Vibrio)或耶尔森氏菌属(Yersinia)家族。
[0221] 在一些实施方案中，细菌或微生物感染为完全或部分由以下细菌引起的感染：不动杆菌(Acinetobacter sp.)、芽孢杆菌(Bacilus sp.)、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia sp.)、肠杆菌(Enterobacter sp.)、肠球菌(Enterococcus sp.)、埃希氏菌(Escherichia sp.)、克雷伯菌(Klebsiela sp.)、葡萄球菌(Staphylococcus sp.)、寡养单胞菌(Stenotrophomonas sp.)、沙雷氏菌(Serratia sp.)和假单胞菌(Pseudomonas sp.)。在一些实施方案中，所述细菌选自葡萄球菌、埃希氏菌、克雷伯菌、假单胞菌或不动杆菌。
[0222] 在一些实施方案中，所述细菌或微生物感染为完全或部分由以下细菌引起的感染：鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumanni)、枯草芽孢杆菌杆菌(Bacilussubtilis)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、阴沟肠杆菌(Enterobacterclocae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiela pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、粘质沙雷氏菌(Serratia marescens)或铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。在一些实施方案中，细菌或微生物感染为完全或部分由以下细菌引起的感染：鲍氏不动杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌。
[0223] 配制本发明的药物组合物，以与其预期的施用途径相容。施用途径的示例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠施用。用于胃肠外、皮内或皮下应用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱调节，如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可以被包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
[0224] 适合于注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(其中是水溶性的)或分散体，和用于无菌可注射溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有的情况下，所述组合物必须是无菌的，并且应当是流动的以至于易于注射。其在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须被保存以对抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣如卵磷脂、通过维持所需的颗粒尺寸(对于分散体)和通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞，来获得防止微生物的作用。在许多情况下，在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨醇)、氯化钠是有用的。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，来实现可注射组合物的延长吸收。
[0225] 可以通过将规定量的化合物与根据需要的本文所列举的成分之一或组合掺入至合适的溶剂中，然后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将活性化合物掺入至无菌载体中制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自本文所列举的那些的所需的其他成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，有用的制备方法的示例为真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其前面经无菌过滤的溶液的任何额外需要的成分的粉末。
[0226] 口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中，或被压制成片剂。为了口服治疗性施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂合并，并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。还可以使用用作漱口剂的流体载体制备口服组合物，其中流体载体中的化合物被口服应用、漱口(swish)、吐出(expectorate)或吞咽。
[0227] 可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或甾体；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0228] 全身施用还可以通过经粘膜或经皮手段。对于经粘膜或经皮施用，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。可以通过使用鼻内喷雾或栓剂，来实现经粘膜施用。对于经皮施用，将活性化合物配制为本领域通常已知的软膏、药膏(salve)、凝胶或霜剂。
[0229] 通过本领域普通技术人员见识内的方法合成式(I)的化合物。可以合成这些化合物的示例性方法包括但不限于溶液相有机合成和固相有机合成。在一些实施方案中，固相有机合成包括经由肽合成仪工具的合成。这样的实施方案及其执行完全在本领域普通技术人员的范围内。示例性的合成方法描述于Bodanzky等人.“ThePractice of Peptide Synthesis,”Springer-Verlag(1994)；通过引用整其体并入本文。额外的示例性方法显示在实施例中。
[0230] 将认识到，可以在本发明的范围内组合和/或重新排列本文公开的任何实施方案的一个或多个特征，以产生另外的实施方案，其也在本发明的范围内。本领域技术人员将认识到，或仅使用常规实验就能够确定本文所描述的本发明的具体实施方案的许多等同物。这种等同物旨在在本发明的范围内。
[0231] 通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。
[0232] 实施例
[0233] 下面提供实施例，以有助于更完整地理解本发明。以下实施例阐明了进行和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于在这些实施例中所公开的具体实施方案，其仅是说明性的，因为可以利用替代方法以获得类似的结果。
[0234] 缩写：
[0235] Boc：叔丁氧基羰基
[0236] DCM：二氯甲烷
[0237] DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
[0238] DIPEA：N,N’,N”-二异丙基乙胺
[0239] DMF：N,N’-二甲基甲酰胺
[0240] Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
[0241] TBME：叔丁基甲基醚
[0242] TFA：三氟乙酸
[0243] Trt：三苯甲基
[0244] 通过应用正交Fmoc/tBu策略的固相肽合成(SPPS；Merrifield R.B.J.Am.Chem.Soc.1963,85,2149；通过引用其整体并入本文)获得化学类似物。使用脲试剂HATU或HBTU进行经典肽偶联。对于每次偶联，使用3.0当量的氨基酸和2.9当量的HATU或HBTU。每次偶联重复一次、两次或三次。在偶联步骤结束时，使用DMF/哌啶溶液进行Fmoc脱保护，并使用相同的策略加入下一个氨基酸。当需要时，引入脱氢精氨酸作为二肽结构单元(building block)，脱氢精氨酸在C末端位置(方案1)。
[0245] 方案1.脱氢精氨酸二肽结构单元。
[0246]
[0247] 在合成结束时，使用TFA、水和三异丙基硅烷的溶液作为清除剂，在一个步骤中进行酸敏感性侧链保护和肽从树脂上的裂解。最后，通过制备型HPLC纯化最终的肽产物。通过LC-MS分析检查最终的化合物纯度。
[0248] 用于最终纯度检查的HPLC-MS分析方法：
[0249] 流速：0.7mL/min
[0250] 流动相A：H2O milliQ,TFA0.1％
[0251] 流动相B：乙腈
[0252] 梯度：在15分钟内B由0％至30％
[0253] 制备型HPLC纯化方法：
[0254] 流速：2.5mL/min
[0255] 流动相A：H2O milliQ,TFA0.1％
[0256] 流动相B：乙腈
[0257] 梯度：在12分钟内B由0％至12％
[0258] 运行时间：19分钟
[0259] 实施例1：非市售的氨基酸结构单元：氨基苏氨酸的合成
[0260] 根据专利申请FR 1451623(通过引用其整体并入本文)中所描述的程序制备氨基苏氨酸结构单元。
[0261] 步骤1：将羟基四氢甲基嘧啶羧酸(hydroxyectoin)(50.0g，316.4mmol)溶解于水(260mL)中。分批加入NaOH(2.0eq.，632.9mmol，25.3g)，将混合物在室温搅拌，直至所有NaOH都溶解。将所得的溶液在50℃加热6小时，然后冷却至室温，然后用冰浴冷却至5℃。小心地加入HCl水溶液(6N)(～100mL)，直至pH＝4。将获得的溶液冷冻至-80℃，然后冻干。将获得的白色固体溶解于HCl水溶液(6N，300mL)中，并将混合物在110℃加热3小时。将获得的溶液用水(300mL)稀释，冷冻至-80℃，然后冻干，以得到作为浅黄色固体的(2S,3S)-2,4-二氨基-3-羟基-丁酸(1-1)(107g，含有2.0eq.的NaCl，纯度>90％)。LC-MS(0.7mL/min；在+ 110min内100:0至90:10的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝2.30min,[M+H] ＝135.H NMR(D2O,
600MHz,2种非对映异构体的混合物70:30):δ(ppm)3.22(dd,J＝10.2和13.2Hz,0.3H),
3.34-3.47(m,1.7H),4.08(d,J＝4.8Hz,0.3H),4.24(d,J＝3.0Hz,0.7H),4.46(td,J＝3.0和10.2Hz,0.7H),4.48-4.52(m,0.3H).13C NMR(D2O,150MHz,2种非对映异构体的混合物):δ(ppm)42.65,43.38,57.70,66.92,67.45,170.45.Marfey’s分析:2S,3S/2R,3S＝73:27(2S,
3S:Rt＝96.01min,73％；2R,3S:Rt＝97.84min,27％)。
600MHz,2种非对映异构体的混合物70:30):δ(ppm)3.22(dd,J＝10.2和13.2Hz,0.3H),
3.34-3.47(m,1.7H),4.08(d,J＝4.8Hz,0.3H),4.24(d,J＝3.0Hz,0.7H),4.46(td,J＝3.0和10.2Hz,0.7H),4.48-4.52(m,0.3H).13C NMR(D2O,150MHz,2种非对映异构体的混合物):δ(ppm)42.65,43.38,57.70,66.92,67.45,170.45.Marfey’s分析:2S,3S/2R,3S＝73:27(2S,
3S:Rt＝96.01min,73％；2R,3S:Rt＝97.84min,27％)。
[0262] 步骤2：将(2S,3S)-2,4-二氨基-3-羟基-丁酸(1-1)(53g，～160mmol)放入2L圆底烧瓶中，并溶解于水(250mL)中。分批加入NaOH(3.0eq.，480mmol，19.0g)(轻微放热)。搅拌混合物直至固体溶解，然后缓慢加入CuSO4.5H2O(0.5eq.，80mmol，20.0g)的水(125mL)溶液。将获得的深蓝色溶液放入室温的油浴中。将体系在110℃加热30分钟，然后经4小时缓慢冷却至室温。加入Boc2O(2.0eq.，320mmol，52.0g)的二氧六环(275mL)溶液，并将反应在室温搅拌70小时。缓慢加入Boc2O(0.5eq.，80mmol，13.0g)的二氧六环(60mL)溶液，并将混合物在室温搅拌24小时。过滤获得的混悬液。将获得的浅蓝色固体用水(～700mL)、Et2O(～
300mL)冲洗，然后干燥，以得到作为淡蓝色固体的((2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸)2Cu(1-2)(17.1g，经2步产率40％)。将粗品产物不经进一步纯化而在下一步骤中使用。
300mL)冲洗，然后干燥，以得到作为淡蓝色固体的((2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸)2Cu(1-2)(17.1g，经2步产率40％)。将粗品产物不经进一步纯化而在下一步骤中使用。
[0263] 步骤3：将((2S,3S)-2-氨基-4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸)2Cu(1-2)(17.1g，32.0mmol)混悬于水(300mL)中。加入Na2EDTA(1.5eq.，48.0mmol，15.9g)和NaOH(3.0eq.，96.0mmol，3.84g)的水(300mL)溶液。将混合物在室温搅拌4小时，直至混悬液完全溶解。将获得的溶液在冰浴中冷却，然后缓慢加入FmocOSu(2.5eq.，80.0mmol，35.7g)的二氧六环(500mL)溶液。在添加结束时，加入Na2CO3(2.5eq.，80.0mmol，8.5g)，并将混合物升至室温，然后在室温搅拌18小时。将获得的澄清蓝色溶液用Et2O(4×200mL)洗涤，然后在冰浴中冷却。缓慢加入1N HCl水溶液，直至pH＝3-4(～250mL)。用AcOEt(5×200mL)萃取该水相。合并有机相，用盐水(2×150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅黄色油状物。加入乙腈(200mL)，并将混合物在室温搅拌70小时。将混悬液过滤，用AcCN(100mL)冲洗固体，然后干燥，以得到作为白色粉末的(2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸(1-3)(29.1g，定量收率，通过LC-MS的纯度95％(5％DBF，未观察到非对映异构体))。LC-MS(0.7mL/min；在15min内100:0至70:30的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝
13.96min,95％(254nm),[M+H-Boc]+＝357.1H NMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.39(s,
9H),3.00-3.04(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.00-4.13(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.28-4.31(m,2H),6.61(br s,0.8H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,
13
2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H). C NMR(DMSO-d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.93,42.88,46.48,57.26,65.69,69.96,77.56,119.65,124.87,126.70,127.24,
140.40,143.50,143.54,151.30,155.41,155.65,171.06.Marfey’s分析:Rt＝95.60min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。
13.96min,95％(254nm),[M+H-Boc]+＝357.1H NMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.39(s,
9H),3.00-3.04(m,1H),3.12-3.20(m,1H),3.85-3.88(m,1H),4.00-4.13(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.28-4.31(m,2H),6.61(br s,0.8H),7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,
13
2H),7.71(d,J＝7.2Hz,2H),7.87(d,J＝7.2Hz,2H). C NMR(DMSO-d6,150MHz,343K):δ(ppm)27.93,42.88,46.48,57.26,65.69,69.96,77.56,119.65,124.87,126.70,127.24,
140.40,143.50,143.54,151.30,155.41,155.65,171.06.Marfey’s分析:Rt＝95.60min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。
[0264] 步骤4：将(2S,3S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-羟基-丁酸(1-3)(29.1g，63.6mmol)混悬于丙酮和2,2-二甲氧基丙烷的混合物(1:1，480mL)中。将混悬液用冰浴冷却，然后滴加BF3.OEt2(催化剂，900μL)。将反应在熔融冰浴中搅拌，直至获得澄清的橙色/棕色溶液(约2.5小时，通过LC-MS检查反应的完成)。加入NaHCO3饱和水溶液(200mL)、AcOEt(400mL)、以及水(300mL)，并分离各相。用AcOEt(2×200mL)萃取水相。合并有机相，用0.1N HCl水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将获得的浅黄色油状物溶解于Et2O(100mL)中，将溶液在冰浴中冷却，然后加入己烷(400mL)。
在加入己烷时观察到混悬液的形成。在添加结束时，在烧瓶底部观察到粘性固体。在室温加入Et2O，并将混合物研磨，以获得白色固体，将其研磨18小时。过滤获得的混悬液，以得到作为白色粉末的(2S)-2-[(5S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酸(1-4)(22.9g，产率73％，通过LC-MS的纯度96％(观察到2％的DBF和
1.5％的起始材料，没有观察到非对映异构体))。LC-MS(0.7mL/min；在15min内100:0至70:
30的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝19.66min,96％(254nm),[M+H-Boc-CH(CH3)2]+＝357。1HNMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.43(s,12H),1.47(s,3H),3.36-3.41(m,1H),3.54-3.59(m,1H),4.22-4.25(m,2H),4.30-4.33(m,2H),4.38(br s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.39-
7.44(m,2H),7.58(br s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.87(d,J＝7.8,2H)。13C NMR(DMSO-d6,
150MHz,343K):δ(ppm)27.78,46.48,46.84,65.72,72.81,78.86,92.94,119.65,124.83,
126.66,127.25,140.41,143.48,151.04,155.51,170.37。使用HMBC和HSQC分析确定保护的区域选择性。在HMBC中，在CHα(4.25ppm)和在α位保护胺的Fmoc的CO(155.5ppm)之间观察到清楚的信号，证明了保护的区域选择性。Marfey’s分析:Rt＝96.19min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。
在加入己烷时观察到混悬液的形成。在添加结束时，在烧瓶底部观察到粘性固体。在室温加入Et2O，并将混合物研磨，以获得白色固体，将其研磨18小时。过滤获得的混悬液，以得到作为白色粉末的(2S)-2-[(5S)-3-叔丁氧基羰基-2,2-二甲基-噁唑烷-5-基]-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酸(1-4)(22.9g，产率73％，通过LC-MS的纯度96％(观察到2％的DBF和
1.5％的起始材料，没有观察到非对映异构体))。LC-MS(0.7mL/min；在15min内100:0至70:
30的水(0.1％TFA)/AcCN):Rt＝19.66min,96％(254nm),[M+H-Boc-CH(CH3)2]+＝357。1HNMR(DMSO-d6,600MHz,343K):δ(ppm)1.43(s,12H),1.47(s,3H),3.36-3.41(m,1H),3.54-3.59(m,1H),4.22-4.25(m,2H),4.30-4.33(m,2H),4.38(br s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.39-
7.44(m,2H),7.58(br s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.87(d,J＝7.8,2H)。13C NMR(DMSO-d6,
150MHz,343K):δ(ppm)27.78,46.48,46.84,65.72,72.81,78.86,92.94,119.65,124.83,
126.66,127.25,140.41,143.48,151.04,155.51,170.37。使用HMBC和HSQC分析确定保护的区域选择性。在HMBC中，在CHα(4.25ppm)和在α位保护胺的Fmoc的CO(155.5ppm)之间观察到清楚的信号，证明了保护的区域选择性。Marfey’s分析:Rt＝96.19min(2S,3S),100％(340nm),[M+H]+＝695。
[0265] 实施例2：非市售的氨基酸结构单元：赖氨酸-脱氢精氨酸二肽的合成。
[0266] 根据在Schmidt,U.和Wild,J.Ang.Chem.Int.Ed.1984,23,991(通过引用其整体并入本文)中所描述并在Berwe,M.等人,Org.Process Res.Dev.2011,15,1348和Freeman,N.S.等人,J.Org.Chem.2011,76,3078(每个通过引用其整体并入本文)中所应用的程序，制备赖氨酸-脱氢精氨酸二肽结构单元。
[0267] 方案2.赖氨酸-脱氢精氨酸二肽结构单元的合成
[0268]
[0269] 步骤1：将氨基甲酸苄酯(90.0g，0.59mol，1.0eq.)和一水合物二羟基乙酸1(60.3g，1.1mol，1.1eq.)的甲苯(840mL)溶液加入至2L烧瓶中，并将溶液在40℃加热1.5小时。减压浓缩一半的溶剂。加入甲苯(540mL)，并减压浓缩一半的溶剂。加入甲苯(540mL)，并将反应物在40℃搅拌2小时，然后冷却至20℃。将白色固体过滤，用甲苯冲洗，并真空干燥。获得作为白色固体的期望的化合物2(133.0g，定量收率，纯度95％(1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):5.05(s,2H),5.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.80(br s,1H),
7.26-7.44(m,5H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),12.10-13.60(br s,1H)。
7.26-7.44(m,5H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),12.10-13.60(br s,1H)。
[0270] 步骤2：
[0271] 步骤i：将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-羟基乙酸2(133.0g，0.59mol，1.0eq.)稀释于甲醇(480mL)中。依次加入原甲酸三甲酯(TMOF，130.2mL，1.11mol，2.0eq.)和甲醇中的盐酸(1.25M，24mL，0.03mol，0.05eq.)。将混合物在56℃搅拌40分钟。减压浓缩溶剂，并加入600mL Et2O。如果需要，滤除起始原料。减压浓缩滤液并干燥。获得作为白色固体的期望的中间体(149.6g)。通过NMR评价纯度，为>95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.26(s,
3H),3.66(s,3H),5.08(s,2H),5.16(d,J＝9,2Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),8.49(d,J＝
8.8Hz,1H)。
3H),3.66(s,3H),5.08(s,2H),5.16(d,J＝9,2Hz,1H),7.28-7.44(m,5H),8.49(d,J＝
8.8Hz,1H)。
[0272] 步骤ii：通过三次加热+真空/氩气循环，将装备有滴液漏斗和冷凝器的2L三颈圆底烧瓶干燥。在氩气下，加入前面的中间体(149.5g，0.59mol，1.0eq.)，然后加入无水甲苯(720mL)。加入三滴浓硫酸。将三氯化磷(80mL，0.69mol，1.2eq.)加入滴液漏斗中。将混合物在75℃加热，并在该温度在1小时内加入PCl3。在添加结束时，将混合物在75℃搅拌13h。冷却至室温后，滤除固体，并将滤液真空浓缩，以去除过量的PCl3。在氩气下，将粗混合物在720mL无水甲苯中稀释。然后加入亚磷酸三乙酯(100mL，0.65mol，1.1eq.)，并将混合物在75℃搅拌2小时，然后在90℃搅拌30min。将反应混合物冷却至室温；真空去除溶剂和过量的亚磷酸三乙酯。将粗混合物溶解于EtOAc中。将有机相用饱和Na2CO3洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗混合物在Et2O中沉淀(在5℃，1h)。滤除混悬液，将固体真空干燥，以得到作为白色固体的3(165.1g，2步产率70％，纯度90％(1H NMR))。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)3.74-3.87(m,9H),4.93(dd,J＝22.4和9.6Hz,1H),5.13-5.14(m,2H),5.60(d,J＝
8.4Hz,1H),7.28-7.43(m,5H)。31P NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.45。
8.4Hz,1H),7.28-7.43(m,5H)。31P NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.45。
[0273] 步骤3：将2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯3(20.1g，55.7mmol，1.0eq.)溶解于600mL EtOH中。加入10％钯碳(2.0g，催化剂)，并将反应混合物在H2气氛下搅拌8至14h。通过31P NMR监测脱保护。完成后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。将粗品溶解于DCM中，并减压浓缩。重复操作三次，以去除痕量的EtOH。在下一步中直接使用游离的胺。
[0274] 将粗产物溶解于60mL DCM中。加入Fmoc-Lys(Boc)-OH(26.0g，55.7mmol，1.0eq.)，然后加入PyBOP(29.0g，55.7mmol，1.0eq.)。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加二异丙基乙胺(28.0mL，160.7mmol，3.0eq.)。将反应混合物在室温搅拌2h。完成后，将反应混合物用EtOAc稀释。将有机相用5％KHSO4水溶液洗涤两次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(40-63μm，孔径 1.4kg，100％EtOAc)。为了除去痕量的EtOAc，将粗混合物溶解于CHCl3中，并减压浓缩，以得到作为白色泡沫状物的4(33.4g，产率83％，纯度95％(1H NMR))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.15-1.62(m,21H),2.87-2.90(m,2H),3.70(d,J＝4.8Hz,3H),
4.03-4.25(m,8H),4.90-5.15(m,1H),6.75(br s,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝
7.6Hz,2H),7.50-7.58(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),8.77-8.85(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)16.08,22.76,28.24,29.18,31.54,31.73,
46.60,49.43,50.88,52.67,52.71,54.16,63.06,63.11,63.28,63.35,65.63,77.32,
120.07,125.26,127.03,127.60,140.66,143.74,143.83,155.52,155.89,167.11,172.71。31P NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.25。
4.03-4.25(m,8H),4.90-5.15(m,1H),6.75(br s,1H),7.32(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝
7.6Hz,2H),7.50-7.58(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,2H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),8.77-8.85(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)16.08,22.76,28.24,29.18,31.54,31.73,
46.60,49.43,50.88,52.67,52.71,54.16,63.06,63.11,63.28,63.35,65.63,77.32,
120.07,125.26,127.03,127.60,140.66,143.74,143.83,155.52,155.89,167.11,172.71。31P NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)18.25。
[0275] 步骤4：将1.3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.3-bis(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudourea)(50.0g，172.1mmol，1.0eq.)溶解于400mL DMF中。滴加氨基丙-3-醇(52.5mL，688.0mmol，4.0eq.)，然后滴加二甲基氨基吡啶(2.1g，
17.2mmol，0.1eq.)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物溶解于4L Et2O中。将有机相用800mL 0.1M AcOH水溶液、800mL饱和NaHCO3水溶液、800mL H2O和800mL盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。获得作为白色固体的5(51.1g，定量收率，纯度95％(1H NMR))。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),1.50(s,9H),1.64-1.76(m,2H),3.52-
3.63(m,4H),8.42-8.61(br s,1H),11.44(s,1H)。
17.2mmol，0.1eq.)。将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物溶解于4L Et2O中。将有机相用800mL 0.1M AcOH水溶液、800mL饱和NaHCO3水溶液、800mL H2O和800mL盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。获得作为白色固体的5(51.1g，定量收率，纯度95％(1H NMR))。1H NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)1.47(s,9H),1.50(s,9H),1.64-1.76(m,2H),3.52-
3.63(m,4H),8.42-8.61(br s,1H),11.44(s,1H)。
[0276] 步骤5和5’：制备1.2eq.的醛用于Horner-Wadsworth-Emmons反应(1.0eq.的4)。
[0277] 步骤5：在2L烧瓶中，将5(20.5g，64.6mmol，1.2eq.)溶解于DCM(在戊烯上稳定，410mL)中。加入吡啶(30.9mL，465.1mmol，7.2eq.)，然后加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(29.7g，70mmol，1.3eq.)。将反应在室温搅拌3h。加入Na2CO3饱和水溶液(600ml)和300mL Et2O。将混合物在室温搅拌10min。将获得的混悬液通过硅藻土过滤。加入1.1L Et2O，并将有机相用水(3×1L)洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。获得
1
作为黄色油状物的醛6(22.1g，定量)，其不经纯化而直接用于下一步骤。H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H),1.50(s,9H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.4Hz,2H),
8.56-8.64(m,1H),9.83(s,1H),11.44(s,1H)。
1
作为黄色油状物的醛6(22.1g，定量)，其不经纯化而直接用于下一步骤。H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)1.48(s,9H),1.50(s,9H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.74(q,J＝6.4Hz,2H),
8.56-8.64(m,1H),9.83(s,1H),11.44(s,1H)。
[0278] 步骤5’：在氩气下，在500mL烧瓶中将4(36.1g，53.4mmol，1.0eq.)溶解于300mL无水CH3CN中。加入干燥的氯化锂(2.73g，64.1mmol，1.2eq.)，并将反应混合物在室温搅拌30min。将醛6(22.1g)溶解于40mL无水CH3CN中。将溶液加入至反应混合物中，然后滴加二异丙基乙基-胺(10.83ml，64.1mmol，1.2eq.)。将反应混合物在室温搅拌3至4天。通过31P NMR监测反应。完成后，加入1L EtOAc，并将有机相用100mL H2O洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC分析后，确定Z/E比例为86/14。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(40-63μm，孔径 1.5kg，3/2石油醚/EtOAc≈2L，然后1/1石油醚/EtOAc≈3L，然后2/3石油醚/EtOAc)。获得3个级分，第一个含有烯烃E，第二个为Z和E烯烃的混合物，第三个为具有良好纯度的烯烃Z(>95％，通过HPLC)。通过柱色谱法再次纯化第二个级分。在合并各种级分后，获得作为白色泡沫状物的(Z)-7(30.0g，产率71％，纯度90％(1H NMR))。(Z)-7:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.53-1.68(m,2H),2.31-2.36(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),3.64(s,3H),4.08-4.26(m,4H),6.41-6.43(m,1H),6.77-6.79(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.39-7.42(m,2H),7.52-7.54(m,1H),7.70-7.73(m,2H),7.87-
7.90(m,2H),8.37-8.41(m,1H),9.32(br s,1H),11.47(br s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.74,27.34,27.55,27.95,28.25,29.23,31.51,46.63,51.87,54.42,65.61,
77.30,78.12,82.80,120.06,125.28,127.01,127.59,128.04,132.93,140.67,143.73,
143.84,151.85,155.27,155.51,155.93,163.04,164.39,171.31。NOESY实验(2D NMR)显示在与乙烯基CH相邻的CH2和酰胺键的NH之间的清楚的相互作用，证明了双键的Z立体化学。
为了确认这点，对另一种异构体进行了NOESY实验，并显示了乙烯基CH和酰胺键的NH之间的清楚的相互作用，证明了双键的E立体化学。
7.90(m,2H),8.37-8.41(m,1H),9.32(br s,1H),11.47(br s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.74,27.34,27.55,27.95,28.25,29.23,31.51,46.63,51.87,54.42,65.61,
77.30,78.12,82.80,120.06,125.28,127.01,127.59,128.04,132.93,140.67,143.73,
143.84,151.85,155.27,155.51,155.93,163.04,164.39,171.31。NOESY实验(2D NMR)显示在与乙烯基CH相邻的CH2和酰胺键的NH之间的清楚的相互作用，证明了双键的Z立体化学。
为了确认这点，对另一种异构体进行了NOESY实验，并显示了乙烯基CH和酰胺键的NH之间的清楚的相互作用，证明了双键的E立体化学。
[0279] 步骤6：制备在iPrOH/H2O(7/3)的混合物中的1L的0.8M CaCl2溶液。将(Z)-7(30.0g，35.8mmol，1.0eq.)溶解于580mL的0.8M CaCl2溶液中。将混合物在室温搅拌20min，然后冷却至0℃，并滴加NaOH水溶液(1M，71.6mL，71.6mmol，2.0eq.)。将混合物在室温搅拌16h，然后加入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤。将有机相真空浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化(40-63μm，孔径 1kg，粗品吸附在硅胶上，100％DCM，然后MeOH/DCM 2/98,4/96,6/94,8/92 10/90)。获得作为白色泡沫状物的(Z)-8(17.0g，产率55％，纯度>95％(LC-MS))。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)
1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.22-2.26(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),
4.08-4.29(m,4H),6.26-6.34(m,1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,
2H),7.57-7.60(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.91,27.54,27.95,28.23,
29.20,31.60,46.64,54.92,65.66,77.26,78.09,82.77,120.03,121.34,125.28,127.01,
127.24,127.56,128.87,140.66,143.72,143.84,151.94,155.22,155.50,155.99,163.04,
170.19。LC-MS(0.7mL/min；在25min内水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝
17.30min,90％(254nm),[M+H]+＝823。由(E)-7起始进行相同的反应，以得到相应的(E)-8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.60-2.68(m,2H),
2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),3.96-4.02(br s,1H),4.08-4.29(m,3H),6.12-6.18(m,
1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),9.20(br s,1H),11.49(br s,1H)。LC-MS(0.7mL/min；在25min内水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝20.97min,96％
+
(254nm),[M+H] ＝823。
1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.22-2.26(m,2H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),
4.08-4.29(m,4H),6.26-6.34(m,1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,
2H),7.57-7.60(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)22.91,27.54,27.95,28.23,
29.20,31.60,46.64,54.92,65.66,77.26,78.09,82.77,120.03,121.34,125.28,127.01,
127.24,127.56,128.87,140.66,143.72,143.84,151.94,155.22,155.50,155.99,163.04,
170.19。LC-MS(0.7mL/min；在25min内水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝
17.30min,90％(254nm),[M+H]+＝823。由(E)-7起始进行相同的反应，以得到相应的(E)-8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,31H),1.55-1.71(m,2H),2.60-2.68(m,2H),
2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),3.96-4.02(br s,1H),4.08-4.29(m,3H),6.12-6.18(m,
1H),6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.60-7.68(m,1H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,2H),8.32-8.34(m,1H),9.20(br s,1H),11.49(br s,1H)。LC-MS(0.7mL/min；在25min内水(0.1％TFA)/AcCN由60:40至10:90):Rt＝20.97min,96％
+
(254nm),[M+H] ＝823。
[0280] 实施例3：非市售的氨基酸结构单元：丙氨酸-脱氢精氨酸二肽的合成。
[0281] 根据在Schmidt,U.和Wild,J.Ang.Chem.Int.Ed.1984,23,991(通过引用其整体并入本文)中所描述并在Berwe,M.等人,Org.Process Res.Dev.2011,15,1348和Freeman,N.S.等人,J.Org.Chem.2011,76,3078(每个通过引用其整体并入本文)中所应用的程序，制备丙氨酸-脱氢精氨酸二肽结构单元。按照在实施例2中所描述的方法，在步骤3中使用Fmoc-Ala-OH代替Fmoc-Lys(Boc)-OH，来获得化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.23-1.46(m,21H),2.90(br s,2H),3.37(br s,2H),4.08-4.29(m,4H),6.26-6.34(m,1H),
6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,
2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。
6.75-6.78(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.70-7.74(m,2H),7.84-7.89(m,
2H),8.32-8.34(m,1H),8.94(br s,1H),11.49(br s,1H)。
[0282] 实施例4：在C末端位置具有CONH2、CONH(CH2)5NH2、CONH(CH2)4NH2、CONH(CH2)3NH2和CONH(CH2)2NH2的肽的合成。
[0283] 使用相同的方案以合成这种类型的肽：
[0284] -对于在C末端位置的CONH2使用Rink酰胺树脂。在第一次溶胀后，将树脂脱保护(将DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至树脂中；将混合物振摇20分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)；将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用MeOH(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将反应容器用DCM(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤)。
[0285] -对于在C末端位置的CONH(CH2)5NH2使用1,5-二氨基戊烷三苯甲基树脂
[0287] -对于在C末端位置的CONH(CH2)3NH2使用1,3-二氨基丙烷三苯甲基树脂
[0288] -对于在C末端位置的CONH(CH2)2NH2使用1,2-二氨基乙烷三苯甲基树脂
[0289] 步骤1：树脂溶胀。将树脂(1.0eq.，0.08mmol)放入反应容器中。加入DCM(3.0mL)以浸没所有树脂，将混合物振摇30min。通过真空过滤去除DCM。
[0290] 步骤2：用HBTU的标准偶联。将DMF(2.5mL)加入至溶胀的树脂中，将混合物振摇20秒，并真空去除溶剂。加入第一氨基酸或二肽(3.0eq.，0.24mmol)的DMF(1.3mL)溶液和DIPEA(4.0eq.，0.32mmol，55μL)，并振摇20秒。加入HBTU(2.9eq.，0.23mmol，88mg)，用盖子封闭反应容器，并将体系振摇60min。将混合物真空过滤，并且除了当二肽反应(一次偶联)时，将偶联重复两次。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇20秒并过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用MeOH(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用DCM(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复5次。
[0291] 步骤3：去除Fmoc。向在偶联(步骤2)结束时获得的树脂中加入DMF(2.5mL)。将混合物振摇20秒，然后通过真空过滤去除溶剂。将DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至树脂中；将混合物振摇20分钟，然后真空过滤。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)；将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用MeOH(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用DCM(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复5次。对序列的每个氨基酸或二肽重复从步骤2至步骤3的循环。除了最后一个氨基酸(三个偶联)之外，和当保护的氨基苏氨酸(一个偶联，时间增加到120min)和含有脱氢精氨酸的二肽(一个偶联，随后加帽)被引入时，进行两个偶联。
[0292] 加帽程序如下：将树脂在DCM(2.5mL)中溶胀，并振摇20秒。通过过滤去除溶剂。将0.8mL的0.5M Ac2O/DIPEA的DMF溶液加入至反应容器中，并将容器振摇3min。通过过滤去除溶液，然后加入1.3mL相同的溶液，并将管振摇7min。通过过滤去除溶液，并将树脂用DCM(2.5mL)洗涤三次。使用Kaiser试验监测加帽。如果出现蓝色，则重复加帽步骤一次。
[0293] 步骤4：从树脂上裂解肽并使侧链脱保护。在最后的Fmoc去除后，用DCM(5×2.5mL)小心地冲洗树脂。新鲜制备5mL裂解混合物(cocktail)(TFA/H2O/TIS，85/7.5/7.5：4.25mL/0.4mL/0.4mL)，并将2mL加入至树脂中。将混合物振摇3小时。将反应容器置于含有30mL冷的(0℃)经搅拌的TBME的离心管的顶部。将反应容器中的溶液滴加至冷的TBME中。将2mL切割混合物再次加入至树脂中，将混合物振摇20min，并将溶液滴加至前面的冷的溶液中。将混合物在0℃搅拌30min。将获得的沉淀物通过离心(2,200g，5min)分离，用冷的(0℃)TBME(10mL)洗涤，然后再次离心(2,200g，5min)。将获得的粗产物在室温风干(3小时)，以得到棕色油状物。将粗产物溶解于水(4mL)中，将溶液冷冻并冷冻干燥。
[0294] 步骤5：纯化。将粗产物溶解于milliQ水(～100mg/mL)中，并应用在2)中所描述的HPLC纯化方法将其纯化。将含有纯产物的管合并，并将溶液冷冻至-80℃并冷冻干燥，以得到最终产物。通过HPLC-MS分析该最终产物，所述HPLC-MS应用了上面所描述的用于最终纯度检查的HPLC-MS分析方法。
[0295] 实施例5：在C末端位置具有赖氨酸和CO2H的肽的合成。
[0296] 将氯-三苯甲基树脂(0.08mmol)放入反应容器中。加入DCM(3.0mL)以浸没所有树脂，并将混合物振摇30min。通过真空过滤去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解Fmoc-Lys-OAll.HCl(3.0eq.)，以实现完全溶解。加入DIPEA(5.0eq.)，并将溶液充分混合。立即将溶液加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇60min。将混合物真空过滤，并将程序重复一次。将树脂用DMF(2.5mL)洗涤，振摇20秒并过滤。将该洗涤重复两次。将DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(1mL)的混合物加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇10min。将混合物真空过滤，并将过程重复一次。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇
20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇20分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)，将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用异丙醇(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将反应容器用己烷(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤和干燥24小时。
20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇20分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)，将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用异丙醇(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将反应容器用己烷(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤和干燥24小时。
[0297] 对序列的每个氨基酸或二肽重复在实施例4中描述的步骤2至步骤3的循环。
[0298] 在最后一个氨基酸的偶联后，使用以下方案将C末端位置脱保护：
[0299] 将四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq.)溶解于DCM(1.3mL)中。将苯基硅烷(10.0eq.)加入至溶液中，并将该溶液引入反应容器中。将混合物振摇45分钟，然后真空过滤。将N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠(在DMF中0.02M，4mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇15分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复两次。将DMF(2.5mL)加入至树脂中，并将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复
4次。
4次。
[0300] 根据在实施例4中描述的步骤3，将N末端位置脱保护。根据在实施例4中描述的步骤4，进行从树脂上裂解肽并使侧链脱保护。根据在实施例4中描述的步骤5，进行最终的纯化。
[0301] 实施例6.在C末端位置具有脱氢精氨酸和CO2H的肽的合成。
[0302] 将氯-三苯甲基树脂(0.08mmol)放入反应容器中。加入DCM(3.0mL)以浸没所有树脂，并将混合物振摇30min。通过真空过滤去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解二肽Fmoc-Lys(Boc)-α,β-脱氢Arg(Boc)2-OH(3.0eq.)，以实现完全溶解。加入DIPEA(4.0eq.)，并将溶液充分混合。立即将溶液加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇60min。将混合物真空过滤，并将程序重复一次。将树脂用DMF(2.5mL)洗涤，振摇20秒并过滤。将该洗涤重复两次。将DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(对于0.08mmol树脂为1mL)的混合物加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇10min。将混合物真空过滤，并将程序重复一次。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将DMF/哌啶(80:20，4.0mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇20分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)，将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用异丙醇(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将反应容器用己烷(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤和干燥。
[0303] 对序列的每个氨基酸或二肽重复在实施例4中描述的步骤2至步骤3的循环。根据在实施例4中描述的步骤3，将N末端位置脱保护。根据在实施例4中描述的步骤4，进行从树脂上裂解肽并使侧链脱保护。根据在实施例4中描述的步骤5，进行最终的纯化。
[0304] 实施例7.在C末端位置具有酯官能团的肽的合成。
[0305] 将氯-三苯甲基树脂(0.08mmol)放入反应容器中。加入DCM(3.0mL)以浸没所有树脂，并将混合物振摇30min。通过真空过滤去除DCM。用最小量的DCM(1mL)溶解相应的Fmoc保护的氨基酸(在侧链上未保护)的烯丙酯(3.0eq.)，以观察完全溶解。加入DIPEA(5.0eq.)，并将溶液充分混合。立即将溶液加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇60min。将混合物真空过滤，并将程序重复一次。将树脂用DMF(2.5mL)洗涤，振摇20秒并过滤。将该洗涤重复两次。将DCM/MeOH/DIPEA(80/15/5)(1mL)的混合物加入至树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇10min。将混合物真空过滤，并将全部过程重复一次。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。向树脂中加入DMF(2.5mL)。将混合物振摇20秒，然后通过真空过滤去除溶剂。
[0306] 将四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq.)溶解于DCM(1.3mL)中。将苯基硅烷(10.0eq.)加入至溶液中，并将该溶液引入注射器中。将混合物振摇45分钟，然后真空过滤。将N,N-二乙基二硫代氨基甲酸钠(在DMF中0.02M，4mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇15分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复两次。将DMF(2.5mL)加入至树脂中，并将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。
[0307] Mitsunobu过程：用三个小体积的无水THF冲洗树脂，以去除痕量的水。将三苯基膦(5.0eq.)转移至小瓶中，并溶解于最小量的无水THF(约1.3mL)中。加入无水醇ROH(10.0eq.)，并将所得的溶液转移至含有树脂的反应容器中。滴加DIAD(5.0eq.)。在DIAD添加完成后，将反应容器盖上盖并振摇15分钟。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复三次，并将Mitsunobu过程重复一次。
[0308] 将DMF/哌啶(80:20，对于0.08mmol树脂为4.0mL)的溶液加入至树脂中，将混合物振摇20分钟，然后真空过滤以去除溶剂。将该步骤重复一次。加入DMF(2.5mL)，将混合物振摇20秒，然后过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。将反应容器用异丙醇(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复两次。将反应容器用己烷(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤和干燥24小时。
[0309] 对序列的每个氨基酸或二肽重复在实施例4中描述的步骤2至步骤3的循环。根据在实施例4中描述的步骤3，将N末端位置脱保护。根据在实施例4中描述的步骤4，进行从树脂上裂解肽并使侧链脱保护。根据在实施例4中描述的步骤5，进行最终的纯化。
[0310] 实施例8.含有N-Me氨基酸或α,β-脱氢氨基丁酸的肽的合成。
[0311] 为了在序列中引入N-Me氨基酸或α,β-脱氢氨基丁酸，使用特殊的程序来偶联这些氨基酸和偶联下一个氨基酸。对于合成的其余部分，使用前面描述的程序。
[0312] 将DMF(2.5mL)加入至溶胀的树脂中，将混合物振摇20秒，并真空去除溶剂。将Fmoc保护的N-Me氨基酸或α,β-脱氢氨基丁酸(3.0eq.)和HATU(2.9eq.)溶解于最小量的DMF(1.3mL)中。加入DIPEA(6.0eq.)，并将溶液充分混合。将溶液立即加入至N-脱保护的肽基树脂中。用盖子封闭反应容器，并将系统振摇60min。将混合物真空过滤，并将偶联重复一次。将混合物真空过滤，然后用DMF(2.5mL)填充，振摇20秒并过滤。用DMF(2.5mL)洗涤管帽和管的边缘，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复一次。将反应容器用MeOH(2.5mL)填充，振摇
20秒，并真空过滤。将反应容器用DCM(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。
20秒，并真空过滤。将反应容器用DCM(2.5mL)填充，振摇20秒，并真空过滤。将该洗涤重复4次。
[0313] 实施例9.经由实施例1-8合成的化合物和分析数据(表1)。
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
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[0340]
[0341]
[0342]
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
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[0350]
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[0353]
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[0355]
[0356]
[0357]
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[0360]
[0361]
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[0363]
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[0365]
[0366]
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[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
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[0376]
[0377]
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[0379]
[0380]
[0381]
[0382]
[0383]
[0384]
[0385]
[0386]
[0387] 实施例10.抗细菌活性。
[0388] 如CLSI所推荐(Clinical and Laboratory Standards Institute,Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-第九版:Approved Standard M07-A9,2012)，确定最小抑制浓度(MIC)测定程序。所使用的方法被称作肉汤微量稀释法(Broth Microdilution)。
[0389] 使用以下参考菌株评价抗微生物活性：铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922、金黄色葡萄球菌ATCC 13709、肺炎克雷伯菌ATCC 43816和鲍氏不动杆菌ATCC
19606。使用以下多药耐药性大肠杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)菌株评价抗微生物活性：Ec#1(NCTC13476)、Ec#2(MIN)、Ec#3(EGB957)、Ec#4(GUE)、Ec#5(DSM22315)、Kp#1(NCTC13439)、Kp#2(DUB)、Kp#3(A33504)、Kp#4(ATCC BAA1904)、Kp#5(6560)。在表2中给出这些菌株的抗性谱。
19606。使用以下多药耐药性大肠杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)菌株评价抗微生物活性：Ec#1(NCTC13476)、Ec#2(MIN)、Ec#3(EGB957)、Ec#4(GUE)、Ec#5(DSM22315)、Kp#1(NCTC13439)、Kp#2(DUB)、Kp#3(A33504)、Kp#4(ATCC BAA1904)、Kp#5(6560)。在表2中给出这些菌株的抗性谱。
[0390] 表2.大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的多药耐药性菌株的抗性谱
[0391]抗生素 Ec#1 Ec#2 Ec#3 Ec#4 Ec#5 Kp#1 Kp#2 Kp#3 Kp#4 Kp#5
头孢曲松 R R R S R R R R R R
环丙沙星 R S R R S R R R S R
庆大霉素 R S R S R S R R R R
亚胺培南 I I R S S R R R R R
替加环素 S S I I S R R R I R
头孢曲松 R R R S R R R R R R
环丙沙星 R S R R S R R R S R
庆大霉素 R S R S R S R R R R
亚胺培南 I I R S S R R R R R
替加环素 S S I I S R R R I R
[0392] 肉汤微量稀释法：
[0393] -测试介质为阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤(Cation-Adjusted Mueller-Hinton Broth)(CAMHB)
[0394] -通过制作选自18至24小时Mueller-Hinton琼脂板的分离菌落的直接3mLCAMHB混悬液来制备接种物，以实现在600nm处的吸光度(A600)为0.11至0.15。
[0395] -在盐水中1:20稀释混悬液。
[0396] -将100μL无菌水分配到96孔微量滴定板的所有外围孔中
[0397] -将190μL的CAMHB分配到第2列的孔中，将100μL的CAMHB分配到第3列至第11列的所有孔中。
[0398] -吸取10μl的1.28mg/mL抗生素溶液至第2列的孔中。
[0399] -通过吹吸6-8次，将抗生素混合至第2列的孔中。
[0400] -从第2列中吸取100μL，并将其加入至第3列。这使得第3列为第2列的两倍稀释。
[0401] -重复该过程直到第10列。以0.25至64μg/mL的终浓度(由连续两倍稀释制备)测试抗生素。
[0402] -从第10列中弃去100μL。
[0403] -将10μL细菌混悬液分配至第2至10列的孔中。不要向第11列添加细菌(无菌对5
照)。用于标准MIC的适当的接种物大小为5x10CFU/mL。
照)。用于标准MIC的适当的接种物大小为5x10CFU/mL。
[0404] -在读数前，将经接种的微板在35℃温育16-20小时。
[0405] MIC被定义为不产生可见生长的最低抗生素浓度。活性结果示于表3和表4中。
[0406] 表3.抗菌活性结果。
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414] Sa：MIC金黄色葡萄球菌ATCC 13709
[0415] Ec：MIC大肠杆菌ATCC 25922
[0416] Kp：MIC肺炎克雷伯菌ATCC 43816
[0417] Pa：MIC铜绿假单胞菌ATCC 27853
[0418] Ab：MIC鲍氏不动杆菌ATCC 19606
[0419] ++：≤8μg/mL
[0420] +：≤32μg/mL
[0421] -：>32μg/mL
[0422] 表4.对抗多药耐药性菌株的抗菌活性结果。
[0423]化合物 Ec#1 Ec#2 Ec#3 Ec#4 Ec#5 Kp#1 Kp#2 Kp#3 Kp#4 Kp#5
24.66 + N/A + + + ++ ++ ++ ++ ++
24.151 + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.153 ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.152 + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.154 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.156 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.109 + + + + + ++ ++ ++ ++ ++
24.100 ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++
24.90 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.77 + + ++ + + ++ ++ ++ ++ ++
24.85 ++ + + ++ + ++ ++ ++ ++ +
24.66 + N/A + + + ++ ++ ++ ++ ++
24.151 + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.153 ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.152 + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.154 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.156 + ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.109 + + + + + ++ ++ ++ ++ ++
24.100 ++ ++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++
24.90 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
24.77 + + ++ + + ++ ++ ++ ++ ++
24.85 ++ + + ++ + ++ ++ ++ ++ +
[0424] 实施例11.钙通道相互作用。
[0425] 应用Wagner等人(J.Neurosci.8:3354-3359)所描述的程序，用放射性标记的竞争性结合测试评估与N型钙通道的相互作用。由大鼠大脑皮质制备N型钙通道，并将其与[125I]ω-芋螺毒素GVIA(0.001nM)温育。加入研究的分子，并将反应物在室温温育30分钟。通过闪烁计数监测结合位移。
[0426] 表5.钙通道
[0427]
[0428]
[0429]
[0430] A:≤30nM
[0431] B:>300nM
[0432] 实施例12.类似物24.66在小鼠腹膜炎/脓毒症模型中的挑战(challenge)
[0433] 在整个研究中，使用雌性CD-1小鼠(体重，25g；Charles River)。通过腹膜内(i.p.)注射0.5ml肺炎克雷伯杆菌ATCC BAA2470混悬液接种六个8只小鼠的组，所述混悬液在0.9％无菌盐水和5％(重量/体积)粘蛋白中含有108.1CFU/ml。在第0天细菌挑战后一小时，通过静脉内(i.v.)途径用配制在0.9％无菌盐水中的抗生素溶液处理小鼠。
[0434] 将四组分别施用6mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg类似物24.66的单次推注剂量。一组施用20mg/kg替加环素的单次推注剂量。一组不接受处理。在注射接种物(表1)后观察小鼠24小时。使用GraphPad Prism 6.05评估类似物24.66的ED50，其经计算为20.4mg/kg。
[0435]
[0436] 实施例13.Odilorhabdin A在小鼠腹膜炎/脓毒症模型中的挑战
[0437] 在整个研究中，使用雌性CD-1小鼠(体重，20g；Charles River)。通过腹膜内(i.p.)注射0.5ml肺炎克雷伯杆菌ATCC BAA2470混悬液接种六个6-8只小鼠的组，所述混悬液在0.9％无菌盐水和5％(重量/体积)粘蛋白中含有107.7CFU/ml。在第0天细菌挑战后一小时，通过静脉内(i.v.)途径用配制在0.9％无菌盐水中的抗生素溶液处理小鼠。
[0438] 将四组分别施用5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的Odilorhabdin A的单次推注剂量。将一组施用15mg/kg替加环素的单次推注剂量。一组不接受处理。在注射接种物(表2)后观察小鼠24小时。使用GraphPad Prism 6.05评估Odilorhabdin A的ED50，其经计算为
13.9mg/kg(图1)。在这种小鼠肺炎克雷伯杆菌NDM-1腹膜炎/脓毒症模型中，Odilorhabdin A和类似物24.66具有相似的功效。
13.9mg/kg(图1)。在这种小鼠肺炎克雷伯杆菌NDM-1腹膜炎/脓毒症模型中，Odilorhabdin A和类似物24.66具有相似的功效。
[0439]
[0440] 图1.Odilorhabdin A和类似物24.66在小鼠腹膜炎/脓毒症模型中的挑战，％存活＝f(mg/kg的剂量)，空三角形Odilorhabdin A，实心三角形类似物24.66
[0441] 实施例14.Odilorhabdin A和类似物24.66在小鼠中的耐受性
[0442] 在整个研究中，使用雌性CD-1小鼠(体重，20g；Charles River)。通过静脉内(i.v.)途径用配制在0.9％无菌盐水中的抗生素溶液接种七个5只小鼠的组。将五组分别施用5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg和30mg/kg的OdilorhabdinA的单次推注剂量。将六组分别施用100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg和600mg/kg的类似物24.66的单次推注剂量。在注射抗生素后，观察小鼠5天。使用GraphPad Prism 6.05评估Odilorhabdin A和类似物24.66的LD50，其经计算分别为18.6mg/kg和494.3mg/kg(图2)。
[0443] 图2.Odilorhabdin A和类似物24.66在小鼠中的耐受性，％存活＝f(mg/kg的剂量)，空三角形Odilorhabdin A，实心三角形类似物24.66
[0444] 虽然已经在前面的说明性实施方案中描述和阐明了本发明，但是应当理解，本公开仅仅通过示例的方式做出，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行许多本发明的实施细节的变化，其仅被所附的权利要求限制。所公开的实施方案的特征可以在本发明的范围和精神内以各种方式组合和/或重新排列，以产生也在本发明的范围内的另外的实施方案。本领域技术人员仅使用常规实验将认识或能够确定在本公开中具体描述的具体实施方案的许多等同物。这种等同物旨在被涵盖在所附的权利要求的范围内。
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