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一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物

阅读：1079发布：2020-06-26

专利汇可以提供一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，属于医药技术领域。该组合物由盐酸甲氯芬酯和氯化钠组成，所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯的新晶型不同于现有技术的晶型结构，试验验证，本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有技术吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便。且本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物较现有技术具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的粉针剂，流动性好，水分及杂质含量极低，稳定性更好，生物利用度高，副反应率低。，下面是一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.6-1.0重量份；所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.7-0.9重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.8重量份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
5.根据权利要求1所述的治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，其特征在于，所述盐酸甲氯芬酯的晶体制备方法为：
（1）将盐酸甲氯芬酯溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸甲氯芬酯的需要溶剂用量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5；
（2）加热到35℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸甲氯芬酯晶体。

说明书全文

一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物。

背景技术

[0002] 盐酸甲氯芬酯的化学名为2-( 二甲基氨基) 乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是一种中枢神经系统兴奋剂及脑神经营养药物，可提高中枢神经系统功能，包括引起觉醒、振奋精神、兴奋呼吸、提高神经反射增加自由活动，它能促进蛋白同化作用，在体内可作为合成胆碱和乙酰胆碱的原料，进而合成卵磷脂，从而改变中枢神经系统神经递质含量，使脑内乙酰胆碱量增高，具有抗缺氧作用，促进脑细胞的氧化还原反应，促进脑能量代谢，改善学习、记忆和认知功能，改善脑血流动力学，促进临床症状体征的恢复。

[0003] 目前国内上市的盐酸甲氯芬酯制剂的适应症为临床多用于外伤性昏迷、新生儿缺氧症、小儿遣尿症、意识障碍、神经错乱、老年性精神病、老年痴呆及酒精中毒、一氧化碳中毒等。

[0004] 盐酸甲氯芬酯稳定性较差，并且分子中因含酯键，水溶液不稳定，易水解。水溶液pH 升高，水解速度加快。为了解决这一问题，现有技术一般从制剂方面尝试解决这一问题，使用的手段为添加辅料和采用较复杂工艺来，克服其不稳定性。现有技术虽然在制剂方面提高盐酸甲氯芬酯的稳定性有一定效果但是需要添加较多辅料并且需要配合较为复杂的工艺，虽然有一定效果但是作用有限，限制了盐酸甲氯芬酯的应用，因为易水解盐酸甲氯芬酯在原料阶段不稳定，需要极高的保存条件。还有的现有技术尝试从改变晶型来获得较高稳定性的盐酸甲氯芬酯，如：中国申请CN103214382B，该申请提供的盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合与现有技术相比，具有更好的储存稳定性以及流动性，该发明人在试验中发现，该申请中获得的盐酸甲氯芬酯虽然在常温和加速条件下有较好的稳定性，但是在其他影响药物质量因素试验中稳定性较差，尤其是仍然有较高的引湿性，使盐酸甲氯芬酯易引湿水解。中国申请CN103396328B，该申请发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的盐酸甲氯芬酯化合物，该化合物引湿性很低，不易引湿水解并且具有极高的质量稳定性，但其生物利用度较低，副反应发生率较高。

发明内容

[0005] 本发明的发明目的在于提供一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物。

[0006] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：一种治疗小儿遗尿症的药物盐酸甲氯芬酯组合物，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.6-1.0重量份；所述的盐酸甲氯芬酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

[0007] 优选地，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.7-0.9重量份。

[0008] 优选地，所述的组合物的组成为：盐酸甲氯芬酯1重量份，氯化钠0.8重量份。

[0009] 优选地，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0010] 上述组合物中的盐酸甲氯芬酯晶体的制备方法包括以下步骤：（1）将盐酸甲氯芬酯溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸甲氯芬酯的需要溶剂用量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5；
（2）加热到35℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸甲氯芬酯晶体。

[0011] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。

[0012] 本发明人从盐酸甲氯芬酯固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的盐酸甲氯芬酯晶体化合物。本发明所提供的盐酸甲氯芬酯晶型化合物较现有技术相比吸湿性、流动性得到明显的改善，水分及杂质含量极低，稳定性更好，为制剂的制备提供了方便。本发明提供的盐酸甲氯芬酯晶体化合物较现有技术具有更高的生物利用度，副反应率降低。利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，水分及杂质含量极低，稳定性更好，生物利用度高，副反应率低。附图说明

[0013] 图1为本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0014] 下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

[0015] 实施例1：盐酸甲氯芬酯晶体的制备（1）将盐酸甲氯芬酯溶解于丙酮和水的混合溶剂中，每克盐酸甲氯芬酯的需要溶剂用量为80ml，丙酮和水的体积比为1:5；
（2）加热到35℃溶解后，冷却到室温后加入晶种；
（3）冷却至0℃以下，搅拌析晶，析晶的温度为-10℃，过滤，干燥，收集结晶物即得盐酸甲氯芬酯晶体。

[0016] 制备得到的盐酸甲氯芬酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

[0017] 实施例2：盐酸甲氯芬酯组合物的制备组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，氯化钠0.6重量份。

[0018] 制备方法为：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0019] 实施例3：盐酸甲氯芬酯组合物的制备组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，氯化钠0.7重量份。

[0020] 制备方法为：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0021] 实施例4：盐酸甲氯芬酯组合物的制备组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，氯化钠0.8重量份。

[0022] 制备方法为：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0023] 实施例5：盐酸甲氯芬酯组合物的制备组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，氯化钠0.9重量份。

[0024] 制备方法为：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0025] 实施例6：盐酸甲氯芬酯组合物的制备组成为：本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体1重量份，氯化钠1.0重量份。

[0026] 制备方法为：（1）按比例称取盐酸甲氯芬酯晶体和氯化钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

[0027] 对本发明制备的盐酸甲氯芬酯的试验例研究对比例1：按照专利CN103214382B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物；
对比例2：按照专利CN103396328B实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物。

[0028] 试验例1：吸湿性考察本试验例分别在湿度80% 和90% 的条件下，各取样品1g 置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。

[0029] 表1 吸湿性检测结果通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体不易吸湿，稳定性好。

[0030] 试验例2：流动性试验方法：分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使盐酸甲氯芬酯从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出盐酸甲氯芬酯堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：
表2 盐酸甲氯芬酯的流动性试验结果
通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体流动性明显改善。

[0031] 试验例3：稳定性试验将本发明实施例1制备的盐酸甲氯芬酯化合物和对比例1、对比例2按市售包装进行加速稳定性考察（40℃ ±2℃，RH 75%±5%），结果见表3。

[0032] 表3 盐酸甲氯芬酯化合物加速试验结果通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体在6个月内水分含量明显降低，总杂及单杂含量低，稳定性好。

[0033] 对本发明实施例1及对比文件1、对比文件2进行了24个月长期试验，结果发现本发明制备的盐酸甲氯芬酯晶体水分含量控制在0.10以内，明显低于现有技术，总杂及单杂含量低，稳定性好。

[0034] 试验例4：临床不良反应监测试验对本发明实施例1、对比例1、对比例2所提供的盐酸甲氯芬酯为例，进行临床试验，结果显示实施例副反应率4%，对比例1副反应率89%，对比例2副反应率为78%，表明本发明明显降低了副反应率，提高了临床用药的安全性。

[0035] 试验例5：生物利用度试验采用文献《盐酸甲氯芬酯胶囊在健康人体内的生物等效性研究》（中国药房2011 年第
22 卷第18 期）方法，通过DAS Ver 2.0 软件计算主要药动学参数，评价实施例1、对比例1、对比例2的生物利用度。实施例1、对比例1、对比例2的Cmax、AUC经对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t 检验和（1－2α）置信区间法进行评价，tmax采用非参数检验法。结果表明：本发明的盐酸甲氯芬酯晶型的Cmax、AUC值优于对照药的盐酸甲氯芬酯晶型，本发明药物在血浆中的消除半衰期tl/2大于对比例1、对比例2。表明本发明的盐酸甲氯芬酯晶型具有更好的吸收特性和生物利用度。

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