技术领域
[0001] 本
发明涉及医药技术领域,特别涉及一种乌苯美司重结晶的方法。 背景技术
[0002] 乌苯美司是从链霉菌属(Streptomycesofivorecticuli)的培养液中分离所得的化合物,可竞争性地抑制
氨肽酶B(aminopeptidaseN/CD13)及亮氨酸肽酶(Leucineamino-Peptidase)。乌苯美司能够增强T细胞的功能,使NK细胞的杀伤活
力增强,且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓细胞的再生及分化。本品能干扰
肿瘤细胞的代谢,抑制肿瘤细胞增生,使肿瘤细胞凋亡,并激活人
体细胞免疫功能,刺激细胞因子的生成和分泌,促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖,用于抗癌化疗、放疗的
辅助治疗,老年性免疫功能
缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后,以及其它实体瘤患者。
[0003] 现有的工艺中乌苯美司粗品重结晶工艺是将乌苯美司粗品溶于稀
盐酸(pH约等于0)中,再向乌苯美司的盐酸盐
水溶液中滴加
碱溶液调节pH,使乌苯美司析出。该方法在体系pH在2.5左右时,物料会产生瞬间结
块的现象,结块会导致搅拌器无法运转,使生产无法继续,同时也容易损坏搅拌器
电机,此时需加入大量的纯化水将结块重新溶解,才能继续生产,这样就会降低收率。
发明内容
[0004] 本发明要解决的技术问题是:防止乌苯美司粗品在重结晶过程中物料瞬间结块的现象。
[0005] 本发明提供了一种乌苯美司的重结晶方法,搅拌下将乌苯美司盐酸盐溶液和碱溶液同时滴加至重结晶容器中,控制滴
加速度使体系的pH值保持在3-6之间,滴加完成后,析晶过滤得到乌苯美司精制品。
[0006] 优选的,滴加和析晶过程中重结晶容器内反应液
温度控制在0-4℃。 [0007] 优选的,滴加完成后调整反应体系pH值至5-6,再进行析晶。
[0008] 所述乌苯美司盐酸盐溶液可以通过如下途径制备:将乌苯美司与一定量的纯化水相混合,搅拌下滴加盐酸至粗品溶解,优选的所滴加的盐酸浓度为15-20%,过滤后的滤液即为乌苯美司盐酸盐溶液。所述乌苯美司盐酸盐溶液中,优选的乌苯美司盐酸盐的
质量分数在10-30%间,pH在1-2之间。
[0009] 所述碱溶液可以是不与盐酸反应产生气体的、也不与乌苯美司发生化学反应的任意碱性物质溶液,所述碱性物质的浓度是适宜的,以防止滴加过程中放热过多导致温度过高。所述碱溶液优选
氨水或氢
氧化钠水溶液。
具体实施方式
[0011] 在三口烧瓶中加入1000ml纯化水,开启搅拌,加入乌本美司粗 品350g,加热至60±2℃,滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解,过滤,得到乌苯美司盐
酸溶液。 [0012] 另取三口烧瓶加入2000ml纯化水,开启搅拌,
冰水浴控制体系温度在0℃左右,同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水(4%),控制两种溶液的滴加速度,使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后,用氨水(1%)微调pH=5-6,析晶24h后进行过滤。 [0013]
滤饼用少量纯化水洗涤,抽滤至无水滴,40℃减压干燥至恒重,产品经检测纯度为
99.7%,总收率89.5%。
[0014] 实施例2
[0015] 在三口烧瓶中加入1000ml纯化水,开启搅拌,加入乌本美司粗品350g,加热至60±2℃,滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解,过滤,得到乌苯美司盐酸溶液。 [0016] 另取三口烧瓶加入2000ml纯化水,开启搅拌,冰水浴控制体系温度在2℃左右,同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水(5%),控制两种溶液的滴加速度,使反应体系的pH值保持在4-5左右。待酸液滴加完毕后,用氨水(1%)微调pH=5-6,析晶24h后进行过滤。 [0017] 滤饼用少量纯化水洗涤,抽滤至无水滴,40℃减压干燥至恒重,产品经检测纯度为
100.2%,总收率90.3%。
[0018] 实施例3
[0019] 在三口烧瓶中加入1000ml纯化水,开启搅拌,加入乌本美司粗 品350g,加热至60±2℃,滴加盐酸(18.5%)至粗品溶解,过滤,得到乌苯美司盐酸溶液。 [0020] 另取三口烧瓶加入2000ml纯化水,开启搅拌,冰水浴控制体系温度在3℃左右,同时滴加乌苯美司盐酸溶液和氨水(8%),控制两种溶液的滴加速度,使反应体系的pH值保持在3-4左右。待酸液滴加完毕后,用氨水(1%)微调pH=5-6,析晶24h后进行过滤。 [0021] 滤饼用少量纯化水洗涤,抽滤至无水滴,40℃减压干燥至恒重,产品经检测纯度为
99.6%,总收率91.1%。
[0022] 对比例1-3
[0023] 在三口烧瓶中加入3500mL盐酸(3.7%),开启搅拌,加入乌苯美司粗品350g,加热至60±2℃,搅拌15分钟,过滤,得到乌苯美司盐酸溶液。
[0024] 滤液转入三口烧瓶,冰水浴控制体系温度在4℃以下,滴加5%氨水,调节至pH=5-6,停止滴加氨水,结晶24h后进行过滤。滤饼用少量纯化水洗涤,抽滤至无水滴,40℃减压干燥至恒重。
[0025] 对比例1-3与实施例1-3的详细数据对比列于表1中。
[0026] 表1实施例1-3与对比例1-3的实验数据对比
[0027]