对于植物、动物和人来说，严重真菌感染的发生率一直在持续增 加，无论是系统性的还是局部性的。许多真菌在环境中是常见的，但 是对植物或哺乳动物无害。然而，某些真菌能够在植物、人和/或动物 中产生疾病。
杀真菌剂是天然或合成来源的化合物，它们起着保护植物免受由 真菌引起的伤害的作用，所述真菌包括卵菌纲(oomycetes)。当前的 农业方法严重依赖杀真菌剂的应用。事实上，某些作物不使用杀真菌 剂就不能有效地生长。使用杀真菌剂使得栽培者提高了作物的产量， 从而提高了该作物的价值。人们已经开发出了大量的杀真菌剂。然而， 对真菌侵染和感染的治疗一直是个大问题。此外，对杀真菌剂和抗真 菌药物的耐受性也已经成为一个严重的问题，这使得这些药剂对某些 农业应用和治疗应用失去效力。在这种情况下，需要开发新型杀真菌 和抗真菌化合物(参见，例如，美国专利No.6,673,827；还参见Walter 的美国专利No.6,617,330，其描述了作为杀真菌剂的嘧啶-4-烯胺)。
发明简述
本发明第一方面是式I化合物及其盐：

其中：
X是S，O或NR5；
R是H；烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯 基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤 代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基； 任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷 硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3 或4次)的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、 卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基 取代(例如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、 烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、 卤代烷硫基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任 选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫 基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4 次)的杂芳基；或烷基甲硅烷基；
R1是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R2是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、 2、3或4次)的杂芳基、特别是2-、3-或4-吡啶基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的5- 嘧啶基；或任选被卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤代 烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如， 1、2、3或4次)的2-或5-噻唑基；
R3是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R4是H；酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基)；卤代酰 基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；烷基氨基羰基；或二烷基氨基羰基；
R5是H；烷基；烯基；炔基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤 素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤 代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、 烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如， 1、2、3或4次)的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、 氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤 素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤 代烷氧基、卤代烷硫基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、 2、3或4次)的杂芳基；或烷基甲硅烷基；
本发明还涉及包含或基本上由本文所描述的活性化合物与适宜 载体(例如，农业载体)一起组成的组合物。
本发明的化合物和组合物可以有效地用作作物保护剂，以抗击或 预防真菌侵染，或者控制其它病虫害，例如杂草、昆虫或螨。
本发明第二方面是用于控制和预防植物病原微生物的组合物，其 组合包含本文所描述的活性物质和适宜的载体。
本发明第三方面是用于控制或预防病原微生物侵染栽培植物的 方法，其包括将本文所描述的活性化合物以控制所述微生物的有效量 施用于所述植物、其部分或其所在地。
本发明另一个方面是控制或预防病原微生物侵染工业材料的方 法，其包括将本文所描述的活性化合物以控制所述微生物的有效量施 用于所述工业材料、其部分或其所在地。
本发明另一个方面是在有此需要的对象中治疗真菌感染的方法， 其包括将本文所描述的活性化合物以治疗所述真菌感染的有效量施用 于所述对象。
本发明又一个方面是本文所描述的活性化合物用于制备实施本 文所描述方法(例如，本文所描述的农业处理，本文所描述的工业材 料处理，本文所描述的在对象中的真菌感染治疗)的组合物(例如， 农业制剂，药物制剂)。
本发明的上述和其它目标以及方面在下面更加详细地解释。
优选实施方式的详细描述
本文中所使用的“烷基”是指饱和烃基，其可以是直链或支链(例 如，乙基，异丙基、叔戊基或2，5-二甲基己基)的或者环状(例如， 环丁基、环丙基或环戊基)的，并且含有1到24个碳原子。当该术语 单独使用和当其作为化合物术语的一部分使用时，例如“卤代烷基” 和类似术语，这两种情况都适用该定义。在某些实施方案中，优选的 烷基为含有1到4个碳原子的烷基，也称为“低级烷基”。在某些实 施方案中，优选的烷基是含有5或6到24个碳原子的烷基，也可称为 “高级烷基”。
本文中所使用的“烯基”是指含有2到2 4个碳的直链或支链烃， 其含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳-碳双键。代表性“烯基” 的实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯 基等等。本文中所使用的“低级烯基”是烯基的子集，其是指含有1 到4个碳原子的直链或支链烃基。
本文中所使用的“炔基”是指含有2到24个碳原子并含有至少 一个碳-碳三键的直链或支链烃基。代表性炔基实例包括，但不限于， 乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等等。 本文中所使用的“低级炔基”是烷基的子集，其是指含有1到4个碳 原子的直链或支链烃基。
“烷氧基”是指上文所述烷基，其还具有能共价连接另一个烃基 的氧取代基(例如，甲氧基、乙氧基和叔丁氧基)。
本文中所使用的“烷硫基”是指通过本文所定义的硫代部分附加 到母体分子部分的本文所定义的烷基。代表性烷硫基实例包括，但不 限于，甲硫基、乙硫基代、叔丁硫基、己硫基等等。
“芳基”或“芳香环部分”是指可以是单环或多环的芳香取代基， 所述多环稠合在一起、共价连接或连接于共同的基团上，例如亚乙基 部分或亚甲基部分。芳香环可以各自含有杂原子，因此“芳基”包括 本文中所使用的“杂芳基”。代表性芳基实例包括，薁基、茚满基、 茚基、萘基、苯基、四氢萘基、联苯基、二苯基甲基、2，2-二苯基-1- 乙基、噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。除非另外指出，否则“芳基”的 意思是取代或未取代的芳基，因此芳基部分可任选被卤素原子或其它 基团例如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等等所取代。另外，芳基可以 在芳基的任意位置连接到其它部分，这些位点在其它情况下可以由氢 原子所占据(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。
“杂芳基”的意思是环状芳香烃，其中一个或多个碳原子被杂原 子所取代。如果该杂芳基含有超过一个的杂原子，则杂原子可以相同 或不同。杂芳基实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、 吡嗪基、吡咯基、吡喃基、异苯并呋喃基，色烯基、呫吨基、吲哚基、 异吲哚基、吲嗪基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异 喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、异 噻唑基和苯并[b]噻吩基。优选的杂芳基是五和六元环，其含有独立选 自O、N和S的一到三个杂原子。包括各个杂原子在内的杂芳基可以是 未取代的，或者如果化学上可行，其可以被1到4个取代基所取代。 举例而言，杂原子S可以被一或两个氧代基所取代，所述氧代基可表 示为＝O。
“农业上可接受的盐”意思是一种盐，其阳离子在形成用于农业 或园艺用途的盐的领域中是已知的并且是可接受的。优选所述盐是水 溶性的。
本文中所使用的“氰基”是指-CN基。
本文中所使用的“卤代”或“卤素”是指-Cl、Br、-I或-F。
本文中所使用的“卤代烷基”是指至少一个如本文所定义的卤素 通过如本文所定义的烷基附加到母体分子部分。代表性卤代烷基实例 包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3- 氟戊基等等。
本文中所使用的“羟基”是指-OH基。
本文中所使用的“硝基”是指-NO2基。
本文中所使用的“氧基”是指-O-基。
本文中所使用的“硫基”是指-S-基。
本文所引用的所有美国专利参考文献的内容在此如同全文叙述 一样以其整体内容引作参考。
2、化合物。本发明的化合物由式I所代表，包括式Ia-Ic：

其中：
X是S，O或NR5；
R是H；烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R1是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R2是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、 2、3或4次)的杂芳基、特别是2-、3-或4-吡啶基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的5- 嘧啶基；或任选被卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤代 烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如， 1、2、3或4次)的2-或5-噻唑基；
R3是烷基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤素、烷基、烯基、 炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷 硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基烷基；任选 被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、 卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R4是H；酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基)；卤代酰 基；烷氧基羰基；芳氧基羰基；烷基氨基羰基；或二烷基氨基羰基；
R5是H；烷基；烯基；炔基；烷氧基烷基；卤代烷基；任选被卤 素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤 代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、 烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如， 1、2、3或4次)的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、 卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、 氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳硫基烷基；任选被卤 素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤 代烷氧基、卤代烷硫基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次) 的芳基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、 2、3或4次)的杂芳基；或烷基甲硅烷基。
制备方法。R和R4＝H的通式结构Ia的组合物可以通过如下过程 制备，即乙炔硫醇盐阴离子II和炔酮III进行的[3+2]环加成，从而 给出噻吩酮IV，其经过还原之后提供相应的噻吩醇Ia(相关的噻吩合 成参见L.S.Rodinova，M.L.Petrov，和A.A.Petrov，Zhurnal Organicheskoi Khimii 1981，17(10)，2071-2075)：

[3+2]环加成反应是通过在低温下优选在-78℃下将乙炔硫醇盐 预先形成于惰性溶剂例如THF(四氢呋喃)中，然后在0℃到-20℃的 温度范围内将其加入到炔酮III的惰性溶剂或溶剂混合物例如THF和 乙腈的溶液中而进行的。乙炔硫醇盐II是由硫与端基乙炔V的锂盐 (VI)之间的反应而制备的(H.G.Raubenheimer，G.J.Kruger，C. F.Marais，R.Otte，和J.T.Z.Hattingh，Organometallics 1988， 7，1853-1858)：

乙炔锂VI是通过用强碱例如正丁基锂在惰性溶剂例如THF中在 低温优选-40℃到-78℃下处理端基乙炔V而形成。在低温(-40℃到-78 ℃)下将硫加入到乙炔化物VI中并且反应1.5-3hr从而给出乙炔硫 醇盐II。噻吩酮IV的还原是用还原剂例如LiAlH4在惰性溶剂例如醚 或THF中，或者NaBH4在溶剂例如乙醇中，在0℃到20℃的温度下进 行的。
代替地，当R1和R3是芳基时，可以使用Heck反应对活化的噻吩 进行芳基化，所述活化的噻吩是合成Ia的中间体(L.Lavenot，C. Gozzi，K.Ilg，I Orlova，V.Penalva，和M.Lemaire，Journal of Organometallic Chem.1998，567，49-55)。因此，可以将噻吩-3- 甲醛VII在过渡金属催化剂例如钯(II)催化剂的存在下用芳基碘R3I 进行选择性芳基化，从而给出2-芳基化中间体VIII。然后用另一种 芳基碘R1I进行第二次钯催化的芳基化，从而给出2，4-二芳基噻吩-3- 甲醛IX。

用有机金属试剂R2M处理IX，从而产生通式结构Ia的组合物(R 和R4＝H)。

Heck反应一般是在溶剂例如乙腈或水或者两者的混合物中进行 的，反应温度在20-80℃的范围内，时间为4-72hrs。一般的钯催化 剂是通常与氯化锂联合使用的氯化钯，或者与四正丁基溴化铵在有或 没有膦例如三苯基膦的情况下联合使用的醋酸钯。
有机金属试剂R2M的加入一般是在惰性溶剂例如醚或THF中在N2 气氛下在0-20℃下进行1-5hrs而实施的。金属有机试剂可以是有机 锂试剂，或者优选为有机镁试剂。
R4＝H的通式结构Ia的组合物也可以通过将取代的α-巯基酮X (R’＝H)Michael加成到炔酮III上，以给出二氢噻吩基中间体XI 而制备。XI脱水形成噻吩XII，接着还原XII从而提供组合物Ia(R4＝H)。

Michael加成是通过将α-巯基酮X(R’＝H)与炔酮III在碱和 惰性溶剂的存在下，在高温下进行1-8hrs而进行的，所述碱优选为 有机碱例如吗啉，所述惰性溶剂例如是二乙氧基甲烷，所述高温例如 是回流温度。代替地，α-乙酰基硫酮X(R’＝COCH3)可以被用于Michael 加成，其中所述碱例如吗啉原位将硫酯裂解成所需的α-巯基酮X(R’ ＝H)。
中间体XI通过用对甲苯磺酸或乙酸酐在甲苯中在高温(80-100 ℃)下处理12-48hrs而有效地脱水，从而产生噻吩基酮XII，如上 所述用还原剂例如LiAlH4在惰性溶剂例如醚或THF中，或者NaBH4在 溶剂例如乙醇中，在0℃到20℃的温度下完成XII的还原。
α-乙酰基硫酮X(R’＝COCH3)和α-巯基酮X(R’＝H)是容易 获得的，即通过用硫代乙酸在碱介质中处理相应的α-溴代酮XIII从 而给出X(R’＝COCH3)，其经过碱的水溶液(例如，NaOH水溶液)的 处理产生X(R’＝H)。

组合物Ib可以由如下方法制备，即将XIII(R＝H)或其氯代类 似物在碱催化条件下与β酮酯XIV反应，从而给出二氢呋喃XV(参见 F.Feist，Chem，Ber.1902，35，1537-44)，对其进行脱氢反应从 而产生呋喃XVI。该脱氢反应是通过用对甲苯磺酸或乙酸酐在甲苯中 在升高的温度(80-100℃)下处理XV 12-48小时而有效地进行的。呋 喃酯XVI被还原成呋喃醇XVII，接着被氧化成呋喃甲醛XVIII，然后 通过加入有机金属试剂R2Li或R2MgX’给出化合物Ib(R4＝H)。XVI 到醇XVII的还原是使用氢化物试剂例如LiAlH4或二异丁基氢化铝 (DIBAL)在惰性溶剂例如醚或THF中完成的。XVII到醛的氧化可以 用如下试剂进行，所述试剂包括活化的MnO2，DMSO中的邻亚碘酰基苯 甲酸(IBX)，或惰性溶剂例如二氯甲烷中的CrO3/pyr。向醛XVIII 中加入有机金属试剂一般是在惰性溶剂例如醚或THF中在N2气氛下在 0-20℃下进行1-5hrs而实施的。该有机金属试剂可以是有机锂试剂， 或者优选为有机镁试剂。

代替地，呋喃酯XVI可以在碱性水溶液例如NaOH或LiOH水溶液 的条件下被水解成呋喃酸XIX。酸XIX到Weinreb酰胺XX的转化可以 通过使用1-羟基苯并三唑(HOBT)和二异丙基碳二亚胺(DIC)在二 异丙基乙胺(DIEA)的存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷(DCM)中将 XIX和N，O-盐酸羟亚胺偶合而完成。向XX中加入有机金属试剂R2MgX’ 是在惰性溶剂例如醚或THF中在N2气氛下在0-20℃下进行1-5hrs而 实施的，从而给出了酮XXI，其还原是如上所述用还原剂例如LiAlH4 在惰性溶剂例如醚或THF中，或者NaBH4在溶剂例如乙醇中，在0℃到 20℃的温度下完成的，从而产生混合物Ib(R4＝H)。

组合物Ic可以使用类似于噻吩Ia所使用的方法进行制备，即， 除了将α氨基酮XXII加入到Michael加成中的炔酮III中以外。二氢 吡咯XXIII脱水产生吡咯基酮XXIV，然后用LiAlH4或NaBH4进行还原， 从而给出Ic(R4＝H)。还原条件可以使用类似于制备前述呋喃Ib中 所使用的条件。

代替地，α氨基酮XXII和β酮酯XIV在碱性条件下缩合从而给 出二氢吡咯XXV(参见L.Knorr，Chem.Ber.1884，17，1635；A.H. Corwin，Heterocyclic Compounds，1950，1，287)，将其脱水从而 产生吡咯基酯XXVI。用R5I对XXVI进行烷基化，产生N-取代的吡咯 基酯XXVVII。在类似于呋喃系统所描述的反应中，将酯XXVII转化成 化合物Ic(R4＝H)。

酯XXVII也可以被水解成它的相应酸XXX，并且转化成其如上所 述的Weinreb酰胺XXXI。加入有机金属试剂R2MgX’给出酮XXXII，将 其还原，从而产生化合物Ic(R4＝H)。

示例性化合物。对控制真菌病原体特别有效的本发明化合物Ia 是这样的化合物，其中：
R＝H或烷基；
R1＝任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫 基、卤代烷氧基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基； 或任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤 代烷氧基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂芳基；
R2＝任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷 氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、 2、3或4次)的杂芳基、特别是2-、3-或4-吡啶基；或任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的5- 嘧啶基；
R3＝烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、氰基或硝基取代(例 如，1、2、3或4次)的芳氧基烷基；任选被卤素、烷基、烯基、炔 基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、卤代烷硫 基、氰基或硝基取代(例如，1、2、3或4次)的芳基；任选被卤素、 烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、卤代烷 氧基、卤代烷硫基、氰基、硝基取代(例如，1、2、3或4次)的杂 芳基；或烷基甲硅烷基；
R4＝H；并且
R5＝H、烷基或卤代烷基。
本发明化合物的实例包括，但不限于下列：

















盐。本文中所描述的化合物以及，任选地，所有它们的异构体都 能够以其盐的形式获得。因为某些化合物I具有碱性中心，他们可以 例如形成酸加成盐。举例而言，所述酸加成盐用下列酸形成：无机酸， 通常为硫酸、磷酸或卤化氢；有机羧酸，通常为乙酸、草酸、丙二酸， 马来酸、反丁烯二酸或邻苯二甲酸；羟基羧酸，通常为抗坏血酸、乳 酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；或苯甲酸；或有机磺酸，通常为甲磺 酸或对甲苯磺酸。具有至少一个酸性基团的式I化合物也可以与碱一 起形成盐。举例而言，与碱形成的适宜的盐为金属盐，通常为碱金属 盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐，或与氨或有机胺，例如， 吗啉、哌啶、吡咯烷、单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，通常为乙胺、 二乙胺、三乙胺或二甲基丙胺或单羟基烷基胺、二羟基烷基胺或三羟 基烷基胺，通常为单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺形成的盐。如果合 适，形成相应的内盐也是可能的。在本发明范围内，优选农业化学可 接受的盐或药物上可接受的盐。
3、农业化学组合物和用途。本发明的活性化合物可用于制备农业 化学组合物，用于以与其它抗真菌化合物相似的方式控制真菌。参见， 例如，美国专利No.6,617,330；还参见美国专利Nos 6,616,952； 6,569,875；6,541,500和6,506,794。
本文所描述的活性化合物可以用于保护植物抵抗真菌所引起的疾 病。为了本文目的，将卵菌认为是真菌。活性化合物可作为控制植物 病虫害的活性组分用于农业部门和相关领域。可以将活性化合物用于 抑制或消灭出现在有用植物不同季的植物或植物部分(果实、花、叶、 茎、块茎、根)上的病虫害，任选同时也保护所述植物后来生长的部 分免受例如植物病原微生物的侵害。
活性化合物可作为拌种剂(dressing agent)用于处理植物繁殖 材料，尤其是种子(果实、块茎、谷粒)和植物插条(例如水稻)， 以保护抵抗真菌感染以及土壤中存在的植物病原真菌。
举例而言，所述活性化合物可用于抵抗下列种类的植物病原真菌： 不完全菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属 (Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、 壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属 (Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属 (Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。 另外，也可将他们用来抵抗子囊菌纲(Ascomycetes)(例如黑星菌属 (Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、 链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和卵菌纲(Oomycetes) (例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属 (Plasmopara))。可以治疗的真菌具体实例包括，但不限于，小麦壳 针孢(Septoria tritici)、颖枯壳针孢(Stagonospora nodorum)、致 病疫霉(Phytophthora infestans)、灰葡萄孢(Botrytis cinerea)、 桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)。
使用本发明的活性化合物和组合物保护的目标作物通常包括下列 植物种类：谷类(小麦、大麦、黑麦、燕麦，水稻、玉米、高梁和有 关物种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、 梨、李、桃、杏、樱桃、草莓、悬钩子和黑莓)；豆科植物(菜豆、 小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罂粟、橄榄、向日 葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜类植物(南瓜、黄 瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙 子、柠檬、葡萄柚、柑桔)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、甘蓝、胡罗 卜、洋葱、西红柿、马铃薯、红辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑) 或诸如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、包括葡萄、忽布、 香蕉、草根在内的蔓生植物和天然橡胶植物以及观赏植物(花卉、灌 木、阔叶树和常绿植物，例如松柏类植物)等植物。该清单并不表示 任何限制。
活性化合物能够以组合物的形式使用，并且能够与另外的化合物 同时或依次施用于待处理的作物区域或植物上。这些另外的化合物可 以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们也 可以是选择性除草剂以及杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、 杀软体动物剂、植物生长调节剂、植物催化剂或这些制剂中几种的混 合物，如果需要其可以与另外的载体、表面活性剂或制剂领域常规采 用的有助于施用的助剂一起使用。
可以将活性化合物与其它杀真菌剂混合，某些情况下会产生意想 不到的协同活性。
特别优选的混合组分是唑类，例如戊环唑、双苯三唑醇、丙环唑、 恶醚唑、烯唑醇、环丙唑醇、氟环唑、喹唑菌酮、氟硅唑、粉唑醇、 己唑醇、抑霉唑、亚胺唑、种菌唑、戊唑醇、四氟醚唑、腈苯唑、叶 菌唑、腈菌唑、稻瘟酯(perfurazoate)、戊菌唑、糠菌唑、啶斑肟、 咪酰胺、三唑酮、三唑醇、氟菌唑或灭菌唑；嘧啶基甲醇类，例如环 丙嘧啶醇、氯苯嘧啶醇或氟苯嘧啶醇；2-氨基-嘧啶，例如乙嘧酚磺酸 酯、二甲嘧酚或乙嘧酚；吗啉类，例如十二环吗啉、苯锈啶、丁苯吗 啉、螺环菌胺或十三吗啉；苯胺嘧啶类，例如嘧菌环胺、嘧霉胺或嘧 菌胺；吡咯类，例如拌种咯或咯菌腈；苯酰胺类，例如苯霜灵、呋霜 灵、甲霜灵、R-甲霜灵、呋酰胺或噁霜灵；苯并咪唑类，例如苯菌灵、 多菌灵、咪菌威、麦穗宁或噻菌灵；二甲酰亚胺类，例如乙菌利、菌 核利、异菌脲、甲菌利(myclozoline)、腐霉利或乙烯菌核利；甲酰 胺类，例如萎锈灵、甲呋酰胺、氟酰胺、灭锈胺、氧化萎锈灵或噻呋 酰胺；胍类，例如双胍辛乙酸盐、多果定或双胍辛胺；亚胺菌类 (strobilurines)，例如腈嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、唑菌胺酯、啶 氧菌酯、SSF-129、2[(2-三氟甲基)-吡啶-6-基氧基甲基]-3-甲氧基- 丙烯酸甲酯或2-[{α[(α-甲基-3-三氟甲基-苄基)亚氨基]-氧基}- 邻甲苯基]-乙醛酸-甲酯-O-甲基肟(肟菌酯)；二硫代氨基甲酸酯类， 例如福美铁、代森锰锌、代森锰、代森联、丙森锌、福美双、代森锌 或福美锌；N-卤代甲硫基-二甲酰亚胺类，例如敌菌丹、克菌丹、苯氟 磺胺、氟氯菌核利、灭菌丹或甲苯氟磺胺；铜化合物，例如波尔多液、 氢氧化铜、氧氯化铜、硫酸铜、氧化亚铜、代森锰铜或喹啉铜；硝基 苯酚衍生物类，例如二硝巴豆酸酯或酞菌酯；有机磷衍生物类，例如 敌瘟磷、异稻瘟净、稻瘟灵、氯瘟磷，吡菌磷或甲基立枯磷 (toclofos-methyl)；和其它具有不同结构的化合物，例如苯并噻二 唑、过敏致病性蛋白(harpin)、敌菌灵、灭瘟素、灭螨猛、氯苯甲 醚、百菌清、霜脲氰、二氯萘醌、哒菌酮、氯硝胺、乙霉威、烯酰吗 啉、二氰蒽醌、土菌灵、噁唑菌酮、咪唑菌酮、三苯锡、嘧菌腙、氟 啶胺、磺菌胺、环酰菌胺、三乙膦酸铝、噁霉灵、春雷霉素、磺菌威、 戊菌隆、四氨苯酞、多抗霉素、烯丙苯噻唑、霜霉威、咯喹酮、苯氧 喹啉、五氯硝基苯、硫磺粉、咪唑嗪、三环唑、嗪氨灵、有效霉素、 (S)-5-甲基-2-甲硫基-5-苯基-3-苯基氨基-3，5-二氢咪唑-4-酮(RPA 407213)、3，5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯 甲酰胺(RH-7281)、N-烯丙基-4，5-二甲基-2-三甲基甲硅烷基噻吩-3- 甲酰胺(MON 65500)、4-氯-4-氰基-N，N-二甲基-5-对甲苯基咪唑-1- 磺酰(IKF-916)、N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-2-(2，4-二氯苯氧基)- 丙酰胺(AC 382042)或异丙菌胺(SZX722)。
活性化合物可单独或者在和以上杀真菌剂组合的情况下，与一种 或多种系统获得性抗性诱导剂(“SAR”诱导剂)混合。SAR诱导剂是 已知的，并且阐述于例如美国专利No.6,919,298中。一般而言，SAR 诱导剂是具有启动植物对致病剂的抗性能力的任何化合物，所述致病 剂包括，但不限于病毒、细菌、真菌或这些因素组合。另外，SAR诱 导剂可以诱导植物抗昆虫取食，其如Enyedi等(1992；Cell 70： 879-886)所述。示例性SAR诱导剂包括多种化合物结构家族，但因其 诱导对植物疾病和/或害虫取食抗性的能力而联合在一起。一类SAR 诱导剂是水杨酸盐。商用SAR诱导剂苯并噻二唑(可作为 自Syngenta得到)，过敏致病性蛋白(可作为MessengerTM自Eden Biosciences得到)，来自酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的 酵母膏水解物(可作为自Morse Enterprises Limited，Inc.of Miami，Florida得到)，并且烯丙苯噻唑在本发 明中也是有效的。包括Goemar产品在内的诱导子是另一类也可以使用 的SAR诱导剂。另外，乙烯、其生物合成前体或释放乙烯的化合物例 如乙烯利被认为是在本文中也可以使用的SAR诱导剂。也参见美国专 利No.6,919,298。
适宜的载体和助剂可以是固态或液态的，并且是制剂技术中所使 用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、胶粘剂、 增稠剂、粘合剂或肥料。
施用本发明活性化合物或含有至少一种所述化合物的农业化学组 合物的优选方法为叶敷。施用频率和比率将视相应病原体侵染的风险 而定。然而，活性化合物也可以通过使用液态制剂湿透植物所在地而 经由土壤穿过根部渗透到植物中(系统性作用)，或通过将该化合物 以固态形式(例如以粒状形态)施用到土壤(土壤施用)中。在需水 作物例如水稻中，可以将这样的颗粒状物施用到淹灌的稻田里。也可 以通过用杀真菌剂的液态制剂浸渍种子或块茎，或用固态制剂包裹种 子或块茎，从而将活性化合物施用于种子(包裹)。
本文中所使用术语所在地意欲包括待处理的作物生长所在的田 地，或栽培植物种子播种所在的田地，或种子将被放置于土壤中的所 在地。术语种子意欲包含植物繁殖材料，例如插条、幼苗、种子、发 芽的种子或浸泡的种子。
活性化合物以未修饰的形式使用，或优选与制剂领域常规使用的 助剂一起使用。为此，将其以已知的方式方便地配制成可乳化浓缩液、 可涂覆糊状物、可直接喷雾或可稀释溶液、稀乳状液、可湿性粉剂、 可溶性粉剂、尘粉、粒剂，也可以被包封入例如聚合物质中。正如所 述类型的组合物一样，按照计划目的和主要环境选择施用方法，例如 喷雾、雾化、喷粉、撒布、包衣或倾入。
有利的施用比率通常为每公顷(ha)5g到2kg活性组分(a.i.)， 优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600ga.i./ha。当用作 种子浸湿剂(seed drenching agent)时，方便的用量为每kg种子 10mg到1g活性物质。
所述制剂是以已知的方式制备的，其是含有式I化合物，如果需 要，和固态或液态助剂的组合物，通常是通过将化合物与补充剂例如 溶剂、固态载体和任选表面活性化合物(表面活性剂)进行充分混合 和/或碾磨而制备的。
适宜的载体和助剂可以是固态或液态，相应于制剂技术通常采用 的物质，例如天然或再生的矿物质、溶剂、分散剂、润湿剂、胶粘剂、 增稠剂、粘合剂或肥料。这样的载体例如描述在WO 97/33890中。
制剂领域通常使用的其它表面活性剂是专家已知的，或者是可以 在相关文献中找到的。
农业化学制剂通常含有0.1到99％重量，优选0.1到95％重量的 式I化合物，99.9到1％重量，优选99.8到5％重量的固态或液态助 剂，和0到25％重量，优选0.1到25％重量的表面活性剂。
尽管优选将商业产品配制为浓缩物，终端用户通常使用稀释的制 剂。
所述组合物也可以含有其它助剂，例如稳定剂、消泡剂、粘度调 节剂、粘合剂或胶粘剂以及肥料、微量营养素供体或用于获得特定效 果的其它制剂。
4、工业材料。本发明的化合物和组合也可用于控制工业材料真菌 感染(尤其是由霉菌所引起的)领域，包括保护工业材料免受真菌侵 袭和在此感染发生后降低或根除工业材料的真菌感染。工业材料包括， 但不限于，有机和无机材料木材、纸张、皮革、天然和合成纤维、其 复合材料例如刨花板、胶合板、墙板等等、机织物和非机织物、建筑 物表面和材料、冷却和加热系统表面和材料、通风和空调系统表面和 材料等等。可将本发明的化合物和组合以有效抑制或预防不利作用， 例如与上述同样的方式腐烂、变色或发霉的量施用于这样的材料或表 面。利用或混合其中已施用这样的化合物或组合的工业材料建造的结 构和住所同样受到保护以免受真菌侵袭。
5、药物用途。除了前述情况外，本发明的活性化合物还可用于医 学和兽医目的，用于治疗人类和动物对象(包括但不限于马、牛、羊、 狗、猫等等)的真菌感染。这样的感染实例包括但不限于下面的疾病， 例如甲真菌病、孢子丝菌病(sporotichosis)、蹄坏疽病、丛林皮病 (jungle rot)、波氏足肿菌(Pseudallescheria boydii)、帚霉属 (scopulariopsis)或足癣，有时通称为“白色划痕”病，以及免疫缺 陷患者例如AIDS患者和移植患者的真菌感染。因此，真菌感染可以是 皮肤或角蛋白材料(例如毛发、蹄或指甲)以及全身性感染，例如那 些由假丝酵母(Candida spp.)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和曲霉(Aspergillus spp.)引起的感染，例如在肺曲霉 病和卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)性肺炎中的感染。本文中所 描述的活性化合物可与可药用的载体混合，按照(例如)美国专利No. 6,680,073；6,673,842；6,664,292；6,613,738；6,423,519； 6,413,444；6,403,063；和6,042,845中所描述的已知技术，以治疗 感染的有效量给予或施加于这样的对象或感染(例如局部、胃肠外) 中；申请人特别地意在将其公开全部引入本文作为参考。
本文中所使用的“可药用的”，是指在合理医疗判断范围内适于 与人类和动物的组织接触、没有过多的毒性、刺激、变态反应或其它 问题或并发症、且具有相称的合理利益/风险比率的那些化合物、材料、 组合物和/或剂型。
本文中所使用的“可药用的载体”意思是涉及将目标肽模拟物药 物从机体的一个器官或部份携带或运输到机体的另一器官或部份的可 药用的材料、组合物或媒介，例如液态或固态填充剂、稀释剂、赋形 剂、溶剂或包胶材料。每一载体在与制剂的其它组分相容和对所述患 者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作可药用载体的某些材料 实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如 玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素 钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6) 明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；(9)油 类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油； (10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘 露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16) 无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20) 磷酸盐缓冲液；和(21)在药物制剂中采用的其它无毒相容性物质。
本发明制剂包括那些适于口服给药、经鼻给药、局部给药(包括 口腔含化和舌下)、直肠给药、阴道给药和/或胃肠外给药的制剂。该 制剂可方便地以单位剂型呈现，可通过制药领域熟知的任何方法来制 备。可与载体材料混合以形成单剂量形式的活性组分的量将视待治疗 的宿主、具体给药方式而变化。可与载体材料混合以形成单剂量形式 的活性组分的量通常应为产生治疗效果的活性组分的量。一般而言， 以100％计，该量会在约1％到约99％活性组分的范围内，优选约5 ％到约70％，最优选约10％到约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与所述载体以 及任选的一种或多种辅助组分结合这一步骤。一般而言，通过使本发 明的肽或肽模拟物与液态载体或细粉状固态载体或二者均匀且密切结 合，然后必要时将该产物定型来制备所述制剂。
除了活性组分外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含有赋形剂， 例如动物和植物脂肪、油类；蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生 物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、 滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。 喷雾剂可另外含有常规喷射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代烃，例如 丁烷和丙烷。
适于口服给药的制剂可以以单独的单元呈现，例如以下形式：胶 囊、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的活性化合物；粉剂或颗 粒剂；溶液剂或水性或非水性液态混悬剂；或水包油或油包水型乳剂。 可通过任何合适的制药方法制备此等制剂，包括使所述活性化合物和 合适载体(可含有一种或多种上述辅助组分)结合这一步骤。一般而 言，通过将所述活性化合物与液态或细粉状固态载体或二者均匀和密 切混合，然后必要时将得到的混合物定型来制备本发明制剂。举例而 言，可以通过将含有所述活性化合物和任选一种或多种辅助组分的粉 末或颗粒压制或模制来制备片剂。可以通过在合适机器中将任选与粘 合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的自由流动形 式，例如粉末或颗粒的化合物压制来制备压片。可以通过在合适机器 中将用惰性液态粘合剂润湿的粉状化合物模制来制备模制片。
适于胃肠外给药的本发明药物组合物包含一种或多种本发明活性 化合物与一种或多种下述可药用物质：无菌等渗水性或非水性溶液、 分散液，混悬液或乳状液，或者可以在临用前重建为注射用溶液或分 散液的无菌粉末；它们可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与 目标受体血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明药物组合物的合适水性和非水性载体的实例包括 水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等等)及其合适混 合物、植物油，例如橄榄油，和注射用有机酯例如油酸乙酯。举例而 言，通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散剂情况下保持所需的 粒径，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。这些组合 物也可以含有助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通 过包含各种抗细菌剂和其它抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯 叔丁醇、苯酚山梨酸等等，来确保预防微生物的作用。在所述组合物 中包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等等，也可能是所期望的。另外， 通过包含延迟吸收的作用剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以带来延长吸 收的注射用药物形式。
当将本发明化合物作为药物给予人类和动物时，可本质上或作为 含有例如0.1到99.5％(更优选0.5到90％)活性组分与可药用载体 的药物组合物给予。
本发明的制剂能够以任意适宜的给药方式给予，包括口服、胃肠 外、局部、经皮、直肠给药等等。当然本发明的制剂是通过适于各个 给药途径的形式来给予的。举例而言，其以片剂或胶囊剂形式给予， 通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等等给予，通过注射、输注 或吸入来给予；通过洗剂或软膏剂局部给予；和通过栓剂直肠给予。 优选局部给药或胃肠外给药。
本文中所使用“胃肠外给药(parenteral administration)”和 “胃肠外给药(administered parenterally)”意即除肠道和局部给 药以外的给药方式，通常通过注射给予，包括但不限于静脉内、肌内、 动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、 表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和输注。
为了得到对于特定患者、组合物、给药方式而言有效达到期望的 治疗反应，例如抗真菌活性，并对患者没有毒性的活性组分的量，本 发明药物组合物中活性组分的实际剂量水平可有所变化。所选剂量水 平将视多种因素而定，包括所用特定活性化合物的活性、给药途径、 给药时间、所用特定活性化合物的排泄速率、治疗期限、与所用特定 抑制剂联合使用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗患者的年龄、 性别、体重、病况、一般健康状态和既往就医史、医学领域熟知的相 似因素。具有本领域一般技术的医生或兽医能够容易地确定和给出所 需药物组合物的有效量。举例而言，医生或兽医开始可以让药物组合 物中所采用的本发明化合物的剂量低于为达到所期需治疗效果所需要 的水平，逐渐增加剂量直至达到所期需效果。总的建议是约0.01或 0.1到约50、100或200mg/kg剂量将会具有治疗功效，计算的所有 重量依据该活性化合物的重量，包括使用盐的情况。
本发明在以下非限定性实施例中被更加详细地解释。
实施例1
2，4-双-(3-氯代苯基)-3-[(3-吡啶基)羟甲基]噻吩(化合物1)
在N2气氛下，在-78℃下，向273mg(2.0mmol)3-氯代苯基乙 炔在4mL无水THF的溶液中加入1.25mL(2.0mmol)1.6M的正丁 基锂己烷溶液。将溶液搅拌1.5hr，然后加入64mg(2.0mmol)硫。 在-78℃下继续经过1.5hr之后，将红色溶液加热到室温，并且加入 到400mg(1.66mmol)3-(3-氯代苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1- 酮在4mL THF和1mL乙腈的溶液中。反应溶液在室温下搅拌2hr， 然后被倾入水中。用醚萃取水层若干次。用饱和氯化钠洗涤混合的醚 萃取物，并且通过硫酸镁进行干燥。滤出干燥剂，通过旋转蒸发除去 醚。粗产物通过硅胶上的快速柱色谱进行纯化，从而给出185mg(0.45 mmol)2，4-双-(3-氯代苯基)-3-[(3-吡啶基)羰基]噻吩。1H NMR (CDCl3)：7.95(d of q，1)，8.56(d of d，1)，和8.73ppm(d，1)。 MS m/z 410.0(M+H)。
向32mg(0.08mmol)2，4-双-(3-氯代苯基)-3-[(3-吡啶基)羰 基]噻吩在2mL无水THF的溶液中加入10mg(0.26mmol)氢化铝锂。 将混合物在0℃下搅拌0.5hr，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤乙酸 乙酯溶液并且通过硫酸镁干燥。滤出干燥剂，通过旋转蒸发除去溶剂。 粗产物通过制备薄层色谱(制备TLC)进行纯化，从而给出30mg(0.073 mmol)2，4-双-(3-氯代苯基)-3-[(3-吡啶基)羟甲基]噻吩(化合物1)， 产率为91％。1H NMR(CDCl3)：5.98(br s，1)，7.44(br d，1)，8.08 (br s，1)，和8.21ppm(br d，1)。MS m/z 412.0(M+H)。
实施例2
4-(4-氯代苯基)-2-(5-氯代-2-噻吩基)-3-[(3-吡啶基)羟甲基] 噻吩(化合物4)
在N2气氛下，在-78℃下，向137mg(1.0mmol)4-氯代苯基乙 炔在2mL无水THF的溶液中加入0.063mL(1.0mmol)1.6M的正 丁基锂己烷溶液。将溶液搅拌1.5hr，然后加入32mg(1.0mmol) 硫。在-78℃下继续经过1.5hr之后，将红色溶液加热到-10℃。将一 半溶液加入到99mg(0.39mmol)3-(5-氯代-2-噻吩基)-1-(3-吡啶 基)-2-丙炔-1-酮在2mL THF和0.5mL乙腈的溶液中。继续经过0.5 hr之后，用乙酸乙酯稀释反应。用饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯溶液，并 且通过硫酸镁进行干燥。滤出干燥剂，通过旋转蒸发除去溶剂。粗产 物通过硅胶上的快速柱色谱进行纯化，从而给出70mg(0.17mmol) 4-(4-氯代苯基)-2-(5-氯代-2-噻吩基)-3-[(3-吡啶基)羰基]-噻吩。 1H NMR(CDCl3)：6.76(d，1)，6.95(d，1)，7.96(br d，1)，8.59 (br d，1)，和8.73ppm(br s，1)。MS m/z 415.9(M+H)。
向70mg(0.17mmol)4-(4-氯代苯基)-2-(5-氯代-2-噻吩 基)-3-[(3-吡啶基)羰基]噻吩在3mL无水THF的溶液中加入13mg (0.34mmol)氢化铝锂。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，然后用乙酸 乙酯和最小量的水稀释以分解LiAlH4。将乙酸乙酯溶液倾出并且蒸发 至干。粗产物通过制备薄层色谱(制备TLC)进行纯化，从而给出60mg (0.14mmol)4-(4-氯代苯基)-2-(5-氯代-2-噻吩基)-3-[(3-吡啶基) 羟甲基]噻吩(化合物4)，产率为84％。1H NMR(CDCl3)：6.08(br s，1)，6.81(d，1)，6.87(d，1)，7.39(br d，1)，8.18(br s， 1)，和8.30ppm(br d，1)。MS m/z 417.9(M+H)。
实施例3
3-(3-氯代苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-酮
在N2气氛下，在-78℃下，向5.0gm(36.6mmol)3-氯代苯基乙 炔在30mL无水THF的溶液中加入23mL(36.6mmol)1.6M的正丁 基锂己烷溶液。将溶液搅拌2hr，然后加入3.9gm(36.6mmol)嘧 啶-3-甲醛在5mL THF的溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌2hr之 后，然后倾入冰水中。用醚萃取溶液若干次。用亚硫酸氢钠水溶液将 混合的醚萃取物洗涤两次，从而除去任意残留的醛，然后用水洗涤， 最后用饱和氯化钠溶液洗涤。通过硫酸镁干燥醚层。滤出干燥剂，通 过旋转蒸发除去醚，从而给出8.5gm(34.7mmol)油状产物，3-(3- 氯代苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-醇。
向50mL DMSO中的8.5gm 3-(3-氯代苯基)-1-(3-吡啶基)-2- 丙炔-1-醇中分次加入10.7gm(38mmol)邻亚碘酰基苯甲酸(IBX)。 将所产生的混合物在室温下搅拌2hr，然后用乙酸乙酯和水稀释。过 滤溶液并且用乙酸乙酯萃取过滤物。用水和饱和氯化钠溶液连续洗涤 混合的乙酸乙酯萃取物。乙酸乙酯层通过硫酸镁进行干燥，滤出干燥 剂，通过旋转蒸发除去溶剂，从而给出6.84gm(28.3mmol)褐色固 体3-(3-氯代苯基)-1-(3-吡啶基)-2-丙炔-1-酮，总计粗产率为77％。 1H NMR(CDCl3)：8.40(d of m，1)，8.84(d of d，1)，和9.40ppm (d，1)。MS m/z 242.0(M+H)。
实施例4
2，4-双-(2，4-二氟代苯基)-3-[(3-吡啶基)羟甲基]噻吩
在N2气氛下，向1.54gm(11.1mmol)碳酸钾，1.44gm(4.46mmol) 四丁基溴化铵，和0.05gm(0.22mmol)二乙酸钯(II)在1.1mL乙 腈/水(9∶1)的悬浮液中加入1.83gm(6.69mmol)2，4-二氟代-1- 碘代苯和0.50gm(4.46mmol)噻吩-3-甲醛。混合物在80℃下加热 3天，然后用乙酸乙酯稀释。用水洗涤乙酸乙酯溶液，并且通过硫酸 镁进行干燥。滤出干燥剂，通过旋转蒸发除去溶剂，从而给出红褐色 固体，将其通过硅胶上的快速柱色谱进行纯化，从而给出2-(2，4-二 氟代苯基)噻吩-3-甲醛和2，4-双-(2，4-二氟代苯基)噻吩-3-甲醛的 混合物，其被用于接下来的反应中。
在N2气氛下，向0.41gm(2.6mmol)3-溴代吡啶在1.7mL无水 THF的溶液中加入1.3mL(2.6mmol)2M的异丙基氯化镁THF溶液。 搅拌2hr之后，加入2mL THF中的0.39gm上述醛的混合物。继续 经过2hrs之后，用水稀释反应，加入乙酸乙酯萃取产物。用饱和氯 化钠洗涤乙酸乙酯萃取物，并且通过硫酸镁干燥。滤出干燥剂，通过 旋转蒸发除去溶剂，从而给出产物的混合物，将其通过制备HPLC进行 纯化。从该反应中，分离得到167mg 2-(2，4-二氟代苯基)-3-[(3-吡 啶基)羟甲基]噻吩和96mg期望的2，4-双-(2，4-二氟代苯基)-3-[(3- 吡啶基)羟甲基]噻吩。对于后者来说，1H NMR(CDCl3)：7.67(br d of t，1)，8.55(d of d，1)，和8.49ppm(br d，1)。MS m/z 416.0(M+H)。
实施例5
2-(3-氯代苯基)-4，5-二甲基-4-羟基-3-[(3-吡啶基)羰 基]-4，5-二氢噻吩
在N2气氛下，将0.20gm(0.83mmol)3-(3-氯代苯基)-1-(3- 吡啶基)-2-丙炔-1-酮，0.10gm(0.99mmol)3-巯基-2-丁酮，和0.072 mL(0.83mmol)吗啉在3mL二乙氧基甲烷中的溶液加热到回流，持 续8hrs。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机溶液用饱和氯化钠溶液 洗涤。乙酸乙酯层通过硫酸镁进行干燥，滤出干燥剂，通过旋转蒸发 除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，从而以两种异构体混合 物的形式产生0.18gm(0.53mmol)2-(3-氯代苯基)-4，5-二甲基-4- 羟基-3-[(3-吡啶基)羰基]-4，5-二氢噻吩。1H NMR(CDCl3)：1.56 (d，3)，1.64(s，3)，3.80(t，1)，7.82(d of m，1)，8.45(d of d，1)，和8.64ppm(d，1)。MS m/z 346.0(M+H)。
实施例6
2-(3-氯代苯基)-4，5-二甲基-3-[(3-吡啶基)羟甲基]噻吩(化合 物55)
将两种异构体的混合物形式的0.050gm(0.14mmol)2-(3-氯代 苯基)-4，5-二甲基-4-羟基-3-[(3-吡啶基)羰基]-4，5-二氢噻吩和 0.024mL乙酸酐在1.0mL甲苯中的混合物置于密封的小瓶中，在砂 浴中加热到100℃，持续48hrs。粗反应产物通过制备薄层色谱(制 备TLC)进行纯化，从而给出0.037gm(0.11mmol)2-(3-氯代苯 基)-4，5-二甲基-3-[3-吡啶羰基]噻吩。1H NMR(CDCl3)：2.09(s，3)， 2.43(s，3)，8.00(d of m，1)，8.58(d of d，1)，和8.78ppm(d， 1)。MS m/z 328.0(M+H)。
向0.037gm(0.11mmol)前述的酮，2-(3-氯代苯基)-4，5-二甲 基-3-[3-吡啶羰基]噻吩，在3mL二乙醚的溶液中加入0.020gm(0.45 mmol)氢化铝锂。将混合物在0℃下搅拌0.5hr，然后用乙酸乙酯和 最小量的水稀释以分解LiAlH4。将乙酸乙酯溶液倾出并且蒸发至干。 粗产物通过制备薄层色谱(制备TLC)进行纯化，从而给出0.032gm (0.10mmol)2-(3-氯代苯基)-4，5-二甲基-3-[(3-吡啶基)羟甲基] 噻吩(化合物55)。1H NMR(CDCl3)：1.82(s，3)，2.31(s，3)，7.64 (d of m，1)，8.41(d of d，1)，和8.46ppm(br s，1)。MS m/z 330.0.0 (M+H)。
实施例7
生物学筛选
使用微孔板法来测定本发明所述混合物的杀真菌活性。在初步筛 选时，将1μL二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物置于96孔微孔板的 各孔中。然后，将由1.5％琼脂构成的100μL基本培养基加到各孔 中，使其冷却。最后，通过将10μL真菌孢子水性悬浮液加入到固态 琼脂表面而进行接种。盖上微孔板，置于20℃受控环境中进行培养。 3-5天后，根据病原体的不同，通过目测和光度分析真菌生长来确定 杀真菌活性。在所有测定中包括了商用标准品(腈嘧菌酯、苯菌灵、 克菌丹、百菌清、噁唑酮菌、氟硅唑、冰环唑)。测试病原体包括小 麦壳针孢(Septoria tritici)、颖枯壳针孢(Stagonospora nodorum)、 致病疫霉(Phytophthora infestans)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)和灰葡萄孢(Botrytis cinerea)。在初步筛选中，通过 对测试化合物的3倍系列稀释液来获得发现能够杀真菌的化合物的剂 量反应数据。杀真菌活性以μM浓度计的IC50值来表示，本发明涵盖 的某些化合物的杀真菌活性包括在如下表1中。以百分率表示的方差 系数(标准偏差与平均值的比率)示于圆括号中。

IC50(μM)：A＝≤0.1；B＝0.11-1.0；C＝1.1-10；D＝11-100； E＝＞100；ND＝未测定。
C.V.(％)：(a)＝0-5；(b)＝6-15；(c)＝16-30  (d)＝＞30
以上描述是为了说明本发明，并不能解释为其限制。本发明由下 列权利要求来界定，权利要求等同方案包括在其中。
相关申请
本申请要求2005/12/19提交的美国临时专利申请No.60/751,558的权 益，其公开内容通过参考的方式整体引入本申请。