一种芦丁的制备方法
阅读：438发布：2020-05-12
专利汇可以提供一种芦丁的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种采用混合 溶剂 制备 芦丁 的方法，包括取含有 水 仙苷≧1%的粗品芦丁，加入 有机溶剂 和水，溶解后，析晶，烘干等步骤，制备的芦丁收率至少为80%，水仙苷的含量小于1%；取上述方法制备的芦丁，按照常规工艺制备曲克芦丁，杂质A的含量小于1%，满足曲克芦丁新的国家药品标准的要求。该工艺简单，提高芦丁含量，定向降低杂质水仙苷，母液便于回收， 废水 排放量 少，回收产品可再次利用成本低，且使产品 质量 符合EP标准，适合大规模工业生产。，下面是一种芦丁的制备方法专利的具体信息内容。
一种芦丁的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种芦丁的制备方法。
背景技术
[0002] 芦丁，别名芸香苷、维生素P，是豆科植物槐树的花及花蕾中的主要有效成分(槐米中芦丁的含量高达8％-28％)，味微苦，熔点177-178℃，略溶于水，能溶于热水及乙醇。遇光易变质，需在阴凉处保存。目前主要用于治疗毛细血管的脆性和渗透性出血，降低人体血脂和胆固醇，治疗高血压、心血管疾病、胃病、皮肤病、糖尿病等多种疾病。此外它还有抗菌和抗辐射作用。
[0003] 曲克芦丁(Troxerutin)系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物的混合物，适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。目前上市的制剂有片剂、注射液、胶囊、口服液等。
[0004] 2014年9月20日，曲克芦丁的国家药品标准进行了更新，标准中其他组分检测项下，要求供注射用的曲克芦丁中，一羟乙基芦丁峰、二羟乙基芦丁峰和四羟乙基芦丁峰面积均不得大于总峰面积的5.0％，其他单个未知组分峰面积不得大于总峰面积的1.0％，未知组分峰面积的和不得大于总峰面积的4.0％，各组分峰面积的和不得大于总峰面积的12.0％。
[0005] 注射剂作为直接注入人体治疗疾病的药物，必须严格控制杂质的含量，确保用药安全。制备过程中产生的杂质,有害物质等均可引起不良反应。
[0006] 专利201410815870.4按照曲克芦丁新的国家药品标准的要求，对曲克芦丁中的杂质进行了研究，经过图谱对比，发现杂质A的含量大于1.0％，不能满足药品标准的要求，并最终确认曲克芦丁中的杂质A是由芦丁中的水仙苷引入。但是目前没有文献公开怎样控制芦丁中水仙苷的含量，以满足药品标准的新要求。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种芦丁的制备方法，通过本发明方法制备得到的芦丁收率至少为80％,水仙苷的含量小于1％。
[0008] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0009] 一种芦丁的制备方法，包括如下步骤：
[0011] 所述有机溶剂和水的用量为粗品芦丁的2-100倍，优选30倍。
[0012] 所述有机溶剂和水的比例为0.02-50:1，优选1:1.5。
[0014] 通过以上方法制备的芦丁收率至少为80％，水仙苷的含量小于1％，优选0.1-0.9％；
[0015] 取上述方法制备的芦丁，按照常规工艺制备曲克芦丁，杂质A的含量小于1％，优选0.1-0.9％；满足曲克芦丁新的国家药品标准的要求。该工艺简单，提高芦丁含量，定向降低杂质水仙苷，母液便于回收，废水排放量少，回收产品可再次利用成本低，且使产品质量符合EP标准，适合大规模工业生产。
具体实施方式
[0016] 下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
[0017] 实施例1
[0018] 在1000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入不同用量的乙醇、水，乙醇、水的比例为1:5，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，结果见表1：
[0019]乙醇：水 乙醇、水的用量(相对于芦丁倍数) 收率％ 水仙苷含量％
1:5 2 96 0.9
1:5 10 90 0.8
1:5 30 86 0.5
1:5 50 82 0.6
1:5 70 80 0.6
1:5 90 76 0.5
1:5 100 75 0.5
1:5 2 96 0.9
1:5 10 90 0.8
1:5 30 86 0.5
1:5 50 82 0.6
1:5 70 80 0.6
1:5 90 76 0.5
1:5 100 75 0.5
[0020] 由表1可见，乙醇、水的用量为粗品芦丁的30倍时，杂质水仙苷的含量最低，为0.5％，同时收率也能达到86％。
[0021] 实施例2：
[0022] 在1000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入750L不同比例的乙醇和水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，结果见表2：
[0023]
[0024] 由表2可见，乙醇、水的比例为1:1.5时，杂质水仙苷的含量最低，为0.3％，同时收率也能达到88％。
[0025] 实施例3 按照专利95112289.4制备芦丁
[0026] 在反应釜中加入含量93％的粗品芦丁1000g，加入不同醇类溶剂和不同比例，常规搅拌溶解过滤，滤液自然温度下放置0.5h，结晶，过滤，自滤器上加少量溶剂洗去母液，烘干，得芦丁，结果见表3：
[0027]
[0028] 由表3可见，按照专利专利95112289.4制备的芦丁，水仙苷的含量均在1％以上。
[0029] 实施例4
[0030] 在1000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入300L乙醇、450L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为88％，水仙苷的含量降至0.3％。
[0031] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.28％。
[0032] 实施例5
[0033] 在100L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入50L甲醇、1L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为90％，水仙苷的含量降至0.9％。
[0034] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.9％。
[0035] 实施例6
[0036] 在5000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，3.1％)，加入49L异丙醇、2451L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为85％，水仙苷的含量降至0.7％。
[0037] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.7％。
[0038] 实施例7
[0039] 在3000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入67L丙酮、1683L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为90％，水仙苷的含量降至0.8％。
[0040] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.8％。
[0041] 实施例8
[0042] 在3000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，2.64％)，加入1190L乙腈、60L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为82％，水仙苷的含量降至0.8％。
[0043] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.8％。
[0044] 实施例9
[0045] 在500L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，3.1％)，加入42L四氢呋喃、208L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为91％，水仙苷的含量降至0.8％。
[0046] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98～-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.8％。
[0047] 实施例10
[0048] 在1000L反应釜中加入25kg粗品芦丁(即含有水仙苷，3.6％)，加入45L乙醇、455L水，加热回流溶解，降温至-10-30℃析晶，离心，在50-130℃下烘干，粉碎过80目筛，即得芦丁，其中芦丁的收率为90％，水仙苷的含量降至0.8％。
[0049] 将该精制芦丁20kg，投入反应釜，加入甲醇100L，打开搅拌，投入氢氧化钠75g，从取样阀加入环氧乙烷5kg，加入过程中要保证反应釜密封良好。开蒸汽加热升温(98-112℃)，使釜内加压反应(0.42-0.44MPa)3小时，压滤至结晶桶加入盐酸600ml析晶24小时，离心，2kg甲醇洗涤，60-70℃干燥，杂质A有效降低至0.8％。
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