抑制血凝的疗效食品和药物制剂
专利汇可以提供抑制血凝的疗效食品和药物制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及谷物胚芽油的用途,优选玉米油,用于制备对血凝具有抑制效果的疗效食品和药物制剂。本发明还涉及具有抗血凝效果的疗效食品和口服药物制剂。一种包括口服谷物胚芽油、优选玉米油来抑制人体和热血动物体中的血凝的方法。，下面是抑制血凝的疗效食品和药物制剂专利的具体信息内容。
本发明涉及具有抗凝血作用的疗效食品和口服的药物制剂，这指的是它们 用于抑制人和热血动物的血凝。本发明也涉及制备这样的食品和药物制剂的方 法，和抑制血凝的方法。
快速的凝血被看作是形成血栓的一个危险因素，它能导致象心脏病发作和 心血管心脏疾病(CHD)那样的威胁生命的并发症。具有抗血凝剂活性的食 品能有益于CHD的预防。
血凝过程是一个包含许多因素包括维生素K依赖酶的复杂机理。维生素K 属于一般称为异戊二烯基醌的一类化合物。其它的异戊二烯基醌，在不同的食 品中被发现，包括泛醌、特别是泛醌9和泛醌10。泛醌指的是具有1-10 二氢异戊二烯单元的类异戊二烯侧链的一组脂溶2，3-二甲氧基-5-甲基 -1，4-苯醌。异戊二烯基数量通过泛醌名称附加的数字来表示。泛醌不看 作是维生素，而作为辅酶。
近些年来已经广泛地认为泛醌(辅酶(Q，UQ)，除了包含作为在线粒 体和细菌呼吸中作为电子和质子载体外，还以其还原结构(泛醇ubiquinol) 作为抗氧剂。作为抗氧剂，它可以防止不饱和脂肪酸的脂类过氧化反应，也有 助于最大程度地减小由于例如大脑机能障碍、白内障、CHD和癌症等老化疾 病所造成的危害。对于UQ10的作用是特定的，这已经通过大量临床和试管 研究所证实。这里，可以得到具体的药物。Bracco等人在EP424679中 披露了加入辅酶Q、特别是辅酶Q10以使脂肪或含有脂肪的食品、化妆品或 药品抗氧化。
最近发现异戊二烯基醌的合成衍生物能抑制维生素K依赖酶γ-谷氨酰基 羧酸酶和较小的程度上抑制维生素K环氧化物还原酶。本发明就是基于这样的 发现即泛醌在实验室条件下影响维生素K-依赖酶。发现在大白鼠体内以及奶 牛肝系统中的维生素K-依赖羧基酶和维生素K环氧化物还原酶均可以被抑制， 在浓度微摩尔范围内可获得50％的抑制。由此可知泛醌(除了对例如脂类过 氧化反应，心脏功能、血压和动脉硬化有有益影响)是维生素K的潜在对抗剂， 可以干扰体内在血凝过程中扮演重要角色的维生素K-依赖反应。
体内实验证明，泛醌在口服情况下却没有这样的效果。当静脉注射(约6 mg/kg bw)时，泛醌对血凝参数有抑制效果。意想不到地发现，谷物 胚芽油，特别是玉米胚芽油含有泛醌，当将含有45％能量是玉米油的饲料喂 给测试动物(大白鼠)时，发现有明显的抗血凝效果。
当将动物数据外推至人类(成人参考体重约60kg)时，有效剂量等于 约40mg泛醌即9或100g玉米油。对于富含泛醌的油，玉米油的有效剂 量基本上减至约10-20ml。
还不能确定，胚芽油的抗凝效果是由于它们的泛醌含量还是由于玉米油中 的其它成份的叠加效果。事实上，谷物胚芽油，特别是玉米油，具有明显对血 凝抑制的效果，当口服时，其它油象豆油，椰子油或葵花油就未显示出此效果， 或者只有较小的效果。
这一效果可能是由于胚芽油的增溶作用或是油中其它成份的叠加效果。
因此本发明涉及利用谷物胚芽油，优选玉米油作为制备对血凝具有抑制效 果的疗效食品和药物制剂，涉及具有抗血凝效果的疗效食品和口服药物制剂， 还涉及包括口服谷物胚芽油，优选玉米油来抑制人体和热血动物体中血凝的方 法。
本发明涉及利用谷物胚芽油、优选玉米胚芽油来制备对血凝具有抑制效果 的疗效食品和药物制剂。
根据本发明的玉米油除了不饱和脂肪酸有益于胆固醇代谢和血压控制以外， 意想不到地发现，通过口服，对预防血栓形成和相关疾病的发生有明显的有益 效果。
体内实验显示出玉米胚芽油的摄入导致：
a)血浆凝血酶原的减少和
b)肝凝血酶原前体分子的平行增长。
作为动脉血栓形成趋势的“体内实验动物模型”产生了进一步的数据。该 模型一般称为“主动脉环模型”。
动脉环模型是一个实验方案，用以测量在大白鼠体内动脉血栓阻塞情况下 营养素的作用(Hornstra ctal 1975 Athcrosclcrosis 22，499-516)。大白 鼠须经过设定的处理，且经一段时间后，在输精管下的腹动脉切下3mm，使 之能插入一个环形聚乙烯套管。伤口的连接采用这样的方式就是该环从腹中伸 出、伸向外部环境。
在动脉环持久保持与容器壁接触的地方，内皮损伤和流动故障导致血栓的 形成和扩展，在手术后造成阻塞状态约5天。全部阻塞的时间由半透明环中血 液颜色的改变来确定。环的插入和全部阻塞之间的时间称作阻塞时间(OT)、 且可以用作动物体内动脉血栓形成趋势的测量。OT时间越短，形成动脉血栓 的趋势就越大。该模型已被广泛用作说明饱和和不饱和脂肪酸对血栓形成趋势 的作用。一般硬化的椰子油作为测试的正面参照物。
根据本发明的谷物胚芽油的用途，特别是在普通的食用条件下，可有助于 预防血栓栓塞和心血管疾病。目前香豆素型抗凝剂被频繁用于此目的：一般的 剂量用来预防血栓形成和心肌梗塞，且较低的剂量用来预防周围动脉疾病。
玉米油是天然抗凝剂，其效果可与低剂量香豆素的效果相比。最主要的区 别是玉米油对维生素K循环的作用是可逆的，而香豆素却不是。因此，服用香 豆素抗凝剂的病人需要受到频繁地监控(出血的危险)，而含玉米胚芽油的产 品却可以自由使用。
根据本发明的含谷物胚芽油的疗效食品和药物制剂，优选是玉米胚芽油， 分别采用适当的基础食品或合适的载体。
下述实施例说明玉米油中的抗凝剂活性以及玉米油中的异戊二烯基醌，但 并不意味着以任何方式对本发明限制。 实施例1
食用油对血浆凝血酶原浓度的影响(鼠喂养研究)
在12周内对Wistar鼠用含有45％的能量是表1中所涉及的任意一种油 的饲料随意喂食。每一组有20只鼠。在测试结束时通过对鼠尾静脉进行静脉 穿刺的方法抽取血液样品。作为血凝标记，凝血酶原浓度用凝度计(KC-4， Amelung、Germany)在采用市售促凝血酶原激酸制剂(Thromborel SR)和血 凝因子II-缺乏血浆(由来自Behring werke AG，Marburg，Germany)条件下 测定。凝血酶原浓度是通过借助于汇集正常鼠血浆参照曲线算得的。凝血酶原 在血凝过程中是一个重要因素。抗血栓形成性质直接与血浆凝血酶原的减少相 关。
大白鼠食用玉米油导致它们血凝时间明显的延长，这是通过“维生素K- 依赖”血凝因素凝血酶原的减少所造成的。其它的油，例如椰子油、豆油和葵 花油没有发现这样的延长效果。卓越的抗血栓形成效果清楚地在表1中得到证 明。列于表1的每个数据代表20次凝血酶原测量±SD的平均值。
表1
食用油对血浆凝血酶元浓度的影响 油的种类 凝血酶元浓度 (％的对照组) 豆油 84±9 椰子油 83±9 葵花油 87±10 玉米胚芽油 51±8 实施例2
泛醌/质体醌对试管中维生素K依赖酶的作用
象叶绿醌(维生素K1)、泛醌和质体醌这样的异戊二烯基醌，在谷氨酸 盐转化成γ-羧基-谷氨酸盐(Gla)的过程中作为辅酶，这是在血凝因子 形成中必须的步骤。维生素K的活性结构是醌醇(KH2)，其氧化作用提供 Gla形成所需要的能量。在这个反应中KH2转化成维生素K环氧化物( KO)，它通过称为KO还原酶的作用在两步骤中再循环。
试管系统用于测试γ-谷氨酰基羧酸酶或KO还原酶。由普通奶牛的肝以 及正常的和维生素K缺乏的Lewis鼠制备得到盐洗微粒体。
使用在醌醇中、和醌中或环氧化物结构中的辅助因子维生素K，在宽的异 戊二烯基醌(UQ-9、UQ-10和PQ-9)浓度范围内制得抑制曲线。 这样的抑制曲线的例子示于图1。由这些曲线，对于各种来自奶牛以及鼠的羧 化酶系统，要求50％抑制(I-50)的抑制剂浓度被计算出来(图1中的 虚线)。在标准条件下培育，在Triton X-114中增溶后加入抑制剂。图 1中所有点代表两次实验的平均值。I-50值如所示虚线计算。
所有抑制剂获得的数据概括于表2，且说明所有I-50值在30至150 μM的范围内。
表2
异戊二烯基醌对γ-谷氨酰基羧酸酶活性的作用 I-50(μm)在牛体系中 I-50(μm)在大白鼠体系中 辅助因子： KH2 K K0 KH2 K KO 抑制剂： UQ-10 110±17 76±5 91±15 36±7 n.d. n.d. UQ-9 105±14 86±12 72±8 25±6 n.d. n.d. PQ-9 85±11 59±4 41±7 39±10 n.d. n.d.
所有数据表示用S.E.M.三次实验的平均值
“n、d、”代表由于酶的不稳定而不能测定结果
所有测试的天然异戊二烯基苯醌对γ-谷氨酰基羧酸酶和KO-还原酶有 抑制活性；两种酶被抑制到一个可比较的程度。这证明泛酯/质体醌的效力与 抗凝剂活性有关。 实施例3 实施例3证明玉米油的高抗血栓形成活性 动脉环模型：
5周大的公Wistar鼠参与实验，用含有45％能量是硬化椰子油或葵花籽 油或玉米油的饲料随意喂养8周。由42只鼠组成的三组互相比较。8周后植 入动脉环，继续喂养直到阻塞发生。在该环被固体血栓阻塞之前所需要的时间 (阻塞时间)用于对血栓形成趋势的测量。越长的阻塞时间说明越低的血栓形 成趋势。阻塞时间的准确记录需要对动物严格地进行日夜观察。
做了两个实验A和B，在实验A中，使用的玉米油来自荷兰市场，其不知具体来历。 在实验B中使用的玉米油知其来历和加工条件，特点是具有更高含量的泛醌(见表3)。在 鼠体内三种油对动脉血栓形成趋势的效果示于图2a和2b。
在实验A中对于椰子油、葵花籽油和玉米油组的平均阻塞时间分别是91、 123和144小时(图2a)。在硬化椰子油和葵花籽油之间阻塞时间基本 上增长了(35％)，这与早期的观察一致。它也清楚地表明玉米油组的阻塞 时间还更长(相对于椰子油增长58％，几乎是葵花油的两倍)。
在实验B中，使用具有较高泛醌浓度的玉米油，这些区别更明显地表明玉 米油有利(图2b)。这个结构与实施例2所述的试管中泛醌对维生素K依赖 酶的作用是一致的。
表3
用于动脉环实验A和B的各种玉米油的泛醌和生育酚含量(ppm) 玉米油实验A 玉米油实验B 泛醌Q9 264 306 泛醌Q10 7 8 α-生育酚 115 159 α-生育酚 5 7 y-生育酚 892 953 y-生育酚 31 31
实施例4
Mazola玉米油的摄入对人体抗血栓形成参数的影响
通过对人体实验研究，也证明了对抗血栓形成参数具有有益效果。在14 天时间内，4个测试者每天摄入80ml的Mazola玉米油。下列血液参数是 在0天和第14天测得的：
凝血酶元、凝结因子VII、甘油三酸酯和维生系K。起始值的显著减少 非常符合前面实施例所观察到的抗血栓效果(表4)。
表4 在每日摄入80ml Mazola玉米油之后所选择的血液参数的变化 0天 14天 凝血酶元*(％) 114 104 凝结因子VII*(％) 105 101 甘油三酸酯(mmol) 0.88 0.68 维生素K(ng/ml) 0.71 0.53
*提供的数据基于所汇集的正常血浆参照值的百分比
本发明现已全部描述完毕，许多变化和改进对本领域普通技术人员是显而 易见的，不能脱离如前所述的本发明的精神或范围。
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