包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
阅读：432发布：2020-07-24
专利汇可以提供包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了延长释放药物剂型，其包含多个有包衣的珠，每个所述有包衣的珠包含：颗粒；包被在所述颗粒上的第一层，其包含氢吗啡 酮 、纳洛酮、抗 氧 化化合物和螯合化合物；以及包被在所述第一层上的第二层，其包含延长释放剂。所述剂型具有改善的 稳定性 和溶出性质。还公开了抗 氧化剂 (例如焦亚 硫酸 钠)与螯合剂(例如EDTA)的组合用于改善包含氢吗啡酮和纳洛酮的延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用途。，下面是包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物专利的具体信息内容。
1.延长释放药物剂型，其包含多个有包衣的珠，每个所述有包衣的珠包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)氢吗啡酮或其可药用盐、(ii)纳洛酮或其可药用盐、(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
2.根据权利要求1所述的延长释放药物剂型，其中(i)和(ii)以约2∶1至约1∶2的重量比存在。
3.根据权利要求1至2所述的延长释放药物剂型，其中(i)是氢吗啡酮的可药用盐。
4.根据权利要求1至2所述的延长释放药物剂型，其中(i)是盐酸氢吗啡酮。
5.根据权利要求1至4所述的延长释放药物剂型，其中(ii)是纳洛酮的可药用盐。
6.根据权利要求1至4所述的延长释放药物剂型，其中(i)是盐酸纳洛酮。
7.根据权利要求1至6所述的延长释放药物剂型，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫酸钠。
8.根据权利要求1至7所述的延长释放药物剂型，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸。
9.根据权利要求1至7所述的延长释放药物剂型，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸二钠盐。
10.根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：疏水性聚合物、亲水性聚合物、来自蛋白质的材料、树胶、经取代或未经取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然油、合成油、天然蜡、合成蜡以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
11.根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：纤维素醚、基于丙烯酸的聚合物、基于丙烯酸的共聚物、基于甲基丙烯酸的聚合物、基于甲基丙烯酸的共聚物、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
12.根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物选自：中性的基于丙烯酸的聚合物、中性的基于丙烯酸的共聚物、中性的基于甲基丙烯酸的聚合物、中性的基于甲基丙烯酸的共聚物、疏水性纤维素醚、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
13.根据权利要求1至9所述的延长释放药物剂型，其中所述延长释放化合物是乙基纤维素。
14.根据权利要求1至13所述的延长释放药物剂型，其中所述颗粒选自未有包衣的微晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
15.根据权利要求1至14所述的延长释放药物剂型，其还包含：
(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含防湿剂。
16.根据权利要求15所述的延长释放药物剂型，其中所述防湿剂包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
17.根据权利要求1至16所述的延长释放药物剂型，其为胶囊形式。
18.根据权利要求17所述的延长释放药物剂型，其中所述胶囊包含多个有包衣的珠。
19.根据权利要求17至18所述的延长释放药物剂型，其中所述胶囊是羟丙基甲基纤维素胶囊。
20.有包衣的珠，其包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)氢吗啡酮或其可药用盐、(ii)纳洛酮或其可药用盐、(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
21.根据权利要求20所述的有包衣的珠，其中(i)和(ii)以约2∶1至约1∶2的重量比存在。
22.根据权利要求20至21所述的有包衣的珠，其中(i)是氢吗啡酮的可药用盐。
23.根据权利要求20至21所述的有包衣的珠，其中(i)是盐酸氢吗啡酮。
24.根据权利要求20至23所述的有包衣的珠，其中(ii)是纳洛酮的可药用盐。
25.根据权利要求20至23所述的有包衣的珠，其中(i)是盐酸纳洛酮。
26.根据权利要求20至25所述的有包衣的珠，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫酸钠。
27.根据权利要求20至26所述的有包衣的珠，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸。
28.根据权利要求20至26所述的有包衣的珠，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸二钠盐。
29.根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：疏水性聚合物、亲水性聚合物、来自蛋白质的材料、树胶、经取代或未经取代的烃、可消化的碳水化合物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然油、合成油、天然蜡、合成蜡以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
30.根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：纤维素醚、基于丙烯酸的聚合物、基于丙烯酸的共聚物、基于甲基丙烯酸的聚合物、基于甲基丙烯酸的共聚物、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
31.根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物选自：中性的基于丙烯酸的聚合物、中性的基于丙烯酸的共聚物、中性的基于甲基丙烯酸的聚合物、中性的基于甲基丙烯酸的共聚物、疏水性纤维素醚、脂肪醇以及这些中任意的两种或更多种的任意混合物。
32.根据权利要求20至28所述的有包衣的珠，其中所述延长释放化合物是乙基纤维素。
33.根据权利要求20至32所述的有包衣的珠，其中所述颗粒选自未有包衣的微晶纤维素颗粒和甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
34.根据权利要求30至33所述的有包衣的珠，其还包含：
(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含防湿剂。
35.根据权利要求34所述的有包衣的珠，其中所述防湿剂包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
36.延长释放药物剂型，其包含置于羟丙基甲基纤维素胶囊中的多个有包衣的珠，每个所述有包衣的珠包含：
(a)颗粒；
(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)盐酸氢吗啡酮、(ii)盐酸纳洛酮、(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物，其中(i)和(ii)以约2∶1的重量比存在；
(c)包被在所述第一层上的第二层，所述第二层包含乙基纤维素；以及
(d)包被在所述第二层上的第三层，所述第三层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
37.根据权利要求36所述的有包衣的珠，其中所述颗粒是未有包衣的微晶纤维素颗粒。
38.根据权利要求36所述的有包衣的珠，其中所述颗粒是甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
39.抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的组合用于改善包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐的延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用途。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是基质剂型。
41.根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是经包被珠剂型。
42.根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是经包被颗粒剂型。
43.根据权利要求39所述的用途，其中所述剂型是国际公布号WO2011/141488中所描述的剂型。
44.根据权利要求39至43所述的用途，其中(i)和(ii)以约2∶1至约1∶2的重量比存在。
45.根据权利要求39至44所述的用途，其中(i)是氢吗啡酮的可药用盐。
46.根据权利要求39至44所述的用途，其中(i)是盐酸氢吗啡酮。
47.根据权利要求39至46所述的用途，其中(ii)是纳洛酮的可药用盐。
48.根据权利要求39至46所述的用途，其中(i)是盐酸纳洛酮。
49.根据权利要求39至48所述的用途，其中所述抗氧化化合物包含焦亚硫酸钠。
50.根据权利要求39至49所述的用途，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸。
51.根据权利要求39至49所述的用途，其中所述螯合剂包含乙二硝基四乙酸二钠盐。
包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0003] 发明背景
技术领域
[0004] 在其一个方面，本发明涉及包含氢吗啡酮或其可药用盐以及纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物剂型(prolonged release pharmaceutical dosage form)。在其另一个方面，本发明涉及这种延长释放药物剂型用于治疗人类的用途。
[0005] 现有技术的描述
[0006] 延长释放药物剂型是医疗从业者的工具库中用于治疗疾病的重要工具。与立即释放药物剂型(immediate release pharmaceutical dosage form)相比，一般归于延长释放药物剂型的常规益处之一包括由于降低施用频率而提高的患者依从性。
[0007] 有多种技术可用于获得延长释放剂型。可通过所谓的延长释放基质系统、延长释放包衣、渗透剂型、多层剂型等来表现延长释放性质。
[0008] 当开发延长释放制剂时，通常需要相对于所涉药物活性剂的物理化学性质和生理学性质来选择各自的制剂技术。对于制剂专家来说，这意味着大量的工作。当剂型包含诸如阿片样激动剂(理论上其可被滥用，即，不用于药用目的)的药物活性剂时，这将更是如此。
[0009] 因此，对包含作为药物活性剂的阿片样镇痛剂的药物剂型有着持续的兴趣，所述药物剂型提供延长释放性质并考虑了阿片样物质被滥用的可能性。
[0010] 国际公布号WO 2011/141488[Danagher等(Danagher)]教导了包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物。虽然Danagher中所公开的制剂代表本领域中的重要进步，但是仍然存在改善的空间。特别地，存在对Danagher中所举例说明的药物组合物的一些特定实施方案之稳定性和溶出性质之一或两者的改善空间。
发明内容
[0011] 本发明的一个目的是提供新的延长释放药物剂型。
[0012] 因此，在其一个方面，本发明提供了包含多个有包衣的珠的延长释放药物剂型，每个所述有包衣的珠包含：
[0013] (a)颗粒；
[0015] (c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
[0016] 在其另一个方面，本发明提供了有包衣的珠，其包含：
[0017] (a)颗粒；
[0018] (b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)氢吗啡酮或其可药用盐，(ii)纳洛酮或其可药用盐，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及
[0019] (c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。
[0021] (a)颗粒；
[0022] (b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)盐酸氢吗啡酮，(ii)盐酸纳洛酮，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物，其中(i)和(ii)以约2∶1的重量比存在；
[0023] (c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含乙基纤维素；以及[0024] (d)包被在第二层上的第三层，所述第三层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。
[0025] 在其又一个方面，本发明涉及抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的组合用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用途，所述延长释放剂型包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐。
[0026] 本发明人已经发现抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的组合可用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质(或溶出谱(dissolution profile)-这些术语在全文中可互换地使用)的用途，所述延长释放剂型包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐。虽然以下举例说明的实施方案集中在这种有包衣的珠形式的延长释放剂型，但是认为在其他剂型(例如Danagher中所述的那些)中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。因此，认为在包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐型作为活性成分的其他剂型(例如基质剂型等)中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。改善剂型稳定性的非限制实例包括改善剂型的24个月保质期(shelf life)稳定性。
[0027] 抗氧化化合物不受特别限制。
[0028] 优选地，抗氧化化合物选自焦亚硫酸钠、丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)、半胱氨酸(CYS)、α生育酚、抗坏血酸、磷酸、焦亚硫酸钾、提供抗坏血酸的抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠以及这些中两种或更多种的任意混合物。
[0029] 优选地，抗氧化化合物以以下的量存在：约0.001％至1.0％，更优选为约0.01％至约1.0％，更优选为约0.01％至约0.1％，更优选约0.01％至0.005％。
[0030] 在一个更优选的实施方案中，抗氧化化合物选自(括号中为优选的量)焦亚硫酸钠(约0.001％至约1.0％)、丁羟甲苯(BHT)(约0.01％至约1.0％)、丁羟茴醚(BHA)(约0.001％至约1.0％)、没食子酸丙酯(PG)(约0.001％至0.1％)、半胱氨酸(CYS)、α生育酚(约0.001％至约0.05％)、抗坏血酸(约0.01％至约0.1％)、磷酸(约0.001％至约
0.005％)、焦亚硫酸钾(约0.001％至约1.0％)、提供抗坏血酸的抗坏血酸钠(约0.01％至约0.1％)、亚硫酸氢钠(约0.001％至约1.0％)、亚硫酸钠(约0.001％至约1.0％)以及这些中两种或更多种的任意混合物。
0.005％)、焦亚硫酸钾(约0.001％至约1.0％)、提供抗坏血酸的抗坏血酸钠(约0.01％至约0.1％)、亚硫酸氢钠(约0.001％至约1.0％)、亚硫酸钠(约0.001％至约1.0％)以及这些中两种或更多种的任意混合物。
[0031] 最优选的抗氧化剂是焦亚硫酸钠(优选地以约0.001％至约1.0％的量使用)。
[0032] 螯合剂不受特别限制。
[0034] 当螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸盐(例如，EDTA HCl)时，优选的是，其以约0.005％至约0.1％的量使用。
[0035] 当螯合剂为富马酸时，优选的是，其以高达约0.004％的量使用。
[0036] 将上文所表示的抗氧化化合物和螯合剂的量称为％。这旨在意指延长释放剂型的含药部分的重量％。在本发明延长释放剂型的有包衣的珠实施方案的情况下，通常将活性成分用于药物层并且上述抗氧化化合物/螯合剂的量可为该药物层的重量％。在本发明延长释放剂型的基质实施方案的情况下，活性成分通常与一种或更多种基质形成材料混合以形成基质组合物，上述抗氧化化合物/螯合剂的量可为该基质组合物的重量％。
[0037] 优选实施方案详述
[0038] 可在不存在未在本文特别公开的任意一个或更多个要素、一个或更多个限制的情况下，适当地实施如以下说明性地描述的本发明。
[0040] 当将术语“包括/包含(comprising)”用于本说明书和权利要求中时，其不排除其他要素。对于本发明的目的而言，认为术语“由......组成(consisting of)”是术语“包含......(comprising of)”的优选实施方案。如果下文中将组定义为包含至少某些数量的实施方案，则这也理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。
[0041] 除非另外特别指明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
[0042] 在本发明的上下文中，术语“约”或“大约”表示本领域技术人员所理解的精确度区间以仍然确保所讨论的特征的技术效果。该术语通常表示偏离所表示数值的±10％，优选为±5％。
[0043] 术语“体外释放”及其语法变体以及类似的表达是指当根据如Ph.Eur.2.9.3第6版所描述的欧洲药典通过桨法测试体外释放速率时，药物活性剂(例如，氢吗啡酮HCl)从药物组合物中释放的释放速率。在500ml或900ml pH 1.2的模拟胃液(simulated gastric fluid，SGF)溶出介质中，通常将桨速设定为75rpm或100rpm。在各时间点抽取等份量的溶出介质，并通过HPLC分析，所述HPLC使用C18柱，用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70∶70；pH 2.9)以1.0ml/分钟的流速洗脱并在220nm下检测。如果在本发明的上下文中使用不同的测试方法(例如，具有40％(v/v)乙醇的SGF)测定体外释放速率，则其是特别地指明的。
[0044] 溶出液的量和桨设备的转速可取决于所测试的活性剂的量。例如，可在500ml溶出液中在75rpm下测试包含高达16mg氢吗啡酮HCl的药物组合物，然而可在900ml溶出液中在100rpm下测试更高剂量强度。
[0045] 术语“模拟胃液，pH 1.2”是指0.1N HCl，pH 1.2。
[0046] 在本发明的上下文中，术语“立即释放”或“常规释放”是指示出未由特定的制剂设计和/或制造方法刻意修饰的活性物质之释放的药物组合物。对于口服剂型，这意味着活性物质的溶出谱基本上取决于所述活性物质的固有性质。通常，术语“立即释放”或“常规释放”是指在45分钟时在体外释放＞75％(按重量计)的药物活性剂的药物组合物。
[0047] 在本发明的上下文中，可互换地使用术语“延长释放”和“控制释放”，并且其是指示出比通过相同途径施用的常规释放药物组合物更缓慢的活性剂释放的药物组合物。通过特定的制剂设计和/或制造方法来实现延长或控制释放。通常，术语“延长释放”和“控制释放”是指在45分钟时在体外释放≤75％(按重量计)的药物活性剂的药物组合物。
[0049] 为了获得“延长或控制释放”性质，通常使用已知的可延长从包含例如延长释放包衣的剂型中释放的材料。这种“延长或控制释放材料”的典型实例是疏水聚合物(例如乙基纤维素)、亲水聚合物(例如羟丙基纤维素)等。“延长或控制释放材料”的性质可取决于释放性质是否通过“延长释放包衣”来获得。术语“延长释放包衣材料”表示用于获得延长释放包衣的材料。
[0050] 术语“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”是指包含至少一种延长释放材料或控制释放材料以及至少一种氢吗啡酮和纳洛酮或者其可药用盐或衍生物的药物组合物。可互换地使用术语“延长释放材料”和“控制释放材料”。在“延长释放包衣制剂”或“控制释放包衣制剂”中，将“延长释放材料”或“控制释放材料”置于药物活性剂上以形成扩散阻挡层(diffusion barrier)。通常，与在基质制剂中不同，所述活性剂没有与延长释放材料密切混合并且延长释放包衣没有形成其中分布活性剂的三维结构。如该术语所指，所述延长释放材料形成了在活性剂之上的层。所述药物活性剂经过延长的时间段(例如，8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时)从延长释放包衣制剂中释放。
[0051] 应理解，如果药物活性剂的溶出谱与立即或常规释放制剂相比有所减缓，则认为材料可用作延长或控制释放材料。如果可将延长或控制释放材料用于制造延长或控制释放包衣，则认为所述材料为延长或控制释放包衣材料。
[0052] 用于将已经延长或控制的释放调整至特定谱的可药用赋形剂并不一定被视为延长或控制释放材料。
[0053] 当提及将延长释放包衣置于药物活性剂上时，不必将这解释为意指必须使这样的包衣直接在这样的药物活性剂上成层。当然，如果使药物活性剂在载体(例如nu-pareil珠)上成层，则可将所述包衣直接置于其上。
[0054] 可通过将药物活性剂与载体(例如non-pareil珠)组合并且将延长释放包衣置于所述组合上来获得具有控制或延长释放包衣的药物组合物。这样的包衣可由聚合物制成，所述聚合物例如纤维素醚(优选为乙基纤维素)、丙烯酸类树脂、其他聚合物及其混合物。这样的控制或延长释放包衣可包含另外的赋形剂，例如致孔剂(pore-former)、粘合剂等。
[0055] 本文相对于所有方面和实施方案公开的本发明意在涵盖使用氢吗啡酮和纳洛酮的任何可药用盐或衍生物。除非另外指明，否则涉及氢吗啡酮和纳洛酮的本发明的任何实施方案也指其盐并且优选为其盐酸盐。
[0056] 可药用盐包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等；以及金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等。
[0057] 氢吗啡酮和纳洛酮的可药用衍生物包括其酯以及经修饰形式，例如氢吗啡酮和纳洛酮的糖基化、聚乙二醇化或羟乙基化(hesylated)形式。
[0058] 除非特别地指明，提及药物活性剂(例如，使用术语“氢吗啡酮”)应仅指游离碱，否则如果下文中提及药物活性剂(例如氢吗啡酮)，则这通常还包括提及该药物活性剂之游离碱的可药用盐或衍生物。
[0059] 优选使用氢吗啡酮和纳洛酮两者的盐酸盐。
[0060] 在一个优选的实施方案中，所述药物剂型包含氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物作为仅有的药物活性剂。
[0061] 所述药物组合物可包含约1mg至约64mg，例如约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约40mg、约48mg或约64mg的盐酸氢吗啡酮或者等摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物(包括但不限于水合物和溶剂合物)或者等摩尔量的游离碱。当提及盐酸氢吗啡酮的量时，这是指无水盐酸氢吗啡酮。如果使用盐酸氢吗啡酮的水合形式，则其将以等同于前述无水盐酸氢吗啡酮的量使用。
[0062] 所述药物组合物可包含约0.5mg至约256mg，例如约0.5mg、约0.75mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约4mg、约8mg、约12mg、约16mg、约24mg、约32mg、约48mg、约64mg、约96mg、约128mg或约256mg的盐酸纳洛酮或者等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或包括但不限于水合物、溶剂合物的形式或者等摩尔量的游离碱。当提及盐酸纳洛酮的量时，这是指无水盐酸纳洛酮。如果使用盐酸纳洛酮的水合形式，则将以等同于前述无水盐酸纳洛酮的量使用。
[0063] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH1.2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0064] 在1小时时：按重量计25％至55％的药物活性剂，
[0065] 在2小时时：按重量计45％至75％的药物活性剂，
[0066] 在3小时时：按重量计55％至85％的药物活性剂，
[0067] 在4小时时：按重量计60％至90％的药物活性剂，
[0068] 在6小时时：按重量计70％至100％的药物活性剂，
[0069] 在8小时时：按重量计大于85％的药物活性剂，
[0070] 在10小时时：按重量计大于90％的药物活性剂。
[0071] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比，例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比包含这些活性剂。
[0072] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的氢吗啡酮和/或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0073] 在1小时时：按重量计30％至50％的药物活性剂，
[0074] 在2小时时：按重量计50％至70％的药物活性剂，
[0075] 在3小时时：按重量计60％至80％的药物活性剂，
[0076] 在4小时时：按重量计65％至85％的药物活性剂，
[0077] 在6小时时：按重量计75％至95％的药物活性剂，
[0078] 在8小时时：按重量计大于90％的药物活性剂，
[0079] 在10小时时：按重量计大于95％的药物活性剂。
[0080] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0081] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH1.2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0082] 在1小时时：按重量计10％至30％的药物活性剂，
[0083] 在2小时时：按重量计34％至54％的药物活性剂，
[0084] 在3小时时：按重量计53％至73％的药物活性剂，
[0085] 在4小时时：按重量计65％至85％的药物活性剂，
[0086] 在6小时时：按重量计75％至95％的药物活性剂，
[0087] 在8小时时：按重量计80％至100％的药物活性剂，
[0088] 在10小时时：按重量计大于90％的药物活性剂。
[0089] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0090] 在一些实施方案中，本发明涉及延长释放药物的经包被珠组合物，其包含至少氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物或者纳洛酮或其可药用盐或衍生物以及优选地与这些药物活性剂组合的至少一种延长释放材料；其中使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH1.2)中体外释放的氢吗啡酮或其可药用盐或衍生物和/或纳洛酮或其可药用盐或衍生物的量为：
[0091] 在l小时时：按重量计5％至45％的药物活性剂，
[0092] 在2小时时：按重量计15％至55％的药物活性剂，
[0093] 在3小时时：按重量计30％至70％的药物活性剂，
[0094] 在4小时时：按重量计35％至75％的药物活性剂，
[0095] 在6小时时：按重量计40％至80％的药物活性剂，
[0096] 在8小时时：按重量计50％至90％的药物活性剂，
[0097] 在10小时时：按重量计60％至100％的药物活性剂，
[0098] 在12小时时：按重量计65％至100％的药物活性剂。
[0099] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0100] 优选地，使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0101] 在1小时时：按重量计8％至42％的药物活性剂，
[0102] 在2小时时：按重量计18％至52％的药物活性剂，
[0103] 在3小时时：按重量计33％至67％的药物活性剂，
[0104] 在4小时时：按重量计38％至72％的药物活性剂，
[0105] 在6小时时：按重量计43％至77％的药物活性剂，
[0106] 在8小时时：按重量计53％至87％的药物活性剂，
[0107] 在10小时时：按重量计63％至97％的药物活性剂，
[0108] 在12小时时：按重量计73％至100％的药物活性剂。
[0109] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0110] 更优选地，使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0111] 在l小时时：按重量计15％至37％的药物活性剂，
[0112] 在2小时时：按重量计25％至47％的药物活性剂，
[0113] 在3小时时：按重量计38％至62％的药物活性剂，
[0114] 在4小时时：按重量计42％至66％的药物活性剂，
[0115] 在6小时时：按重量计50％至74％的药物活性剂，
[0116] 在8小时时：按重量计60％至84％的药物活性剂，
[0117] 在10小时时：按重量计68％至92％的药物活性剂，
[0118] 在12小时时：按重量计78％至100％的药物活性剂。
[0119] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0120] 甚至更优选地，使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0121] 在1小时时：按重量计19％至33％的药物活性剂，
[0122] 在2小时时：按重量计29％至43％的药物活性剂，
[0123] 在3小时时：按重量计43％至47％的药物活性剂，
[0124] 在4小时时：按重量计47％至61％的药物活性剂，
[0125] 在6小时时：按重量计55％至69％的药物活性剂，
[0126] 在8小时时：按重量计65％至79％的药物活性剂，
[0127] 在10小时时：按重量计73％至87％的药物活性剂，
[0128] 在12小时时：按重量计83％至100％的药物活性剂。
[0129] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0130] 甚至更优选地，使用欧洲药典的桨法在37℃下以100rpm在500ml或900ml模拟胃液(pH 1.2)中体外释放的药物活性剂的量为：
[0131] 在1小时时：按重量计1％至15％的药物活性剂，
[0132] 在2小时时：按重量计6％至26％的药物活性剂，
[0133] 在3小时时：按重量计15％至35％的药物活性剂，
[0134] 在4小时时：按重量计25％至45％的药物活性剂，
[0135] 在6小时时：按重量计40％至60％的药物活性剂，
[0136] 在8小时时：按重量计55％至75％的药物活性剂，
[0137] 在10小时时：按重量计60％至80％的药物活性剂，
[0138] 在12小时时：按重量计70％至100％的药物活性剂。
[0139] 所述药物活性剂可优选地为氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl。所述延长释放药物组合物可以以上述指定的量并以约2∶1至约1∶2的重量比(例如约2∶1、约1∶1或约1∶2的重量比)包含这些活性剂。
[0140] 在本发明的上下文中，在强化条件下储存意指使药物组合物长时间经受提高的温度和/或相对湿度(RH)。例如，典型的强化条件是指在25℃和60％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、12个月或18个月。另一些强化条件是指在30℃和
65％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或12个月。另一些强化条件是指在40℃和75％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
65％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或12个月。另一些强化条件是指在40℃和75％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
[0141] 这样的强化储存条件用于确定在患者家中的普通条件下药物组合物是否具有足以长时间储存而对其安全性和疗效没有不利影响的保质期。这样的不利影响可包括体外释放速率随时间改变，从而由于在施用之后释放不同量的活性剂而使得组合物的疗效受到影响。类似地，不利影响还可由药物活性剂的降解引起，这可降低功能性药物活性剂的总量或者导致形成有毒的副产物。
[0142] 如果在强化条件下储存之后观察到了体外释放谱的改变或者相对于药物组合物之活性剂的量的改变，这可表明存在稳定性问题。如果未观察到这样的改变，这反之意味着所述药物组合物是储存稳定的。
[0143] 上述强化储存条件可用于评估药物剂型是否具有至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月或者至少约36个月的保质期。通常18个月或更长时间的保质期可以是理想的，因为这通常与例如为制造目的而供应的赋形剂、活性剂等更好地相容。如果药物组合物在25℃和60％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月之后是储存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约12个月。如果药物组合物在30℃和65％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月之后是储存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约18个月。如果药物组合物在40℃和75％RH下储存至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或更多个月之后是储存稳定的，即具有基本上相同的释放速率，这通常表明保质期为至少约24个月，例如36个月。
[0144] 术语“基本上相同的释放速率”是指其中将经受强化条件的药物组合物的体外释放速率与参照组合物相比的情形。参照组合物是相同的药物组合物，但其未经受强化条件。如果经受了强化条件的组合物的体外释放谱与参照组合物的体外释放谱相比偏离不超过约20％、优选不超过约15％、更优选不超过10％并且甚至更优选不超过约5％，则认为体外释放速率是基本上相同的。
[0145] 术语“氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质”等是指由氢吗啡酮或纳洛酮、其可药用盐和衍生物的化学反应(例如降解)所形成的物质。可将这些物质区分为已知的氢吗啡酮相关物质(其中所述物质的种类及其来源是已知的)、已知的纳洛酮相关物质(其中所述物质的种类及其来源是已知的)以及未知的物质。对于未知的物质，其种类是未知的。然而，据推测，其来自氢吗啡酮和/或纳洛酮、其可药用盐和衍生物。应理解，术语“氢吗啡酮和纳洛酮相关物质”包括已知的氢吗啡酮相关物质、已知的纳洛酮相关物质以及未知物质的总和并且因此等同于术语“总氢吗啡酮和纳洛酮相关物质”。
[0146] 术语如“低于约4％的与氢吗啡酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”或者“低于约3％的与氢吗啡酮和纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”等表示前段所述的总物质的量低于基于以较低量存在的活性成分(即，氢吗啡酮或纳洛酮)或者以较低量存在于药物组合物中的其可药用盐或衍生物总量的按重量计的例如4％或3％。因此，如果药物组合物以按重量计1∶2的比例包含氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl，则总物质的量由已知的氢吗啡酮HCl相关物质、已知的纳洛酮HCl相关物质和未知物质的总和来计算，此时以氢吗啡酮HCl的量为参考。如果药物组合物以按重量计2∶1的比例包含氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl，则总物质的量由已知的氢吗啡酮HCl相关物质、已知的纳洛酮HCl相关物质和未知物质的总和来计算，此时以纳洛酮HCl的量为参考。
[0147] “已知的氢吗啡酮相关物质”包括氢吗啡酮n-氧化物、去甲羟基吗啡酮(noroxymorphone)、假氢吗啡酮(pseudohydromorphone)。
[0148] “已知的纳洛酮相关物质”包括去甲羟基吗啡酮(noroxymorphon)、10a-羟基纳洛酮(10a-hydroxynaloxon)、7，8-二去氢纳洛酮(7，8-didehydronaloxon)、假纳洛酮(pseudonaloxon)、3-o-烯丙基纳洛酮(3-o-allylnaloxon)。
[0149] 术语如“低于4％的已知的与氢吗啡酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”或者“低于3％的已知的与氢吗啡酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”等表示已知的氢吗啡酮相关物质的量低于基于组合物中氢吗啡酮或者其可药用盐或衍生物之总量的按重量计的例如4％或3％的已知的氢吗啡酮相关物质。
[0150] 术语如“低于4％的已知的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”或者“低于3％的已知的与纳洛酮或者与其可药用盐或衍生物相关的物质”表示已知的纳洛酮相关物质的量低于基于组合物中纳洛酮或者其可药用盐或衍生物之总量的按重量计的例如4％或3.0％的已知的纳洛酮相关物质。
[0151] 为了评估稳定性，可使药物组合物经受上述强化条件并测定总氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质的量。然后测定未经受强化条件的相同药物组合物之总氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质的量。认为该组合物为参照组合物。通常通过使用例如CAT柱的HPLC分析来进行“总氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质”的检测。然后通过计算色谱图中各个峰下的面积来测定物质的量(包括未知物质的量)。可通过使用纯的已知参照物质进行相同的分析来确定物质的身份。在另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下储存之后具有低于4％、低于3％、低于2％、低于1％、低于0.5％、低于0.2％或甚至低于0.1％的与氢吗啡酮或者其可药用盐或衍生物相关的和/或与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的总物质。
[0152] 在另一方面，本发明旨在提供药物组合物，其在强化条件下储存之后具有低于1％(例如低于0.5％、低于0.4％、低于0.3％、低于0.2％、低于0.1％或者甚至低于0.05％)的已知的与氢吗啡酮或者其可药用盐或衍生物相关的物质以及低于1％(例如低于0.5％)的已知的与纳洛酮或者其可药用盐或衍生物相关的物质。
[0153] 强化储存条件可与上文所述的相同。因此，典型的强化条件可以指在25℃和60％RH、在30℃和65％RH或者在40℃和75％RH下储存超过至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。
[0154] 如果在使其经受强化条件之后药物组合物具有不超过约4％(例如不超过约3％、优选不超过约2％、更优选不超过约1％并且甚至更优选不超过约0.5％)的氢吗啡酮和/或纳洛酮相关物质，则因此认为所述药物组合物是稳定的。
[0155] 可将根据本发明的延长释放组合物配制成不同的剂型。例如，延长释放组合物可采用片剂或小片剂的形式。片剂可以是包含例如连续的延长释放基质的整体式片剂(monolithic tablet)。然而，片剂或小片剂也可由多颗粒剂(将其压制成片剂)制成。这样的多颗粒剂可以例如包含任选地具有立即释放相的延长释放基质或者其上具有延长释放包衣并且任选地具有立即释放相的加载活性剂的珠。所述剂型还可采用这样的多颗粒剂(例如，可填充到胶囊中的颗粒或小片剂)的形式。
[0156] 选择延长释放药物组合物的体外释放速率以使得优选地经过至少12小时并且在一些实例中甚至高达24小时达到体内疗效。可将这样的组合物描述为“一天两次”或“一天一次”制剂，因为可按照这样的方案施用所述制剂。
[0157] 所述延长释放材料可以是已知能够赋予活性剂控制释放性质的任意材料。
[0158] 这样的材料可以是亲水和/或疏水材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸类聚合物、来自蛋白质的材料等。
[0159] 延长材料还可包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、矿物和油以及蜡。脂肪酸和脂肪醇优选地是具有C10至C30链、优选地具有C12至C24链并且更优选地具有C14至C20链或C16至C20链的那些。可优选诸如硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻醇和聚亚烷基二醇(polyalkyleneglycol)的材料。蜡可选自天然蜡和合成蜡，例如蜂蜡、巴西棕榈蜡。
油可以是植物油并且包括例如蓖麻油。
油可以是植物油并且包括例如蓖麻油。
[0160] 在本发明的上下文中可考虑的延长释放基质材料还可选自纤维素醚。
[0161] 术语“纤维素醚”包括用至少烷基和/或羟烷基衍生的来自纤维素的聚合物，其可以为亲水或疏水的。
[0162] 例如，所述延长释放基质材料可以是亲水的羟烷基纤维素，例如羟基(C1-C6)烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素并且特别优选为羟乙基纤维素。
[0163] 疏水的纤维素醚的实例包括例如乙基纤维素。可优选的是使用乙基纤维素。疏水的纤维素醚例如乙基纤维素可特别适合用于将醇抗性赋予药物组合物。
[0164] 用于根据本发明的延长释放基质制剂的特别合适的材料可选自丙烯酸类树脂的组。这样的丙烯酸类树脂可由(甲基)丙烯酸(共)聚合物制成。
[0165] 可获得多种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其可根据其残基的性质进行表征，例如中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物、具有阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物或者具有阳离子残基的(甲基)丙烯酸酯共聚合物。
[0166] 中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物包括具有按重量计95％至100％的具有中性残基的聚合单体的聚合物。具有中性残基的单体可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包含按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计60％至80％的甲基丙烯酸甲酯。例如，这样的聚合物可分别以商品名NE获得，其为按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计70％的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该聚合物通常以30％或40％的水性分散体的形式提供( NE 30D，NE 40D或 NM 30D)。
[0167] 具有功能性阴离子残基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有按重量计25％至95％的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和按重量计5％至75％的在烷基残基中具有阴离子基团的丙烯酸甲酯单体的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯也是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基残基中具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸单体可以是例如丙烯酸，并且优选甲基丙烯酸。这样具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可包含例如按重量计40％至60％的甲基丙烯酸和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸甲酯或按重量计60％至40％的丙烯酸乙酯。这些类型的聚合物可分别作为L100/ L 12.5或者 L 100-55/ L 30 D-55来获得。
[0168] 例如， L 100是按重量计50％的甲基丙烯酸甲酯与按重量计50％的甲基丙烯酸的共聚物。其还作为12.5％的溶液( L 12.5)来提供。
L 100-55是按重量计50％丙烯酸乙酯与按重量计50％甲基丙烯酸的共聚物。
其还作为30％的分散体( L 30 D-55)来提供。
L 100-55是按重量计50％丙烯酸乙酯与按重量计50％甲基丙烯酸的共聚物。
其还作为30％的分散体( L 30 D-55)来提供。
[0169] 具有阴离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物还可包含按重量计20％至40％的甲基丙烯酸和按重量计80％至60％的甲基丙烯酸甲酯。这些类型的聚合物通常可以以商品名 S来获得。其还作为12.5％的溶液( S 12.5)来提供。另一种类型的具有阴离子官能团的甲基丙烯酸共聚物可以以商品名 FS来获得，其通常包含按重量计10％至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计50％至70％的丙烯酸甲酯和按重量计5％至15％的甲基丙烯酸。因此， FS可以是按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计65％的丙烯酸甲酯和按重量计10％的甲基丙烯酸的聚合物。其通常作为30％的分散体来提供( FS 30 D)。
[0170] 具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有叔氨基的甲基丙烯酸共聚物。这样的共聚物可包含按重量计30％至80％的完全聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和按重量计70％至20％的在烷基的其余部分中具有叔氨基的丙烯酸甲酯单体。
[0171] 例如，在美国专利4,705,695(参见第3栏第64行至第4栏第13行)中公开了具有叔氨基官能团的合适单体。其包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2-二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基-2，2-二甲基丙酯。特别合适的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。在共聚物中具有叔氨基的单体的量可为20％至70％、40％至60％不等。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯的量可在按重量计70％至30％内。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。常规的具有叔氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可包含按重量计20％至30％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至30％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计60％至40％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的 E 100包含按重量计25％的甲基丙烯酸甲酯、按重量计25％的甲基丙烯酸丁酯和按重量计50％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一种常规的市售聚合物 E PO包含比例为25∶25∶50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
[0172] 另一种类型的具有阳离子官能团的(甲基)丙烯酸(共)聚合物是具有季氨基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。这种类型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物通常包含50％至70％的完全聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量计20％至40％的丙烯酸乙酯和按重量计12％至2％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物(2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride)。例如，这样聚合物可以以商品名 RS或 RL来获得。
[0173] 例如， RS包含按重量计65％的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计5％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
RL包含按重量计60％的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计10％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
RL包含按重量计60％的甲基丙烯酸甲酯的完全聚合的单元、按重量计30％的丙烯酸乙酯和按重量计10％的甲基丙烯酸2-三甲铵乙酯氯化物。
[0174] 延长释放制剂中的延长释放材料的量可以是基于药物组合物重量的按重量计约5％至90％、按重量计约10％至70％、按重量计约20％至60％、按重量计约20％至55％、按重量计约25％至50％、按重量计约25％至45％，优选为按重量计约30％至40％。并入所述组合物中延长释放材料的量可以是调节延长释放性质的一种方式。例如，如果提高延长释放材料的量，则可进一步延长释放。前述量是指药物组合物中延长释放材料的总量。因此，这些量可以指多种延长释放材料例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、疏水纤维素醚和/或脂肪醇的混合物。
[0175] 如果纤维素醚是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约5％至约30％、按重量计约5％至约25％、按重量计约5％至约20％，例如按重量计约5％、按重量计约7％、按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约18％、按重量计约20％。
[0176] 如果脂肪醇是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或者按重量计约25％。
[0177] 如果(甲基)丙烯酸(共)聚合物是在延长释放材料之间，则其通常以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约5％至约50％、按重量计约5％至约45％、按重量计约5％至约40％、按重量计约5％至约35％、按重量计约10％至约30％、按重量计约10％至约25％，例如按重量计约10％、按重量计约15％、按重量计约20％或者按重量计约25％。
[0178] 根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、粘合剂、释放速率调节剂、抗粘着剂等。
[0179] 还可称为稀释剂的填充剂可包括例如乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、多可溶性钙盐(如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)以及上述填充剂中两种或更多种的组合。
[0180] 已观察到，氢吗啡酮与纳洛酮的组合可能对湿气敏感，特别是当使用纤维素醚作为延长释放物质时。鉴于该情况，可优选的是使用不引入湿气(例如，以水的形式)的填充剂。在一些优选的实施方案中可因此使用无水填充剂，如无水乳糖。
[0182] 可优选的是使用硬脂酸镁与滑石粉的组合作为润滑剂。已发现，如果选择了适当量的这些润滑剂，则可例如提高用于压制的颗粒的流动性。
[0183] 因此，可优选的是使用以下量的润滑剂：基于药物组合物重量的按重量计约0.5％至约4％、按重量计约0.7％至约3％、按重量计约1％至约2％，例如按重量计约
1.0％、按重量计约1.1％、按重量计约1.2％、按重量计约1.3％、按重量计约1.4％、按重量计约1.5％、按重量计约1.6％、按重量计约1.7％、按重量计约1.8％、按重量计约1.9％或者按重量计约2.0％。可优选基于药物组合物重量的按重量计约0.75％至约1.25％的量，特别是当使用硬脂酸镁和滑石粉时。前述量是指组合物中所有润滑剂(即，包括混合物)的量。
1.0％、按重量计约1.1％、按重量计约1.2％、按重量计约1.3％、按重量计约1.4％、按重量计约1.5％、按重量计约1.6％、按重量计约1.7％、按重量计约1.8％、按重量计约1.9％或者按重量计约2.0％。可优选基于药物组合物重量的按重量计约0.75％至约1.25％的量，特别是当使用硬脂酸镁和滑石粉时。前述量是指组合物中所有润滑剂(即，包括混合物)的量。
[0184] 粘合剂可包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)及其组合。
[0185] 可优选的是使用HPC作为粘合剂，因为其可有利地影响片剂的硬度。
[0186] 因此，可优选的是使用以下量的粘合剂：基于药物组合物重量的按重量计约1％至约10％、按重量计约2％至约9％、按重量计约3％至约7％、按重量计约3％至约6％、按重量计约4％至约5％，例如按重量计约4.0％、按重量计约4.1％、按重量计约4.2％、按重量计约4.3％、按重量计约4.4％、按重量计约4.5％、按重量计约4.6％、按重量计约4.7％、按重量计约4.8％、按重量计约4.9％或者按重量计约5.0％。可优选基于药物组合物重量的按重量计约4.4％至约5.0％的量，特别是当使用HPC作为粘合剂时。前述量是指组合物中所有粘合剂(即，包括混合物)的量。
[0187] 可优选的是不使用聚维酮作为粘合剂。
[0188] 释放速率调节剂是可药用赋形剂，其可用于调节使用延长释放材料可另外获得的释放，例如加速释放或者使其进一步减缓。这样的释放调节剂可以是亲水物质，例如聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素等或者疏水物质，例如油、蜡等。其他释放调节剂可包括一些前述的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，例如 RLPO类型的聚合物或者树胶(例如黄原胶)。
[0189] 可优选诸如 类型的聚合物、低分子量羟丙基甲基纤维素(如羟丙甲纤维素(Hypromellose)K100M)或黄原胶的释放速率调节剂。
[0190] 这样的释放速率调节剂可以以以下的量存在：基于药物组合物重量的按重量计约1％至约20％、按重量计约2％至约19％、按重量计约3％至约18％、按重量计约4％至约
17％、按重量计约5％至约15％，例如按重量计约5％、按重量计约6％、按重量计约7％、按重量计约8％、按重量计约9％、按重量计约10％、按重量计约11％、按重量计约12％、按重量计约13％、按重量计约14％或者按重量计约15％。前述量是指组合物中所有释放速率调节剂(即，包括混合物)的量。
17％、按重量计约5％至约15％，例如按重量计约5％、按重量计约6％、按重量计约7％、按重量计约8％、按重量计约9％、按重量计约10％、按重量计约11％、按重量计约12％、按重量计约13％、按重量计约14％或者按重量计约15％。前述量是指组合物中所有释放速率调节剂(即，包括混合物)的量。
[0191] 应理解，可药用赋形剂的功能可以是重叠的。例如，如果选择适当的量，成球剂(spheronising agent)例如微晶纤维素还可用作填充剂。此外，如果例如用于具有包衣的延长释放制剂，则HPMC不仅可充当释放速率调节剂，而且还可充当粘合剂。
[0192] 延长释放包衣可由本领域中的常规材料制成。
[0193] 因此，其可选自例如选自以下的延长释放材料：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸类聚合物；(iii)聚乙烯醇或(iv)其混合物。可优选前述组的疏水性代表。可以以有机溶液或水溶液或者分散体的形式应用所述包衣。
[0194] 在一些实施方案中，控制释放包衣来自疏水控制释放材料的水性分散体。然后可将有包衣的组合物固化。
[0195] 在一些优选的实施方案中，所述控制释放包衣包括塑化剂，例如下文中描述的那些。
[0196] 在某些实施方案中，可用足以获得约2％至约20％(例如，约2％至约15％并且优选为约5％至约10％，例如6％、7％、8％或9％)的增重水平的量的包衣材料进行包衣以获得从所述制剂中的足够延长释放。
[0197] 包括烷基纤维素的纤维素材料和聚合物是非常适于根据本发明的包衣基底(例如珠、颗粒、片剂等)的延长释放材料。仅举例来说，一种优选的烷基纤维素聚合物为乙基纤维素。
[0198] 乙基纤维素的一种市售水性分散体为 例如ECD30(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。通过将乙基纤维素溶解于与水不溶混的有机溶剂中，然后在表面活性剂和稳定剂存在下使其在水中乳化来制备Aquacoat。在均质化以产生亚微米微滴之后，在真空下蒸发有机溶剂以形成假乳胶(pseudo latex)。
[0199] 乙基纤维素的另一种水性分散体作为 (Colorcon，Inc.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A.)市售。在制造过程中，通过将塑化剂并入分散体中来制备该产品。作为均质的混合物来制备聚合物、塑化剂(癸二酸二丁酯或中链甘油三酯)和稳定剂(油酸)的热熔化物，然后用碱性溶液稀释以获得水性分散体，可将其直接应用到基底上。
[0200] 在本发明的另一些实施方案中，所述延长释放包衣材料是可药用丙烯酸类聚合物，其包括但不限于：丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
[0201] 在某些优选的实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或更多种甲基丙烯酸铵共聚物。甲基丙烯酸铵共聚物是本领域中公知的，并且描述为具有少量季铵基团的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物。典型的实例包括 RS30D(其是低渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)和 RL30D(其是高渗透性的甲基丙烯酸铵聚合物)。Eudragit RL和Eudragit RS是水可膨胀的，并且由这些聚合物所吸收的水的量是pH依赖型，然而，用Eudragit RL和RS包衣的剂型是非pH依赖型。
[0202] 丙烯酸包衣可包含来自Rohm Pharma的商品名分别为 RL30D和RS30D的两种市售的丙烯酸类树脂漆的混合物。本发明的 RL/
RS分散体可以以任何期望的比例混合以最终获得具有期望溶出谱的延长释放制剂。
RS分散体可以以任何期望的比例混合以最终获得具有期望溶出谱的延长释放制剂。
[0203] 如果以充足的量应用，则可用作延长释放包衣材料的另一些聚合物为例如亲水聚合物(例如羟丙甲纤维素)。
[0204] 上述包衣还可以组合应用。此外，可通过提高包衣材料的量并由此提高包衣的厚度来影响剂型的释放性质。
[0205] 在其中包衣包含疏水的控制释放材料之水性分散体的本发明的一些实施方案中，疏水材料的水性分散体中包含有效量的塑化剂还可改善所述延长释放包衣的物理特性。例如，因为乙基纤维素具有相对高的玻璃转变温度并且在正常包衣条件下不可形成柔性膜，所以可优选的是在将其用作包衣材料之前将塑化剂并入到含有延长释放包衣的乙基纤维素包衣中。通常地，包衣溶液中所包含的塑化剂的量是基于成膜剂的浓度，例如最经常为成膜剂的按重量计约1％至约50％。
[0206] 用于乙基纤维素的合适塑化剂的实例包括水不溶性塑化剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯，但也可使用其他水不溶性塑化剂(例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是用于本发明的乙基纤维素之水性分散体的尤其优选的塑化剂。
[0207] 用于本发明基于丙烯酸的聚合物的合适塑化剂的实例包括但不限于柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯)、邻苯二甲酸二丁酯以及可能的1，2-丙二醇。已证明适于增强由丙烯酸膜(例如 RL/RS漆溶液)所形成的膜的弹性之其他
塑化剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯。
塑化剂包括聚乙二醇、聚丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯。
[0208] 可配制本文所述的根据本发明的药物组合物以提供每毫克氢吗啡酮施用量约1162h*pg/ml至约2241h*pg/ml并且优选为约1328h*pg/ml至约2075h*pg/ml的平均AUCt和每毫克氢吗啡酮施用量约122pg/ml至约234pg/ml并且优选为约139pg/ml至约218pg/ml的平均Cmax以及约1小时至约4.5小时、优选为约1.5小时至约4小时并且更优选为约
1.5小时至约3小时的平均tmax。这些值优选地是指向健康对象的单剂量施用。优选地，在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax的平均值是指几何平均值。
1.5小时至约3小时的平均tmax。这些值优选地是指向健康对象的单剂量施用。优选地，在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax的平均值是指几何平均值。
[0209] 可配制本文所述的根据本发明的药物组合物(特别是经包被珠的实施方案)以提供每毫克氢吗啡酮施用量约5.900ng＊h/mL至约8.400ng＊h/mL并且优选为约6.500ng＊hg/mL至约8.400ng＊hg/mL的平均AUCt和每毫克氢吗啡酮施用量约0.390ng/ml至约0.726ng/mL并且优选约0.590ng/mL至约0.726ng/mL的平均Cmax以及约1小时至约4.5小时、优选约1.5小时至约4小时并且更优选为约4.0小时至约6.5小时的平均tmax。这些值优选地是指向健康对象的单剂量施用。优选地，在禁食状态下施用。Cmax、AUCt和tmax的平均值是指几何平均值。
[0210] “Cmax值”表示活性剂氢吗啡酮的最大血浆浓度。
[0211] “tmax值”表示达到Cmax值的时间点。换言之，tmax是观察到的最大血浆浓度的时间点。
[0212] “AUC(曲线下面积)”值与浓度曲线的面积相对应。AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比例，并且因此是生物利用度的量度。
[0213] “AUCt值”是在来自施用的时间对最终可测量浓度之血浆浓度-时间曲线下面积的值。通常使用线性梯形法(linear trapezoidal method)计算AUCt值。
[0214] 当测量健康对象(其可以是健康的人)的药物代谢动力学参数例如平均tmax、cmax和AUCt时，其通常通过测量约16至24个健康人对象的测试群体中血浆值随时间的发展而获得。管理机构例如欧洲药品管理局(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products，EMEA)或者美国食品及药品管理局(Food and DrugAdministration，FDA)通常会接受获得自例如16位或24位测试者的数据。然而，包括较少参与者(例如，8位至16位参与者)的初始试验也可以是可接受的。
[0215] 本上下文中的术语“健康”对象是指典型的男性或女性，通常为白种人，具有平均的身高、体重和生理参数(例如血压等)值。根据基于并根据临床试验国际协调会(International Conference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)推荐的入选和排除标准来选择用于本发明目的的健康人对象。
[0216] 对于本发明的目的而言，可根据常规入选和排除标准来鉴定健康对象。
[0217] 因此，入选标准包括，例如，≥18岁且≤45岁的年龄；19kg/m2至29kg/m2范围内的BMI，以及60kg至100kg范围内的男性体重和55kg至90kg范围内的女性体重；女性必须非哺乳、非妊娠的，并且在接受所研究药物之前24小时内提供阴性的尿β-hCG妊娠测试；通常良好的健康状态，由在病史、体格检查、临床实验室测试、生命体征和ECG等上没有明显异常的发现所证明。
[0218] 排除标准包括例如在试验药物(study medication)第一次给药的3个月内暴露于任何研究药物(investigational drug)或安慰剂；在试验药物第一次给药之前30天内有任何显著的疾病；在研究前筛查时鉴定出病史、体格检查或实验室分析的任何临床上显著的异常；在试验药物第一次给药之前21天内使用任何处方药物(除了避孕药和用于绝经女性的HRT)，或者7天内使用非处方药物，包括酸控制剂、维生素、草药产品和/或矿物质补充剂；已知干扰胃肠药物吸收(例如，延迟胃排空、吸收不良综合征)、分布(例如，肥胖)、代谢或排泄(例如，肝炎、肾小球肾炎)的并发医学病症；或者研究者认为可危害对象安全地完成所述研究的能力的并发医学病症的病史；对其对象需要药理治疗的癫痫发作病史；目前一天超过5只香烟的吸烟史；具有根据DSM-IV标准滥用活性剂或者滥用物质或酒精的过往史之证据的对象；报告每天规律摄入2次或更多次酒精饮品或者在筛查时血液酒精水平≥0.5％的对象；在试验药物第一次给药之前3个月中捐献超过500mL血液或血液制品或者其他大量失血；在研究前筛查中对于在筛查时所收集的尿标本中已知对氢吗啡酮、纳洛酮或相关化合物等敏感的乙醇、阿片类、巴比妥类、安非他明类、可卡因代谢物、美沙酮、丙氧芬、苯环利定、苯二氮 类和大麻素类中的任何阳性结果。
[0219] 可药用赋形剂可包括上文中所提及的填充剂、粘合剂、润滑剂、释放速率调节剂、成球剂、抗粘着剂等。然而，这些赋形剂中的一些(例如润滑剂)可在随后阶段添加。
[0220] 可用不同的技术来获得这样的颗粒。例如，可使用转筒制粒或流化床制粒。
[0221] 可在与至少一种药物活性剂混合之前，干燥通过湿法制粒挤出生产的颗粒。
[0222] 通常，在约0.5％至约5.0％的湿度、在约20℃至约90℃的温度下进行干燥并保持约10分钟至约3小时的时间。可优选在环境湿度、在约40℃至约90℃的温度下进行干燥并保持约15分钟至约2小时的时间。
[0223] 然后可任选地对颗粒进行筛选以选择基本上均匀大小的颗粒。在对其进行压制之前选择基本上均匀大小的颗粒可改善最终延长释放药物组合物的延长释放性质，因为之后推定活性剂和颗粒呈现出更均匀的分布，这可防止释放谱中的不规则性。通常认为其中至少约70％、优选为至少约80％、更优选为至少约90％为大约相同平均大小的颗粒是基本上均匀大小的颗粒。
[0224] 优选地，选择以下平均大小的颗粒：约100μm至约2mm，更优选为约100μm至约1mm，甚至更优选为约100μm至约600μm。可使用具有合适筛孔尺寸的筛子进行选择。
[0225] 在一些实施方案中，在对颗粒大小进行选择之前可研磨所述颗粒。研磨可提高选择步骤的收率并且改善颗粒用于随后压制步骤的适合性。对于研磨，可使用例如旋转锤磨机(rotary hammer mill)或者顶部/底部驱动的锥形磨机(conical mill)。
[0226] 对于压制药物活性剂与颗粒而言，可使用典型的压片设备，例如Fette或Kilian压片机。
[0227] 当压制颗粒和活性剂时，还可包括可药用赋形剂，因为其在本领域中经常使用。例如，可添加润滑剂、抗粘着剂、粘合剂等。对于润滑剂而言，以前述量使用的硬脂酸镁和/或滑石粉可以是有利的。
[0229] 可通过本领域中常规的方法(如流化床喷雾)来生产所述延长释放包衣。
[0230] 将参照以下非限制性实施例来举例说明本申请的多种实施方案，所述非限制性实施例不应用于解释本发明的范围。实施例
[0231] 虽然以下举例说明的实施方案集中在这种以有包衣的珠形式的延长释放剂型，但是认为在其他剂型(例如Danagher中所述的那些中)也可发现稳定性和/或溶出性质中的改善。因此，认为在包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐型作为活性成分的其他剂型(例如基质剂型等)中也可发现稳定性和/或溶出性质中的改善。因此，本发明旨在涵盖这些另外的延长释放剂型。
[0232] 进一步改善了Danagher的实施例18中来自制剂A和制剂B的控制释放珠剂型以满足产品保质期内相关物质和溶出释放速率上的稳定性要求。已经发现，将氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如EDTA钠)的组合包含在Danager的实施例18中的制剂A和制剂B中，导致24个月的建议的保质期时总杂质的改善——即，制剂稳定性的改善。
[0233] 研究了多个变量并且基于所述研究鉴定赋形剂并对其进行调整以获得在产品保质期内稳定的成品。以下描述了制造的一般方法，然后是多种研究和发现。
[0234] 可方便地在以下3个阶段中制造氢吗啡酮和纳洛酮的控制释放多颗粒珠制剂：(i)立即释放包衣(药物成层)，控制释放包衣以及(iii)外层包衣。在以下实施例中，在具有Wurster柱的流化床干燥机中进行所有3个阶段。
[0235] 实施例1
[0236] 该实施例涉及添加抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)和螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的一种或两种。在药物成层阶段添加这些以防止活性药物成分的任何降解。根据表1所示的细节生产药物制剂。应注意，制剂A和制剂B与Danagher的实施例18中的制剂相同——这些制剂不包含抗氧化剂和/或螯合剂。
[0237] 表1-抗氧化剂和螯合剂对总杂质的影响
[0238]
[0239] 从稳定性数据可以得出结论，添加焦亚硫酸钠和乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物改善了成品中氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl的稳定性。基于这些结果，认为对药物层使用抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)和螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)导致制剂稳定性的改善。
[0240] 实施例2
[0241] 该实施例集中在核心基底(core substrate)上。特别地，在药物成层过程期间，通过将氢吗啡酮HCl/纳洛酮HCl与粘合剂(例如羟丙甲纤维素、聚乙二醇膜包衣浓缩物或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物)以及焦亚硫酸钠和乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物一起混合来制备水溶液。将该溶液喷雾在核心基底上。
[0242] 改变核心基底类型以了解对成品的降解稳定性曲线的影响。最初评估表明糖球可存在与氢吗啡酮HCl和纳洛酮HCl的不相容性。因此，然后基于表2中所列的细节选择四种类型的基底来生产制剂：
[0243] (1)微晶纤维素球(MCC球， 700)，
[0244] (2)用约20％的聚乙烯醇-聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(Kollicoat防湿屏障赋形剂)预先包被的微晶纤维素球(MCC球， 700)，如KPM球所述的，
[0245] (3)二氧化硅球，以及
[0246] (4)甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球(18/20目)。
[0247] 表2.核心基底对总杂质的影响
[0248]
[0249]
[0250] ＊添加至Kollicoat Protect
[0251] 稳定性数据表明起始核心基底材料对成品中总杂质的量具有显著的影响。基于加速稳定性数据，明显的是，在控制降解产物形成方面，甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球和KPM球更有效地提供更稳定的成品。此外，已经确定甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球在控制未知降解产物中更有效，而KPM球比MCC球在控制已知降解产物中更有效。然而，甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素未有包衣的球更有效地控制成品中的未知降解产物的形成。因此，认为甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮和微晶纤维素未有包衣的球是整体优良的以用于本发明的延长释放剂型。
[0252] 因此，在药物成层过程期间，通过将氢吗啡酮HCl、纳洛酮HCl、焦亚硫酸钠、乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物与羟丙甲纤维素、聚乙二醇膜包衣浓缩物或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物在水中混合来制备水溶液。然后，将澄清的溶液喷雾在微晶纤维素球(MCC球)或甘露醇-聚乙烯吡咯烷酮球上以制造立即释放(IR)珠。
[0253] 通过用水性乙基纤维素分散体和致孔剂(例如聚乙二醇膜包衣浓缩物)的分散体包被IR珠来生产控制释放(CR)珠(在整个说明书中还称为延长释放)。根据设备和制造批次大小通过应用若干不同比例(80∶20至97∶3)的水性乙基纤维素分散体与聚乙二醇膜包衣浓缩物来优化该控制释放混悬液的量。还改变百分比增重(8％至17％)以有效地控制释放速率并获得同Danagher的实施例18的B中每个制剂A和制剂B一样的目标溶出谱。
[0254] 实施例3
[0255] 该实施例集中于说明在控制释放珠上使用外层包衣以达到期望的溶出和总杂质量，以及如果需要的话，说明用于外层包衣过程阶段的聚合物对产品的稳定性和溶出速率的影响。表3列出了该实施例中所生产的制剂的细节。
[0256] 表3-外层包衣随时间对溶出释放速率的影响
[0257]
[0258]
[0259] ＊添加至KollicoatProtect
[0260] 表3-续.外层包衣随时间对溶出释放速率的影响
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271] 该实施例的这个结果清楚地说明了将外层包衣添加至控制释放珠的有利效果。可以得出结论，聚合物的添加对成品稳定性具有改善的效果。外层包衣的添加在控制释放阶段提高了所述珠的溶出速率。当以控制释放珠的2％至3％的增重添加聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物时，该提高小于5％。在所有其他情况下，无论是在控制释放珠上添加另一种聚合物还是不添加外层包衣，释放速率都大于5％并且随着时间继续提高。此外，通常被用作湿气控制阻隔聚合物的其他聚合物(例如Opadry clear、Opadry AMB、Opadry 200和Kollicoat Protect)并不提供像聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物所提供的显著湿气保护。当稳定性数据示出在60℃/95％RH下保持96小时的4.99％总杂质时，不进行批次HN1207的溶出测试。
[0272] 批次PT120027及其外层包衣批次PT120028清楚地示出在不同时间点溶出释放谱的变化小于5％。
[0273] 其中在制造外层有包衣的珠期间以2％至3％的增重添加聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的批次PT120028和HN1216KU也示出溶出速率随时间的变化小于10％。
[0274] 基于该实施例中的结果，在制造过程的第3阶段，当用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的水溶液包衣时，控制释放珠更稳定。
[0275] 溶出速率是成品的重要质量属性，如该实施例结果中所列出的，其可由作为外层包衣系统的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的添加来控制。注意，Danagher的实施例18中的制剂A和制剂B在外层包衣层中不包含该聚合物。
[0276] 在该实施例中使用以下设备过程条件：
[0277] 设备：GPCG1 Wurster包衣机
[0279] 雾化压力：2巴
[0280] 空气流速：6至7m/s
[0281] 在表4中提供了在不同阶段所使用的包衣温度和喷雾速度。
[0282] 表4-在制造过程期间的过程参数
[0283]
[0284] 实施例4
[0285] 在该实施例中，基于表5中列出的细节制备多个药物制剂。
[0286] 将批量(bulk)珠装入硬壳胶囊中。这可以使用羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)或硬明胶胶囊来进行。该研究集中在确定胶囊壳类型对产品稳定性的影响上。
[0287] 表5-胶囊壳类型对总杂质的影响
[0288]
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