作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
阅读：955发布：2024-02-21
专利汇可以提供作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及具有作为如NaV1.3和NaV1.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滞剂的T-型 钙 通道或 电压 门 控钠通道的阻滞活性，在 治疗 或 预防 T-型钙通道或电压门控钠通道参与的失调或 疾病 时有效的通式(I)的芳基取代羧酰胺衍 生物 或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。，下面是作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，包含用于治疗病症或失调的下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，
其中：
7
R为氢或可被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基；
1
R独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷
7
基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，环烷
7
基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)C2-4烯基，其中，烯基不被取
7
代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或
7
萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，杂环基
7 9 10 9 10
不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR R 、(10)-NRR 、
9 10 9 9 10
(11)-S(O)2-NRR 、(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-NR(C＝O)R 、(15)-CN及(16)-NO2；
其中，n为0或1，当n为0时，化学键代替On而存在；
1
p为1、2、3或4；当p为2以上时，R可相同或不同：
2 7
R选自由以下构成的组：(1)氢、(2)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基
7
取代的C1-6烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C3-6环烷基、
7
(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C2-6烯基、(5)不被取代或被
7
一个以上的独立地选自R的取代基取代的C2-6炔基、(6)不被取代或被一个以上的独立地
7 9 10
选自R的取代基取代的苯基、(7)-(C＝O)-NR R 及(8)不被取代或被一个以上的独立地
7
选自R的取代基取代的-(C＝O)-O-C1-6烷基；或者
2 1
R与R 一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的5-7元环，其中，5-7元环可选地被1～6个独立地选自由以下构成的组中的取代基取代：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)
7
不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个
7
以上的独立地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选
7 7
自R的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
9 10
X为亚环烷基；当X为亚环烷基时，所述取代基X可具有独立地选自R和R 定义的取代基；
1
W、Y及Z独立地选自被R独立地可选地取代的氮原子和碳原子；
W、Y及Z中至少一个为氮，W、Y及Z不同时为碳；
3 4 5 6
R、R、R及R 独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或
7
被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立
7 7
地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代
7
基取代的-O-C1-6烷基、(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6
7 8
环烷基及(8)-NRR；或者
3 4
R和R 与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者
3 4 7
R和R 与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R 取代的C3-6环烷基环；或者
5 6
R和R 与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者
5 6 7
R和R 与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R 取代的C3-6环烷基环；
3 4
q为0、1、2、3或4；当q为1以上时，R和R 可相同或不同；
5 6
r为0、1、2、3或4；当r为1以上时，R和R 可相同或不同；
当(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X不是化学键；
7
R选自由以下构成的组：(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其
8
中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、
8
(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取
8
代基取代、(7)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代
8
或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，杂环基不
8 9 10 9 10
被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR R 、(11)-NRR 、
9 10 9
(12)-S(O)2-NRR 、(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H、(15)-CN及(16)-NO2；
其中，l为0或1，m为0或1：当l为0或m为0时，化学键代替(C＝O)m或Ol而存在，当l为0且m为0时，化学键代替(C＝O)m-Ol而存在；
8
R独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN；
9 10
R和R 独立地为氢或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基
9 10
的取代基取代的C1-6烷基；或者，R 与R 一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的
4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由以下构成的组中的取代基取代：
8
(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的
8
C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不
8
被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一
8
个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C3-6环烷基；
Ar为可选地被1～5个独立地选自由以下构成的组中的取代基取代的芳基：(1)卤素、(2)羟基、(3)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自
7 7
R的取代基取代、(4)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R的
7
取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基
7
取代、(6)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取
7
代、(7)-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、(8)-(C
9 10 9 10 9 10 9 10 9
＝O)-NRR 、(9)-NRR 、(10)-S(O)2-NRR 、(11)-NR-S(O)2R 、(12)-S(O)t-R，其中，t为
9 10
0、1或2、(13)-NR(C＝O)R 、(14)-CN及(15)-NO2；
其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替On而存在。
2.如权利要求1所述的组合物，其中：
7
R为氢或可被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基；
1
R独立地选自由以下构成的组：(1)氢、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个
7
以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上
7
的独立地选自R的取代基取代；
其中，n为0或1，当n为0时，化学键代替On而存在；
p为1；
2 7
R选自由(1)氢、(2)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C1-6烷基构成的组；
9 10
X为亚环烷基；当X为亚环烷基时，所述取代基X可具有独立地选自R和R 定义的取代基；
1
W、Y及Z独立地选自被R独立地可选地取代的氮原子和碳原子；
W、Y及Z中至少一个为氮，W、Y及Z不同时为碳；
q为0；
r为0；
当(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X不是化学键；
7
R选自由以下构成的组：(1)氢、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不
8
被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝
8
O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的
8
独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以
8
上的独立地选自R的取代基取代；
其中，l为0或1，m为0或1：当l为0或m为0时，化学键代替(C＝O)m或Ol而存在，当l为0且m为0时，化学键代替(C＝O)m-Ol而存在；
8
R独立地选自由(1)氢、(3)卤素构成的组；
9 10
R和R 独立地为氢或C1-6烷基；
Ar为可选地被1～5个独立地选自由以下构成的组中的取代基取代的芳基：(1)卤素、
7
(2)羟基、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取
9 10
代、(9)-NRR 、(14)-CN；
其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替On而存在。
3.一种化合物，其中，所述化合物选自由以下构成的组：
(1R*,2R*)-2-间甲苯基-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(异喹啉-3-基)-N((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(4-吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(2,5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-((4-氯代苯氧基)甲基-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(3-(苄氧基)苯基)-N-((S)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酰胺；
反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(3,5-二氟苯基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-苯基-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3-(苄氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2,4,6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-吲哚-4-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3-(氟苯氧 基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三 氟乙氧基 )吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(1H-吲哚-7-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡
啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2,4,6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-((4-氟苯氧 基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三 氟乙氧基 )吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3,5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(3-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(4-甲氧基-3-甲苯基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-间甲苯基环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)2-间甲苯基-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-吲哚-7-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反 式 -2-(1-((3- 甲 基 -3- 氧 杂 环 丁 烷 基 ) 甲 基 )-1H- 吲
哚-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(喹啉-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-苯基-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1S*,2S*)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
(1R*,2R*)-2-(5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
反式-2-(1H-吲哚-7-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；和
(1S*,2S*)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
及其盐。
4.一种药物组合物，其包含权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包含其他药理活性剂，所述其他药理活性剂选自由以下构成的组：阿片镇痛剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、巴比妥酸盐类镇定剂、具有镇定作用的苯二氮卓、具有镇定作用的H1拮抗剂、骨骼肌缓和剂、NMDA受体拮抗剂、α-肾上腺素能作用药、三环抗抑郁药、抗惊厥药、速激肽(NK)拮抗剂、毒蕈碱样拮抗剂、COX-2选择性抑制剂、煤焦油镇痛剂、神经安定剂、辣椒素受体激动剂或拮抗剂、β-肾上腺素能作用药、局部麻醉剂、皮质类固醇、5-HT受体激动剂或拮抗剂、5-HT2A受体拮抗剂、胆碱能(烟碱)作用性镇痛剂、PDEV抑制剂、α-2-δ配体、大麻素、代谢调节型谷氨酸1亚型受体(mGluR1)拮抗剂、血清素再吸收抑制剂、去甲肾上腺素(降肾上腺素)再吸收抑制剂、双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、前列腺素E24亚型(EP4)拮抗剂、白三烯B4拮抗剂、5-脂肪氧合酶抑制剂、钠通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、5-HT3拮抗剂、及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述病症或失调为T-型钙通道或电压门控钠通道参与的病症或失调。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，所述病症或失调选自由以下构成的组：癫痫；神经病变性疼痛；急性疼痛、慢性疼痛、炎性痛、内脏痛、感受伤害性疼痛、帕金森氏病；特发性震颤；认知衰退；记忆维持衰退；精神分裂症；失眠症；热潮红；纤维肌痛；焦虑性障碍；
物质戒断症状；癌症；多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调，功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、两极型忧郁症、快速性心律失常、双相型障碍、焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、及灼痛；及其组合。
8.如权利要求6所述的组合物，其中所述失眠选自由以下构成的组：睡眠质量下降；睡眠始发时间加长；REM睡眠减少；慢波睡眠减少；睡眠模式分裂增加；睡眠维持下降；入睡后清醒时间增加；总睡眠时间减少。
作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物
技术领域
[0002] 本发明涉及具有作为如NaV1.3和NaV1.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻滞剂的T-型钙通道或电压门控钠通道的阻滞活性，在治疗或预防T-型钙通道或电压门控钠通道参与的失调和疾病时有效的芳基取代羧酰胺衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。
背景技术
[0003] 原生质膜钙通道是电压门控钠通道蛋白质的多种总科中的一员。钙通道是允许2+
Ca 离子从细胞外液向细胞中的经调节流入的跨膜蛋白质、多亚基蛋白质。可兴奋细胞在动物界和至少一部分细菌、真菌及植物细胞整体中拥有一种类型以上的钙通道。动物中，例如中枢神经系统(CNS)的神经元、末梢神经细胞及包括骨骼肌、心肌及静脉和动脉平滑肌的细胞在内的肌细胞，几乎所有“可兴奋”细胞拥有电压依赖性钙通道。
Ca 离子从细胞外液向细胞中的经调节流入的跨膜蛋白质、多亚基蛋白质。可兴奋细胞在动物界和至少一部分细菌、真菌及植物细胞整体中拥有一种类型以上的钙通道。动物中，例如中枢神经系统(CNS)的神经元、末梢神经细胞及包括骨骼肌、心肌及静脉和动脉平滑肌的细胞在内的肌细胞，几乎所有“可兴奋”细胞拥有电压依赖性钙通道。
[0004] 在哺乳类细胞中，从包括骨骼肌、心肌、肺、平滑肌及脑在内的多种组织中识别出了多种类型的钙通道。该家族的主类型是L型钙通道，其功能被钙通道阻滞剂(硝苯地平之类的二氢吡啶、维拉帕米之类的苯烷基胺及地尔硫之类的苯并硫氮杂卓)的同族系(familiar class)所抑制。原生质膜钙通道的附加系统被称为T型、N型、P型、Q型及R型。
[0005] 由于“T型”(或低电位激活)钙通道其开放比起L型钙通道的更长(L＝长期持续)的开放显示出短期持续期间(T＝瞬态)，故被命名为此。L、N、P及Q型通道在更靠近正电位被激活(高电位激活)，显示出多种动力学及电位依赖性特性。
[0006] T型钙通道参与包括癜风、特发性震颤、疼痛、神经病变性疼痛、精神分裂症、帕金森氏病、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、睡眠紊乱、失眠症、精神病、心律失常、高血压、癌症、糖尿病、不孕症及性功能障碍在内的多种疾病和失调相关病理(J Neuroscience，14，5485(1994)；Drugs Future30(6)，573-580(2005)；EMBO J，24，315-324(2005)；Drug Discovery Today，11，5/6，245-253(2006)；Neuropharmacology 53，308-317(2007) 及J.Biol.Chem.，283(15)，10162-10173(2008))。
[0007] 另一方面，作为TTX-S通道，电位门控钠通道的阻滞剂还涉及多种治疗应用。
[0008] 于1988年及1998/2000年，大鼠NaV1.3通道及人NaV1.3通道分别被克隆(FEBS Lett.228(1)，187-194，1988；J.Mol.Neurosci.，10(1)，67-70，1998；Eur.J.Neurosci.12(12)，4281-4289，2000)。以前NaV1.3通道作为脑型III钠通道而所周知。
NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在脊神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调(J Neurophysiol 82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.；Ann Neurol 52，786-792，2002.M.J.Cranner et al.；Pain 83，591-600，1999.S.Dib-Hajj et al.；J Biol Chem 279，
29341-29350，2004.S.Hong et al.；Mol Brain Res 95，153-161，2001.C.H.Kim et al.)。
NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(repriming)钠电流(J Neurophysiol 82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.)。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。
NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在脊神经结扎(SNL)、慢性压迫损伤(CCI)及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调(J Neurophysiol 82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.；Ann Neurol 52，786-792，2002.M.J.Cranner et al.；Pain 83，591-600，1999.S.Dib-Hajj et al.；J Biol Chem 279，
29341-29350，2004.S.Hong et al.；Mol Brain Res 95，153-161，2001.C.H.Kim et al.)。
NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节(DRG)神经元中迅速再引发(repriming)钠电流(J Neurophysiol 82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.)。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。
[0009] 为了证实在疼痛状态下NaV1.3钠通道的贡献，在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核苷酸(ASO)。NaV1.3钠通道的ASO处理使CCI术后疼痛相关行为显著减少(J.Neurosci.24，4832-4839，2004，Hains，B.C.et al.)。此发现暗示着NaV1.3钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。
[0010] NaV1.7通道可以认为是最佳的“经证实的”疼痛靶点。有关NaV1.7的最激动人心的发现来自人基因研究。Cox等(Nature 444，894-898，2006)从巴基斯坦3家族中发现了导致NaV1.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现不仅证明了Nav1.7通道为人感受伤害时必须的参与要素，还对Nav1.7功能丧失与先天性的无痛症建立关联。
[0011] 相反，还发现了诱发增大的疼痛例如一事例中为原发性红斑肢疼痛及另一事例中为阵发性剧痛症的功能获得性突变。在患者中，这些功能获得性突变导致NaV1.7钠电流中不同类型的电位变化及有趣的是导致特定钠通道阻滞剂的不同效力程度。此发现蕴含着选择性NaV1.7阻滞剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。
[0012] 众所周知，局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较差选择性及低效力发挥作用(IC50值为50μM～10mM范围)。这些麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗有效(Trends in Pharm.Sci 22，27-31，2001，Baker，M.D.et al.)。在大鼠中，若对L5脊神经的损伤节段的DRG适用极低剂量的TTX，则显著减少机械性异常性疼痛(Brain Res 871，98-103，2000，Lyu，Y.S.et al.)。此结果暗示着钠通道的TTX-S亚型在神经病变性疼痛动物模型中对异常性疼痛行为的维持发挥重要作用。
[0013] NaV1.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。NaV1.5通道在心脏组织中几乎排他表达，并构成各种心律失常及传导失调的基础。
[0014] 尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的芳基取代羧酰胺衍生物对TTX-S通道显示出选择性，诱导改善副作用范围。
[0015] 因此，芳基取代羧酰胺衍生物对广范围的失调，尤其对疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、手术疼痛在内的感受伤害性疼痛及以癌痛、背痛及空腔颜面痛在内的、伴随内脏、胃肠道、头盖骨结构、肌肉骨系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统及CNS的混合疼痛类型的治疗有效。
[0016] 能够由本发明的吡啶酰胺衍生物治疗的其他病症包括多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调(neuropathological disorders)、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病，例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症(sezure disorder)及灼痛。
[0017] WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983及WO2009054984中公开了T型钙通道阻滞剂杂环酰胺化合物系列。
[0018] 但是，本发明的化合物在羰基与末端芳基之间存在特有间隔(unique spacer)，这一点在结构上不同于上述引用技术中的公知化合物。即，现有技术的公开化合物在羰基与杂芳基之间作为间隔仅导入1个碳原子，相反本发明的化合物的特征在于在羰基与末端芳基之间导入不同的特有间隔。
[0019] WO2003037274中公开了作为钠通道阻滞剂的吡唑衍生物。此外，WO2002091830中公开了作为杀真菌剂的双环稠合吡啶基酰胺。
[0021] 与此相反，除了吡啶环或吡嗪环上的三氟乙氧基或三氟甲氧基以外，环丙烷羧酰胺对T型钙通道参与的病症或失调的治疗是非常重要的。该化合物比起WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983及WO2009054984中公开的化合物，在代谢方面具有优点。
[0022] 然而，上述引用技术中未公开电位门控钠通道。因此，本发明的芳基取代羧酰胺衍生物首次提供除了阻滞T型钙通道以外还阻滞电位门控钠通道这样的知识。
发明内容
[0023] 本发明的目的在于提供作为良好的备选药物的新的T型钙通道阻滞剂或TTX-S阻滞剂。优选的化合物必须对钠通道不显出亲和性，尤其对NaV1.5通道几乎不显出亲和性，而会强力结合在TTX-S(NaV1.3及NaV1.7)通道。它们必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。例如，本发明的化合物比起WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983及WO2009054984中公开的化合物具有优异的代谢特性。它们必须为无毒性，几乎没有副作用。并且，理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易制剂化的物理形态存在。
[0024] 本发明涉及为T型钙通道或电位门控钠通道的阻滞剂，在治疗或预防T型钙通道或电位门控钠通道参与的神经学及精神病学失调及疾病时有效的芳基取代羧酰胺衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物及这些化合物及组合物在预防或治疗T-型钙通道或电压门控钠通道参与的那些疾病中的用途。T型钙通道或电位门控钠通道理所当然涵盖T型钙通道及电位门控钠通道。
具体实施方式
[0025] 本发明提供下述通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗T型钙通道或电位门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途：
[0026] {通式1}
[0027]
[0028] 上述式中：7
[0029] R为氢或可被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基；1
[0030] R独立地选自由(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代7
或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或
7
被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上
7
的独立地选自R的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被
7
一个以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个
7 9 10 9 10 9 10
以上的独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR R 、(10)-NRR 、(11)-S(O)2-NRR 、
9 10 9 9 10
(12)-NR-S(O)2R 、(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-NR(C＝O)R 、(15)-CN及(16)-NO2构成的组；
或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或
7
被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上
7
的独立地选自R的取代基取代、(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被
7
一个以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个
7 9 10 9 10 9 10
以上的独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)-NR R 、(10)-NRR 、(11)-S(O)2-NRR 、
9 10 9 9 10
(12)-NR-S(O)2R 、(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-NR(C＝O)R 、(15)-CN及(16)-NO2构成的组；
[0031] 其中，n为0或1，当n为0时，化学键代替On而存在；1
[0032] P为1、2、3或4；当p为2以上时，R可相同或不同：2 7
[0033] R选自由(1)氢、(2)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C1-67
烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(4)不被取
7
代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C2-6烯基、(5)不被取代或被一个以上的
7 7
独立地选自R的取代基取代的C2-6炔基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取
9 10 7
代基取代的苯基、(7)-(C＝O)-NRR 及(8)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-(C＝O)-O-C1-6烷基构成的组；或者
2 1
烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(4)不被取
7
代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C2-6烯基、(5)不被取代或被一个以上的
7 7
独立地选自R的取代基取代的C2-6炔基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取
9 10 7
代基取代的苯基、(7)-(C＝O)-NRR 及(8)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-(C＝O)-O-C1-6烷基构成的组；或者
2 1
[0034] R与R 一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的5-7元环，其中，5-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个以上的独7 7
立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代
7
基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C1-6
7
烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C3-6环烷基构成的组中的取代基取代；
立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代
7
基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C1-6
7
烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C3-6环烷基构成的组中的取代基取代；
[0035] X为化学键、-C＝C-、-亚环烷基-、-亚环烷基-C1-4-亚烷基-O-、氧原子、硫原子或氮原子；当X为-C＝C-、-亚环烷基-、-亚环烷基-C1-4-亚烷基-O-或氮原子时，所述取9 10
代基X可具有独立地选自R和R 的定义的取代基；
1
代基X可具有独立地选自R和R 的定义的取代基；
1
[0036] W、Y及Z独立地选自被R独立地可选地取代的氮原子和碳原子；
[0037] W、Y及Z中的至少一个为氮，W、Y及Z不同时为碳；3 4 5 6
[0038] R、R、R及R 独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)不被取代或被一个7
以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自
7 7
R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代
7
的-O-C1-6烷基、(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6环烷
7 8
基及(8)-NRR构成的组；或者
以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被一个以上的独立地选自
7 7
R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代
7
的-O-C1-6烷基、(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6环烷
7 8
基及(8)-NRR构成的组；或者
[0039] R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者
[0040] R3和R4与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R7取代的C3-6环烷基环；或者
[0041] R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成桥氧基；或者
[0042] R5和R6与它们所键合的碳原子一起形成不被取代或被R7取代的C3-6环烷基环；
[0043] q为0、1、2、3或4；当q为1以上时，R3和R4可相同或不同；
[0044] r为0、1、2、3或4；当r为1以上时，R5和R6可相同或不同；
[0045] 当(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X不是化学键；
[0046] R7选自由(1)氢、(2)卤素、(3)羟基、(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，烷基不8
被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝
8
O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、
8
(7)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的
8
独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以
8 9 10 9 10 9 10
上的独立地选自R的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR R 、(11)-NRR 、(12)-S(O)2-NRR 、
9
(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H，(15)-CN及(16)-NO2构成的组；
被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基、(6)-(C＝
8
O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、
8
(7)-(C＝O)m-C2-4烯基，其中，烯基不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代、(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的
8
独立地选自R的取代基取代、(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以
8 9 10 9 10 9 10
上的独立地选自R的取代基取代、(10)-(C＝O)-NR R 、(11)-NRR 、(12)-S(O)2-NRR 、
9
(13)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(14)-CO2H，(15)-CN及(16)-NO2构成的组；
[0047] 其中，l为0或1且m为0或1；当l为0或m为0时，化学键代替(C＝O)m或Ol而存在，当l为0且m为0时，化学键代替(C＝O)m-Ol而存在；
[0048] R8独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)C1-6烷基、(5)-C3-6环烷基、(6)-O-C1-6烷基、(7)-O(C＝O)-C1-6烷基、(8)-NH-C1-6烷基、(9)苯基、(10)杂环基及(11)-CN构成的组；
[0049] R9和R10独立地为氢或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-69 10
烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R 与R 一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、
8
(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被
8
一个以上的独立地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立
8 8
地选自R的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6环烷基构成的组中的取代基取代；
烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R 与R 一起形成可含有氮原子、氧原子、硫原子或双键的4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、
8
(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的C1-6烷基、(5)不被取代或被
8
一个以上的独立地选自R的取代基取代的C3-6环烷基、(6)不被取代或被一个以上的独立
8 8
地选自R的取代基取代的-O-C1-6烷基及(7)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的-O-C3-6环烷基构成的组中的取代基取代；
[0050] Ar为可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-On-苯基或-On-萘7
基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-杂环
7
基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，
7
其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)-On-C3-6环烷基，其
7
中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(7)-C2-4烯基，其中，烯
7 9 10 9 10
基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR R 、(9)-NRR 、
9 10 9 10 9 9
(10)-S(O)2-NRR 、(11)-NR-S(O)2R 、(12)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(13)-NR(C＝O)
10
R 、(14)-CN及(15)-NO2构成的组中的取代基取代的芳基；
基，其中，苯基或萘基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-杂环
7
基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，
7
其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)-On-C3-6环烷基，其
7
中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(7)-C2-4烯基，其中，烯
7 9 10 9 10
基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(8)-(C＝O)-NR R 、(9)-NRR 、
9 10 9 10 9 9
(10)-S(O)2-NRR 、(11)-NR-S(O)2R 、(12)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(13)-NR(C＝O)
10
R 、(14)-CN及(15)-NO2构成的组中的取代基取代的芳基；
[0051] 其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替On而存在。
[0052] 本发明提供通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0053] {通式2}
[0054]
[0055] 上述式中：
[0056] R为卤素或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；
[0057] v为0、1、2或3：当v为2以上时，R可相同或不同；1
[0058] R为-OCH2CF3或-OCH3；2
[0059] R为不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；3 6
[0060] R独立地选自由(1)卤素、(2)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基6
取代的C1-6烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C3-6环烷基、
6
(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C1-6烷基、(5)不被取代或
6 7 8
被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C3-6环烷基及(6)-NR R构成的组；
3
取代的C1-6烷基、(3)不被取代或被一个以上的独立地选自R 的取代基取代的C3-6环烷基、
6
(4)不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C1-6烷基、(5)不被取代或
6 7 8
被一个以上的独立地选自R的取代基取代的-O-C3-6环烷基及(6)-NR R构成的组；
3
[0061] 优选的R独立地选自由(1)卤素及(2)不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基构成的组；3
[0062] w为0、1、2、3或4；当w为2以上时，R可相同或不同；4 5
[0063] R和R 独立地为氢、卤素或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；4 5
[0064] 优选的R和R 独立地为氢、卤素或不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代的C1-6烷基；6 7 7 8
[0065] R独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)-OlR、(5)-CN、(6)-(C＝O)-NRR、7 8 7 8 7
(7)-NRR、(8)-S(O)2-NRR、(9)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(10)-CN及(11)-NO2构成的组；
(7)-NRR、(8)-S(O)2-NRR、(9)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(10)-CN及(11)-NO2构成的组；
[0066] 其中，l为0或1；当l为0时，化学键代替Ol而存在；7 8
[0067] R和R 独立地为氢、或者不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、羟基7 8
及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；或者，R 与R 一起形成可含有氮原子或氧原子的4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基构成的组中的取代基取代；
及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；或者，R 与R 一起形成可含有氮原子或氧原子的4-7元环，其中，4-7元环可选地被1～6个独立地选自由(1)氢、(2)羟基、(3)卤素、(4)C1-6烷基及(5)-O-C1-6烷基构成的组中的取代基取代；
[0068] p、q及r独立地为0或1；当p为0，q和r均为1或者q和r均为0；
[0069] Y和Z独立地选自氮原子和碳原子；Y和Z不同时为碳原子；
[0070] 当p为0时，Ar选自由苯基、吲哚基及喹啉基构成的组；其中，Ar可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-O-苯基或-O-萘基，其中，苯基或萘基不被取代或6
被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一
6
个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上
6
的独立地选自R的取代基取代、(6)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的
6 7 8 7 8 7
独立地选自R的取代基取代、(7)-NR R、(8)-S(O)2-NRR、(9)-S(O)t-R，其中，t为0、1或
7 8 7 8 7 8
2、(10)-NRSO2R、(11)-(C＝O)-NRR、(12)-NR(C＝O)R、(13)-CN及(14)-NO2构成的组中的取代基取代；
被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一
6
个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上
6
的独立地选自R的取代基取代、(6)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的
6 7 8 7 8 7
独立地选自R的取代基取代、(7)-NR R、(8)-S(O)2-NRR、(9)-S(O)t-R，其中，t为0、1或
7 8 7 8 7 8
2、(10)-NRSO2R、(11)-(C＝O)-NRR、(12)-NR(C＝O)R、(13)-CN及(14)-NO2构成的组中的取代基取代；
[0071] 其中，优选的Ar可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-O-苯基，其中，苯基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(4)-On-杂环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素、甲基、三氟甲基及三氟甲氧基的取代基取代、(5)-On-C1-6烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代、(6)-On-C3-6环烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代、(7)-CN构成的组中的取代基取代；
[0072] 其中，n为0或1，当n为0时，化学键代替On而存在；
[0073] 当p为1时，Ar为可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-On-杂6
环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-C1-6
6
烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C3-6环
6 7 8
烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)-NR R、
7 8 7 7 8 7 8
(7)-S(O)2-NRR、(8)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(9)-NRSO2R、(10)-(C＝O)-NRR、
7 8
(11)-NR(C＝O)R、(12)-CN及(13)-NO2构成的组中的取代基取代的芳基；
环基，其中，杂环基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(4)-On-C1-6
6
烷基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(5)-On-C3-6环
6 7 8
烷基，其中，环烷基不被取代或被一个以上的独立地选自R的取代基取代、(6)-NR R、
7 8 7 7 8 7 8
(7)-S(O)2-NRR、(8)-S(O)t-R，其中，t为0、1或2、(9)-NRSO2R、(10)-(C＝O)-NRR、
7 8
(11)-NR(C＝O)R、(12)-CN及(13)-NO2构成的组中的取代基取代的芳基；
[0074] 当p为1时，优选的Ar为可选地被1～5个独立地选自由(1)卤素、(2)羟基、(3)-On-C1-6环基，其中，烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代、(4)-On-C3-6杂烷基，其中，杂烷基不被取代或被一个以上的独立地选自卤素的取代基取代及(5)-CN构成的组中的取代基取代的芳基；
[0075] 其中，n为0或1；当n为0时，化学键代替On而存在。
[0076] 本发明的适当的化合物及其盐，所述化合物如下：
[0077] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0078] (R)-3，5-二氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0079] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；
[0080] (1R，2R)-2-甲 基-N-((R)-1-(5-(2，2，2- 三 氟 乙 氧 基 )吡 啶-2- 基) 乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷羧酰胺；
[0081] (R)-4-叔丁基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0082] (R)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0083] (R)-2-(对甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0084] (R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0085] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0086] (R)-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0087] (R)-2-(2，4-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0088] (R)-2-(4-溴苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0089] (R)-3-(3-氟苯基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙酰胺；
[0090] (R)-3-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯并呋喃-2-羧酰胺；
[0091] (R)-5-叔丁基-2-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)呋喃-3-羧酰胺；
[0092] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0093] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0094] (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(三氟甲基)呋喃-3-羧酰胺；
[0095] (R)-3-氟-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0096] (R)-3-氟-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0097] (R)-4-氟-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
[0098] (R)-2-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酰胺；
[0099] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；
[0100] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0101] (R)-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0102] (R)-3-(1H-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙酰胺；
[0103] (R)-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0104] (R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0105] (R，E)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
[0106] (R，E)-N-(1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
[0107] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺；
[0108] (R)-3-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙酰胺；
[0109] (R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰胺；
[0110] (R)-N-(1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0111] (R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)吡啶酰胺；
[0112] (R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0113] N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酰胺；
[0114] (R，E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烯酰胺；
[0115] (1R，2R)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)环丙烷羧酰胺；
[0116] (R)-N-(1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0117] 反式-2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0118] (R)-3-氯-4-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0119] (R)-4-叔丁基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；
[0120] (R)-3-氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0121] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹噁啉-2-羧酰胺；
[0122] (R)-4-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；
[0123] (R)-5-异丁基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)异噁唑-3-羧酰胺；
[0124] (R)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0125] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯并[b]噻吩-2-羧酰胺；
[0126] (R)-3-(苄氧基)-4-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0127] (R)-3-苯氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0128] (1S*，2S*)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0129] (1R*，2R*)-2-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0130] (R)-5-氯-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0131] (R)-5-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0132] (R)-1，6-二甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0133] (R)-6-氟-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0134] (R)-5-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0135] (R)-5-氟-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0136] (R)-5-氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0137] (R)-6-氯-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-3-羧酰胺；
[0138] 反式-2-(1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0139] (R)-1，5-二甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0140] (R)-5-氟-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0141] (R)-5-氯-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0142] (R)-6-氟-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0143] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0144] (R)-5-苯基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)异噁唑-3-羧酰胺；
[0145] (R)-5-溴-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0146] (R)-6-氯-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0147] (R)-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0148] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0149] 反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0150] 反式-2-(喹啉-7-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0151] 反式-2-(异喹啉-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0152] 反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0153] 反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0154] 反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0155] 反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0156] (R)-6-氟-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0157] 反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0158] 反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2，5-二氟苯基)环丙烷羧酰胺；
[0159] 反式-2-(2，5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0160] 反式-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酰胺；
[0162] (1R*，2R*)-2-(1H-吲哚-6-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0163] 反式-2-(喹啉-6-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0164] 反式-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0165] 反式-2-(喹啉-3-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0166] 反式-2-(1H-吲哚-4-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0167] (1S*，2S*)-2-(8-氯 喹 啉-2-基 )-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0168] (R)-5-甲氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0169] (R)-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0170] (R)-3-苯氧基-N-(1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)苯甲酰胺；
[0171] (R)-6-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)喹啉-2-羧酰胺；
[0172] (1S*，2S*)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0173] (1R*，2R*)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0174] (1S*，2S*)-2-(1H-吲哚-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0175] 反式-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0176] (1R*，2R*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0177] (R，E)-3-(喹啉-2-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烯酰胺；
[0178] (1S*，2S*)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
[0179] (1S*，2S*)-2-(3，5-二氟苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0180] (1S*，2S*)-2-(3-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0181] (1S*，2S*)-2-(4-甲氧基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0182] (1R*，2R*)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0183] (1R*，2R*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酰胺；
[0184] (1S*，2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
[0185] (1S*，2S*)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
[0186] (1R*，2R*)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酰胺；
[0187] (1S*，2S*)-2-(1H-吲哚-4-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0188] (1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0189] (1S*，2S*)-2-苯基-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0190] (1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0191] (1S*，2S*)-2-苯基-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0192] (1R*，2R*)-2-苯基-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0193] (1S*，2S*)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0194] (1S*，2S*)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0195] (1R*，2R*)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0196] (1S*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0197] (1S*，2S*)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0198] (1S*，2S*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0199] (1S*，2S*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0200] (1S*，2S*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0201] (1R*，2R*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0202] (1R*，2R*)-2-((3-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0203] (1R*，2R*)-2-((3-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0204] (1R*，2R*)-2-((4-氟苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0205] (1R*，2R*)-2-((4-氰基苯氧基)甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0207] (1S*，2S*)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酰胺；
[0208] (1S*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0209] (1R*，2R*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0210] 4-(苄氧基)-3-甲氧基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0211] 2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)乙酰胺；
[0212] (R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0213] (R)-5-氟-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0214] (S)-4-异丙基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0215] (S)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0216] (S)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0217] (1S*，2S*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0218] (1R*，2R*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0219] (1S*，2S*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0220] (1R*，2R*)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0221] (1S*，2S*)-2-(2-氯-4- 氟 苯 基 )-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0222] (1R*，2R*)-2-(2-氯-4- 氟 苯 基 )-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三 氟 乙 氧 基) 吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0223] (1S*，2S*)-2-苯基-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0224] (1R*，2R*)-2-苯基-N-((S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺；
[0226] ((R)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0227] (R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
[0228] (R)-2-羟基-4-苯基-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丁酰胺；
[0229] ((S)-1-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
[0230] ((R)-1-(4-氯苯基)-3-氧代-3-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
[0231] ((R)-3-(4-氯苯基)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0232] ((S)-3-(2-氯苯基)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0233] ((S)-3-(2-氟苯基)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
[0234] (R)-2-(2-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0235] (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0236] (R)-2-(2-氯苯氧基)-2-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙酰胺；
[0237] (R)-2-(2，3-二氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0238] (R)-2-(邻甲苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0239] (R)-2-(间甲苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0240] (R)-2-(2，4-二甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0241] (R)-2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0242] (R)-2-(4-(叔丁基)苯氧基)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0243] (R)-2-氨基-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；
[0244] ((R)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸异丁酯；
[0245] ((R)-1-氧代-1-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸乙酯；
[0246] N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0247] 4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0248] 6-氟-1-甲基-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0249] 3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0250] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0251] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰胺；
[0252] (R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0253] (R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0254] (R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-羧酰胺；
[0255] (R)-N-(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙基)-1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0256] (R)-2-(4-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)乙酰胺；
[0257] (R)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)吡啶酰胺；
[0258] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0259] (R)-4-氟-3-苯氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0260] 4-(叔丁基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0261] N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[0262] 4-(叔丁基)-N-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0263] (S)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0264] (S)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0265] (S)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0266] (S)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0267] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0268] (R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0269] (R)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0270] 4-(叔丁基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0271] 3-(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0272] 4-(三氟甲氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0273] 4-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0274] 3-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0275] 4-(叔丁基)-N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0276] N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0277] N-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
[0278] 4-(叔丁基)-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0279] N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0280] N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
[0281] 4-(叔丁基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0282] 3-(三氟甲氧基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)苯甲酰胺；
[0283] 4-(叔丁基)-N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)苯甲酰胺；
[0284] N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0285] N-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
[0286] (R)-4-氯-2-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0287] (R)-4-(2-氰基丙烷-2-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0288] (R)-3-氯-4-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0289] (R)-6-甲氧基-1-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺；
[0290] (R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
[0291] (R)-N-(1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
[0292] (S)-2-(3-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺；
[0293] 2-(3-氯苯氧基)-N-((5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)乙酰胺；
[0294] (R)-2-(3-氯苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)乙酰胺；
[0295] (R)-4-乙基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0296] (R)-3-氟-4-甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0297] (R)-5-氯-2-甲氧基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
[0298] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)喹噁啉-2-羧酰胺：及[0299] (R)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺。
[0300] 本发明还提供分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由T型钙通道或电位门控钠通道，尤其由T型钙通道或电位门控钠通道阻滞活性介导的病状或疾病的药物中的用途。为了将通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐使用于治疗中，它们一般会按照标准药学实践被配制为药物组合物。本发明还提供包含通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0301] 优选地，本发明提供分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自T型钙通道相关疾病或电位门控钠通道相关疾病的疾病的药物中的用途。
[0302] 本发明还提供分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗电位门控钠通道参与的病症或失调的药物中的用途，其中，
[0303] 如本申请中的通式(I)所定义，当Y为氮原子，同时(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X可以是化学键；或者
[0304] 如本申请中的通式(I)所定义，当Y为碳原子，Z为氮原子，W为氮原子，同时(i)q为1且r为0或者(ii)q为0且r为1时，X可以是化学键；
[0305] 其他符号的定义如本申请中所定义。
[0306] 本发明还提供包含分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和上述化合物的药学上可接受的载体的药物组合物。
[0307] 本发明还提供包含分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和上述化合物的药学上可接受的载体及其他药理活性剂的药物组合物。
[0308] 本发明还提供药物组合物的制备方法，其包含混合通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0309] 本发明还提供通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法中的中间体。
[0310] 本发明还提供治疗在哺乳类对象中由T-型钙通道阻滞活性或电压门控钠通道阻滞活性介导的病症或失调的方法，其包含将治疗有效量的分别记载于本申请的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要所述治疗的哺乳动物。
[0311] 在本发明的另一方式中，本发明提供药物组合物的制备方法，其包含混合通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0312] 由T-型钙通道阻滞活性或电压门控钠通道阻滞活性介导的病症或失调的例子包括T-型钙通道相关疾病或电压门控钠通道相关疾病，但并不限于此。本发明的化合物显示出T-型钙通道阻滞活性或电压门控钠通道阻滞活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收、分布、良好的溶解度，除T型钙通道或电位门控钠通道以外可显示出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性及减少的QT延长。
[0313] 如同本领域技术人员领会到的那样，本申请中所使用的术语“卤素”或“卤代”意在包括氟代、氯代、溴代及碘代。类似地，如在C1-6烷基中所示，C1-6定义为被认定以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，这样，C1-8烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基。类似地，C2-6烯基定义为被认定以E-或Z-排列的、包含至少一个双键的具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。被指定为用取代基独立地取代的基团可独立地被多个那样的取代基取代。
[0314] 本申请中所使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键的烃基，包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基，2-丁烯基等，但并不限于此。
[0315] 本申请所使用的术语“环烷基”是指单环或双环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烯基及金刚烷基等，但并不限于此。
[0316] 本申请中所使用的术语“芳基”是指可含有0～4个选自O、N及S的杂原子的单碳环或双碳环或者单杂环或双杂环；包括苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、苯硫基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、呋吖基、萘基、四氢萘基、茚满基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、萘啶基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑并嘧啶基及完全或部分饱和的上述环，例如2-吡啶基(pyridin-2-only)、哌啶基、吡咯烷基、四氢萘基等，但并不限于此。
[0317] 本申请中所使用的术语“杂环基”包括不饱和及饱和杂环部分这两者，其中不饱和杂环部分(即，“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑酮、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲唑嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、异噁唑啉基、氧杂环丁基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基及它们的N-氧化物等，其中，饱和杂环部分包括吖丁啶基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、2-吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基及四氢噻吩基以及它们的N-氧化物和它们的S-氧化物。
[0318] 本申请中所使用的术语“CO”是指直接键合。
[0319] 本申请中所使用的术语“保护基”是指选自记载于文献[Protectivegroups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John Wiley&Sons，1999)中的典型羟基或氨基保护基的羟基或氨基保护基。
[0320] 本申请中所使用的术语“治疗的”及“治疗”是指包括逆转、缓和、抑制适用上述术语的失调或病症的进展或者所述失调或病症的一种以上的症状的进展，或者包括预防这种失调或病症或这种失调或病症的一种以上的症状在内的治疗、缓和及预防措施。
[0321] 如果没有特别提及，本申请中所使用的冠词“a”或“an”是指其冠词所提及的对象的单数形和复数形这两者。
[0323] 通式(I)的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会通式(I)的化合物的盐需在药学上可接受。适当的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中所记载的由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。特定的通式(I)的化合物还可以与1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机碱中的它们的无机盐形态。
[0324] 通式(I)的化合物及其盐可制备为晶质或无定形形态，晶质时可任意被水化或溶剂化。本发明在其范围内包括化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化合物。
[0325] 具有非药学上可接受的抗衡离子或联合溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内，例如在制备通式(I)的其他化合物及它们的药学上可接受的盐时用作中间体。
[0326] 通式(I)的化合物可以以晶质形态具备多形体，其包括在本发明的范围内。
[0327] 此外，通式(I)的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，通式(I)的化合物的“前体药物”是给药于患者时终究在体内释放通式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药通式(I)的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。使用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
[0328] 特定的通式(I)的化合物中可存在一部分手性碳原子。在这种情况下，通式(I)的化合物以立体异构体存在。本发明包括对映异构体、非对映立体异构体及它们的混合物例如包括外消旋体在内，还扩展到通式(I)的化合物的立体异构体形态之类的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过通常方法相互分离或分解，或者任意给定的异构体可通过通常的立体选择性或非对称合成来获得。
[0329] 本申请中，特定化合物可以以多种互变异构体形态存在，且理解为本发明包括所有这种互变异构体形态。
[0330] 并且，虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同，但包括一个以上的原子被具有不同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子质量或质量序数的原子取代的3 11 14 18 123
同位素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括 H、C、C、F、 I
125
及 I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例如
3 14
掺入了例如 H和 C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析有用。
3 14 11
从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚(即 H)及碳-14(即 C)的同位素。 C
18 125
及 F同位素尤其对PET(正电子发射断层摄影)有用，I同位素尤其对SPECT(单光子发
2
射计算机断层摄影)有用，它们均对脑成像法有用。并且，由重氢，即 H之类更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的流程，接着使用可立即利用的同位素-标记试剂来代替非同位素-标记试剂来进行制备。
同位素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括 H、C、C、F、 I
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及 I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例如
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掺入了例如 H和 C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析有用。
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从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚(即 H)及碳-14(即 C)的同位素。 C
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及 F同位素尤其对PET(正电子发射断层摄影)有用，I同位素尤其对SPECT(单光子发
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射计算机断层摄影)有用，它们均对脑成像法有用。并且，由重氢，即 H之类更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的流程，接着使用可立即利用的同位素-标记试剂来代替非同位素-标记试剂来进行制备。
[0331] 本发明的化合物对T型钙通道或电位门控钠通道的效力和功效包括本申请中所2+ 2+
记载的“Ca influx Assay”、“Electrophysiology assay for T-type Ca ”、“FRET Assay for Navs”及“Electrophysiology assay for Navs”在内，可通过本技术人员周知的方法论来进行测定。通式(I)的化合物利用本申请所记载的分析证明了T型钙通道中的阻滞活性。
记载的“Ca influx Assay”、“Electrophysiology assay for T-type Ca ”、“FRET Assay for Navs”及“Electrophysiology assay for Navs”在内，可通过本技术人员周知的方法论来进行测定。通式(I)的化合物利用本申请所记载的分析证明了T型钙通道中的阻滞活性。
[0332] 可使用于本发明的化合物的固有T型钙通道阻滞活性或电位门控钙通道阻滞活性可通过它们的分析法来进行测定。尤其在前述分析法中阻滞T型钙通道或电位门控钠通道时，下述实施例的化合物的活性一般显示出不到约10μM，优先显示出不到约1μM，更优选显示出不到约0.3μM的IC50。前述分析法中阻滞T型钙通道或电位门控钠通道时，本发明内的部分化合物的活性显示出了不到约1μM的IC50。此结果表示用作T型钙通道活性或电位门控钠通道活性的阻滞剂时该化合物的固有活性。
[0333] 关于本领域中公开的其他化合物，本化合物显示出诸如增加的代谢稳定性、增大的口服生物利用度或吸收率和/或减少的药物-药物相互作用等作用和/或关于代谢持续期间的预想不到的特性。
[0334] T型钙通道与广范围的生物学功能有关。这样的事实暗示着人或其他物种的各种疾病过程中对这些受体的潜在作用。本发明的化合物对以下有效：包括运动不能症及运动不能-强直综合症(包括帕金森氏病、药源性帕金森症、脑炎后帕金森症、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、帕金森症-ALS痴呆复合症及基底核钙化症)在内的运动障碍、慢性疲劳综合症、包括帕金森疲劳、多发性硬化疲劳、由睡眠障碍或昼夜节律紊乱引起的的疲劳在内的疲劳、药剂-诱发的帕金森症(例如，抗神经药物-诱发帕金森症、神经安定剂恶性综合症、神经安定剂-诱发急性肌张力障碍、神经安定剂-诱发急性静坐不能、神经安定剂-诱发迟发性运动障碍及药剂-诱发姿势性震颤)、图雷特综合症、癫痫症、癫痫及运动障碍[包括震颤(例如静止性震颤、特发性震颤、姿势性震颤及意向性震颤)、舞蹈症(例如西登哈姆氏舞蹈症、亨廷顿氏舞蹈症、良性遗传性舞蹈症、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈症、药源性舞蹈症及偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛及局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯型抽搐、复杂型抽搐及症状性抽搐)、多动腿综合症及肌张力障碍(包括如特发性肌张力障碍、药源性肌张力障碍、症状性肌张力障碍及多发性肌张力障碍之类的全身性肌阵挛、及如脸痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发音障碍、痉挛性斜颈、轴性肌张力障碍、书写痉孪型及偏瘫型肌张力障碍之类的局灶性肌张力障碍)]；心脏痛、心律异常及心律不整、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠状动脉心脏病、突然死亡、中风、(如生殖能力削弱、不孕症之类的)性与生殖功能障碍、包括忧郁症、偏头痛、神经病变性疼痛、帕金森氏病、精神病及精神分裂症在内的脑中产生异常震动活性的疾病或病症，而且包括一种以上的活性的异常耦合尤其通过丘脑而存在的疾病或病症的、钙通道相关的各种神经学及精神医学障碍危险的预防、治疗、控制、改善或减少；认知功能增进；记忆增进；记忆维持增进；受训性能增加；免疫反应增加；免疫功能增加；热潮红；盗汗；寿命延长；精神分裂症；根据通过例如心律之类的神经系统施加的兴奋/松弛节奏控制肌肉相关障碍及心血管系统的其他障碍；如血管舒张或血管收缩和血压之类的细胞生长相关疾病；癌症；心律紊乱；高血压；充血性心力衰竭；生殖/泌尿系统疾病；性功能和不孕障碍；肾功能适当性(adequacy)；对麻醉剂的响应性；包括睡眠质量增强、睡眠质量提高、睡眠效率增加、睡眠维持增大在内的睡眠障碍、睡眠紊乱；由用对象将要进入睡眠的时间进行除算的对象的睡眠时间计算出的值的增加；入眠改善；睡眠潜伏期或睡眠始发减少(入睡的时间)；入眠困难减少；睡眠连续性增加；睡眠中清醒次数减少；睡眠中间歇性清醒减少；夜间清醒减少；睡眠初期开始后以清醒状态的时间减少；睡眠总量的增加；睡眠分裂的减少；快速眼动睡眠期间的时机、频率或持续时间的变更；慢波(即第3或4阶段)睡眠期间的时机、频率或持续时间的变更；第2阶段睡眠的量和比率的增加；慢波睡眠的促进；睡眠中EEG-δ活性的增强；睡眠周期初期δ睡眠量的增加；睡眠周期后期快速眼动睡眠的增加；夜间清醒，尤其是早晨清醒减少；日间清醒状态的增加；日间睡意的减少；过度的日间睡意的治疗或减少；睡眠强度满意度增加；睡眠维持增加；特发性失眠症；睡眠障碍；失眠症、过眠症、特发性过眠症、重复性过眠症、内因性过眠症、发作性嗜睡症、打断睡眠、睡眠窒息症、阻塞性睡眠窒息症、清醒状态、夜间肌肉抽动、快速眼动睡眠中断、时差综合症、轮班工人睡眠障碍、睡眠异常症、液惊症、抑郁症相关失眠症、情绪/气氛障碍、老年痴呆症或认知功能障碍、及梦游症及遗尿症、以及伴随老化的睡眠障碍；老人痴呆昼夜节律紊乱症；昼夜节律相关疾病、以及跨时间旅行和轮流轮班时间表相关的身心障碍、及因副作用引起快速眼动睡眠减少的药物所引起的疾病；纤维肌痛；通过不恢复性睡眠和肌肉疼痛显示出的综合症或睡眠期间呼吸异常相关的睡眠窒息症；由睡眠质量减弱引起的疾病；抑郁症或更具体而言如抑郁障碍之类的心境障碍，例如单次发作或复发性主要抑郁障碍和心境恶劣障碍，或双相型障碍，例如双相I型障碍、双相II型障碍和循环性障碍、精神障碍所致心境障碍、及物质-诱发情感障碍；包括极性应激障碍、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、恐慌发作、恐慌障碍、创伤后应激障碍、离别性焦虑障碍、社交恐恐惧症、特殊定恐惧症、物质-诱发焦虑障碍和精神障碍所致的焦虑症在内的焦虑障碍；如心脏搭桥手术和移植之后的脑损伤、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓损伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏骤停、低血糖性神经损伤之类的急性神经学及精神医学障碍；亨廷顿氏舞蹈症；肌肉萎缩性侧面硬化病；多发性硬化症；眼损伤；视网膜病变；认知障碍；特发性及药物-诱发帕金森氏病；包括颤抖、癫痫、痉挛在内的肌肉抽筋相关肌肉痉挛及障碍；包括(老年痴呆症、缺血、创伤、血管系统问题或中风、HIV疾病、帕金森氏病、亨丁顿舞蹈症、皮克病、库贾氏病、围产期缺氧症、其他全身性障碍或滥用物质相关的)痴呆在内的认知障碍；精神错乱、健忘症或与年龄相关认知下降；精神分裂症(偏执型、紊乱型、紧张型或未分型)、精神分裂症型障碍、精神分裂情感障碍、偏执障碍、短暂精神病性障碍、共有型精神病性障碍、全身性障碍所致的精神病性障碍及物质-诱发精神病性障碍；物质-相关障碍及成瘾行为(物质-诱发精神错乱、持续性痴呆、持续性健忘障碍、精神病性障碍或焦虑障碍；包括(对包括酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻药、吸入剂、尼古丁、阿片类药物、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药或抗焦虑药在内的物质的耐性、依赖性或戒断症状)成瘾行为在内的精神分裂症或精神病；注意力缺陷/多动障碍(ADHD)；品行障碍；偏头痛(包括偏头痛性头痛)；尿失禁；膀胱过度活动症(DAB)；急迫性尿失禁(UUI)；下尿路症状(LUTS)；物质耐性(substance tolerance)、物质戒断症状(包括如阿片剂、尼古丁、烟草产品、酒精、苯二氮卓类、可卡因、镇静剂、催眠剂等物质的)；精神病；精神分裂症；焦虑症(包括广泛性焦虑障碍、恐慌障碍及强迫障碍)；情感障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相型障碍)；三叉神经痛；听力丧失；耳鸣；包括眼损伤在内的神经损伤；视网膜病变；眼睛的黄斑变性；呕吐；脑水肿；包括急性疼痛、慢性疼痛、激痛、顽固性疼痛、炎性疼痛、慢性炎性疼痛、糖尿病性神经病变、慢性神经病变性疼痛、创伤后疼痛、骨骼和关节疼痛(骨关节炎)、重复运动疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、术后疼痛(一般外科手术，妇产科)、慢性疼痛、神经病变性疼痛、创伤后疼痛、三叉神经痛、偏头痛和偏头痛性疼痛在内的疼痛。
[0335] 因此，在一实施方式中，本发明提供包括将有效治疗量的本发明的化合物给药于患者的阶段的、需要治疗、控制、改善或减少疾病或失调的哺乳类动物中的包括失神癫痫在内的癫痫危险的治疗、控制、改善或减少；帕金森氏病的治疗或控制；特发性震颤的治疗；包括神经病变性疼痛在内的疼痛的治疗或控制；睡眠质量的增大；睡眠维持的增强；快速眼动睡眠的增加；慢波睡眠的增加；睡眠模式分裂的减少；失眠症的治疗；认知能力的增大；记忆维持的增加；忧郁症的治疗或控制；精神病的治疗或控制；或精神分裂症危险的治疗、控制、改善或减少的方法。该化合物对预防、治疗、控制、改善或减少本申请中指定的疾病或失调的方法更有效。
[0336] 以与T型钙通道类似的方式，如NaV1.3和NaV1.7之类的河豚毒素-敏感型(TTX-S)电位门控钠通道也与广范围的生物学功能有关。这样的事实暗示着人或其他物种的各种疾病过程中对这些受体的潜在作用。本发明的化合物对预防、治疗、控制、改善或减少与TTX-S钙通道相关的各种神经学及精神病学失调危险有效，该失调包括下述病症或疾病中的一种以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、感受伤害性疼痛、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、心境障碍、双相型障碍、精神疾病，例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、运动失调症、失禁、内脏痛、三叉神经痛、带状疱疹神经痛、全身神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛。
[0337] 本发明的组合物中活性成分剂量可发生变动，但需将活性成分量设为能够获得适当的剂型的量。活性成分能够以提供最佳药学功效的剂量给药于需要那种治疗的患者(动物和人)。
[0338] 选择的剂量取决于目标治疗效果、给药途径及治疗持续期间。剂量会因疾病种类和严重程度、患者体重、随此由患者遵守的特殊饮食、同时服用的药物及本领域技术人员领会的其他要素而按患者发生变动。
[0339] 一般，为了实现T型钙通道的有效阻滞，对患者例如人以及老年人给药0.0001～20mg/体重kg/日的剂量水平。剂量范围一般是约0.5mg～1.0g/患者/日的范围，可以以单一或多剂量给药。
[0340] 一实施方式中，剂量范围为约0.5mg～500mg/患者/日；另一实施方式中，为约0.5mg～200mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg～100mg/患者/日；及另一其他实施方式中，为约5mg～50mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg～30mg/患者/日。例如包含约0.5mg～约500mg活性成分，或者包含约1mg～约250mg活性成分，能够以固体剂型提供本发明的药物组合物。能够以包含约1mg，5mg，10mg，25mg，50mg，100mg，200mg或250mg活性成分的固体剂型提供药物组合物。对口服给药而言，为了进行对待治疗患者的剂量的对症调整，以含有1.0～1000毫克活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、
150，200，250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分的片剂形式提供组合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的处方给药化合物。
150，200，250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分的片剂形式提供组合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的处方给药化合物。
[0341] 为了预防、治疗、控制、改善或减少本发明的化合物或其他药物可有效的疾病或病症的危险，本发明的化合物能够与一种以上的其他药物组合使用，在此，与药物一起组合比起单独使用药物，更安全或更有效。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到含有这些其他药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。但是，并用疗法还可包括以不同的重叠时间表给药本发明的化合物及一种以上的其他药物的疗法。并且，与一种以上的其他活性成分组合使用时，可预测与分别单独使用时相比，能够以较低剂量使用本发明的化合物及其他活性成分。
[0342] 因此，本发明的药物组合物除了本发明的化合物以外，还包括含有一种以上的其他活性成分的化合物。上述组合不仅包括本发明的化合物和一种其他活性化合物，还包括与2种以上的其他活性化合物的组合。
[0343] 同样地，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善或减少本发明的化合物有效的疾病或病症的危险的其他药物组合使用。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到除了含有本发明的化合物以外，还含有其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外，还进一步含有一种以上的其他活性成分的化合物。
[0344] 本发明的化合物：第2活性成分的重量比会发生变动，其取决于各成分的有效剂量。一般会使用各自的有效剂量。因此，例如组合本发明的化合物和其他制剂时，本发明的化合物：其他制剂的重量比一般为包括约200:1～约1:200在内的约1000:1～约1:1000范围。本发明的化合物与其他活性成分的组合一般在上述范围内，但在各自的情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这种组合中，可分别或一起给药本发明的化合物其他活性剂。并且，一种成分的给药可在其他制剂的给药之前，与此同时或紧接其后进行。
[0345] 尤其在治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或失调时，T型钙通道阻滞剂或电位门控钠通道阻滞剂可以与相同或不同的药理活性化合物或两种以上的相同或不同的药理活性化合物进行有效的组合。例如可以将如上所定义的T型钙通道阻滞剂或电位门控钠通道阻滞剂尤其是通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与选自下述的一种以上的制剂组合来同时、依次或分开给药。
[0346] -阿片镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
[0347] -非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟苯水杨酸(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；
[0348] -巴比妥酸盐类镇定剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普罗米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、硫戊比妥(theamylal)或戊硫代巴比妥；
[0349] -具有镇定作用的苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸盐、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
[0350] -具有镇定作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、扑尔敏或氯环嗪；
[0351] -镇定剂，例如苯乙派啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
[0352] -骨骼肌缓和剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
[0353] -NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)或其代谢产物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注册商标)、吗啡与右美沙芬的组合)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包含NR2B拮抗剂的培净福太(perzinfotel)，例如艾芬地尔，曲匹地尔(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
[0354] -α-肾上腺素能作用药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
[0355] -三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
[0356] -抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸；
[0357] -速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲苯基)-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶(2S，3S)；
[0358] -毒蕈碱样拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托溴铵；
[0359] -COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或芦米考昔；
[0361] -神经安定剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、巴拉派瑞通(balaperidone)、帕林德雷(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫纳班、美兰钠坦(meclinertant)、Miraxion(注册商标)或撒瑞泽坦(sarizotan)；
[0362] -辣椒素(vanilloid)受体激动剂(例如仙人掌毒素)或拮抗剂(例如辣椒平)；
[0363] -β-肾上腺素能作用药，例如普萘洛尔；
[0364] -局部麻醉剂，例如美西律；
[0365] -皮质类固醇，例如地塞米松；
[0366] -5-HT受体激动剂或拮抗剂、尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
[0367] -5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
[0368] -胆碱能作用性(烟碱性)镇痛剂，例如异斯伯尼克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；
[0369] -Tramadol(注册商标)；
[0370] -PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或他达拉非)，2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌
嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，
6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙
基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二
氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙
基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2，
6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙
基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二
氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙
基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
[0371] -α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S，5R)-3-氨基甲基-5甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5甲基-辛酸、(2S，4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S，4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S，5R)-3氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3氨基-5-甲基-正壬酸、(3S，5R)-3氨基-5-甲基-辛酸、(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸；
[0372] -大麻素；
[0373] -代谢调节型谷氨酸1亚型受体(mGluR1)拮抗剂；
[0374] -血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代谢产物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、草酸依地普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
[0375] -去甲肾上腺素(norepinephrine)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦 尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀、尤其是(S，S)-瑞波西汀；
[0376] -双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢产物O-去甲文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑及丙米嗪；
[0377] -诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-同型胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S，5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫]-5-氯-3-吡啶甲腈，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯苯腈、(2S，4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫]-5-噻吩丁醇，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈，2-[[(1R，3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-5-氯苯腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；
[0378] -乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
[0379] -前列腺素E24亚型(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4，6-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
[0380] -白三烯B4拮抗剂：例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢呋喃-7-基)-环戊羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
[0381] -5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2，3，5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1，4-苯醌(CV-6504)；
[0382] -钠通道阻滞剂，例如利多卡因；
[0383] -钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
[0384] -5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；及
[0385] 其药学上可接受的盐及溶剂化物。
[0386] 这种组合在疗法中提供包括协同活性在内的显著优点。
[0387] 可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物适用于一般口服、非口服或直肠给药用，其本身可以是片剂、胶囊剂、口服用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶(reconstitutable)粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选口服给药组合物。口服给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有：结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠)；及可接受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)之类的通常的赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来涂覆。
[0388] 口服用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形态、或者也可以是在使用前用于由水或其他适当的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂)、乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)、及根据需要可含有通常的调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的通常的添加剂。口服给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
[0389] 为了非口服给药，利用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制备流体单位剂量型。可以一同使用通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任意添加的防腐剂来以单位剂量型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的剂型助剂(formulatory agent)。或者，活性成分可以是在使用前溶于适当的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据媒介物或使用浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时，化合物可被溶解用于注射，并且过滤器在填充及密封于适当的小瓶或安瓿瓶之前灭菌。局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂优选溶解于媒介物中。为了增进稳定性，组合物可以在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此之外，实际上通过相同的方法来制备非口服用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物之前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布优选将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中。
[0390] 可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含一种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。它们还可以含有防腐剂。
[0391] 还可以用栓剂或保留灌肠剂例如，含有可可脂或其他甘油酯之类的通常的栓剂基质的直肠组合物配制通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0392] 通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
[0393] 为了鼻腔内给药，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过适当的计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者可以用适当的载体配制为粉末混合物用于利用适当递送装置的给药。因此、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形态。通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂(例如，眼、耳或鼻滴剂)形态局部给药。软膏及霜剂例如可以使用水性或油性基质，添加适当的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
[0394] 一般合成
[0395] 在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
[0397] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0398] DMSO：二甲基亚砜
[0399] EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0400] HOBT：1-羟基苯并三唑
[0401] HBTU：苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
[0402] HPLC：高压液相色谱
[0403] TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶酮
[0404] tR：保留时间
[0405] MHz：兆赫兹
[0406] NMR：核磁共振
[0407] TFA：三氟乙酸
[0408] THF：四氢呋喃
[0409] TLC：薄层色谱法
[0410] 术语“碱”对所使用的碱的种类同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包括如下：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉，2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、卢剔啶及可力丁；氨基碱金属，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙氨基锂、二异丙氨基钾、二异丙氨基钠、双(三甲甲硅烷基)氨基锂及双(三甲甲硅烷基)氨基钾。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钡及碳酸铯。
[0411] 反应一般且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响、且溶剂可以将试剂溶解在至少某种程度、则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包括如下，但并不限于此：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中，优选包含DMF、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿、但并不限于此。
[0412] {实施例}
[0413] 用下述非限制实施例来说明本发明、如没有特别提及、所有试剂均在市场上销售、所有操作均在室温～环境温度，即约18℃～25℃范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法(tlc)监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一个来确认所有分离化合物的结构和纯度：tlc(Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2F254预涂HPTLC板)、质谱分析法或核磁共振法(NMR)。仅以说明的目的给出产率。使用Merck硅胶60(230-400筛孔ASTM)或Fuji Silysia Chromatorex(注册商标)DU3050(氨类，30-50μm)或Biotage硅(32-63μm，KP-Sil)或TM
Biotage氨基结合硅(35-75μm，KP-NH)或Hi-Flash Column (40μm，硅胶)进行闪烁柱色谱法。通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。以百万分之一(parts perMillion)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300)测定NMR数据；所使用的通常略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有它们通常的含义；μm(微米)、μL(微升)、μg(微克)、M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
Biotage氨基结合硅(35-75μm，KP-NH)或Hi-Flash Column (40μm，硅胶)进行闪烁柱色谱法。通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据(ESI)：装置；ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。以百万分之一(parts perMillion)(ppm)作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)来作为溶剂，并以270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300)测定NMR数据；所使用的通常略语如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。化学记号具有它们通常的含义；μm(微米)、μL(微升)、μg(微克)、M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)。
[0414] 提纯方法：
[0415] 非手性反相HPLC：
[0416] 装 置：Waters MS-trigger AutopurificationTM System(2525 Binary pump module，2767 Sample manager，2996 PDA detector及ZQ2000 mass spectrometer)[0417] 色谱柱：XBridgeTM Prep C18 5μm，19×50mm
[0418] 色谱柱温度：周围(室温)
[0419] 流量：20mL/分钟
[0420] 流动相A：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液
[0421] 流动相B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)氨水溶液
[0422] 洗脱：利用了选择的流动相的最佳梯度程序
[0423] MPLC：
[0424] 装置：Biotage SP System
[0425] 色谱柱：Hi-FlashTM Column Silica gel 40μm，
[0426] 色谱柱温度：室温
[0427] 溶剂：
[0428] 弱极性溶剂：己烷
[0429] 高极性溶剂：乙酸乙酯
[0430] 手性正常相HPLC：
[0431] 装置：Shimadzu Preparative-HPLC system
[0432] 色谱柱：DAICEL Chiralpak AD-H，20×250mm
[0433] DAICEL Chiralpak AS-H，20×250mm
[0434] DAICEL Chiralcel OJ-H，20×250mm
[0435] DAICEL Chiralcel OD-H，20×250mm
[0436] 色谱柱温度：40℃
[0437] 溶剂：
[0438] A1：正己烷
[0439] B1：乙醇或2-丙醇
[0440] 洗脱：利用选择的色谱柱及流动相的最佳等度条件
[0441] 纯度评价方法：
[0442] 方法A：
[0443] 装置：Waters Acquity Ultra Performance LC on TUV Detector和ZQ mass spectrometer
[0444] 色谱柱：XTerra MS C18 3.5μm，2.1×30mm
[0445] 色谱柱温度：45℃
[0446] 溶剂：
[0447] A1：乙腈
[0448] B1：5mM乙酸铵水溶液
[0449] {表1}
[0450]
[0451] 方法B：
[0452] 非手性反相-UPLC：
[0453] 装置：具备TUV Detector及ZQ2000 mass spectrometer的Waters ACQUITY Ultra TMPerformance LC(UPLC )
TM
TM
[0454] 色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18，2.1×100mm，1.7μm
[0455] 色谱柱温度：60℃
[0456] 流量：0.7mL/分钟
[0457] 溶剂：
[0458] A1：10mM乙酸铵水溶液
[0459] B1：乙腈
[0460] {表2}
[0461] 洗脱程序
[0462]
[0463] 通式(I)的所有芳基取代羧酰胺衍生物可通过下述示出的一般方法中所记载的流程，或者通过实施例部分和制备部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加一般变更来进行制备。并且，本发明不仅包括一个以上的通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物的这种方法，而且还包括使用于其中的任意新型中间体。
[0464] 在下述一般方法中，若没有特别提及，则对通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物，1 2 3 4 5 6
Ar、W、X、Y、Z、R、R、R、R、R、R、p、q及r如上所定义。
Ar、W、X、Y、Z、R、R、R、R、R、R、p、q及r如上所定义。
[0465] <反应式-A>
[0466] {通式3}
[0467]
[0468] 在步骤A中，可使用EDC之类的适当的缩合剂，优选在三甲胺与HOBT的组合之类的碱的存在下并在5～40℃的温度中，在二氯甲烷之类的适当的溶剂中，通过5～20小时的与通式(II)的化合物的酰胺化来从通式(III)的化合物制备通式(I)的化合物。
[0469] 为了获得通式(I)的部分其他化合物，会利用取代基的适当的转化反应。
[0470] 例如，可使用四三苯基膦钯之类的适当的催化剂，在磷酸钾之类的碱及二噁烷之类的适当的溶剂的存在下并在5～90℃的温度中，通过12～24小时的与适当的硼酸的偶联反应来从相应的卤化物制备烷基取代衍生物；可使用适当的二乙基锌之类的适当的试剂，在二氯甲烷之类的适当的溶剂中并在5～90℃的温度中，通过12～24小时的与适当的烷基二碘化物的环化反应，或者在DMSO之类的适当的溶剂中并在5～90℃的温度中，通过1～24小时的与三甲基碘化亚砜之类的适当的三烷基卤化亚砜(trialkyl sulfoxonium halide)及氢化钠之类的适当的碱的环化反应来从相应的α，β-不饱和酰胺化合物制备环丙烷衍生物；可在乙醇之类的适当的溶剂中并在氢气中，通过与羟基钯之类的适当的钯催化剂的氢化反应从相应的苄氧基衍生物的化合物制备羟基衍生物；在偶氮二羧酸二叔丁酯及三苯基膦之类的缩合试剂及N-N-二异丙基乙胺之类的碱以及四氢呋喃之类的适当的溶剂的存在下，通过与烷基醇的烷化，或者在碳酸钾之类的碱及二甲基甲酰胺之类的适当的溶剂的存在下，通过与烷基醇的烷化从相应的羟基衍生物的化合物制备醚衍生物；可使用氢化纳之类的碱，在二甲基甲酰胺之类的适当的溶剂中，通过与适当的烷基卤的烷化从相应的NH-酰胺衍生物的化合物制备N-烷化衍生物。
[0471] 若在中间体合成部分中没有特别提及，则下述一般合成中的所有初始物质均是市售的，或者可通过本领域技术人员周知的现有方法来获得。
[0472] 中间体合成部分
[0473] 酰胺中间体-1
[0474] (R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0475] 步骤-1：5-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶
[0476] 在室温下，在6-甲基吡啶-3-醇(5.0g，46mmol)的DMF(45mL)溶液中添加碳酸铯(16.5g，53mmol)和(溴甲基)环丙烷(7.1g，53mmol)。在室温下搅拌18小时之后，将混合物注入到H2O中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(3：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.9g(产率52％)的黄色油性标题化合物：
[0477] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，d，J＝2.9Hz)，7.04-7.14(2H，m)，3.82(2H，d，J＝6.6Hz)，2.49(3H，s)，1.21-1.34(1H，m)，0.67(2H，q，J＝7.3Hz)，0.37(2H，q，J＝5.9Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 164.3，tR＝2.07分钟。
[0478] 步骤-2：(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
[0479] 在室温下，在5-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶(3.9g，24mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加间氯过氧苯甲酸(7.6g，32mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取有机相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸酐(50mL)中，并在100℃下将混合物搅拌2小时。在减压下，去除一半溶剂。将残留物溶解在甲醇(50mL)中。将碳酸钾(20g，143mmol)小心地添加到混合物中。在室温下，将混合物搅拌1小时。将混合物注入到H2O中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(1：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得4.5g(定量产率)的棕色油性标题化合物：
[0480] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝2.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，4.70(2H，s)，3.85(2H，d，J＝7.4Hz)，1.28(1H，m)，0.75-0.63(2H，m)，0.40-0.28(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 180.3，tR＝2.09分钟。
[0481] 步骤-3：(R，E)-N-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0482] 在(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(4.5g，25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中添加15％溴化钾水溶液(20mL)，接着添加饱和碳酸氢盐溶液(20mL)。在冰浴中冷却两相混合物，并添加TEMPO(200mg，1.3mmol)。搅拌10分钟之后，滴加5％次氯酸钠(30ml)。将反应混合物搅拌10分钟。将溶液注入到分液漏斗中，使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中。将硫酸铜(II)(10.1g，63mmol)，接着将(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3.1g，25mmol)分别添加到混合物中，并在室温下将混合物搅拌18小时。过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(1：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得6.2g(产率87％)的片状固体标题化合物：
[0483] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.42(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.28(1H，m)，3.92(2H，d，J＝6.6Hz)，1.27(10H，m)，0.67-0.73(2H，m)，0.39-0.42(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 281.2，tR＝2.98分钟。
[0484] 步骤-4：(R)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0485] 将(R，E)-N-((5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.2g，22mmol)溶液溶解在二氯甲烷(110ml)中。在-78℃下，将甲基溴化镁(44ml，44mmol，THF中的1.0M)滴加到混合物中。在-78℃下，将混合物搅拌1小时。将混合物注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(1：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.2g(产率49％)的白色固体标题化合物：
[0486] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.15-7.23(2H，m)，4.51-4.57(2H，m)，3.83(2H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.49(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.25(10H，m)，
0.59-0.75(2H，m)0.34-0.44(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 297.3，tR＝2.81分钟。
0.59-0.75(2H，m)0.34-0.44(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 297.3，tR＝2.81分钟。
[0487] 步骤-5：(R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0488] 将(R)-N-((R)-1-(5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g，10.9mmol)溶解在10N HCl/MeOH(50mL)中。在室温下，将混合物搅拌3小时。通过N2-流动浓缩混合物而获得白色沉淀物。过滤收集固体，并用二异丙醚清洗而获得3.2g(产率49％)的白色固体标题化合物：
[0489] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(3H，brs)，8.41(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.70-7.55(2H，m)，4.56(1H，m)，4.01(2H，d，J＝7.3Hz)，1.57(3H，d，J＝6.6Hz)，1.33(1H，m)，0.70-0.60(2H，m)，0.45-0.35(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 193.3，tR＝1.90分钟。
[0490] 酰胺中间体-2
[0491] (R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0492] 步骤-1：(R，E)-N-((5-(苄氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0493] 如酰胺中间体-1的步骤3，从(5-(苄氧基)吡啶-2-基)甲醇进行了制备。
[0494] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.49(1H，d，J＝2.94Hz)，7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.45(6H，m)，5.19(2H，s)，1.27(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 317.2，tR＝3.15分钟。
[0495] 步骤-2：(R)-N-((R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0496] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-N-((5-(苄氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0497] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，7.50-7.30(5H，m)，7.23(2H，d，J＝2.2Hz)，5.09(2H，s)，4.57(2H，m)，1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 333.2，tR＝2.97分钟。
[0498] 步骤-3：(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0499] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-N-((R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0500] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.50(2H，brs)，8.38(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，7.65-6.25(7H，m)，6.01(2H，brs)，5.22(2H，s)，4.45(1H，m)，1.46(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 229.3，tR＝2.24分钟。
[0501] 酰胺中间体-3
[0502] (R)-1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0503] 步骤-1：5-(2-氟苄氧基)-2-氰基吡啶
[0504] 在室温下，在2-溴-5-(2-氟苄氧基)吡啶(1.5g，5.3mmol)与氰化锌(0.81g，6.9mmol)的DMF(20mL)混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.61g，0.53mmol)。在60℃下，搅拌4小时之后，将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中。通过硅藻土垫过滤混合物。
用乙酸乙酯萃取滤液，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(2：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.69g(产率57％)的淡黄色固体标题化合物：
用乙酸乙酯萃取滤液，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(2：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.69g(产率57％)的淡黄色固体标题化合物：
[0505] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，7.65(1H，d，J ＝ 8.7Hz)，7.50-7.28(3H，m)，7.24-7.05(2H，m)，5.24(2H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 229.3，tR＝2.94分钟。
[0506] 步骤-2：(R，E)-N-((5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0507] 在-78℃下，在反应物5-(2-氟苄氧基)-2-氰基吡啶(690mg，3.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加DIBAL-H(3.7mL，3.6mmol，0.99M)。在-78℃下，搅拌4小时之后，将甲醇(2mL)添加到混合物中。在室温下，将1N盐酸(0.5mL)添加到混合物中。在室温下，将混合物搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中，直到pH中和。用二氯甲烷萃取有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中。将硫酸铜(II)(1.2g，7.6mmol)，接着将(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(370mg，3.0mmol)分别添加到混合物中，并在室温下将混合物彻夜搅拌。通过硅藻土垫过滤反应混合物并在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(2：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得360mg(产率36％)的无色油性标题化合物：
[0508] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.49(1H，d，J＝2.9Hz)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，7.40-7.30(2H，m)，7.23-7.05(2H，m)，5.26(2H，s)，
1.27(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 335.3，tR＝3.14分钟。
1.27(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 335.3，tR＝3.14分钟。
[0509] 步骤-3：(R)-N-((R)-1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0510] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-N-((5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0511] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(1H，d，J ＝ 1.4Hz)，7.48(1H，t，J ＝ 7.3Hz)，7.40-7.05(5H，m)，5.16(2H，s)，4.60-4.50(2H，m)，1.49(3H，d，J＝5.9Hz)，1.25(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 351.3，tR＝2.97分钟。
[0512] 步骤-4：(R)-1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0513] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-N-((R)-1-(5-(2-氟苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0514] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(2H，brs)，8.40(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55-7.35(2H，m)，7.30-7.08(2H，m)，5.24(2H，s)，4.78(1H，m)，
1.76(3H，d，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 247.3，tR＝2.34分钟。
1.76(3H，d，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 247.3，tR＝2.34分钟。
[0515] 酰胺中间体-4
[0516] (R)-1-(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺
[0517] 步骤-1：2，6-二甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
[0518] 如酰胺中间体-1的步骤-1，从2，6-二甲基吡啶-3-醇和2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯进行了制备。
[0519] 在2，6-二甲基吡啶-3-醇(5.0g，41mmol)与碳酸铯(15g，47mmol)的DMF(50mL)悬浮液中滴加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(11mL，47mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。在室温下搅拌18小时之后，将混合物注入到H2O中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩而获得8.3g(定量产率)的棕色油性标题化合物：
[0520] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.01(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，6.95(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，4.33(2H，q，J＝8.0Hz)，2.48(6H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 206.2，tR＝2.58分钟。
[0521] 步骤-2：(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
[0522] 如酰胺中间体-1的步骤-2，从2，6-二甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶进行制备作为副产物(minor product)。
[0523] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.08(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，4.68(2H，s)，4.37(2H，q，J＝8.0Hz)，2.52(3H，s)，2.05(1H，brs)(副产物)。
[0524] 步骤-3：(R，E)-2-甲基-N-((6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0525] 如酰胺中间体-1的步骤-3，从(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇进行了制备。
[0526] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，4.44(2H，q，J＝8.1Hz)，2.58(3H，s)，1.27(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
323.2，tR＝3.00分钟。
323.2，tR＝3.00分钟。
[0527] 步骤-4：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0528] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-2-甲基-N-((6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0529] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.05(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，4.79(1H，d，J＝5.1Hz)，4.55(1H，m)，4.33(2H，q，J＝8.1Hz)，2.42(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)。
[0530] 步骤-5：(R)-1-(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐[0531] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0532] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 235.3，tR＝2.24分钟。
[0533] 酰胺中间体-5
[0534] (R)-1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺
[0535] 步骤-1：(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
[0536] 如酰胺中间体-1的步骤-2，从2，6-二甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶进行了制备作为主产物。
[0537] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.09(2H，m)，4.74(2H，d，J＝4.4Hz)，4.36(2H，q，J＝8.1Hz)，2.52(3H，s)，1.64(1H，brs)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 222.3，tR＝2.17分钟。
[0538] 步骤-2：(R，E)-2-甲基-N-((6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0539] 如酰胺中间体-1的步骤-3，从(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇进行了制备。
[0540] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(1H，s)，7.28(2H，s)，4.44(2H，m)，2.60(3H，s)，1.27(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 323.2，tR＝2.84分钟。
[0541] 步骤-3：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0542] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-2-甲基-N-((6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0543] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.04(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，6.99(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，5.21(1H，d，J＝7.3Hz)，4.86(1H，m)，4.38(2H，q，J＝8.0Hz)，2.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(9H，s)。
[0544] 步骤-4：(R)-1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐[0545] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0546] 1H-NMR(300MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ8.43(3H，brs)，7.60(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz)，4.91(2H，q，J＝8.8Hz)，4.54(1H，m)，2.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)。
[0547] 酰胺中间体-6
[0548] (R)-1-(6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)乙胺
[0549] 步骤-1：(R，E)-N-((6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0550] 在0℃下，在氢化钠(640mg，16mmol，60％)的DMF(20mL)悬浮液中添加(2-氟苯基)甲醇(1.9g，15mmol)。在室温下，搅拌30分钟之后，6-氯尼古丁腈(2.6g，19mmol)添加到混合物中。在室温下，将混合物搅拌14小时。将混合物注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(19：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得中间体。将中间体溶解在二氯甲烷(30mL)中。在-78℃下，将DIBAL-H(6.3mL，6.4mmol，0.99M)添加到混合物中。在-78℃下搅拌4小时之后，将甲醇(2mL)添加到混合物中。在室温下，将1N盐酸(0.5mL)添加到混合物中。在室温下将混合物搅拌1小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中，直到pH中和。用二氯甲烷萃取有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中。将硫酸铜(II)(2.3g，14mmol)，接着将(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(700mg，5.8mmol)分别添加到混合物中，并在室温下将混合物搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(4：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得155mg(产率3％)的白色固体标题化合物：
[0551] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.62(2H，m)，8.14(1H，dd，J ＝ 8.0Hz)，7.30-7.53(2H，m)，7.07-7.18(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，5.53(2H，s)，1.26(9H，s)。
[0552] 步骤-2：(R)-N-((R)-1-(6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0553] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-N-((6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0554] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.51-7.58(2H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.06-7.18(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，5.44(2H，s)，4.55-4.59(2H，m)，1.54(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20(9H，s)。
[0555] 步骤-3：(R)-1-(6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)乙胺2HCl盐
[0556] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-N-((R)-1-(6-(2-氟苄氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0557] 1H-NMR(300MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ8.60(2H，brs)，8.31(1H，d，J ＝ 3.0Hz)，7.96(1H，dd，J ＝ 2.2Hz)，7.51-7.61(1H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.20-7.27(2H，m)，
6.76(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，6.49(2H，m)，5.41(2H，s)，4.40-4.44(1H，m)，1.53(3H，d，J ＝
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 247.3，tR＝2.44分钟。
6.76(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，6.49(2H，m)，5.41(2H，s)，4.40-4.44(1H，m)，1.53(3H，d，J ＝
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 247.3，tR＝2.44分钟。
[0558] 酰胺中间体-7
[0559] (R)-1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0560] 步骤-1：2-甲基-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶
[0561] 在氮气氛中，在6-甲基吡啶-3-醇(0.5g，4.6mmol)的甲苯(6mL)溶液中添加(1-甲基环丙基)甲醇(0.59g，6.9mmol)并进行搅拌。将溶液添加在氰基亚甲基三正丁基膦(CMBP，2.5ml，9.53mmol)中，并在100℃下搅拌3小时。使反应混合物蒸发。将己烷/乙酸乙酯(2：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得820mg(定量产率)的棕色油性标题化合物：
[0562] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝2.9Hz)，7.03-7.13(2H，m)，3.74(2H，s)，2.48(3H，s)1.24(3H，s)，0.31-0.56(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 178.3，tR＝2.54分钟。
[0563] 步骤-2：(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
[0564] 如酰胺中间体-1的步骤-2，从2-甲基-5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶进行了制备。
[0565] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(1H，d，J＝1.4Hz)，7.16-7.27(2H，m)，4.70(2H，s)，3.78(2H，s)，2.83(1H，brs)，1.25(3H，s)，0.45-0.58(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
194.32，tR＝2.37分钟。
194.32，tR＝2.37分钟。
[0566] 步骤-3：(R，E)-2-甲基-N-((5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0567] 如酰胺中间体-1的步骤-3，从(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇进行了制备。
[0568] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.9Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝2.9Hz)，3.85(2H，s)，1.28(9H，s)，1.24(3H，s)，0.51-0.59(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 295.3，tR＝3.14分钟。
[0569] 步骤-4：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0570] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-2-甲基-N-((5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0571] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.13-7.22(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，3.75(2H，s)，1.49(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.25(9H，s)，1.23(3H，s)0.44-0.56(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 311.3，tR＝2.95分钟。
[0572] 步骤-5：(R)-1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0573] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-((1-甲基环丙基)甲氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0574] 1H-NMR(300MHz，CDCl3-DMSO-d6)δ8.52(2H，brs)，8.34(1H，s)，7.52(2H，s)，5.80(2H，brs)，4.48(1H，m)，3.88(2H，s)，1.49(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.19(3H，s)，0.41-0.56(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 207.3，tR＝2.07分钟。
[0575] 酰胺中间体-8
[0576] 3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢-8-氨基喹啉
[0577] 步骤-1：3-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉
[0578] 如酰胺中间体-4的步骤-1，从喹啉-3-醇进行了制备。
[0579] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，8.08(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.67-7.50(2H，m)，7.45(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，4.50(2H，q，J ＝
8.0Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 228.3，tR＝2.90分钟。
8.0Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 228.3，tR＝2.90分钟。
[0580] 步骤-2：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉
[0581] 在室温下且氢气氛中(1atm)，将3-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(1.13g，5.0mmol)与二氧化铂(IV)(50mg)的TFA(8mL)混合物搅拌12小时。接着，通过硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(10：1-7：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得495mg(产率43％)的无色油性标题化合物：
[0582] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，6.96(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，4.36(2H，q，J＝8.1Hz)，2.87(2H，t，J＝6.6Hz)，2.77(2H，t，J＝6.6Hz)，1.93-1.75(4H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 232.3，tR＝2.84分钟。
[0583] 步骤-3：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物
[0584] 在室温下，将3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉(495mg，2.1mmol)与间氯过氧苯甲酸(约75％，739mg，3.2mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物搅拌1.5小时。接着，将混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用二氯甲烷萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩而获得740mg的标题化合物粗品。其没有进一步提纯而利用于下一个步骤：
[0585] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 248.3，tR＝2.52分钟。
[0586] 步骤-4：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇
[0587] 在100℃下，将3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化物(530mg，2.1mmol)与乙酸酐(3mL)的混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，在真空中去除乙酸酐。
在残留物中添加甲醇(5mL)和碳酸钾(1.77g，13mmol)，并在室温下将混合物搅拌20小时。
接着，在真空中使甲醇蒸发。在残留物中添加乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(1：1-1：2)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得193mg(产率36％)的白色固体标题化合物：
在残留物中添加甲醇(5mL)和碳酸钾(1.77g，13mmol)，并在室温下将混合物搅拌20小时。
接着，在真空中使甲醇蒸发。在残留物中添加乙酸乙酯，并通过硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(1：1-1：2)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得193mg(产率36％)的白色固体标题化合物：
[0588] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)： 8.17(1H，d，J＝ 2.9Hz)，7.00(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，4.69(1H，brt，J ＝ 5.9Hz)，4.38(2H，q，J ＝ 8.1Hz)，3.64(1H，s)，2.85-2.75(2H，m)，
2.31-2.20(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.88-1.75(2H，m)，LCMS( 方 法 A)m/z：M+1 obs
248.2，tR＝2.52分钟。
2.31-2.20(1H，m)，2.05-1.94(1H，m)，1.88-1.75(2H，m)，LCMS( 方 法 A)m/z：M+1 obs
248.2，tR＝2.52分钟。
[0589] 步骤-5：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮
[0590] 在室温下，将3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇(193mg，0.78mmol)与二氧化锰(IV)(543mg，6.3mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物搅拌3小时。接着，通过硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。用二乙醚清洗残余固体而获得155mg(产率81％)的浅黄色固体标题化合物：
[0591] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)： 8.44(1H，d，J＝ 2.9Hz)，7.11(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，4.48(2H，q，J＝8.1Hz)，3.03(2H，t，J＝5.9Hz)，2.79(2H，t，J＝5.9Hz)，2.20(2H，五重线，J＝5.9Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 246.3，tR＝2.48分钟。
[0592] 步骤-6：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮肟
[0593] 将3-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮(155mg，0.63mmol)、盐酸羟胺(88mg，1.3mmol)及乙酸钠(104mg，1.3mmol)的乙醇-水(3：1，4mL)的混合物回流搅拌2小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取水层(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩而获得167mg的棕色固体标题化合物粗品。其没有提纯而利用于下一个步骤：
[0594] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(1H，d，J＝2.9Hz)，7.37(1H，d，J＝2.9Hz)，4.88(2H，q，J＝8.8Hz)，2.79-2.68(2H，m)，1.95-1.75(4H，m)(未观测到起因于OH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 261.3，tR＝2.62分钟。
[0595] 步骤-7：3-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，6，7，8-四氢-8-氨基喹啉
[0596] 在室温下且在氢气氛(4atm)中，将3-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢喹啉-8(5H)-酮肟(167mg)与10％钯碳(100mg)的甲醇(7mL)混合物搅拌24小时。接着，通过硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯(1：1-0：1)用作洗脱剂，在NH-胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得68mg(产率43％)的浅棕色油性标题化合物：
[0597] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.18(1H，s)，7.96(1H，s)，4.37(2H，q，J ＝ 8.1Hz)，4.03-3.95(1H，m)，2.90-2.68(2H，m)，2.24-2.13(1H，m)，2.03-1.90(1H，m)，1.85-1.66(2H，m)(未观测到起因于NH2的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 247.3，tR＝2.14分钟。
[0598] 酰胺中间体-9
[0599] (R)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0600] 步骤-1：3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶
[0601] 在0℃下，将60％氢化钠(0.219g，5.71mmol)添加到2，2，2-三氟乙醇(0.257ml，3.57mmol)的N，N，N’，N’，N”，N”-六甲基磷酰三胺(6ml)溶液中并搅拌1小时。接着，将3，
5-二氟-2-氰基吡啶(1.0g，7.1mmol)的N，N，N’，N’，N”，N”-六甲基磷酰三胺(4mL)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌20小时。接着，将2，2，2-三氟乙醇(0.257ml，3.57mmol)和60％氢化钠(0.22g，5.7mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌3小时。反应之后，将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(6：1-4：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
398mg(产率25％)的油性溶液标题化合物：
5-二氟-2-氰基吡啶(1.0g，7.1mmol)的N，N，N’，N’，N”，N”-六甲基磷酰三胺(4mL)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌20小时。接着，将2，2，2-三氟乙醇(0.257ml，3.57mmol)和60％氢化钠(0.22g，5.7mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌3小时。反应之后，将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(6：1-4：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
398mg(产率25％)的油性溶液标题化合物：
[0602] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.5，2.6Hz)，4.50(2H，q，J＝7.7Hz)。
[0603] 步骤-2：(R，E)-N-((3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0604] 如酰胺中间体-3的步骤-2，从3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶进行了制备。
[0605] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(1H，s)8.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.2Hz)，4.89(2H，q，J＝7.4Hz)，1.30(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 327.2，tR＝2.94分钟。
[0606] 步骤-3：(R)-N-((R)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0607] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-N-((3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0608] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(1H，s)，7.02(1H，dd，J ＝ 1.5，2.2Hz)，4.70-4.88(2H，m)，4.38(2H，q，J＝6.6Hz)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 343.2，tR＝2.92分钟。
[0609] 步骤-4：(R)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐
[0610] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-N-((R)-1-(3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备。
[0611] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 222.3，tR＝2.00分钟。
[0612] 酰胺中间体-10
[0613] (R)-1-(3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐
[0614] 步骤-1：3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶
[0615] 如酰胺中间体-4的步骤-1，从市售5-羟基-3-甲基-2-氰基吡啶进行了制备：
[0616] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，7.18(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，4.46(2H，q，J＝7.4Hz)，2.58(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 217.3，tR＝2.79分钟。
[0617] 步骤-2：(R，E)-2-甲基-N-((3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0618] 如酰胺中间体-3的步骤-2，从3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-氰基吡啶进行了制备。
[0619] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 323.3，tR＝3.02分钟。
[0620] 步骤-3：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
[0621] 如酰胺中间体-1的步骤-4，从(R，E)-2-甲基-N-((3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备：
[0622] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ8.13(1H，d，J＝＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，4.88(1H，d，J＝7.2Hz)，4.69(1H，五重线，J＝6.5Hz)，4.38(2H，q，J＝7.9Hz)，2.38(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 339.3，tR＝2.95分钟。
[0623] 步骤-4：(R)-1-(3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐[0624] 如酰胺中间体-1的步骤-5，从(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺进行了制备：
[0625] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 235.3，tR＝2.20分钟。
[0626] 酰胺中间体-11
[0627] (S)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐
[0628] 按照与(R)-异构体类似的流程，使用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺制备了标题化合物：
[0629] [α]D22-16.70(c＝1.61，MeOH)。
[0630] 羧酸中间体-1
[0631] 1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸
[0632] 步骤-1：1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯
[0633] 在室温下，在6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(300mg，1.2mmol)的乙腈(5ml)溶液中分别添加碳酸钾(1.0g，7.4mmol)和碘甲烷(350mg，2.5mmol)。在室温下将混合物搅拌4小时。过滤去除固体并用乙腈清洗。在真空中浓缩滤液。过滤之后，在减压下浓缩滤液，将残留物应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝4/1洗脱来获得239mg(产率75％，主产物)的白色固体标题化合物；
[0634] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，4.24(3H，s)，4.06(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 259.1：tR＝3.15分钟。
[0635] 步骤-2：1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸
[0636] 在室温下，在1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(50mg，0.19mmol)的四氢呋喃(2mL)中添加2N氢氧化钠(0.2ml，4.0mmol)。在90℃下，将混合物回流搅拌3小时。冷却至室温之后，将2N盐酸添加到混合物中，直到pH变成4.0。用乙酸乙酯萃取有机层，用盐水清洗，并使其在硫酸镁上干燥。过滤而使溶剂和硫酸镁分层之后，在减压下去除溶剂而获得47mg(定量产率)的白色固体标题化合物，其没有进一步提纯而利用于下一个步骤；
[0637] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 245.0：tR＝2.57分钟。
[0638] 羧酸中间体-2
[0639] 2-甲基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酸
[0640] 步骤-1：2-甲基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酸甲酯
[0641] 如羧酸中间体-1的步骤1，进行制备作为副产物。
[0642] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，4.56(3H，s)，4.06(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 259.1，tR＝2.99分钟。
[0643] 步骤-2：2-甲基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酸
[0644] 如羧酸中间体-1的步骤2，从2-甲基-6-(三氟甲基)-2H-吲唑-3-羧酸甲酯进行了制备。
[0645] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 245.0，tR＝2.52分钟。
[0646] 羧酸中间体-3
[0647] 1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
[0648] 步骤-1：1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
[0649] 在室温下，将6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.39mmol)、碘甲烷(36μL，0.58mmol)及碳酸钾(134mg，0.97mmol)的DMF混合物搅拌7小时。接着，将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取水层(三次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(20：1-10：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得95.3mg(产率90％)的白色固体标题化合物：
[0650] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，4.40(2H，q，J＝7.4Hz)，4.11(3H，s)，1.43(3H，t，J＝7.4Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 272.1，tR＝3.45分钟。
[0651] 步骤-2：1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
[0652] 在室温下，将1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(90mg，0.33mmol)与2mol/L氢氧化钠水溶液(0.42mL，0.83mmol)的甲醇(2mL)混合物搅拌2小时。接着，添加2mol/L盐酸，过滤收集所形成的沉淀物而获得75.6mg(产率94％)的白色固体标题化合物：
[0653] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.23(1H，br)，8.12(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，s)，4.08(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 242.1，tR＝2.88分钟。
[0654] 羧酸中间体-4
[0655] 1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸
[0656] 步骤-1：2，2，2-三氟-1-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酮
[0657] 在0℃下，在6-(三氟甲基)-1H-吲哚(460mg，2.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中添加三氟乙酸酐(0.52mL，3.7mmol)，在相同温度下将生成的混合物搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。接着，将混合物注入到水中，过滤收集所形成的沉淀物而获得583mg(产率83％)的浅棕色固体标题化合物：
[0658] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.04(1H，br)，8.72(1H，s)，8.37(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.1Hz)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 280.0，tR＝3.20分钟。
[0659] 步骤-2：2，2，2-三氟-1-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮
[0660] 在室温下，在2，2，2-三氟-1-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酮(200mg，0.71mmol)与碳酸钾(246mg，1.8mmol)的DMF(2mL)混合物中添加碘甲烷(0.067mL，
1.1mmol)。在相同温度下搅拌2小时之后，将混合物注入到水中，用EtOAc(乙酸乙酯)-己烷(2：1，两次)萃取水相。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(4：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得195mg(产率
93％)的浅棕色固体标题化合物：
1.1mmol)。在相同温度下搅拌2小时之后，将混合物注入到水中，用EtOAc(乙酸乙酯)-己烷(2：1，两次)萃取水相。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(4：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得195mg(产率
93％)的浅棕色固体标题化合物：
[0661] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，8.04(1H，s)，7.70(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，3.99(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 296.0，tR＝3.32分钟。
[0662] 步骤-3：1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸
[0663] 将2，2，2-三氟-1-(1-甲基-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(195mg，0.66mmol)与20％氢氧化钠水溶液(5mL)的混合物回流搅拌10小时。冷却至室温之后，将混合物注入到1M盐酸中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。用2-丙醇清洗残余固体而获得107mg(产率67％)的浅橘黄色固体标题化合物：
[0664] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.25(1H，s)，8.26(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，3.94(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 242.1，tR＝2.84分钟。
[0665] 羧酸中间体-5
[0666] 5-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸
[0667] 步骤-1：5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶甲酸乙酯
[0668] 如酰胺中间体-4的步骤-1，从5-羟基吡啶甲酸乙酯(EP1748048)进行了制备：1
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(1H，d，J＝2.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.9&8.8Hz)，4.52-5.52(4H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
250.3，tR＝2.72分钟。
H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.47(1H，d，J＝2.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.9&8.8Hz)，4.52-5.52(4H，m)，1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
250.3，tR＝2.72分钟。
[0669] 步骤-2：5-(2，2，2-三氟乙氧基)皮考啉酸
[0670] 在室温下，将5-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶甲酸乙酯(253mg，1.0mmol)与2mol/L氢氧化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)的甲醇(5mL)混合物搅拌4小时。接着，在真空中去除甲醇。在残留物中添加水(2mL)和2mol/L盐酸(pH大致4)。过滤收集所形成的沉淀物而获得118mg(产率52％)的灰色固体标题化合物：
[0671] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，8.06(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.9&8.8Hz)，4.99(2H，q，J＝8.8Hz)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 222.3，tR＝1.59分钟。
[0672] 羧酸中间体-6
[0673] 反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0674] 步骤-1：反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0675] 在氢化钠(约60％，21mg，0.52mmol)的DMSO(1mL)悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(115mg，0.52mmol)，在室温下将混合物搅拌20分钟。接着，将(E)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯(Synlett，(9)，1319-1322(2006))(100mg，0.44mmol)添加到混合物中，在室温下将混合物搅拌1小时并在60℃下搅拌20小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(7：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得23mg(产率21％)的浅黄色油性标题化合物：
[0676] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.30-7.19(2H，m)，7.16-7.07(1H，m)，6.79(1H，s)，4.20(2H，q，J＝8.0Hz)，3.71(3H，s)，2.65-2.55(1H，m)，
1.91-1.82(1H，m)，1.61-1.51(1H，m)，1.30(3H，t，J＝8.0Hz)，1.35-1.25(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 244.4，tR＝3.22分钟。
1.91-1.82(1H，m)，1.61-1.51(1H，m)，1.30(3H，t，J＝8.0Hz)，1.35-1.25(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 244.4，tR＝3.22分钟。
[0677] 步骤-2：反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0678] 在60℃下，将反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯(20mg，0.082mmol)与2mol/L氢氧化钠水溶液(0.20mL，0.40mmol)的甲醇(3mL)混合物搅拌3小时。冷却至室温之后，添加2mol/L盐酸(0.20mL，0.40mmol)，并在真空中去除溶剂。在残留物中添加THF(2mL)并滤除。在真空中浓缩滤液而获得25mg的浅黄色油性标题化合物。其没有提纯而利用于下一个步骤：
[0679] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.31-7.20(2H，m)，7.18-7.09(1H，m)，6.82(1H，s)，3.73(3H，s)，2.75-2.64(1H，m)，1.90-1.80(1H，m)，
1.69-1.60(1H，m)，1.45-1.35(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 216.4，tR＝2.72分钟。
1.69-1.60(1H，m)，1.45-1.35(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 216.4，tR＝2.72分钟。
[0680] 羧酸中间体-7
[0681] 反式-2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0682] 步骤-1：(E)-3-(7-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
[0683] 在0℃下，在氢化钠(约60％，240mg，6.3mmol)的THF(10mL)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(1.33g，5.9mmol)的THF(5mL)溶液。在室温下搅拌0.5小时之后，在0℃下，将7-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(J.Med.Chem.，48(19)，6023-6034(2005))(1.10g，
3.48mmol)的THF(5mL)溶液添加到混合物中。在0℃下将生成的混合物搅拌0.5小时并在室温下搅拌19小时。将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取，使其在硫酸钠上干燥、进行过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯清洗残余固体而获得864mg(产率65％)的白色固体标题化合物：
3.48mmol)的THF(5mL)溶液添加到混合物中。在0℃下将生成的混合物搅拌0.5小时并在室温下搅拌19小时。将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取，使其在硫酸钠上干燥、进行过滤并在真空中浓缩。用乙酸乙酯清洗残余固体而获得864mg(产率65％)的白色固体标题化合物：
[0684] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ8.03(1H，s)，7.85-7.75(3H，m)，7.57(1H，d，J ＝7.6Hz)，7.31-7.15(3H，m)，6.99(1H，dd，J ＝ 8.2&12.2Hz)，6.50(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，
4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)。
4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)。
[0685] 步骤-2：反式-2-(7-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0686] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(7-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备：
[0687] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ7.78(2H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，s)，7.34(1H，d，J＝6.9Hz)，7.28-7.22(2H，m)，7.13(1H，dt，J＝4.3&7.9Hz)，6.94(1H，dd，J＝7.9&12.2Hz)，
4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，2.51-2.42(1H，m)，2.36(3H，s)，1.92-1.84(1H，m)，1.61-1.52(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.20(1H，m)。
4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，2.51-2.42(1H，m)，2.36(3H，s)，1.92-1.84(1H，m)，1.61-1.52(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33-1.20(1H，m)。
[0688] 步骤-3：反式-2-(7-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0689] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(7-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备：
[0690] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(1H，brs)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.1-6.8(3H，m)，2.71-2.59(1H，m)，1.95-1.85(1H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.48-1.35(1H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 220.3，tR＝2.57分钟。
[0691] 羧酸中间体-8
[0692] 反式-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0693] 步骤-1：(E)-3-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
[0694] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛(J.Med.Chem.，41(25)，4995-5001(1998))进行了制备：
[0695] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ7.95(1H，dd，J ＝ 4.6&9.2Hz)，7.86(1H，s)，7.79-7.68(3H，m)，7.44(1H，dd，J ＝ 2.6&8.6Hz)，7.29-7.24(2H，m)，7.11(1H，dt，J ＝
2.6&8.6Hz)，6.43(1H，d，J＝16.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 388.2，tR＝3.52分钟。
2.6&8.6Hz)，6.43(1H，d，J＝16.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.2Hz)，2.37(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 388.2，tR＝3.52分钟。
[0696] 步骤-2：反式-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0697] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备：
[0698] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93-7.86(1H，m)，7.71(2H，d，J ＝ 9.5Hz)，7.30-7.17(4H，m)，7.09-7.00(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，2.46-2.35(1H，m)，2.35(3H，s)，1.88-1.80(1H，m)，1.63-1.55(1H，m)，1.31(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.30-1.20(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 402.3，tR＝3.54分钟。
[0699] 步骤-3：反式-2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0700] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备：
[0701] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.00(1H，brs)，7.36-7.22(3H，m)，6.98-6.88(1H，m)，2.43-2.33(1H，m)，1.75-1.67(1H，m)，1.42-1.28(2H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 220.3，tR＝2.59分钟。
[0702] 羧酸中间体-9
[0703] 反式-2-(1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸
[0704] 步骤-1：(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯
[0705] 如羧酸中间体7的步骤-1，从1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-甲醛进行了制备。
[0706] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(1H，s)，7.90-7.75(3H，m)，7.62(1H，d，J＝3.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，6.66(1H，d，J＝
3.7Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，2.35(3H，s)，1.37(3H，t，J＝
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.2，tR＝3.44分钟。
3.7Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，2.35(3H，s)，1.37(3H，t，J＝
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.2，tR＝3.44分钟。
[0707] 步骤-2：反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯
[0708] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0709] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，s)，7.53(1H，d，J＝3.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，
6.62(1H，d，J＝3.7Hz)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，2.67(1H，m)，2.37(3H，s)，1.95(1H，m)，
1.67(1H，m)，1.39(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.，tR＝
3.44分钟。
6.62(1H，d，J＝3.7Hz)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，2.67(1H，m)，2.37(3H，s)，1.95(1H，m)，
1.67(1H，m)，1.39(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.，tR＝
3.44分钟。
[0710] 步骤-3：反式-2-(1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸
[0711] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0712] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，t，J＝2.2Hz)，7.18(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，6.37(1H，m)，2.50(1H，m)，1.78(1H，m)，1.48-1.30(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 200.3，tR＝2.52分钟。
[0713] 羧酸中间体-10
[0714] 反式-2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0715] 步骤-1：(E)-3-(5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
[0716] 如羧酸中间体7的步骤-1，从3-甲酰基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲腈进行了制备。
[0717] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(1H，s)，8.11(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.94(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，d，J＝16.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，1.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，4.29(2H，q，J＝6.6Hz)，2.39(3H，s)，1.36(3H，t，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 395.2，tR＝3.40分钟。
[0718] 步骤-2：反式-2-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0719] 如羧酸中间体6的步骤-1和羧酸中间体6的步骤-2，从(E)-3-(5-氰基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0720] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 227.3，tR＝2.39分钟。
[0721] 羧酸中间体-11
[0722] 反式-2-(1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酸
[0723] 步骤-1：1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-甲醛
[0724] 在室温下，在氢化钠(240mg，5.9mmol)的THF(10mL)悬浮液中添加1H-吲哚-7-甲醛(570mg，3.9mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，将4-甲基苯-1-磺酰氯(1.1g，5.9mmol)添加到混合物中。在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物注入到饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相(两次)。使合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(4：1(v/v))用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.0g(产率89％)的白色固体标题化合物：
[0725] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.73(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75-7.65(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，t，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝3.7Hz)，2.34(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 300.2，tR＝3.15分钟。
[0726] 步骤-2：(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)丙烯酸乙酯
[0727] 如羧酸中间体7的步骤-1，从1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-甲醛进行了制备。
[0728] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，7.84(1H，d，J ＝ 3.7Hz)，7.65-7.55(3H，m)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26-7.10(3H，m)，6.72(1H，d，J＝4.4Hz)，
6.10(1H，d，J＝15.4Hz)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.3，tR＝3.40分钟。
6.10(1H，d，J＝15.4Hz)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，2.34(3H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.3，tR＝3.40分钟。
[0729] 步骤-3：反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酸乙酯
[0730] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0731] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(1H，d，J ＝ 3.7Hz)，7.54(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.38(1H，d，J ＝ 8.9Hz)，7.21-7.10(3H，m)，6.91(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，6.67(1H，d，J ＝
3.7Hz)，4.29-4.19(2H，m)，3.17(1H，m)，2.34(3H，s)，1.92(1H，m)，1.48(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.6Hz)，1.24(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.2，tR＝3.42分钟。
3.7Hz)，4.29-4.19(2H，m)，3.17(1H，m)，2.34(3H，s)，1.92(1H，m)，1.48(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.6Hz)，1.24(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.2，tR＝3.42分钟。
[0732] 步骤-4：反式-2-(1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酸
[0733] 如羧酸中间体6的步骤-2，从反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-7-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0734] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.31(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，t，J＝1.5Hz)，6.91(1H，t，J＝7.3Hz)，6.68(1H，d，J＝7.3Hz)，6.44(1H，t，J＝1.5Hz)，2.79(1H，m)，1.88(1H，m)，1.51(1H，m)，1.34(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 200.3，tR＝2.62分钟。
[0735] 羧酸中间体-12
[0736] 反式-2-(1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸
[0737] 步骤-1：(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯
[0738] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛(Heterocycles，76(2)，1155-1170；2008)进行了制备。
[0739] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，8.22(1H，d，J ＝ 8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，dt，J＝7.3，1.1Hz)，7.26(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，s)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，
2.32(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。
2.32(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0740] 步骤-2：反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸乙酯
[0741] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯进行了制备：
[0742] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.73(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.42-7.19(5H，m)，6.28(1H，s)，4.28-4.11(2H，m)，2.93(1H，m)，2.34(3H，s)，1.82(1H，m)，
1.62(1H，m)，1.35-1.22(4H，m)。
1.62(1H，m)，1.35-1.22(4H，m)。
[0743] 步骤-3：反式-2-(1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸
[0744] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备：
[0745] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，m)，6.14(1H，s)，2.60(1H，m)，1.92(1H，m)，1.62(1H，m)，1.41(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 202.3，tR＝2.59分钟。
[0746] 羧酸中间体-13
[0747] 反式-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸
[0748] 步骤-1：5-氟-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺
[0749] 将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.089g，11.16mmol)和三乙胺(3.92mL，27.9mmol)添加到5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(2.0g，11.16mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，并在室温下搅拌5分钟。接着，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(2.140g，11.16mmol)并搅拌20小时。反应之后，去除溶剂。使残留物悬浮在最小容量的丙酮中，过滤去除不溶的白色固体。经过集中在真空，将混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(2：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得690mg(产率28％)的白色晶体标题化合物：
[0750] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.6(1H，s)，7.44(1H，m)，7.38(1H，d，J ＝ 2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝1.5Hz)，7.06(1H，dt，J＝9.5，2.6Hz)，3.78(3H，s)，3.32(3H，s)。
[0751] 步骤-2：5-氟-1H-吲哚-2-甲醛
[0752] 在0℃下，将氢化铝锂(0.094g，2.488mmol)添加到5-氟-N-甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(0.691g，3.11mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，并将25％氨水溶液滴加到反应混合物中，直到氢化铝锂颜色从灰色变成白色。接着，将二氯甲烷和硅铈石添加到反应混合物中，并搅拌30分钟。通过硅藻土垫过滤混合物并在真空中浓缩而获得523mg的标题化合物粗品。其没有进一步提纯而利用于下一个步骤：
[0753] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.85(1H，s)，9.13(1H，brs)，7.42-7.36(2H，m)，7.24(1H，d，J＝1.1Hz)，7.16(1H，dt，J＝9.2，2.6Hz)。
[0754] 步骤-3：5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛
[0755] 将对甲苯磺酰氯(2.445g，12.82mmol)、N，N-二甲基-4-氨基吡啶(0.196g，1.603mmol)及三乙胺(2.253ml，16.03mmol)添加到5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.523g，
3.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室温下搅拌20小时。反应之后，将混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(10：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
823mg(产率81％)的白色晶体标题化合物：
3.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室温下搅拌20小时。反应之后，将混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取水相。使有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(10：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
823mg(产率81％)的白色晶体标题化合物：
[0756] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.5(1H，s)，8.20(1H，dd，J＝10.0，4.2Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(1H，s)，7.29-7.19(4H，m)，2.34(3H，s)。
[0757] 步骤-4：(E)-3-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯
[0758] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲醛进行了制备。
[0759] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝16.1Hz)，8.17(1H，dd，J＝9.2，4.4Hz)，7.59(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.05(4H，m)，6.90(1H，s)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，2.33(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0760] 步骤-5：反式-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸乙酯
[0761] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0762] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.07-6.98(2H，m)，6.23(1H，s)，4.23(2H，m)，2.91(1H，m)，
2.35(3H，s)，1.82(1H，m)，1.62(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(1H，m)。
2.35(3H，s)，1.82(1H，m)，1.62(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(1H，m)。
[0763] 步骤-6：反式-2-(5-氟-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸
[0764] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0765] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)11.1(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝10.3，2.6Hz)，6.81(1H，dt，J＝8.8，2.6Hz)，6.18(1H，d，J＝1.8Hz)，2.48(1H，m)，1.87(1H，m)，1.42(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 220.3，tR＝2.64分钟。
[0766] 羧酸中间体-14
[0767] 反式-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0768] 步骤-1：(E)-3-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
[0769] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛进行了制备。
[0770] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)：δ7.88-7.72(5H，m)，7.32-7.20(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝8.2&10.9Hz)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，2.35(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
[0771] 步骤-2：反式-2-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0772] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0773] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.77-7.70(3H，m)，7.6-7.3(4H，m)，6.95-6.86(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，2.72-2.62(1H，m)，2.36(3H，s)，1.87-1.79(1H，m)，1.65-1.55(1H，m)，1.35-1.25(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0774] 步骤-3：反式-2-(4-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0775] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(4-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0776] LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 218.3，tR＝2.52分钟。
[0777] 羧酸中间体-15
[0778] 反式-2-(喹啉-2-基)环丙烷羧酸
[0779] 步骤-1：反式-2-(喹啉-2-基)环丙烷羧酸乙酯
[0780] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(喹啉-2-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0781] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.93(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，t，J＝8.1Hz)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝
8.8Hz)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，2.80-2.73(1H，m)，2.47-2.40(1H，m)，1.82-1.75(1H，m)，
1.71-1.64(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 242.2，tR＝3.09分钟。
8.8Hz)，4.18(2H，d，J＝7.3Hz)，2.80-2.73(1H，m)，2.47-2.40(1H，m)，1.82-1.75(1H，m)，
1.71-1.64(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 242.2，tR＝3.09分钟。
[0782] 步骤-2：反式-2-(喹啉-2-基)环丙烷羧酸
[0783] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(喹啉-2-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0784] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，2.75(1H，br)，2.20(1H，br)，1.68-1.48(2H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 212.2，tR＝2.27分钟。
[0785] 羧酸中间体-16
[0786] 反式-2-(1H-吲唑-3-基)环丙烷羧酸
[0787] 步骤-1：(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸甲酯
[0788] 如羧酸中间体-11的步骤-1，从(E)-3-(1H-吲唑-3-基)丙烯酸甲酯进行了制备。
[0789] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93-7.84(4H，m)，7.60(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30-7.24(2H，m)，6.87(1H，d，J＝16.8Hz)，3.84(3H，s)，2.37(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 357.2，tR＝3.32分钟。
[0790] 步骤-2：反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)环丙烷羧酸甲酯
[0791] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)丙烯酸甲酯进行了制备。
[0792] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.79(2H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝
8.0Hz)，3.73(3H，s)，2.80-2.70(1H，m)，2.35(3H，s)，2.33-2.27(1H，m)，1.72-1.62(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 371.2，tR＝3.25分钟。
8.0Hz)，3.73(3H，s)，2.80-2.70(1H，m)，2.35(3H，s)，2.33-2.27(1H，m)，1.72-1.62(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 371.2，tR＝3.25分钟。
[0793] 步骤-3：反式-2-(1H-吲唑-3-基)环丙烷羧酸
[0794] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-3-基)环丙烷羧酸甲酯进行了制备。
[0795] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.75(1H，br)，7.78(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.46(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.33(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，7.09(1H，t，J ＝ 8.0Hz)，2.77-2.65(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.58-1.47(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 201.3，tR＝2.29分钟。
[0796] 羧酸中间体-17
[0797] 反式-2-(喹啉-7-基)环丙烷羧酸
[0798] 步骤-1：(E)-3-(喹啉-7-基)丙烯酸乙酯
[0799] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从喹啉-7-甲醛进行了制备。
[0800] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.95(1H，d，J ＝ 4.4Hz)，8.20(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝16.1Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1h，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝4.4&8.0Hz)，6.62(1H，d，J＝16.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 228.3，tR＝2.82分钟。
[0801] 步骤-2：反式-2-(喹啉-7-基)环丙烷羧酸乙酯
[0802] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(喹啉-7-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0803] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ*8.91-8.85(1H，m)，8.11(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.80(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.30(2H，m)，4.19(2H，q，J＝8.0Hz)，2.76-2.67(1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.76-1.68(1H，m)，1.54-1.45(1H，m)，1.30(3H，t，J＝8.0Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 242.3，tR＝2.79分钟。
[0804] 步骤-3：反式-2-(喹啉-7-基)环丙烷羧酸
[0805] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(喹啉-7-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0806] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.86(1H，d，J ＝ 4.4Hz)，8.31(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.90(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，7.81(1H，s)，7.46(1H，dd，J ＝ 4.4&8.8Hz)，7.40(1H，d，J ＝
9.5Hz)，2.66-2.58(1H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.57-1.50(2H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 212.3，tR＝2.13分钟。
9.5Hz)，2.66-2.58(1H，m)，2.03-1.95(1H，m)，1.57-1.50(2H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 212.3，tR＝2.13分钟。
[0807] 羧酸中间体-18
[0808] 反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸
[0809] 步骤-1：(E)-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯
[0810] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从1-甲基-1H-吲哚-6-甲醛进行了制备。
[0811] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，7.60(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.47(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝2.9Hz)，6.49(1H，d，J＝2.9Hz)，
6.47(1H，d，J＝15.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 230.3，tR＝3.15分钟。
6.47(1H，d，J＝15.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 230.3，tR＝3.15分钟。
[0812] 步骤-2：反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯
[0813] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0814] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(1H，s)，7.00(1H，d，J＝2.9Hz)，6.86(1H，d，J＝8.1Hz)，6.43(1H，d，J＝2.9Hz)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，3.76(3H，s)，2.72-2.63(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.66-1.59(1H，m)，1.44-1.35(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.4Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 244.3，tR＝3.17分钟。
[0815] 步骤-3：反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸
[0816] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0817] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.2(1H，br)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.20(2H，m)，6.82(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，6.35(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，3.75(3H，s)，2.50-2.44(1H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.47-1.38(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 214.2，tR＝2.67分钟。
[0818] 羧酸中间体-19
[0819] 反式-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0820] 步骤-1：(E)-3-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯
[0821] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-甲醛进行了制备。
[0822] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.70(6H，m)，7.34-7.25(2H，m)，7.08(1H，t，J ＝8.8Hz)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38(3H，s)，1.34(3H，t，J＝
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 388.2，tR＝3.57分钟。
7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 388.2，tR＝3.57分钟。
[0823] 步骤-2：反式-2-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0824] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0825] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(2H，d，J＝8.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.2&9.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝5.1&8.8Hz)，7.28-7.22(2H，m)，7.00(1H，dt，J＝2.2&8.8Hz)，4.19(2H，q，J ＝ 7.3Hz)，2.50-2.40(1H，m)，2.36(3H，s)，1.87-1.80(1H，m)，1.61-1.53(1H，m)，
1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.21(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 402.2，tR＝3.48分钟。
1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.21(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 402.2，tR＝3.48分钟。
[0826] 步骤-3：反式-2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸
[0827] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0828] LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 218.3，tR＝2.54分钟。
[0829] 羧酸中间体-20
[0830] 反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)环丙烷羧酸
[0831] 步骤-1：反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)环丙烷羧酸乙酯
[0832] 在0℃下，在氢化钠(60％，650mg，16.3mmol)的甲苯(25mL)悬浮液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(3.64g，16.3mmol)的甲苯(5mL)溶液。在室温下搅拌10分钟之后，添加2-((4-氯苯氧基)甲基)环氧乙烷(1.50g，8.1mmol)，并将混合物回流搅拌1天。冷却至室温之后，将混合物注入到盐水中，用EtOAc萃取水层两次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(10：1-5：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.25g(60％)的无色油性标题化合物。
[0833] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.80(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，4.15(2H，q，J＝7.3Hz)，3.92(1H，dd，J＝6.6&10.2Hz)，3.83(1H，dd，J＝6.6&10.2Hz)，
1.93-1.82(1H，m)，1.71-1.65(1H，m)，1.27(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.01-0.93(1H，m)，
0.90-0.76(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 255.2，tR＝3.25分钟。
1.93-1.82(1H，m)，1.71-1.65(1H，m)，1.27(3H，t，J ＝ 7.3Hz)，1.01-0.93(1H，m)，
0.90-0.76(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 255.2，tR＝3.25分钟。
[0834] 步骤-2：反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)环丙烷羧酸
[0835] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-((4-氯苯氧基)甲基)环丙烷羧酸进行了制备。
[0836] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.80(2H，d，J ＝ 8.8Hz)，3.96(1H，dd，J ＝ 5.9&10.3Hz)，8.81(1H，dd，J ＝ 6.6&10.3Hz)，2.00-1.90(1H，m)，
1.75-1.68(1H，m)，1.41-1.32(1H，m)，1.12-1.05(1H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 225.2，tR＝2.80分钟。
1.75-1.68(1H，m)，1.41-1.32(1H，m)，1.12-1.05(1H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 225.2，tR＝2.80分钟。
[0837] 羧酸中间体-21
[0838] 反式-2-(异喹啉-3-基)环丙烷羧酸
[0839] 步骤-1：(E)-3-(异喹啉-3-基)丙烯酸乙酯
[0840] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从异喹啉-3-甲醛进行了制备。
[0841] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.25(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，7.83(1H，d，J＝15.4Hz)，7.75-7.62(3H，m)，7.19(1H，d，J＝15.4Hz)，4.29(2H，q，J＝6.6Hz)，1.35(3H，t，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 228.2，tR＝2.99分钟。
[0842] 步骤-2：反式-2-(异喹啉-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0843] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(异喹啉-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0844] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(1H，s)，7.92(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，m)，7.58(1H，s)，7.53(1H，m)，4.19(2H，q，J＝6.6Hz)，2.76(1H，m)，2.33(1H，m)，1.77-1.63(2H，m)，1.29(3H，t，J＝6.6Hz)。
[0845] 步骤-3：反式-2-(异喹啉-3-基)环丙烷羧酸
[0846] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(异喹啉-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0847] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 214.3，tR＝2.40分钟。
[0848] 羧酸中间体-22
[0849] 反式-2-(喹啉-3-基)环丙烷羧酸
[0850] 步骤-1：反式-2-(喹啉-3-基)环丙烷羧酸乙酯
[0851] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(喹啉-3-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0852] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，8.08(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝ 2.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝ 8.0，1.5Hz)，7.68(1H，td，J＝ 6.6，1.5Hz)，
7.54(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，2.73(1H，m)，2.07(1H，m)，1.75(1H，m)，1.46(1H，m)，
1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 242.3，tR＝2.85分钟。
7.54(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，2.73(1H，m)，2.07(1H，m)，1.75(1H，m)，1.46(1H，m)，
1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 242.3，tR＝2.85分钟。
[0853] 步骤-2：反式-2-(喹啉-3-基)环丙烷羧酸
[0854] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(喹啉-3-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0855] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.83(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，8.10(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.71(1H，m)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，
2.63(1H，m)，2.05(1H，m)，1.55(2H，t，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 214.3，tR＝2.30分钟。
2.63(1H，m)，2.05(1H，m)，1.55(2H，t，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 214.3，tR＝2.30分钟。
[0856] 羧酸中间体-23
[0857] 2-(3-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷羧酸
[0858] 步骤-1：(E)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯
[0859] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从3-(二氟甲氧基)苯甲醛进行了制备。
[0860] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝16.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，7.38(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.26-7.16(2H，m)，6.56(1H，t，J＝73Hz)，6.48(1H，d，J＝
16.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)。
16.1Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)。
[0861] 步骤-2：反式-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0862] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0863] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.09(3H，m)，6.97(1H，dd，J ＝ 7.7，1.8Hz)，6.52(1H，t，J＝74Hz)，4.19(2H，m)，2.71(1H，m)，1.83(1H，m)，1.61(1H，m)，1.31(1H，m)，
1.28(3H，t，J＝7.0Hz)。
1.28(3H，t，J＝7.0Hz)。
[0864] 步骤-3：反式-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷羧酸
[0865] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(3-(二氟甲氧基)苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0866] LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 228.2，tR＝2.66分钟。
[0867] 羧酸中间体-24
[0868] 反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
[0869] 步骤-1：反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0870] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0871] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ6.93(1H，t，J＝9.2Hz)，6.66(1H，dt，J＝8.9，3.3Hz)，6.45(1H，dd，J＝5.9，3.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，3.75(3H，s)，2.62(1H，m)，1.93(1H，m)，1.58(1H，m)，1.33(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0872] 步骤-2：反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
[0873] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0874] LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 209.2，tR＝2.59分钟。
[0875] 羧酸中间体-25
[0876] 反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)环丙烷羧酸
[0877] 步骤-1：反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)环丙烷羧酸乙酯
[0878] 在氢化钠(60％，55mg，1.4mmol)的DMF(5mL)悬浮液中添加吲哚(135mg，1.2mmol)。在室温下搅拌10分钟之后，添加2-(((甲基磺酰基)氧)甲基)环丙烷羧酸乙酯(307mg，1.4mmol)。在室温下搅拌6小时之后，将混合物注入到水中，用EtOAc萃取水层两次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯(10：1-5：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得153mg(54％)的浅棕色油性标题化合物；
[0879] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67-7.60(1H，m)，7.42-7.09(4H，m)，6.57-6.50(1H，m)，4.22-4.02(4H，m)，1.96-1.86(1H，m)，1.69-1.62(1H，m)，1.31-1.25(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，0.95-0.87(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 244.3，tR＝3.17分钟。
[0880] 步骤-2：反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)环丙烷羧酸
[0881] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-((1H-吲哚-1-基)甲基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0882] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.61(1H，m)，7.43-7.08(4H，m)，6.58-6.50(1H，m)，4.20-4.06(2H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.70-1.62(1H，m)，1.36-1.27(1H，m)，1.01-0.94(1H，m)(未观测到起因于COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 214.3，tR＝2.72分钟。
[0883] 羧酸中间体-26
[0884] 反式-2-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸[0885] 步骤-1：1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
[0886] 如羧酸中间体-11的步骤-1，从1H-吲哚-6-甲醛进行了制备。
[0887] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)，7.93(1H，s)，7.73(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝3.7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz)，4.45(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.6Hz)，1.31(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
230.2，tR＝2.62分钟。
230.2，tR＝2.62分钟。
[0888] 步骤-2：(E)-3-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯
[0889] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-甲醛进行了制备。
[0890] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，7.62(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.50(1H，s)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，
6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，4.40(2H，s)，
4.29(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
300.2，tR＝3.09分钟。
6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，4.40(2H，s)，
4.29(2H，q，J＝7.4Hz)，1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.32(3H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
300.2，tR＝3.09分钟。
[0891] 步骤-3：反式-2-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯
[0892] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0893] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.13(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.9Hz)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.48(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(2H，d，J＝6.6Hz)，4.34(2H，s)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，2.67(1H，m)，1.93(1H，m)，1.63(1H，m)，1.40-1.25(7H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 314.2，tR＝3.10分钟。
[0894] 步骤-4：反式-2-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸
[0895] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(1-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲基)-1H-吲哚-6-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0896] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.17(1H，s)，7.03(1H，d，J＝3.7Hz)，6.85(1H，d，J＝8.1Hz)，6.50(1H，d，J＝3.6Hz)，4.69(2H，d，J＝6.6Hz)，4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，4.35(2H，s)，2.76(1H，m)，1.96(1H，m)，1.72(1H，m)，1.49(1H，m)，1.32(3H，s)。
[0897] 羧酸中间体-27
[0898] 反式-2-(2-(异丙氨基)吡啶-4-基)环丙烷羧酸
[0899] 步骤-1：反式-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷羧酸乙酯
[0900] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(2-氯吡啶-4-基)丙烯酸乙酯。
[0901] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，d，J＝5.1Hz)，7.04(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝5.1，1.4Hz)，4.18(2H，q，J＝6.6Hz)，2.46(1H，m)，2.00(1H，m)，1.71(1H，m)，1.36(1H，m)，
1.29(3H，t，6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 226.2，tR＝2.82分钟。
1.29(3H，t，6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 226.2，tR＝2.82分钟。
[0902] 步骤-2：反式-2-(2-(异丙氨基)吡啶-4-基)环丙烷羧酸乙酯
[0903] 在室温下，在反式-2-(2-氯吡啶-4-基)环丙烷羧酸乙酯(250mg，1.1mmol)与异丙胺(393mg，6.7mmol)的二噁烷(5mL)溶液中分别添加碳酸铯(1.1g，3.3mmol)、Xantophos(224mg，0.4mmol)及乙酸钯(50mg，0.2mmol)。将混合物密封并在100℃下搅拌14小时。过滤之后，在减压下浓缩滤液，将残留物应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝
6/1洗脱来获得100mg(36％产率)的无色油性标题化合物；
6/1洗脱来获得100mg(36％产率)的无色油性标题化合物；
[0904] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(1H，d，J ＝ 5.9Hz)，6.18(1H，d，J ＝ 5.9Hz)，6.11(1H，s)，4.32(1H，brd，J＝7.3Hz)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，3.87(1H，m)，2.36(1H，m)，
1.93(1H，m)，1.60(1H，m)，1.33-1.18(10H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 249.3，tR＝2.04分钟。
1.93(1H，m)，1.60(1H，m)，1.33-1.18(10H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 249.3，tR＝2.04分钟。
[0905] 步骤-3：反式-2-(2-(异丙氨基)吡啶-4-基)环丙烷羧酸
[0906] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从反式-2-(2-(异丙氨基)吡啶-4-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0907] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 221.3，tR＝0.82分钟。
[0908] 羧酸中间体-28
[0909] 2-(1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酸
[0910] 步骤-1：2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酸乙酯
[0911] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0912] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.76(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝4.4Hz)，7.26-7.19(3H，m)，6.85-6.80(2H，m)，4.19(2H，q，J＝6.6Hz)，
2.73(1H，m)，2.34(3H，s)，1.94(1H，m)，1.64(1H，m)，1.36(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.2，tR＝3.47分钟。
2.73(1H，m)，2.34(3H，s)，1.94(1H，m)，1.64(1H，m)，1.36(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 384.2，tR＝3.47分钟。
[0913] 步骤-2：2-(1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酸
[0914] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0915] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，brs)，7.33-7.24(2H，m)，7.14(1H，t，J ＝7.3Hz)，6.80(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，6.72(1H，m)，2.98(1H，m)，2.05(1H，m)，1.75(1H，m)，
1.58(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 202.2，tR＝2.38分钟。
1.58(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 202.2，tR＝2.38分钟。
[0916] 羧酸中间体-29
[0917] 2-(8-氯喹啉-2-基)环丙烷羧酸
[0918] 步骤-1：(E)-3-(8-氯喹啉-2-基)丙烯酸乙酯
[0919] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从8-氯喹啉-2-甲醛进行了制备。
[0920] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.96(1H，d，J ＝ 15.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝7.3，1.4Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，t，J＝8.1Hz)，7.13(1H，d，J＝15.4Hz)，4.34(2H，q，J＝6.6Hz)，1.40(3H，t，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 262.1，tR＝3.24分钟。
[0921] 步骤-2：2-(8-氯喹啉-2-基)环丙烷羧酸乙酯
[0922] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(8-氯喹啉-2-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0923] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 276.1，tR＝3.40分钟。
[0924] 步骤-3：2-(8-氯喹啉-2-基)环丙烷羧酸
[0925] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(8-氯喹啉-2-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0926] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 248.2，tR＝2.82分钟。
[0927] 羧酸中间体-30
[0928] 2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙烷羧酸
[0929] 步骤-1：(E)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙烯酸乙酯
[0930] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从1-甲基-1H-吲唑-6-甲醛进行了制备。
[0931] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.97(1H，s)，7.82(1H，d，J＝16.1Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.6，1.0Hz)，6.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.28(2H，q，J＝6.9Hz)，4.09(3H，s)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 231.2，tR＝2.88分钟。
[0932] 步骤-2：2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙烷羧酸乙酯
[0933] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0934] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.91(1H，s)，7.61(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.13(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝8.6，1.3Hz)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，4.04(3H，s)，2.67(1H，m)，1.98(1H，m)，1.66(1H，m)，1.41(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 245.3，tR＝2.95分钟。
[0935] 步骤-3：2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙烷羧酸
[0936] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0937] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(1H，s)，7.62(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.42(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，3.98(3H，s)，2.49(1H，m)，1.90(1H，m)，1.48-1.43(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 217.2，tR＝2.37分钟。
[0938] 羧酸中间体-31
[0939] 2-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸
[0940] 步骤-1：(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)丙烯酸乙酯
[0941] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-甲醛进行了制备。
[0942] 1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.76(2H，d，J ＝ 8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，s)，7.58(1H，d，J＝3.9Hz)，7.50(1H，d，J＝8.6Hz)，
7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.2，tR＝
3.45分钟。
7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，6.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 370.2，tR＝
3.45分钟。
[0943] 步骤-2：2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸乙酯
[0944] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0945] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.74(2H，d，J ＝ 8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝3.7Hz)，7.25(1H，d，J＝2.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，2.57(1H，m)，2.34(3H，s)，
1.88(1H，m)，1.61(1H，m)，1.32(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
384.3，tR＝3.45分钟。
1.88(1H，m)，1.61(1H，m)，1.32(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs
384.3，tR＝3.45分钟。
[0946] 步骤-3：2-(1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸
[0947] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0948] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.2(1H，brs)，11.1(1H，s)，7.36-7.30(3H，m)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz)，6.39(1H，s)，2.49(1H，m)，1.77(1H，m)，1.49-1.37(2H，m)。
[0949] 羧酸中间体-32
[0950] 2-(3-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
[0951] 步骤-1：2-(3-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0952] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(3-(苄氧基)苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0953] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.32(5H，m)，7.19(1H，m)，6.81(1H，m)，6.72-6.69(2H，m)，5.04(2H，s)，4.16(2H，q，J ＝ 7.3Hz)，2.48(1H，m)，1.89(1H，m)，
1.58(1H，m)，1.30(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)。
1.58(1H，m)，1.30(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)。
[0954] 步骤-2：2-(3-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸
[0955] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(3-(苄氧基)苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0956] LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 267.2，tR＝3.03分钟。
[0957] 羧酸中间体-33
[0958] 2-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷羧酸
[0959] 步骤-1：(E)-3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酸乙酯
[0960] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从2-氯-4-氟苯甲醛进行了制备。
[0961] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝16.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝ 7.3，1.5Hz)，7.02(1H，m)，6.38(1H，d，J ＝ 16.1Hz)，4.28(2H，q，J ＝
7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 229.2，tR＝3.22分钟[0962] 步骤-2：2-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷羧酸乙酯
7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 229.2，tR＝3.22分钟[0962] 步骤-2：2-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0963] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(2-氯-4-氟苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0964] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.99(1H，m)，6.89(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，2.66(1H，m)，1.77(1H，m)，1.61(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，
1.29(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 243.2，tR＝3.27分钟。
1.29(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 243.2，tR＝3.27分钟。
[0965] 步骤-3：2-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷羧酸
[0966] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0967] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.10(2H，m)，2.48(1H，m)，1.70(1H，m)，1.45-1.35(2H，m)，LCMS(方法A)m/z：M-1 obs 213.2，tR＝2.72分钟。
[0968] 羧酸中间体-34
[0969] 2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
[0970] 步骤-1：2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0971] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0972] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(1H，t，J＝6.6Hz)，6.65-6.55(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，3.77(3H，s)，2.57(1H，m)，1.86(1H，m)，1.54(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 239.3，tR＝3.13分钟。
[0973] 步骤-2：2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸
[0974] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(2-氟-4-甲氧基苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0975] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.01(1H，t，J＝8.8Hz)，(6.79，1H，m)，6.69(1H，m)，3.72(3H，s)，2.34(1H，m)，1.71(1H，m)，1.40-1.30(2H，m)，LCMS( 方 法 A)m/z：M-1 obs
209.2，tR＝2.60分钟。
209.2，tR＝2.60分钟。
[0976] 羧酸中间体-35
[0977] 2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酸
[0978] 步骤-1：(E)-3-(2，4，6-三氟苯基)丙烯酸乙酯
[0979] 如羧酸中间体-7的步骤-1，从2，4，6-三氟苯甲醛进行了制备。
[0980] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(1H，d，J＝16.8Hz)，6.77-6.65(3H，m)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 231.2，tR＝3.18分钟。
[0981] 步骤-2：2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酸乙酯
[0982] 如羧酸中间体-6的步骤-1，从(E)-3-(2，4，6-三氟苯基)丙烯酸乙酯进行了制备。
[0983] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.66-6.50(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.3Hz)，2.40(1H，m)，2.07(1H，m)，1.58-1.44(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 245.2，tR＝3.23分钟。
[0984] 步骤-3：2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酸
[0985] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(2，4，6-三氟苯基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0986] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18-7.10(2H，m)，2.17(1H，m)，1.88(1H，m)，1.45-1.30(2H，m)，LCMS(方法A)m/z M-1 obs 215.2，tR＝2.65分钟。
[0987] 羧酸中间体-36
[0988] 2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙烷羧酸
[0989] 步骤-1：2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙烷羧酸乙酯
[0990] 在3，4-二氨基苯甲腈(326mg，2.45mmol)、反式-2-(乙氧基羰基)环丙烷羧酸(323mg，2.04mmol)及三乙胺(1.44mL，10.2mmol)的DMF(10mL)混合物中添加HBTU(1.01g，2.66mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将混合物注入到水中，用EtOAc萃取水相两次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。在残留物中添加乙酸(10mL)，在90℃下将混合物搅拌12小时。冷却至室温之后，在真空中去除溶剂。将残留物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc萃取两次水层。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将己烷/乙酸乙酯用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得210mg(40％)的白色无定形标题化合物：
[0991] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.65(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.53-7.43(2H，m)，4.20(2H，q，J ＝ 7.3Hz)，2.66-2.57(1H，m)，2.51-2.41(1H，m)，1.88-1.80(1H，m)，1.80-1.70(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 256.2，tR＝2.61分钟。
[0992] 步骤-2：2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙烷羧酸
[0993] 如羧酸中间体-6的步骤-2，从2-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙烷羧酸乙酯进行了制备。
[0994] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，2.63-2.55(1H，m)，2.20-2.12(1H，m)，1.65-1.51(2H，m)(未观测到起因于NH和COOH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 228.2，tR＝1.88分钟。
[0995] 羧酸中间体-37
[0996] 4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
[0997] 步骤-1：3-(2-甲基-6-硝基苯基)丙酸甲酯
[0998] 将2-溴-3-硝基甲苯(0.5g，23mmol)、丙烯酸甲酯(0.39g，46mmol，)、乙酸钯(29mg，1.3mmol)、三苯基膦(0.06g，0.23mmol，)及TEA(0.4mL)合并到封闭管中，加热24小时至95℃。将残留物溶解在MeOH中，去除溶剂，并通过柱色谱法(EtOAc：己烷＝7.5：92.5)提纯产物粗品而获得0.024g(产率48％)的黄色油性标题化合物：
[0999] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(1H，d，J ＝ 16.4Hz)，7.75(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，q，J＝8.0Hz，7.6Hz)，3.79(3H，s)，2.37(3H，s)。
[1000] 步骤-2：4-甲基吲哚-2-羧酸甲酯
[1001] 将3-(2-甲基-6-硝基苯基)丙酸甲酯(0.24g，1.1mmol)溶解在三乙基亚磷酸酯(1mL)中，在回流下加热20小时。在真空中去除溶剂，通过硅胶色谱法(EtOAc：己烷＝8：92)提纯产物粗品而获得0.15g(产率71％)的浅黄色固体标题化合物：
[1002] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(1H，br s)，7.25-7.18(3H，m)，6.92(1H，d，J ＝6.0Hz)，3.93(3H，s)，2.54(3H，s)。
[1003] 步骤-3：1-叔丁氧基羰基-4-甲基吲哚-2-羧酸甲酯
[1004] 将二-叔丁基二碳酸酯(0.35g，1.6mmol)和DMAP(0.015g，0.12mmol)添加到4-甲基吲哚-2-羧酸甲酯(0.15g，0.8mmol)的乙腈(7.5mL)溶液中。在室温下，将生成的混合物搅拌16小时，并在真空中使溶剂蒸发。将残留物分配到乙酸乙酯(7.5mL)和水(7.5mL)中。用乙酸乙酯进一步萃取水层(2×7.5mL)，并使有机萃取物合并，用饱和碳酸氢钠清洗，使其在硫酸钠上干燥并使其在真空中蒸发，通过硅胶柱(EtOAc：己烷＝5：95)提纯而获得0.13g(产率59％)的浅黄色油性标题化合物：
[1005] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.03(3H，m)，3.90(3H，s)，2.50(3H，s)，1.60(9H，s)。
[1006] 步骤-4：4-溴甲基-1-叔丁氧基羰基吲哚-2-羧酸甲酯
[1007] 将1-叔丁氧基羰基-4-甲基吲哚-2-羧酸甲酯(0.13g，0.48mmol)、NBS(0.087g，0.48mmol)与AIBN(4mg，0.024mmol)的四氯化碳(1.9mL)溶液回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温，进行过滤，并用四氯化碳清洗。使滤液蒸发来获得黄色油，其通过硅胶色谱法(EtOAc：己烷＝8：92)提纯而获得0.12g(产率72％)的浅黄色固体标题化合物：
[1008] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.27(3H，m)，4.73(2H，s)，3.94(3H，s)。
[1009] 步骤-5：4-咪唑-1-基甲基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯
[1010] 在90℃下，在乙腈(14mL)中，将4-溴甲基-1-叔丁氧基羰基吲哚-2-羧酸甲酯(0.92g，2.4mmol)和咪唑(0.82g，12mmol)的溶液搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温之后，使其蒸发干燥。通过硅胶柱色谱法(MeOH：DCM＝8：92)提纯残留物而获得0.413g(产率46％)的白色固体标题化合物：
[1011] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，s)，7.39(1H，q，J＝7.6Hz，8.4Hz)，7.08(1H，s)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94(1H，s)，6.88(1H，s)，5.33(2H，s)，3.91(3H，s)，1.62(9H，s)。
[1012] 步骤-6：4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
[1013] 在80℃下，将4-咪唑-1-基甲基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-甲基酯(350mg，0.99mmol)与2N氢氧化钠水溶液(1mL，2mmol)的THF(5mL)混合物回流搅拌2天。添加2N盐酸，直到pH成为7.0。在真空中浓缩混合物。过滤收集所生成的沉淀物，用二氯甲烷、甲醇、H2O及乙酸乙酯清洗而获得63mg(产率27％)的白色固体标题化合物：
[1014] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(1H，s)，6.72(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，6.65(1H，s)，6.55(1H，s)，6.50(1H，t，J＝7.3Hz)，6.36(1H，s)，6.29(1H，d，J＝6.6Hz)，4.86(2H，s)。
[1015] 实施例1
[1016] (R)-5-叔丁基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)异噁唑-3-羧酰胺
[1017] 在(R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐(18mg，0.06mmol)与5-叔丁基异噁唑-3-羧酸(10mg，0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)悬浮液中分别添加三乙胺(19mg，0.18mmol)、EDC(19mg，0.1mmol)及HOBT(9.4mg，0.06mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。通过N2-流动使溶剂蒸发。将生成的残留物溶解在乙酸乙酯中，并将水添加到混合物中。接着，用盐水清洗有机层，使其在硫酸钠上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸钠分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物。用甲醇稀释残留物，将其应用到强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)将混合物粗品洗脱到收集管中，并在真空中浓缩。通过等份用(preparative)LC-MS提纯残留物而获得17mg(产率75％)的标题化合物。
[1018] 除反应物不同以外，通过类似于实施例1的方法，类似地制备了实施例2～27、30～80、82～241、243～254、258～291、307～313、315～423及426～464的下述化合物(同样见表1)。若中间体部分没有特别提及，则反应物使用市售材料。
[1019] 实施例28
[1020] (R)-2-(4-溴苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
[1021] 在(R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐(173mg，0.79mmol)与2-(4-溴苯氧基)乙酸(200mg，0.87mmol)的二氯甲烷(5mL)悬浮液中分别添加三乙胺(400mg，3.9mmol)、EDC(180mg，0.94mmol)及HOBT(60mg，0.39mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌18小时。将饱和氨盐酸盐水溶液添加到混合物中。用乙酸乙酯萃取有机层，用盐水清洗，并使其在硫酸钠上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸钠分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)洗脱来获得276mg(产率81％)的无色油性标题化合物；
[1022] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(1H，m)，7.66(1H，brd，J ＝ 8.1Hz)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.24(2H，m)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(1H，m)，4.48(2H，qAB，J＝14.6Hz)，4.40(2H，qAB，J＝8.1Hz)，1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 434.8；
tR＝3.15分钟。
tR＝3.15分钟。
[1023] 实施例29
[1024] (R)-2-(4-环丙基苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺
[1025] 在室温下，在(R)-2-(4-溴苯氧基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(100mg，0.23mmol)与环丙基硼酸(26mg，0.30mmol)的二噁烷(2mL)溶液中添加1.27M磷酸钾(0.36mL)和四三苯基膦钯(13mg，0.012mmol)。在120℃下，利用微波炉将混合物搅拌2小时。使混合物在硫酸镁上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸镁分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物。用甲醇稀释残留物，将其应用到强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，1g/6mL，Varian Inc.)，用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)将混合物粗品洗脱到收集管中，并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得6.5mg(产率7％)的标题化合物。
[1026] 实施例81
[1027] (R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺
[1028] 步骤-1：(R)-N-(1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺
[1029] 使(R)-N-(1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺(实施例63，550mg，1.3mmol)和氢氧化钯碳(20wt.％，50mg)的甲醇(30mL)混合物氢化6小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用甲醇清洗之后，浓缩滤液而获得410mg(产率94％)的白色晶质固体(R)-N-(1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[1030] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，7.77(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.8Hz，2.9Hz)，7.08-7.02(3H，m)，5.20-5.10(1H，m)，4.58(1H，d.J＝13.9Hz)，4.51(1H，d，J＝13.9Hz)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 341。
[1031] 步骤-2：(R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺
[1032] 在90℃下，将(R)-N-(1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺(30mg，0.088mmol)，2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(22mg，0.088mmol)及碳酸铯(115mg，0.35mmol)的DMF(3mL)混合物彻夜加热。冷却之后，通过硅藻土垫过滤混合物，用二氯甲烷清洗，浓缩滤液之后，通过SCX过滤器提纯残留物而获得34mg(产率89％)的透明无色油性(R)-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酰胺；
[1033] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 432，M-1 obs 430
[1034] 实施例133和134的混合物的代替途径
[1035] 反式-2-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1036] 步骤-1：(R，E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烯酰胺
[1037] 在(R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺2HCl盐(1.1g，3.8mmol)与(E)-3-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)丙烯酸(1.0g，3.5mmol)的二氯甲烷(8mL)悬浮液中分别添加三乙胺(1.8g，17mmol)、EDC(800mg，4.2mmol)及HOBT(270mg，1.7mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌6小时。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到混合物中。用乙酸乙酯萃取有机层，用盐水清洗，并使其在硫酸钠上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸钠分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝2/1(v/v)洗脱来获得900mg(产率53％)的黄色固体标题化合物；
[1038] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(1H，d，J ＝ 1.5Hz)，8.18(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.90-7.70(3H，m)，7.40-7.20(4H，m)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝16.1Hz)，
5.30(1H，m)，4.39(2H，q，J＝8.0Hz)，1.08(9H，s)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 490.3；tR＝3.44分钟。
5.30(1H，m)，4.39(2H，q，J＝8.0Hz)，1.08(9H，s)，1.53(3H，d，J＝6.6Hz)，LCMS(方法A)m/z：M+1 490.3；tR＝3.44分钟。
[1039] 步骤-2：反式-2-(1H-吲哚-3-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1040] 在室温下，在(R，E)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烯酰胺(600mg，1.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中添加乙基锌(4.1mL，4.1mmol，1.0M)。在室温下搅拌3分钟之后，将二碘甲烷(1.8g，6.7mmol)添加到混合物中。在55℃下将混合物回流搅拌18小时。将饱和氨盐酸盐水溶液添加到混合物中。
用乙酸乙酯萃取有机层，用盐水清洗，并使其在硫酸钠上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸钠分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝
1/1(v/v)和等份用LC-MS洗脱而获得14mg(产率3％)的白色固体标题化合物(非对映异构体的2：1混合物)。
用乙酸乙酯萃取有机层，用盐水清洗，并使其在硫酸钠上干燥。进行过滤使溶剂和硫酸钠分层之后，在减压下去除溶剂而获得残留物，将其应用到硅胶色谱柱，用己烷/乙酸乙酯＝
1/1(v/v)和等份用LC-MS洗脱而获得14mg(产率3％)的白色固体标题化合物(非对映异构体的2：1混合物)。
[1041] 1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)，7.99(1H，brs)，7.60(1H，m)，7.34(1H，m)，7.26-7.22(2H，m)，7.18(1H，m)，7.08(1H，m)，6.95-6.86(2H，m)，5.21(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.9Hz)，2.54(1H，m)，1.68(1H，m)，1.60(1H，m)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，1.29(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 404.3；tR＝2.98分钟。
[1042] 实施例242
[1043] (1S*，2S*)-2-(4-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1044] 在室温下并在H2气氛中，将氢氧化钯碳20wt％上样(63mg)和(1S*，2S*)-2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(R-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(631mg，1.341mmol)的甲醇(30mL)混合物搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用乙酸乙酯清洗，浓缩滤液而获得485mg(产率95％)的白色无定形标题化合物。通过等份用LC-MS提纯
8mg的残留物而获得4.8mg的标题化合物。
8mg的残留物而获得4.8mg的标题化合物。
[1045] 实施例255
[1046] (1S*，2S*)-2-(3-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1047] 如实施例242，从(1S*，2S*)-2-(3-(苄氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得5.4mg的标题化合物。
[1048] 实施例256
[1049] (1S*，2S*)-2-(4-(2-(4，4- 二 氟 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 氧 基 ) 苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1050] 步骤-1：2-(4-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸叔丁酯
[1051] 将2-溴乙酸叔丁酯(0.063ml，0.434mmol)、碳酸钾(109mg，0.789mmol)及(1S*，*2S)-2-(4-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(150mg，0.394mmol)的二氯甲烷(4ml)混合物回流搅拌3小时。冷却至室温之后，将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取水层，使其在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。使残留物从四氢呋喃/己烷重结晶。获得137mg(产率70％)的白色晶体标题化合物：
[1052] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(1H，d，J ＝ 8.1Hz)，8.31(1H，d，J ＝ 2.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，6.78(2H，d，J＝8.4Hz)，4.95(1H，t，J＝7.3Hz)，4.84(2H，q，J＝8.8Hz)，4.59(2H，s)，2.17(1H，m)，
1.89(1H，m)，1.41(9H，s)，1.32(2H，d，J＝6.6Hz)，1.22(1H，m)，1.09(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 495.1，tR＝3.25分钟。
1.89(1H，m)，1.41(9H，s)，1.32(2H，d，J＝6.6Hz)，1.22(1H，m)，1.09(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 495.1，tR＝3.25分钟。
[1053] 步骤-2：2-(4-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸
[1054] 将三氟乙酸(0.213ml，2.77mmol)与2-(4-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸叔丁酯(137mg，0.277mmol)的二氯甲烷(5ml)混合物回流搅拌6小时。在减压下，去除过量的三氟乙酸和二氯甲烷而获得200mg的白色固体标题化合物。其没有提纯而利用于下一个步骤：
[1055] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 439.0，tR＝2.54分钟。
[1056] 步骤-3：(1S*，2S*)-2-(4-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1057] 在室温下，将HBTU(28mg，0.075mmol)、三乙胺(0.03mL，0.25mmol)、4，4-二氟哌啶* *盐酸盐(9.5mg，0.060mmol)及2-(4-((1S，2S)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸(28mg，0.050mmol)的混合物搅拌4小时。将混合物注入到2mol/l盐酸中，用乙酸乙酯萃取水层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得13.7mg(产率50％)的标题化合物。
[1058] 实施例257
[1059] (1S*，2S*)-2-(3-(2-(4，4- 二 氟 哌 啶 -1- 基 )-2- 氧 代 乙 氧 基 ) 苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1060] 步骤-1：2-(3-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸叔丁酯
[1061] 如实施例256的步骤-1，从(1S*，2S*)-2-(3-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺进行了制备。
[1062] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，8.31(1H，d，J ＝ 2.9Hz)，7.49(1H，dd，J ＝ 8.4，2.9Hz)，7.29(1H，d，J ＝ 8.8Hz)，7.16(1H，t，J ＝ 7.7Hz)，
6.72-6.65(3H，m)，4.95(1H，t，J＝7.3Hz)，4.84(2H，q，J＝8.8Hz)，4.61(2H，s)，2.19(1H，m)，1.98(1H，m)，1.41(9H，s)，1.32(2H，d，J＝7.0Hz)，1.25(1H，m)，1.15(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 495.1，tR＝3.28分钟。
6.72-6.65(3H，m)，4.95(1H，t，J＝7.3Hz)，4.84(2H，q，J＝8.8Hz)，4.61(2H，s)，2.19(1H，m)，1.98(1H，m)，1.41(9H，s)，1.32(2H，d，J＝7.0Hz)，1.25(1H，m)，1.15(1H，m)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 495.1，tR＝3.28分钟。
[1063] 步骤-2：2-(3-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸
[1064] 如实施例256的步骤-2，从2-(3-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸叔丁酯进行了制备。
[1065] LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 439.0，tR＝2.61分钟。
[1066] 步骤-3：(1S*，2S*)-2-(3-(2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1067] 如实施例256的步骤-3，从2-(3-((1S*，2S*)-2-(((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)环丙基)苯氧基)乙酸进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得11.4mg的标题化合物。
[1068] 实施例292
[1069] (R)-4-(叔丁基)-N-(1-(5-羟基吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
[1070] 如实施例242，从(R)-N-(1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-(叔丁基)苯甲酰胺(实施例313)进行了制备。
[1071] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.74(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝2.9Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，2.9Hz)，5.11(1H，五重线，J＝7.0Hz)，1.43(3H，d，J＝7.0Hz)，1.28(9H，s)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 299.2，tR＝3.21分钟。
[1072] 实施例293
[1073] (1S*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1074] 步骤-1：(1R*，2R*)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡* *啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺和(1S，2S)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1075] 在(R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺二盐酸盐(997mg，3.40mmol)、反式-2-(羟基甲基)环丙烷羧酸(329mg，2.83mmol)及三乙胺(1.99mL，
14.2mmol)的乙腈混合物中添加HBTU。在室温下搅拌5小时之后，将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取水层三次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将二氯甲烷/甲醇(20：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得263mg(29％)的无色* *
油性(产率较高(upper spot))(暂时称为(1R，2R)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，
2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺)和292mg的晶体(产率较低(lower
* *
spot))(暂时称为(1S，2S)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺)。
14.2mmol)的乙腈混合物中添加HBTU。在室温下搅拌5小时之后，将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取水层三次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将二氯甲烷/甲醇(20：1)用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得263mg(29％)的无色* *
油性(产率较高(upper spot))(暂时称为(1R，2R)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，
2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺)和292mg的晶体(产率较低(lower
* *
spot))(暂时称为(1S，2S)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺)。
[1076] (1R*，2R*)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙1
基)环丙烷羧酰胺：H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.27-7.21(2H，m)，6.91(1H，d，J＝ 7.3Hz)，5.11(五 重 线，J ＝6.6Hz)，3.66(1H，dd，J ＝ 5.9&11.0Hz)，3.41(1H，dd，J ＝ 7.3&11.0Hz)，1.70-1.60(2H，m)，1.45(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.27-1.19(1H，m)，
0.81-0.73(1H，m)(未观测到起因于OH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 319.1，tR＝
2.40分钟。
基)环丙烷羧酰胺：H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.27-7.21(2H，m)，6.91(1H，d，J＝ 7.3Hz)，5.11(五 重 线，J ＝6.6Hz)，3.66(1H，dd，J ＝ 5.9&11.0Hz)，3.41(1H，dd，J ＝ 7.3&11.0Hz)，1.70-1.60(2H，m)，1.45(3H，d，J ＝ 6.6Hz)，1.27-1.19(1H，m)，
0.81-0.73(1H，m)(未观测到起因于OH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 319.1，tR＝
2.40分钟。
[1077] (1S*，2S*)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙1
基)环丙烷羧酰胺：H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(1H，s)，7.27-7.20(2H，m)，6.89(1H，d，J＝6.6Hz)，5.11(1H，五重线，J＝6.6Hz)，4.40(2H，q，J＝8.0Hz)，3.66(1H，dd，J＝ 5.9&11.7Hz)，3.49(1H，dd，J ＝ 6.6&11.7Hz)，1.77-1.65(2H，m)，1.20-1.12(1H，m)，
0.77-0.70(1H，m)(未观测到起因于OH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 319.1，tR＝
2.37分钟。
基)环丙烷羧酰胺：H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.29(1H，s)，7.27-7.20(2H，m)，6.89(1H，d，J＝6.6Hz)，5.11(1H，五重线，J＝6.6Hz)，4.40(2H，q，J＝8.0Hz)，3.66(1H，dd，J＝ 5.9&11.7Hz)，3.49(1H，dd，J ＝ 6.6&11.7Hz)，1.77-1.65(2H，m)，1.20-1.12(1H，m)，
0.77-0.70(1H，m)(未观测到起因于OH的峰)，LCMS(方法A)m/z：M+1 obs 319.1，tR＝
2.37分钟。
[1078] 步骤-2：(1S*，2S*)-2-(苯氧基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1079] 在(1S*，2S*)-2-(羟基甲基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(30mg，0.094mmol)与苯酚(16.0mg，0.17mmol)的四氢呋喃(1mL)混合物中依次添加三苯基膦(45mg，0.17mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(28.2mg，0.12mmol)。在室温下搅拌1天之后，将混合物注入到水中，用二氯甲烷萃取水层三次。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得12.1mg(产率33％)的标题化合物。
[1080] 除了反应物不同以外，通过类似于实施例293的方法，类似地制备了实施例294～302的下述化合物(同样见表3)。若在中间体部分中没有特别提及，则反应物使用市售材料。
[1081] 实施例303
[1082] (1S*，2S*)-2-(3-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1083] 在70℃下，将(1S*，2S*)-2-(3-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(15mg，0.039mmol)、3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(24mg，0.197mmol)与碳酸钾(27mg，0.197mmol)的DMF(2mL)混合物加热搅拌15小时。将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取水层，使其在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得8.9mg(产率49％)的标题化合物。
[1084] 实施例304
[1085] (1S*，2S*)-2-(4-((3-甲基-3-氧杂环丁烷基)甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1086] 如实施例303，从(1S*，2S*)-2-(4-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得8mg的标题化合物。
[1087] 实施例305
[1088] (1S*，2S*)-2-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1089] 在70℃下，将(1S*，2S*)-2-(4-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(15mg，0.039mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(100mg，0.394mmol)及碳酸钾(27mg，0.197mmol)的DMF(2mL)混合物加热搅拌2天。将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取水层，使其在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得5mg(产率27％)的标题化合物。
[1090] 实施例306
[1091] (1S*，2S*)-2-(3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1092] 如实施例305，从(1S*，2S*)-2-(3-羟基苯基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得12mg的标题化合物。
[1093] 实施例314
[1094] (R)-4-叔丁基-N-(1-(5-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺
[1095] 如实施例81和实施例305，从(R)-N-(1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙基)-4-叔丁基苯甲酰胺(实施例313)进行了制备。
[1096] 实施例424
[1097] (R)-6-氟-N，1-二甲基-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺
[1098] 在室温下，在(R)-6-氟-N-(1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酰胺(实施例48，18mg，0.046mmol)的DMF(1mL)搅拌溶液中添加氢化钠(60％，1.6mg，0.068mmol)。20分钟之后，添加碘甲烷(0.0034mL，0.055mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物注入到水中，用乙酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。用甲醇稀释残留物，将其应用到强阳离子交换柱(BondElute(注册商标)SCX，
1g/6mL，Varian Inc.)，用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)将混合物粗品洗脱到收集管中，并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得9.4mg(产率50％)的标题化合物。
1g/6mL，Varian Inc.)，用甲醇(6mL)洗涤固相基质。用1mol/L氨水的甲醇(6mL)将混合物粗品洗脱到收集管中，并在真空中浓缩。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得9.4mg(产率50％)的标题化合物。
[1099] 实施例425
[1100] (1S*，2S*)-N-甲基-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1101] 步骤-1：
[1102] (1S*，2S*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1103] 如实施例1，从2-(喹啉-2-基)环丙烷羧酸(通过手性HPLC进行提纯)进行了制备。
[1104] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(1H，s)，8.07(1H，s)，8.00(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(1H，t，J＝
8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，5.27(1H，五重线，J＝7.3Hz)，
4.80-4.67(2H，m)，2.73-2.66(1H，m)，2.35-2.27(1H，m)，1.73-1.66(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)。
8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，5.27(1H，五重线，J＝7.3Hz)，
4.80-4.67(2H，m)，2.73-2.66(1H，m)，2.35-2.27(1H，m)，1.73-1.66(2H，m)，1.50(3H，d，J＝7.3Hz)。
[1105] 步骤-2：
[1106] (1S*，2S*)-N-甲基-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1107] 如实施例424，从(1S*，2S*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得11mg的标题化合物。
[1108] 实施例426
[1109] (1R*，2R*)-N-甲基-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺
[1110] 如实施例424，从(1R*，2R*)-2-(喹啉-2-基)-N-((R)-1-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)环丙烷羧酰胺(实施例222)进行了制备。通过等份用LC-MS提纯残留物而获得2.3mg的标题化合物。
[1111] 对于实施例1～464，将品质管理分析条件(方法B)、使用的酰胺/羧酸、提纯方法及色谱数据记载于以下表3和表4。
[1112] 表3
[1113] {表3-1}
[1114]
[1115]
[1116]
[1117] {表3-2}
[1118]
[1119]
[1120]
[1121] {表3-3}
[1122]
[1123]
[1124]
[1125] {表3-4}
[1126]
[1127]
[1128]
[1129] {表3-5}
[1130]
[1131]
[1132]
[1133] {表3-6}
[1134]
[1135]
[1136]
[1137] {表3-7}
[1138]
[1139]
[1140]
[1141] {表3-8}
[1142]
[1143]
[1144]
[1145] {表3-9}
[1146]
[1147]
[1148]
[1149] {表3-10}
[1150]
[1151]
[1152]
[1153] {表3-11}
[1154]
[1155]
[1156]
[1157] {表3-12}
[1158]
[1159]
[1160]
[1161] {表3-13}
[1162]
[1163]
[1164]
[1165] {表3-14}
[1166]
[1167]
[1168]
[1169] {表3-15}
[1170]
[1171]
[1172]
[1173] {表3-16}
[1174]
[1175]
[1176]
[1177] {表3-17}
[1178]
[1179]
[1180]
[1181] {表3-18}
[1182]
[1183]
[1184]
[1185] {表3-19}
[1186]
[1187]
[1188]
[1189] {表3-20}
[1190]
[1191]
[1192]
[1193] {表3-21}
[1194]
[1195]
[1196]
[1197] {表3-22}
[1198]
[1199]
[1200]
[1201] {表3-23}
[1202]
[1203]
[1204] {表3-24}
[1205]
[1206]
[1207] 表4.色谱数据
[1208] {表4-1}
[1209]
[1210] {表4-2}
[1211]
[1212] {表4-3}
[1213]
[1214] {表4-4}
[1215]
[1216] {表4-5}
[1217]
[1218] 药理学分析
[1219] 试管内人T型Ca2+通道活性
[1220] 化学物的T型钙通道活性通过包括“Ca2+内流分析(influx assay)”及“T型Ca2+阻滞剂电压钳(Voltage-Clamp)分析”在内的本技术领域周知的方法论进行了测定。
[1221] Ca2+内流分析
[1222] T型钙通道活性的抑制通过以细胞为基础的荧光Ca2+内流分析进行了测定，在此，+添加钙离子载体使静息膜电位减少，利用细胞外高-K刺激来调节细胞的膜电位。荧光信号的变化通过利用Hamamatsu Photonics’s Functional Drug Screening System(FDSS)依据细胞成像技术进行了监控。
[1223] 细胞维持：
[1224] 将表达人T型通道α-1H(CaV3.2)的HEK293细胞维持在补充了10％热惰性的FBS、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素、150μg/ml的博莱霉素及300μg/ml的遗传霉素的DMEM中。使细胞在37℃的5％CO2加湿培养箱内生长。
[1225] 分析规程：
[1226] 第1天：
[1227] 1.获得细胞，在进行分析24小时之前，以10，000细胞/孔的密度接种于多聚赖氨酸涂覆的两面黑色底部透明(black-sided clear bottom)的384-孔板。
[1228] 2.在37℃、5％CO2下培养。
[1229] 第2天：
[1230] 1.用分析缓冲液(参考下述)对各孔进行冲洗，并利用洗板机ELx-405 Select CW(BIO-TEK)留下20μl。
[1231] 2.在各孔中添加含有6μM的Fluo4-AM(Molecular Probes)及0.005％Pluronic F-127的分析缓冲液20μL。
[1232] 3.在37℃下将板培养1小时。
[1233] 4.用分析缓冲液(参考下述)对各孔进行冲洗，并利用洗板机ELx-405 Select CW(BIO-TEK)留下20μl。
[1234] 5.利用FDSS6000，在各孔中添加10μl的化合物溶液，将板放置4.5分钟之后，添加10μl的钾离子载体溶液。
[1235] 6.添加20μl的高-K+去极化溶液(参考下述)，监控荧光信号的变化。
[1236] 由7-点剂量-反应研究测定了对本发明的化合物的IC50值。利用相对于各数据点的平均转移孔来作成曲线。最终，以通过XLfit确定的最佳配合(best-fit)剂量曲线计算出IC50值。
[1237] {表5}
[1238] 分析缓冲液(pH7.4，用HCl调整)
[1239]
[1240] {表6}
[1241] 高-K+去极化溶液
[1242]
[1243] 对T型Ca2+的电气生理学分析
[1244] 在通常的实验中，通过从表达人T型通道α-1H(CaV3.2)的HEK293细胞记录离子通道功能，测定化合物在阻滞由T型通道介导的钙电流中的活性。使表达T型通道的细胞在包含DMEM、10％热惰性的FBS、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素、150μg/ml的博莱霉素及300μg/ml的遗传霉素而构成的生长培养基上生长。用0.05％胰蛋白酶-EDTA使T型Ca通道-表达HEK293细胞解离之后，在玻璃盖片上接种24小时。
[1245] 在吸管拉长器上，将玻璃吸管拉伸至1～2μm尖端直径。用细胞内液填充吸管，沿长度方向插入经氯处理的银丝之后，连接到电压钳放大器的headstage。细胞外记录溶液由下述成分(mM)构成：150mM NMDG、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖，pH7.4。内液由下述成分(mM)构成：110CsF、10EGTA、10HEPES、3ATP-Mg、0.6GTP pH7.2；将吸管尖端插入浴(bath)中时，观察到了串联电阻(允许范围为1～4MΩ)。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。接着，将细胞接线(patched)，破坏接线并补偿串联电阻之后(≥80％)，记录全细胞Ca2+电流反应的同时，适用电压规程。电压规程：(1)在100msec的持续期间，每30秒脉冲，从-20mV到-80mV的控制电位；抑制由通道介导的电流时，药物有效性通过测定基于从-80mV到-20mV的电压位移(voltage shift)而开始的峰电流增幅的减少来直接测定；(2)在100msec持续期间，每30秒脉冲，从-20mV到-140mV的控制电位；抑制由通道介导的电流时，药物有效性通过测定基于从-140mV到-20mV的位移而开始的峰电流增幅的减少来直接测定。两个控制电位下的阻滞差异用于测定由细胞的静息电位的水平而诱发的不同惰性水平下的药物效果。获得对照基线钙电流之后，流出含有增加浓度的试验化合物的细胞外液。一旦达到给定化合物浓度下的稳定状态抑制，则适用化合物的更高浓度。绘制向-20mV的去极化阶段期间峰外来控制(peak inward control)Ca2+电流的百分率抑制作为化合物浓度的函数。
[1246] (3)标准化稳定-稳定(normalized steady-steady)惰性化曲线利用不同电位的5秒(媒介物时)或60秒(药物时)调节脉冲，紧接着利用对-20mV的测试脉冲进行了绘制。绘制从-140mV～-20mV范围的调节电位处的峰电流作为最大电流的分数。从玻耳兹曼拟合法(Boltzmann fit)推算了V1/2或k值。通过30msec测试脉冲，从-140mV的负控制电位评价了T型Ca通道对静息状态的药物亲和性(Kresting或Kr)，在此，几乎所有通道都处于静息状态。Kr值以通常的1：1结合模型计算出：
[1247] Kresting(Kr)＝{[药物]Imax，药物/(Imax，对照-Imax，药物)}
[1248] 上述式中，Kresting(＝Kr)是对静息状态的解离常数，[药物]是化合物浓度。Imax、对照及Imax、药物是在各化合物存在及不存在下的峰电流。
[1249] T型Ca通道对惰性状态的药物亲和性(Kinact或Ki)从基于化合物的可用性曲线(availability curve)的位移进行了推算。如由Bean等(1983 Journal of general pharmacology 81，613-)所提示，化合物和惰性状态通道的相互作用通过将化合物-诱发稳定状态惰性化中间点电位位移的实验点(experimental point)代入下述式来进行评价：
[1250] {数学式1}
[1251] Kinact(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
[1252] 上述式中，Kinact(＝Ki)是对惰性状态的解离常数，ΔV是玻耳兹曼曲线的1/2最大电压的化合物-诱导电压位移，k是化合物的斜率(slope factor)。
[1253] 本发明的所有实施例在Ca2+内流分析中具有IC50≤1μM或在Nav1.3FRET分析或Nav1.7FRET分析中具有IC50≤3μM。
[1254] 尤其，本发明的实施例3、实施例33、实施例57、实施例104、实施例106、实施例108、实施例110、实施例111、实施例124、实施例125、实施例133、实施例134、实施例147、实施例167、实施例168、实施例169、实施例171、实施例172、实施例181、实施例182、实施例190、实施例193、实施例194、实施例202、实施例203、实施例204、实施例205、实施例
206、实施例207、实施例208、实施例210、实施例211、实施例212、实施例213、实施例222、实施例223、实施例224、实施例225、实施例226、实施例227、实施例228、实施例229、实施例237、实施例240、实施例243、实施例244、实施例245、实施例246、实施例248、实施例
250、实施例251、实施例253、实施例258、实施例259、实施例260、实施例261、实施例263、实施例266、实施例267、实施例268、实施例270、实施例271、实施例273、实施例275、实施例276、实施例277、实施例279、实施例280、实施例282、实施例284、实施例286、实施例
287、实施例289、实施例294、实施例296、实施例305、实施例306、实施例307、实施例309、实施例310、实施例316、实施例317、实施例318、实施例320、实施例322、实施例323、实施
2+
例325、实施例327及实施例346在Ca 内流分析中具有IC50≤0.3μM。
206、实施例207、实施例208、实施例210、实施例211、实施例212、实施例213、实施例222、实施例223、实施例224、实施例225、实施例226、实施例227、实施例228、实施例229、实施例237、实施例240、实施例243、实施例244、实施例245、实施例246、实施例248、实施例
250、实施例251、实施例253、实施例258、实施例259、实施例260、实施例261、实施例263、实施例266、实施例267、实施例268、实施例270、实施例271、实施例273、实施例275、实施例276、实施例277、实施例279、实施例280、实施例282、实施例284、实施例286、实施例
287、实施例289、实施例294、实施例296、实施例305、实施例306、实施例307、实施例309、实施例310、实施例316、实施例317、实施例318、实施例320、实施例322、实施例323、实施
2+
例325、实施例327及实施例346在Ca 内流分析中具有IC50≤0.3μM。
[1255] 试管内人电位门控钠通道活性
[1256] 化合物的电位门控钠通道活性通过本技术领域周知的方法论进行了测定。
[1257] 通式(I)的芳基取代羧酰胺衍生物的NaV1.3、Nav1.7及Nav1.5通道抑制功能通过后述的FRET分析及电气生理学分析进行了测定。
[1258] 对Navs的FRET分析
[1259] 使用基于Hamamatsu Photonics’s Functional Drug Screening System(FDSS)的细胞成像技术，利用相应的屏幕测定了化合物对人NaV1.3、人Nav1.7及人Nav1.5通道带来的影响。该实验以FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)为基础，利用两种荧光分子。第1分子Oxonol(DiSBAC2(3))是“感测”跨膜电位(trans-membrane electrical potential)的高-荧光性、带负电荷的疏水性离子。其可以回应膜电位的变化，在原生质膜的相反侧的两个结合部位之间迅速地重新分布。电压依赖性重新分布特定地结合在原生质膜的一面，通过作为对移动性电压-感测离子的FRET partner发挥作用的第2荧光分子(Coumarin(CC2-DMPE))转换为比例荧光示值读数(ratiometric fluorescence readout)。为了着手分析，需将通道药理学上维持成开放状态。其通过用藜芦碱处理细胞来实现。
[1260] 细胞维持：
[1261] 使表达人NaV1.3通道的HEK293细胞及表达人NaV1.5通道的HEK293细胞分别在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度(confluence)。培养基组成由达尔伯克氏改良伊格尔培养基(高糖)、10％胎牛血清(FCS)、100单位/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素及500μg/ml的遗传霉素构成。
[1262] 使表达人NaV1.7通道的CHO细胞在5％CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80％细胞汇合度。培养基组成由含有Glutamax I的HAM/F12、10％胎牛血清(FCS)、100单位/ml的青霉素及100μg/ml的潮霉素构成。
[1263] 规程：
[1264] -进行实验之前，将各细胞株(1.5×104细胞/孔)接种于聚赖氨酸涂覆的384-孔板上。
[1265] -在37℃、5％CO2下，培养24小时。
[1266] -利用洗板机，用缓冲液#1(140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，pH7.4，用NaOH调整)将各孔冲洗2次。
[1267] -在缓冲液#1中添加含有5μM CC2-DMPE及0.02％Pluronic F-127的第1上样液。
[1268] -在室温的暗室中，将板培养0.5小时。
[1269] -利用洗板机，用缓冲液#2(160mM胆碱、10mM D-葡萄糖、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，pH7.4，用KOH调整)将各孔冲洗2次。
[1270] -在缓冲液#2中添加含有15μM DiSBAC2(3)、0.5μM VABSC-1、10μM藜芦碱及0.004％Pluronic F-127的第2上样液。
[1271] -将化合物溶液添加到分析板中，将板置于室温的暗室中30分钟。
[1272] -以FDSS进行测定。
[1273] 对数据进行分析，以在465nm及575nm通道中测定的强度的标准化比例来报告。这些比例的计算过程如下进行：
[1274] “FI465B”＝465nm处作为基线(添加Na+配体之前)的平均荧光强度
[1275] “FI575B”＝575nm处作为基线(添加Na+配体之前)的平均荧光强度
[1276] “FI465Max”＝Na+刺激之后465nm处的最大荧光强度
[1277] “FI575Min”＝Na+刺激之后575nm处的最小荧光强度
[1278] “FR”＝荧光比＝(FI465Max/FI575Min)-(FI465B/FI575B)
[1279] {数学式2}
[1280] 抑制率(％)＝100-(各孔的FR)-(阳性对照组中的中间值FR)/(阴性对照组中的中间值FR)-)/(阳性对照组中的中间值FR)
[1281] 该分析通过利用对FDSS生成数据设计的计算化的特定程序来进行。通过利用XLfit绘制荧光比值来确定对各化合物的IC50值。
[1282] 对Navs的电气生理学分析
[1283] 全细胞膜片钳记录用于评价Na通道阻滞剂对人Nav1.3(hSCN3A)-表达HEK293细胞或人Nav1.7(hSCN9A)-表达CHO细胞的功效或选择性。使人Nav1.3–表达HEK293细胞在包含DMEM、10％热惰性的FBS(Hyclone Laboratories Inc.)、100μg/ml的青霉素/100U/ml的链霉素、150μg/ml的博莱霉素及3μg/ml的遗传霉素而构成的生长培养基上生长。使人Nav1.7-表达CHO细胞在包含HAM/F-12、9％热惰性的FBS(Hyclone Laboratories Inc.)、100μg/ml的青霉素/100U/ml链霉素及100μg/ml的潮霉素而构成的生长培养基上生长。
[1284] 用0.05％胰蛋白酶-EDTA解离Na通道-表达细胞之后，在玻璃盖片上接种24～48小时。
[1285] 在吸管拉长器上，将玻璃吸管拉伸至1～2μm尖端直径。用细胞内液填充吸管，沿长度方向插入经氯处理的银丝之后，连接到电压钳放大器(Axon Instruments或HEKA electronik)的headstage。细胞外记录溶液由下述成分(mM)构成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，pH7.4，用NaOH调节；内液由下述成分(mM)构成：120CsF、
15NaCl、10EGTA、10HEPES，pH7.2，用CsOH调节；将吸管尖端插入浴中时，观察到了串联电阻(允许范围为1～3MΩ)。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。设定全细胞构成之后，允许记录开始前吸管溶液在细胞内平衡大致10分钟。电流在2～5kHz之间被低通滤波，在10kHz处数字采样。补偿串联电阻(＞80％)，连续进行监控。
15NaCl、10EGTA、10HEPES，pH7.2，用CsOH调节；将吸管尖端插入浴中时，观察到了串联电阻(允许范围为1～3MΩ)。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。设定全细胞构成之后，允许记录开始前吸管溶液在细胞内平衡大致10分钟。电流在2～5kHz之间被低通滤波，在10kHz处数字采样。补偿串联电阻(＞80％)，连续进行监控。
[1286] 标准化稳定-稳定惰性化曲线利用不同电位的5秒(媒介物时)或60秒(药物时)调节脉冲，紧接着利用0mV的测试脉冲进行了绘制。绘制从-120mV～-40mV范围的调节电位处的峰电流作为最大电流的分率。从玻耳兹曼拟合法推算了V1/2或k值。通过30msec测试脉冲，从-120mV的负控制电位评价了Na通道对静息状态的药物亲和性(Kresting或Kr)，在此，几乎所有通道都处于静息状态。Kr值以通常的1：1结合模型计算出：
[1287] Kresting(Kr)＝{[药物]Imax，药物/(Imax，对照-Imax，药物)}
[1288] 上述式中，Kresting(＝Kr)是对静息状态的解离常数，[药物]是化合物浓度。Imax、对照及Imax、药物是在各化合物存在及不存在下的峰电流。
[1289] Na通道对惰性状态的药物亲和性(Kinact或Ki)从基于化合物的可用性曲线的位移进行了推算。通过下述式对化合物和惰性状态通道的相互作用进行了评价：
[1290] {数学式3}
[1291] Kinact(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-ΔV/k)-1)}
[1292] 上述式中，Kinact(＝Ki)是对惰性状态的解离常数，ΔV是玻耳兹曼曲线的1/2最大电压的化合物-诱导电压位移，k是化合物存在下的斜率。
[1293] 通过前述的分析法对实施例的化合物进行了试验。结果如下：
[1294] 本发明的所有实施例在Ca2+内流分析中具有IC50≤1μM或在Nav1.3FRET或Nav1.7FRET分析中具有IC50≤3μM。
[1295] 尤其，本发明的实施例1、实施例4、实施例5、实施例6、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12、实施例13、实施例14、实施例15、实施例16、实施例18、实施例20、实施例21、实施例22、实施例23、实施例28、实施例29、实施例32、实施例36、实施例37、实施例41、实施例42、实施例44、实施例45、实施例48、实施例51、实施例52、实施例53、实施例54、实施例56、实施例59、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65、实施例66、实施例67、实施例68、实施例69、实施例70、实施例74、实施例75、实施例76、实施例77、实施例78、实施例80、实施例82、实施例85、实施例86、实施例87、实施例88、实施例89、实施例90、实施例
91、实施例92、实施例93、实施例94、实施例95、实施例99、实施例102、实施例103、实施例
113、实施例130、实施例131、实施例138、实施例143、实施例146、实施例150、实施例151、实施例152、实施例154、实施例156、实施例157、实施例158、实施例161、实施例162、实施例175、实施例184、实施例192、实施例195、实施例196、实施例197、实施例201、实施例
209、实施例214、实施例220、实施例238、实施例241、实施例269、实施例274、实施例285、实施例308、实施例313、实施例314、实施例315、实施例321、实施例324、实施例326、实施例328、实施例332、实施例333、实施例337、实施例338、实施例339、实施例341、实施例
345、实施例359、实施例377、实施例424、实施例3、实施例57、实施例104、实施例124、实施例125、实施例147、实施例169、实施例182、实施例194、实施例202、实施例204、实施例
205、实施例206、实施例208、实施例210、实施例211、实施例212、实施例213、实施例226、实施例240、实施例246、实施例248、实施例251、实施例253、实施例261、实施例267、实施例268、实施例273、实施例279、实施例294、实施例306、实施例307、实施例310、实施例
316、实施例317、实施例318、实施例320、实施例322、实施例323、实施例325、实施例327、实施例346、实施例329、实施例347、实施例355、实施例386、实施例396、实施例397、实施例399、实施例400、实施例413、实施例415、实施例417、实施例419、实施例420、实施例
427、实施例431、实施例432、实施例434、实施例439、实施例440、实施例441、实施例442、实施例443、实施例444、实施例447、实施例448、实施例449、实施例454、实施例455、实施例456及实施例458在Nav1.3FRET或Nav1.7FRET分析中具有IC50≤1.0μM。
91、实施例92、实施例93、实施例94、实施例95、实施例99、实施例102、实施例103、实施例
113、实施例130、实施例131、实施例138、实施例143、实施例146、实施例150、实施例151、实施例152、实施例154、实施例156、实施例157、实施例158、实施例161、实施例162、实施例175、实施例184、实施例192、实施例195、实施例196、实施例197、实施例201、实施例
209、实施例214、实施例220、实施例238、实施例241、实施例269、实施例274、实施例285、实施例308、实施例313、实施例314、实施例315、实施例321、实施例324、实施例326、实施例328、实施例332、实施例333、实施例337、实施例338、实施例339、实施例341、实施例
345、实施例359、实施例377、实施例424、实施例3、实施例57、实施例104、实施例124、实施例125、实施例147、实施例169、实施例182、实施例194、实施例202、实施例204、实施例
205、实施例206、实施例208、实施例210、实施例211、实施例212、实施例213、实施例226、实施例240、实施例246、实施例248、实施例251、实施例253、实施例261、实施例267、实施例268、实施例273、实施例279、实施例294、实施例306、实施例307、实施例310、实施例
316、实施例317、实施例318、实施例320、实施例322、实施例323、实施例325、实施例327、实施例346、实施例329、实施例347、实施例355、实施例386、实施例396、实施例397、实施例399、实施例400、实施例413、实施例415、实施例417、实施例419、实施例420、实施例
427、实施例431、实施例432、实施例434、实施例439、实施例440、实施例441、实施例442、实施例443、实施例444、实施例447、实施例448、实施例449、实施例454、实施例455、实施例456及实施例458在Nav1.3FRET或Nav1.7FRET分析中具有IC50≤1.0μM。
[1296] 体内分析
[1297] 慢性压迫损伤(CCI)-诱发静态异常性疼痛
[1298] 从Charles River Japan(Kanagawa，Japan)购 入 体 重210～ 240g的 雄 性Sprague-Dawley大鼠。将动物分为两组，允许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07:00开灯)下收容。根据Bennett GJ及Xie YK(Pain 1988，33：87-107)的方法诱发CCI。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，在其周围利用4-0丝线(Ethicon Inc，Brussels，Belgium)以约1mm的间隔松结扎4道。缝合切开部，使大鼠恢复。除了坐骨神经结扎以外以相同方法进行了假手术。2～3周之后，如由Field MJ等(Pain 1999，83：303-311)所记载，利用von Frey hairs(VFHs；North Coast Medical Inc.，San Jose，CA)对静态异常性疼痛进行了评价。将动物放入网格底笼子内，实验开始之前使其至少习惯30分钟。按递升顺序的力(0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)，将VFHs外加于后足的足底表面。将各VFH适用于身体同一侧的足上6秒或直到发生收缩反应为止。一旦发生收缩反应，则从下一个递降顺序VFH开始再次对足进行试验，直到不再发生反应为止。将反应导出所需的力的最低量定义为g换算的缩足阈值(PWT)。选定PWT不到2g的动物作为评价用，随机化使其在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。
[1299] 本发明的所有经试验的化合物在本模型中显示出了较强活性。
[1300] 完全弗氏佐剂(CFA)-诱发热痛觉过敏
[1301] 从Charles River Japan(Kanagawa，Japan)购 入 体 重200～ 250g的 雄 性Sprague-Dawley大鼠。允许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环(07:00开灯)下收容。使用如由Hargreaves K等(Pain 1988，32：77-88)所记载的老鼠脚底热刺激装置(plantar test apparatus)(Ugo Basile，Verse，Italy)对CFA-诱发热痛觉过敏进行了评价。将动物放入置于高架玻璃桌上的由独立的试验箱构成的装置内，使其至少习惯10分钟。习惯之后，将移动辐射热源置于桌下，对右后足的足底表面施加热刺激。以sec单位，将所述老鼠的后足移动的潜伏期定义为缩足潜伏期(paw withdrawal latency；PWL)。以液体石蜡中的分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)H37RA(Difco Laboratories Inc.)的200μg/100μl浓度制备CFA，注射到右侧后足的足底表面。注射CFA之前及注射2天后测定了PWL。选定第2天显示出PWL减少的动物作为评价用，随机化使其在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在化合物给药之后，于适当的时间测定了PWL。
[1302] 代谢稳定性分析：
[1303] 人肝微粒体(HLM)中的半衰期
[1304] 在96-深孔板上，在37℃下培养试验化合物(1μM)和100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的3.3mM MgCl2及0.78mg/mL HLM(HL101)。将反应混合物分为两个组，即非-P450及P450组。将NADPH仅添加到P450组的反应混合物中。(并且使用NADPH生成系统来代替NADPH)在0、10、30及60分钟时刻收集了P450组样品的等份量，其中，0分钟时刻是表示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集了非-P450组样品的等份量。用含有内部标准的乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉淀蛋白质在离心分离器(2000rpm，15min)中旋转。通过LC/MS/MS系统测定了上清液中的化合物浓度。
[1305] 绘制时间对比化合物/内部标准的峰面积比的自然对数来获得了半衰期值。由基于点的最佳拟合线条的梯度算出代谢速度(k)。其利用下述公式换算为半衰期值：半衰期＝In2/k
[1306] 药物-药物相互作用分析
[1307] 该方法本质上包括测定上述各化合物在3μM浓度下对探针(Tacrine(Sigma A3773-1G)2μM，右美沙芬(Sigma D-9684)5μM、双氯芬酸(Sigma D-6899-10G)5μM及咪达唑仑(ULTRAFINE UC-429)2μM)的代谢产物形成的抑制的百分率。
[1308] 更具体而言，分析如下进行。在包括人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲液及作为基质的探针的170μL混合物中，将化合物(60μM，10μL)预培养5分钟。通过添加NADPH(10mM，20μL)(还使用了由0.5mM NADP、10mM MgCl2、6.2mM DL-异柠檬酸及0.5U/ml异柠檬酸脱氢酶构成的NADPH生成系统)来开始反应。在37℃下培养分析板。在适当的时刻(例如，
8分钟)将乙腈添加到培养溶液中。
8分钟)将乙腈添加到培养溶液中。
[1309] 通过LC/MS/MS系统测定了上清液中的代谢产物浓度。
[1310] 在试验化合物存在或不存在下，根据代谢产物的生成率(％)解释药物-药物相互作用程度。
[1311] 人多非利特结合分析
[1312] 准备人HERG转染HEK293S细胞，在内部(in-house)使其生长。使收集到的细胞悬浮于50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2、Complete(Roche)(4℃下，pH7.4)之后，利用设定为15，000rpm的便携式Polytron PT1300D粉碎机，在冰上均质化20秒钟。在4℃下，将均质液48，000×g离心分离20分钟。接着，以相同的方法使颗粒状物重悬均质化及离心分离。使最终颗粒状物重悬于适当容积的50mM 3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2、Complete(4℃下，pH7.4)中，均质化、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)及ARVOsx平板读取器(Wallac)的蛋白质浓度测定中使用膜等分的等份量。在384-孔板中30μL的总容积中进行结合分析。利用荧光偏振技术以PHERAstar(BMG
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