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包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法

阅读：466发布：2023-03-04

专利汇可以提供包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法，所述包覆有脂质的水凝胶粒子通过将水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中制得。与制备水凝胶核囊泡的现有方法不同，本发明能够通过乳化法有效地制备包覆有脂质的水凝胶粒子，而不涉及水凝胶表面的化学处理或者稀释的步骤，从而有利于批量生产并防止药物包封效率降低。本方法可以广泛用于油/ 水溶性活性物质的输送载体或细胞结构再现的研究，更具体地，本发明的含有天然保湿因子的角质形成细胞模拟物能够长时间含有大量结合水，从而展现出众的保留水分和保湿的能力，以及为保湿化妆品的成分提供一种组合物。，下面是包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，包括：
(a)将脂质溶解在有机溶剂中；和
(b)将水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的所述有机溶剂中以制备包覆有脂质的水凝胶粒子，
其中，所述方法还包括添加活性物质，
其中，所述活性物质是水溶性活性物质或油溶性活性物质，
其中，所述方法还包括，与所述分散水凝胶粒子同时或者在所述分散水凝胶粒子之前或之后，加入水溶性活性物质，
其中，所述活性物质包括天然保湿因子，
其中，所述有机溶剂包含：主有机溶剂；和C1-C6醇，其中所述主有机溶剂是沸点为40-
110℃的非极性溶剂并选自烃、卤代烃和芳香烃，
其中，所述主有机溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯和二甲醚中的一种或更多种，
其中，所述醇的含量为所述主有机溶剂的含量的20-70％。
2.根据权利要求1所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述脂质为选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙二醇和氢化磷脂酰胆碱中的一种或更多种。
3.根据权利要求1所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述脂质的含量为所述水凝胶干重的2-10倍。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，还包括：
(c)将水加入到上述(b)所得的分散体中并进行减压蒸馏，
其中所述水凝胶粒子是由水溶性聚合物和水溶性交联剂制得的。
5.根据权利要求4所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中上述(a)中所述将脂质溶解在有机溶剂中还包括将油溶性活性物质或药物溶解在所述有机溶剂中。
6.根据权利要求4所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中上述(b)中所述水溶性聚合物为选自透明质酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯基醚共聚物、明胶、褐藻胶、甲基丙烯酸羟乙酯、卡拉胶、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧基乙烯基共聚物、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚二氧戊环、聚丙烯酸、聚丙烯酰基乙酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯中的一种或更多种。
7.根据权利要求4所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中上述(b)中所述交联剂为选自乙二醇、甘油、聚氧乙二醇、氯化钙、双丙烯酰胺、邻苯二甲酸二芳基酯、己二酸二芳基酯、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、三甘油二缩水甘油醚、三芳胺和乙二醛中的一种或更多种。
8.根据权利要求4所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其还包括，与所述分散水凝胶粒子同时或者在所述分散水凝胶粒子之前或之后，加入药物。
9.根据权利要求1所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述活性物质还包括选自以下的至少一种：L-抗坏血酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、烟酸生育酚酯、亚油酸、辅酶Q10、白藜芦醇、硫辛酸、三甲氧基肉桂酸百里酚酯、姜黄素、四氢姜黄素、齐墩果酸、熊果酸、桦木醇、桦木酸、香叶木素、栎精、番茄红素、莰非醇、藤黄菌素、曲酸、神经酰胺、肽化合物、氨基酸和咖啡因。
10.根据权利要求5所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述活性物质还包括选自以下的至少一种：L-抗坏血酸、表没食子儿茶素没食子酸酯、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、烟酸生育酚酯、亚油酸、辅酶Q10、白藜芦醇、硫辛酸、三甲氧基肉桂酸百里酚酯、姜黄素、四氢姜黄素、齐墩果酸、熊果酸、桦木醇、桦木酸、香叶木素、栎精、番茄红素、莰非醇、藤黄菌素、曲酸、神经酰胺、肽化合物、氨基酸和咖啡因。
11.根据权利要求1所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述天然保湿因子包含选自氨基酸、吡咯烷酮羧酸钠、乳酸钠和脲中的一种或更多种。
12.根据权利要求11所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述氨基酸包含选自丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、酪氨酸和丙氨酸中的一种或更多种。
13.根据权利要求1所述的用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法，其中所述天然保湿因子的含量为所述包覆有脂质的水凝胶粒子的含量的5-30wt％。

说明书全文

包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法

技术领域

[0001] 本公开涉及一种用于以脂质对水凝胶粒子表面进行包覆的方法。

背景技术

[0002] 水凝胶核囊泡，也称为脂珠（lipobead），其中脂质双层包围交联的水凝胶粒子的表面，是展现出脂质体和水凝胶粒子两者特征的新型囊泡，并且在结构和形状上与细胞骨架相似。由于如此的结构特征，水凝胶核囊泡用于脂质双层特征的分析和细胞模型例如生物传感器的研究。其可以在其内部/外部携带亲水的/疏水的物质，并且当使用对刺激敏感的水凝胶作为核时，其可以用作能够响应外部刺激来调节所含物质释放的对刺激敏感的药物载体。

[0003] 到目前为止，有两种已知的用于制备水凝胶核囊泡的方法。这两种方法是：将水凝胶粒子与脂质体溶液混合，以使脂质体吸附在水凝胶粒子的表面上；和，制备在内部水相含有水凝胶生成材料（即单体、引发剂和交联剂）的脂质体，并在所述脂质体内部进行聚合。第一种方法为了脂质双层的有效吸附需要将脂肪酸、卵磷脂等共价键合到水凝胶表面上的预处理。此外，第二种方法需要用过量的水稀释，以防止未包含在脂质体内部的单体聚合。同样地，两种方法都涉及复杂的工艺并且不适用于批量生产。

[0004] 如今，由于环境或生活方式变化造成的通过空调进行人为的温度控制、源于日常生活的压力和源于环境污染的皮肤压力、频繁的化妆和洗脸以及自然皮肤老化等原因，许多人因为角质层湿分的流失使皮肤变得干燥、粗糙、脆弱和暗淡等，所以越来越多地需要皮肤保湿剂。

[0005] 皮肤主要由表皮、真皮和皮下组织这三层按从外到内的顺序构成。其保护身体内部器官免受温度和湿度变化、紫外线以及来自外部环境的其他物理和化学刺激的影响。特别地，表皮对于防止水分从身体流失起重要作用。表皮按从外到内的顺序由角质层、颗粒层、棘层和基底层组成。角质层的细胞发挥像砖一样的作用，而角质形成细胞之间的脂质发挥像砂浆一样的作用，从而形成皮肤屏障。在健康人的角质形成细胞中，帮助保留水分的天然保湿因子（natural moisturizing factor，NMF）以高浓度存在。例如，由于氨基酸是水溶性的，因此其有效地与水结合并防止水分从皮肤流失。

[0006] 近来，发现当基底层中的角质形成细胞正常地分化为最外面的角质层的角质形成细胞时，防止皮肤干燥的持水能力能够保留。也就是说，在角化过程中，细胞产生天然保湿因子和细胞间脂质，其结果是角质层变得严密且柔软，可以发挥屏障的作用。人越老皮肤越干燥。在生理上，这意味着角质层更新时间增加、表皮细胞脂质合成能力降低以及角质层保湿因子和脂质的水平降低。因此，通过促进角质形成细胞分化和从而导致细胞屏障增强，能够增强皮肤的持水能力并提供保护使其不受外部环境影响。

[0007] 直到最近，吸收水分的湿润剂或阻止水分流失的吸留性保湿剂已经用于保留角质层内的水分。可用作湿润剂的有甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、山梨醇和2-吡咯烷酮-5-羧酸钠等，但其用到皮肤上时感觉相当粘。脂质例如神经酰胺、必需脂肪酸和脂质复合物等已经用作吸留性保湿剂。但是，难以保持乳液剂型的稳定性或制备透明的凝胶产品。关于以湿润剂和吸留性保湿剂二者的功能为特征的有效保湿剂的研究少有报道。

[0008] 公开内容

[0009] 技术问题

[0010] 本公开针对提供能够含有高效活性物质的包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法，所述包覆有脂质的水凝胶粒子可以有效地制备而不涉及复杂的工艺。本公开还针对提供含有天然保湿因子的展现出众保湿效果的角质形成细胞模拟物、其制备方法和含有该物质的用于保湿的化妆品组合物，所述角质形成细胞模拟物以与皮肤角质形成细胞相似的高浓度包含天然保湿因子，因此具有改善的持水能力，并被脂质层状结构包围以阻止水分流失。

[0011] 解决方案

[0012] 在一个总的方面，本公开提供包覆有脂质的水凝胶粒子及其制备方法，所述包覆有脂质的水凝胶粒子通过将水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中制得。

[0013] 在本公开的一个示例性实施方案中，所述制备方法可以包括：

[0014] （a）将脂质溶解在有机溶剂中；

[0015] （b）将由水溶性聚合物和水溶性交联剂制得的水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中；和

[0016] （c）将水加入到上述（b）所得的分散体中并进行减压蒸馏。

[0017] 在另一个总的方面，本公开提供包覆有脂质的水凝胶粒子，包含：水凝胶粒子；和包围所述水凝胶粒子的脂质包覆层，所述包覆有脂质的水凝胶粒子通过将水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中制得。

[0018] 在本公开的一个示例性实施方案中，包覆有脂质的水凝胶粒子可以是角质形成细胞模拟物，所述角质形成细胞模拟物可包含：含有天然保湿因子的水凝胶粒子；和包围所述水凝胶粒子的脂质包覆层。

[0019] 在另一个总的方面，本公开提供含有包覆有脂质的水凝胶粒子作为活性成分的化妆品组合物，其中所述水凝胶粒子含有活性物质。

[0020] 有益效果

[0021] 与制备水凝胶核囊泡的现有方法不同，本公开可以通过简单的方法进行单批有效的制备，而不涉及水凝胶表面的化学处理或稀释。因此，生产成本低并可批量生产。此外，本公开能够防止药物包封效率降低，因此具有良好的装载效率。本公开的方法可以广泛用于各种油/水溶性活性物质或药物的载体或者细胞结构再现的研究。具体地，本公开的包含天然保湿因子的角质形成细胞模拟物可以长时间含有大量结合水，因此展现出出众的持水能力和保湿效果。本公开还提供含有相同物质作为保湿成分的化妆品组合物。附图说明

[0022] 图1示出了根据本公开一个示例性实施方案的包覆有脂质的水凝胶粒子的光学显微图像（a）和偏振光显微图像（b）。

[0023] 图2示出了根据一个对比例的粒子的光学显微图像。

[0024] 图3示出了根据本公开一个示例性实施方案的含有尼罗（Nile）红的包覆有脂质的水凝胶粒子的荧光显微图像。

[0025] 图4示出了根据本公开一个示例性实施方案的含有FITC-葡聚糖的包覆有脂质的水凝胶粒子的荧光显微图像。

[0026] 图5示出了根据本公开一个示例性实施方案的含有天然保湿因子的角质形成细胞模拟物的光学显微图像（a）和偏振光显微图像（b）。

[0027] 图6示出了根据本公开一个示例性实施方案的含有天然保湿因子的角质形成细胞模拟物的水分含量。

[0028] 最佳实施方式

[0029] 现在详细描述本公开的示例性实施方案以向本领域普通技术人员充分表达本公开的范围。

[0030] 根据本公开用于制备包覆有脂质的水凝胶粒子的方法包括：

[0031] （a）将脂质溶解在有机溶剂中；

[0032] （b）将由水溶性聚合物和水溶性交联剂制得的水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中；和

[0033] （c）将水加入到上述（b）所得的分散体中并进行减压蒸馏。

[0034] 在步骤（a）中，脂质可以是选自大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙二醇和氢化磷脂酰胆碱中的一种或更多种。具体地，其可以是大豆卵磷脂。

[0035] 脂质的含量可以是水凝胶干重的2-10倍。如果脂质的含量等于或小于水凝胶干重的2倍，那么大量水凝胶可能未被包覆。如果所述含量等于或大于水凝胶干重的10倍，那么大部分水凝胶形成脂质体。

[0036] 有机溶剂可以包含：主有机溶剂；和C1-C6醇，其中所述主有机溶剂是沸点为40-110℃的非极性溶剂并选自烃、卤代烃和芳香烃。作为非限制性实例，主有机溶剂可以是选自二氯甲烷、三氯甲烷、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯和二甲醚中的一种或更多种。醇用作辅助表面活性剂，其有助于脂质溶解和使水合水凝胶稳定地分散到主有机溶剂中。醇可以是C1-C6醇。作为非限制性实例，其可以是甲醇、乙醇或丙醇。

[0037] 醇的含量可以是主有机溶剂的含量的20-70%。如果醇的含量等于或小于主有机溶剂的含量的20%，那么脂质可能不溶解或者在水合水凝胶与有机溶剂之间可能发生相分离。如果醇的含量等于或大于主有机溶剂的含量的70%，那么脂质可能聚集而不形成粒子。

[0038] 在步骤（b）中，通过用交联剂交联水溶性聚合物微粒或纳米粒来制备水凝胶粒子。通过将溶解有表面活性剂的油相与溶解有水溶性聚合物和水溶性交联剂的水相混合和从而形成W/O乳液来实现交联。最终产物用水冲洗数次以除去表面活性剂。

[0039] 水溶性聚合物可以是选自透明质酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、马来酸酐/乙烯基醚共聚物、明胶、褐藻胶、甲基丙烯酸羟乙酯、卡拉胶、羟乙基纤维素、硅橡胶、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧基乙烯基共聚物、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、聚（甲基丙烯酸羟乙酯）、聚二氧戊环、聚丙烯酸、聚丙烯酰基乙酸酯、聚丙烯酰胺和聚氯乙烯中的一种或更多种。

[0040] 交联剂可以是选自乙二醇、甘油、聚氧乙二醇、氯化钙、双丙烯酰胺、邻苯二甲酸二芳基酯、己二酸二芳基酯、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、三甘油二缩水甘油醚、三芳胺和乙二醛中的一种或更多种。

[0041] 具体地，在步骤（c）中，水可以缓慢地加入。当加入水时水凝胶溶胀。在通过减压蒸馏除去有机溶剂之后，脂质自发地定位并包覆在水凝胶粒子的表面上。

[0042] 在本公开的一个示例性实施方案中，活性物质可以包含在包覆有脂质的水凝胶粒子中。

[0043] 通过在步骤（a）中将油溶性活性物质或药物进一步溶解在有机溶剂中，可以将油溶性活性物质包含在包覆有脂质的水凝胶粒子中。

[0044] 通过与步骤（b）同时或者在步骤（b）之前或之后进一步加入水溶性活性物质或药物，可以将水溶性活性物质包含在包覆有脂质的水凝胶粒子中。也就是说，可以将水溶性活性物质加入到其中溶解有脂质的有机溶剂中，然后可以将水凝胶粒子分散到其中。或者，可以将水凝胶粒子和水溶性活性物质同时分散，或者将水溶性活性物质加入到水凝胶粒子的分散体中。

[0045] 作为非限制性实例，活性物质可以选自L-抗坏血酸及其衍生物、表没食子儿茶素没食子酸酯及其衍生物、视黄醇、乙酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、烟酸生育酚酯、亚油酸、辅酶Q10、白藜芦醇、硫辛酸、三甲氧基肉桂酸百里酚酯、姜黄素、四氢姜黄素、齐墩果酸、熊果酸、桦木醇、桦木酸、香叶木素、栎精、番茄红素、莰非醇、藤黄菌素、动物/植物提取物、曲酸及其衍生物、神经酰胺、肽化合物、氨基酸、咖啡因、水溶性功能性提取物和油溶性功能性提取物。

[0046] 在本公开的一个示例性实施方案中，天然保湿因子可以作为水溶性活性物质包含在包覆有脂质的水凝胶粒子中。在该情况下，得到角质形成细胞模拟物。具体地，一种用于制备角质形成细胞模拟物的方法包括：（a）将脂质溶解在有机溶剂中；（b）将由天然保湿因子、水溶性聚合物和水溶性交联剂制得的水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中；和（c）将水加入到所得的分散体中并减压蒸馏。

[0047] 天然保湿因子（NMF）的混合物可以是以与人皮肤角质层中存在的天然保湿因子相似组成比制备的任何混合物。具体地，天然保湿因子可以包括选自氨基酸、吡咯烷酮羧酸钠、乳酸钠和脲中的一种或更多种。更具体地，天然保湿因子可以是氨基酸。表1描述了保湿因子的示例性组成比。

[0048] 表1

[0049] 天然保湿因子组成比

[0050]成分含量(%)
吡咯烷酮羧酸钠 12
乳酸钠 5
脲 7
丝氨酸 18.2
甘氨酸 9.1

[0051]精氨酸 3.2
谷氨酸 2.3
酪氨酸 0.5
丙氨酸 6.6
纯净水至100

[0052] 氨基酸可以包括选自丝氨酸、甘氨酸、精氨酸、谷氨酸、酪氨酸和丙氨酸中的一种或更多种，但不必限于此。

[0053] 具体地，天然保湿因子的含量可以是包覆有脂质的水凝胶粒子（即角质形成细胞模拟物）的含量的5-30wt%。如果天然保湿因子的含量等于或小于包覆有脂质的水凝胶粒子的含量的5wt%，那么保湿效果可能是不充分的。如果天然保湿因子的含量等于或大于包覆有脂质的水凝胶粒子的含量的30wt%，那么其可能发出天然保湿因子特有的令人不愉快的气味，并可能通过干扰结构的形成负面地影响化妆品产品的稳定性。

[0054] 本公开还提供包覆有脂质的水凝胶粒子，包含：水凝胶粒子；和包围所述水凝胶粒子的脂质包覆层，所述包覆有脂质的水凝胶粒子通过将水凝胶粒子分散到其中溶解有脂质的有机溶剂中制得。

[0055] 本公开还提供在包覆有脂质的水凝胶粒子内部含有水/油溶性活性物质或水/油溶性药物的水凝胶粒子。包覆有脂质的水凝胶粒子可以作为活性物质载体或药物载体使用。

[0056] 在本公开的一个示例性实施方案中，包覆有脂质的水凝胶粒子可以是角质形成细胞模拟物，所述角质形成细胞模拟物可包含：含有天然保湿因子的水凝胶粒子；和包围所述水凝胶粒子的脂质包覆层。

[0057] 本公开的角质形成细胞模拟物模拟角质形成细胞的结构特征，所述角质形成细胞由于天然保湿因子而含有大量结合水并且由于被角质化包膜和细胞间脂质包围而减少水分流失。为此，制备具有水凝胶核的脂质囊泡并将天然保湿因子包含在其中。水凝胶和天然保湿因子允许捕获大量结合水，层状结构所组装的脂质双层防止结合水流失，从而提供优秀的保湿效果。

[0058] 本公开还提供包含包覆有脂质的水凝胶粒子作为活性成分的化妆品组合物，其中水凝胶粒子含有活性物质。特别地，本公开提供包含角质形成细胞模拟物作为活性成分的化妆品组合物，所述角质形成细胞模拟物为含有天然保湿因子的包覆有脂质的水凝胶粒子。

[0059] 活性成分的含量可以是基于组合物总重的0.1-20wt%，但是不特别地限于此。当活性成分的含量在上述范围内时，可以获得出众的效果而无副作用。

[0060] 化妆品组合物的剂型没有特别地限制，可以适当地根据目的来确定。例如，化妆品组合物可以制备成选自润肤液、柔肤水、爽肤水、收敛水、洗液、乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、滋养霜、滋润霜、护手霜、粉底、精华、营养精华、面膜、皂、洁面泡沫、洁面乳、洁面霜、身体乳液和身体沐浴露中的一种或更多种剂型，但不限于此。

[0061] 当本公开的剂型为膏剂、霜剂或凝胶时，动物纤维、植物纤维、蜡状物、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等可以作为载体成分使用。

[0062] 当本公开的剂型为粉剂或喷雾剂时，乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末可以作为载体成分使用。尤其当剂型为喷雾剂时，其可以进一步含有诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。

[0063] 当本公开的剂型为溶液或乳剂时，溶剂、增溶剂或乳化剂可以作为载体成分使用。例如，可以使用水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或山梨聚糖脂肪酸酯。

[0064] 当本公开的剂型为混悬剂时，液态稀释剂（例如水、乙醇或丙二醇）、助悬剂（例如乙氧基化异硬脂醇、聚环氧乙烷山梨醇酯和聚环氧乙烷山梨聚糖酯）、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂、黄芪胶等可以作为载体成分使用。

[0065] 当本公开的剂型为含有表面活性剂的清洁剂时，硫酸脂肪醇酯、硫酸脂肪醇醚酯、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸酯、咪唑啉衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酸酯、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基酰胺基甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧基化甘油脂肪酸酯等可以作为载体成分使用。

[0066] 除了角质形成细胞模拟物外，化妆品组合物可进一步包含功能性添加剂和化妆品组合物中通常含有的其它成分。功能性添加剂可以选自水溶性维生素、油溶性维生素、多肽、多糖、鞘脂和海藻提取物。

[0067] 除了功能性添加剂外，本公开的化妆品组合物可进一步混合化妆品组合物中通常含有的必需成分。例如，另外含有的成分可以是油脂成分、保湿剂、润肤剂、表面活性剂、有机或无机色素、有机粉末、紫外线吸收剂、防腐剂、消毒剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、醇、着色剂、香料、血液循环兴奋剂、皮肤清凉剂、除臭剂、纯净水等。

[0068] 本公开进一步提供包含包覆有脂质的水凝胶粒子作为活性成分的药物组合物，其中所述水凝胶粒子含有活性物质。

[0069] 药物组合物可进一步含有药物辅助剂（例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂等）和其它在治疗上有益的物质，并可根据常用方法制备成用于口服或非消化道施用的多种剂型。用于非消化道施用的剂型可以是经皮施用的剂型，例如洗液、软膏、凝胶、霜剂、贴剂或喷雾剂，但不限于此。

[0070] 活性成分剂量的确定在本领域技术人员水平之内。药物的日剂量根据诸如待治疗病症的发展和持续、对象的年龄和健康状况、并发症的存在等各种因素改变。用于成人的组合物剂量一般为1μg/kg至200mg/kg，优选50μg/kg至50mg/kg。施用可以是每天1-3次。然而，施用剂量不以任何方式限制本公开的范围。

[0071] 在下文中，将通过实施例和对比例详细描述本公开。然而，下面的实施例和对比例仅为说明的目的，对本领域普通技术人员显而易见的是本公开不受实施例的限制。

[0072] [实施例1]包覆有脂质的透明质酸水凝胶的制备

[0073] 实施例1和对比例1-2的包覆有脂质的透明质酸水凝胶按照表2中描述的组成制备。使大豆卵磷脂充分地溶解到有机溶剂中，将粉末状透明质酸水凝胶粒子分散到其中。然后，在搅拌器搅拌的同时缓慢加入蒸馏水。最后，通过使用旋转蒸发仪完全移除残留的有机溶剂来获得包覆有脂质的透明质酸水凝胶。这些实施例中所用制备透明质酸水凝胶粒子的方法公开于本公开申请人提交的韩国专利申请No.10-2007-0015864。

[0074] 表2

[0075]成分(wt%) 实施例1 对比例1 对比例2
大豆卵磷脂 5 5 5
乙醇 7 - 7
二氯甲烷 15 15 -
透明质酸水凝胶粒子 1 1 1
纯净水至100 至100 至100

[0076] [试验例1]制得的粒子的观察

[0077] 使用光学显微镜观察在实施例1和对比例1-2中制得的粒子。由图1可见，实施例1中制得的水凝胶粒子的表面被卵磷脂包围。偏振光显微图像显示卵磷脂方向性定位并且具有定位在粒子周围的囊泡形式，这是因为在粒子表面上观察到偏振。相反地，由于如图2所示观察到溶胀的透明质酸粒子和小的卵磷脂聚集体，因此对比例1中制得的粒子未被脂质包覆。这是因为由于不像实施例1中含有乙醇，因此在制备过程中水凝胶粒子和有机溶剂相之间发生相分离。在对比例2的情况下，未形成水凝胶核囊泡并且在乙醇被移除后裸眼立即观察到粒子聚集。

[0078] [实施例2-3]在包覆有脂质的水凝胶中引入活性物质

[0079] 包含尼罗红、油溶性活性物质和水溶性活性物质FITC-葡聚糖（Mw10,000）的实施例2-3的包覆有脂质的水凝胶根据与实施例1相同的方法按照表3中描述的组成制备。将尼罗红和脂质一起溶解在有机溶剂中，将葡聚糖溶解在5g蒸馏水中并随后在纯净的蒸馏水加入前将其缓慢加入有机溶剂中。在荧光显微镜下对制得的包覆有脂质的水凝胶的观察显示尼罗红和FITC-葡聚糖分别包含在脂质壳和水凝胶核中（图3和4）。

[0080] 在对比例3中，对文献中公开的用于制备水凝胶核囊泡的方法进行了修改。通过在圆底烧瓶中加入三氯甲烷来溶解大豆卵磷脂。然后，通过使用旋转蒸发仪减压蒸馏在烧瓶底部形成脂质双层。在通过在溶解有水溶性物质的蒸馏水中分散而充分地溶胀透明质酸粒子之后，将分散体加入到含有脂质双层的烧瓶中并在50℃或更高的温度下温热的同时混合。

[0081] 表3

[0082]成分(wt%) 实施例2 实施例3 对比例3
大豆卵磷脂 5 5 5
乙醇 7 7 -
二氯甲烷 15 15 -
三氯甲烷 - - 15
透明质酸水凝胶粒子 1 1 1
FITC-葡聚糖 - 0.05 0.05
尼罗红 0.01 - -
纯净水至100 至100 至100

[0083] [试验例2]水溶性物质在粒子中包封效率的对比

[0084] 将50mL在实施例3或对比例3中制得的水凝胶粒子的分散体以5000rpm离心10分钟。除去上清液后，将残留物再次分散到蒸馏水中。重复该过程至少3次以完全移除未包封入粒子的水溶性物质。将50mL清洗过的包覆有脂质的水凝胶加入到1mL二甲亚砜中并孵育1小时。在加入2mL0.5%的十二烷基硫酸钠/0.01N氢氧化钠溶液并使其在室温下静置1小时之后，包含在粒子内的FITC-葡聚糖析出并使用荧光光谱仪进行量化。由表4可见，根据本公开制得的包覆有脂质的水凝胶相比于基于脂质体吸附的现有方法显示出更高的水溶性物质包封效率。

[0085] 表4

[0086] 包封效率
实施例2 11.4±2.6%
对比例3 3.2±0.8%

[0087] [试验例4]含有天然保湿因子的角质形成细胞模拟物的制备

[0088] 实施例4的含有天然保湿因子的角质形成细胞模拟物按照表5中描述的组成制备。

[0089] 首先，将大豆卵磷脂充分地溶解在有机溶剂中并随后通过加入天然保湿因子分散到w/o乳状液中。为了将固体含量调节到16%使得不包括纯净水的天然保湿因子的含量为63.9wt%，将25%的天然保湿因子与纯净水混合。

[0090] 然后，制备透明质酸水凝胶粒子。使用搅拌器将4.5g表面活性剂A-P135溶解在105g十二烷中。同时，使用搅拌器将1.35g透明质酸（Mn=1,500,000）和1.3g水溶性交联剂丁二醇二缩水甘油醚溶解在45g0.1N氢氧化钠水溶液中。将溶解有透明质酸和水溶性交联剂的0.1N氢氧化钠水溶液缓慢加入到溶解有表面活性剂的十二烷中，并在7000rpm速度下搅拌的同时混合10分钟。将如此制得的w/o乳状液转移到反应器中，并通过在搅拌的同时加热到60℃进行交联使得维持w/o乳状液。在连续搅拌下，将反应器温度降至室温，加入乙酸以中和w/o乳状液的水相。在室温下搅拌w/o乳状液的同时，实施交联两天。在交联完成后，透明质酸水凝胶纳米粒被从w/o乳状液的水相收集、清洗并随后在90℃下干燥24小时。

[0091] 将如此获得的粉末状透明质酸水凝胶粒子分散到其中分散有天然保湿因子的w/o乳状液并在搅拌器搅拌同时加入蒸馏水。随后，使用旋转蒸发仪完全移除残留有机溶剂，获得角质形成细胞模拟物。

[0092] [对比例4]

[0093] 对比例4的角质形成细胞模拟物用与实施例4相同的方式制备，但是如表5所描述包含甘油水溶液而不是天然保湿因子。

[0094] [对比例5]

[0095] 对比例5的水凝胶核囊泡根据之前已知的膜水合法制备。首先，将5g大豆卵磷脂加入到圆底烧瓶中并通过加入15g三氯甲烷溶解。然后，通过使用旋转蒸发仪减压蒸馏在烧瓶底部形成脂质双层。通过分散在溶解有天然保湿因子的蒸馏水中充分地溶胀透明质酸水凝胶粒子之后，将分散体加入到含有脂质双层的烧瓶中，并在50℃或更高的温度下温热的同时混合。

[0096] [对比例6]

[0097] 在对比例6中，将天然保湿因子简单地与纯净水混合以观察天然保湿因子的蒸发行为。为了容易与基于实施例4的固体内容物（脂质、水凝胶、天然保湿因子）的水蒸发行为比较，天然保湿因子的含量设为19%。

[0098] 表5

[0099]成分(wt%) 实施例4 对比例4 对比例5 对比例6
大豆卵磷脂 5 5 5 -
透明质酸水凝胶粒子 1 1 1 -
天然保湿因子(63.9%) 10 - 10 19
甘油水溶液(63.9%) - 10 - -
乙醇 7 7 - -
二氯甲烷 15 15 - -
三氯甲烷 - - 15 -
纯净水至100 至100 至100 至100

[0100] [制备例1]含有角质形成细胞模拟物的化妆品组合物的制备

[0101] O/W和凝胶形式如表6和7所描述制备（单位：wt%）。

[0102] 表6

[0103]

[0104] 表7

[0105]

[0106] [实施例5和对比例7]

[0107] （1）在70-75℃下加热的同时均匀地混合油性成分。

[0108] （2）在70-75℃下加热的同时均匀地溶解和混合水性成分1。

[0109] （3）在保持在70-75℃的温度下搅拌的同时将（1）的混合物加入到（2）的混合物中。将如此制得的乳状液冷却至50℃或更低的温度。然后，将水性成分2加入并通过搅拌均匀地分散。

[0110] [实施例6和对比例8]

[0111] （1）均匀混合水性成分1。

[0112] （2）均匀混合醇类成分。

[0113] （3）在搅拌的同时将水性成分2缓慢地加入到（1）的混合物中。随后，加入醇类成分以得到凝胶形式。然后，加入水性成分3并通过搅拌均匀分散。

[0114] [试验例3]天然保湿因子在粒子中包封效率的对比

[0115] 将50mL在实施例4或对比例5中制得的角质形成细胞模拟物以5000rpm离心10分钟。天然保湿因子的包封效率通过用HPLC分析未包含在粒子中而残留在上清液中的丝氨酸的量进行评估。由表8可见，根据本公开制备方法制得的天然保湿因子包封效率是基于脂质体吸附的现有方法制得的角质形成细胞模拟物的至少3倍。

[0116] 表8

[0117] 包封效率
实施例4 12.6±2.8%
对比例5 2.8±0.9%

[0118] [试验例4]水蒸发行为的测量

[0119] 水蒸发行为通过在施加实施例4和对比例4-6的角质形成细胞模拟物后实时测量重量变化进行分析。试验在保持在恒定的温度和湿度的室内实施。配备干燥器以控制温度、湿度和气流。实验在25±2℃和湿度38±1%的条件下进行。

[0120] 用玻璃板将35μL角质形成细胞模拟物施加到面积为5×5cm2的人造皮上，直到其在剪切应力下变得完全透明。

[0121] 在施加后立即开始用电子天平（XS204V，量程：220g，精度：0.1mg）和软件LabX Light Balance1.5以10秒的时间间隔测量一个小时的重量变化。还记录温度和湿度。对同一样品至少要重复做3次测量。

[0122] 图6示出了实施例4和对比例4-6的水蒸发行为。蒸发图可以划分为由于游离水蒸发表现为线性变化的早期区，和由于结合水蒸发表现为指数变化的晚期区。从蒸发图中获得可以1小时后的残留含量（即最终残留含量）和结合水的蒸发速率（即指数区曲线的斜率）。

[0123] 这两个指标表示样品连续保持多少水。从图6中获得的两个指标在表9中给出。由表9可见，最终残留含量按照对比例6<对比例4<对比例5<实施例4的顺序增加。最终残留含量可能直接与具有相同固体含量的样品中的最终残留水含量相关。

[0124] 指数区的斜率，其为公式F=YO+a×exp-bx中a的值并且为与结合水的蒸发速率相关的指标，按照实施例4<对比例5<对比例4<对比例6的顺序增加。也就是说，在实施例4中结合水的蒸发速率最慢，因此最终残留水含量最高。对比例4的水凝胶核囊泡（其中含有典型的保湿成分甘油而不是天然保湿因子）显示出差的持水能力的原因，可能是因为甘油可溶解于脂质中，因此在结构中难以有效保留水分。通过膜水合法制得的对比例5的水凝胶核囊泡显示出差的结果的原因，可能是因为如试验例3中所示不能有效地包含天然保湿因子。最后，对比例6的天然保湿因子显示出最快的水蒸发的原因是因为没有形成防止水蒸发的屏障。

[0125] 表9

[0126] 源于水蒸发图的指标

[0127] 最终残留含量指数区曲线斜率
实施例4 30.2 34.2
对比例4 15.4 36.1
对比例5 17 35.9
对比例6 14 60.9

[0128] [试验例5]改善人体皮肤中皮肤保湿的试验

[0129] 对在实施例5-6和对比例7-8中制得的O/W乳状液和可溶性凝胶改善皮肤保湿的效果进行测量。

[0130] 将具有干燥皮肤的40名50多岁和60多岁的男女成人分成4组，并被要求将实施例5-6和对比例7-8的化妆品组合物分别施加于脸上4周，每天两次。在第1、2、4周施加之前和之后以及停止施加2周后（第6周），使用湿分检测器，在恒定的温度和湿度（24℃，RH40%）下测量皮肤电导率的角质水分测定仪，对皮肤水分含量进行评估。结果在表10中给出。

[0131] 表10中的值以开始试验前角质水分测定仪测量值为基础，用百分比（%）表示每隔一定时间测量的增加值。实施例5-6相比于对比例7-8导致显著改善的皮肤保湿。

[0132] 表10

[0133] 施加含有角质形成细胞模拟物的化妆品组合物后水分含量的增加

[0134]

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