一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物
阅读：0发布：2021-08-09
专利汇可以提供一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种含有16，17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服的可药用的辅料，所述R1选自C1～C4烷基和C3～C6环烷基。R2选自H或C2～C4的烷基羰基，所述的化合物(I)的含量相当于2～1000μg/kg的日剂量。，下面是一种含有16,17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物专利的具体信息内容。
1.本发明提供了一种用于口服的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服的可药用的辅料，所述R1选自C1～C4烷基和C3～C6环烷基。R2选自H或C2～C4的烷基羰基。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的式(I)化合物优选为以下R1与R2的组合：
R1 正丙基 甲基 正丁基 环己基 环己基 正丙基 正丁基 环己基
R2 氢 氢 氢 氢 异丁酰基 乙酰基 乙酰基 乙酰基
3.如权利要求1至2中任一所述的药物组合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相当于2～1000μg/kg的日剂量。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的化合物(I)的含量相当于10～
100μg/kg的日剂量。
5.如权利要求1至4中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物可以制成适用于口服的制剂。
6.如权利要求11所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物优选制备成为结肠靶向制剂。
7.如权利要求14所述的药物组合物，所述的微丸由空白核芯、涂药层、肠溶包衣层构成，微丸的涂药层由(重量百分比)：化合物(I)0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘剂0.5％～30％、增塑剂0.1％～
25％组成；丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物。
8.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述涂药层是空白核芯的(重量比)1％～130％；所述肠溶包衣层是空白核芯的(重量比)2％～90％。
9.按照权利要求14至28中任一所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料：活性成分、β-环糊精、增溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；
2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将活性成分、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；
3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；
4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料：丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；
5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑剂分散于水中成混合液；
6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；
7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白核芯上，制备成含药微丸；流化床条件：进风量80m3/h，空气压4.0.帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；
8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7)制备的含药微丸上，制备成结肠靶向微丸；
9)、制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时。
10.如权利要求1至8中任一所述的药物组合物在制备治疗人或哺乳动物炎症疾病中的应用。
一种含有16，17异恶唑烷类甾体化合物的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种含有16，17异恶唑烷类甾体化合物药物组合物。
背景技术
[0002] 在甾体糖皮质激素化学结构中引入16，17位杂环结构可以得到新的具有抗炎活性的糖皮质激素，如地夫可特(Deflazacort，CAS：14484-47-0)，即在醋酸泼尼松龙的16，17位引入恶唑烷结构，其结构如下：
[0003]
[0005]
[0006] 该申请公开了化合物(I)作为糖皮质激素，用于治疗炎症疾病，尤其是炎性或阻塞性气道疾病的用途。然而在其说明书中，只公开了化合物(I)与糖皮质激素受体结合的实验，证明了化合物(I)通式下的几种化合物能够与糖皮质激素受体一定程度的结合，然而众所周知，仅仅是提供化合物与糖皮质激素受体的结合的实验数据既不能直接得出该化合物能够作为糖皮质激素使用，也不能得出该化合物在药用时适合的剂量，该申请并且公开了化合物(I)用于口服给药的适当的日剂量为0.05～100mg，然而从该申请的说明书并不能直接得出化合物(I)任何适用于口服的用途由于糖皮质激素本身的特点，此外，过高或过低的剂量都不能很好的达到治疗效果，过低剂量不能达到应有的抗炎效果，而过高的剂量会引起柯兴氏综合症(Cushing syndromes)等副作用。因此确定合理的剂量范围成为化合物(I)应用中主要存在的问题。
发明内容
[0007] 为确定化合物(I)用于治疗炎症性疾病时的合理剂量范围，本发明提供了一种用于口服的药物组合物，其特征是含有作为活性成分的化合物(I)和一种或几种适用于口服的可药用的辅料。
[0008]
[0009] 其中R1选自C1～C4烷基和C3～C6环烷基。R2选自H或C2～C4的烷基羰基。
[0010] 优选R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基中的一种，优选R2为H、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基中的一种。
[0011] 特别优选化合物(I)中R1与R2的组合物见下表：
[0012]化合物序号 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8
R1 正丙基 甲基 正丁基 环己基 环己基 正丙基 正丁基 环己基
R2 氢 氢 氢 氢 异丁酰基 乙酰基 乙酰基 乙酰基
R1 正丙基 甲基 正丁基 环己基 环己基 正丙基 正丁基 环己基
R2 氢 氢 氢 氢 异丁酰基 乙酰基 乙酰基 乙酰基
[0013] 本发明提供的药物组合物，优选化合物(I)的含量相当于2～1000μg/kg的日剂量。
[0014] 本发明提供的药物组合物，更优选化合物(I)的含量相当于5～500μg/kg的日剂量。特别优选化合物(I)的含量相当于10～100μg/kg的日剂量。
[0016] 所述的药物组合物可以制成任何适用于口服的制剂，包括但不仅限于片剂、丸剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂。特别优选片剂、胶囊剂、颗粒剂。
[0018] 所述的可药用的载体或赋形剂可以选自但不仅限于以下物质中的一种或几种：
[0019] 淀粉，包括但不仅限于玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉；糖类，优选粉碎的蔗糖、葡萄糖、乳糖；糖醇类，优选甘露醇、山梨醇、木糖醇；糊精，优选β-环糊精；纤维素衍生物，包括甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)；以及明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG，常用PEG4000或PEG6000)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、纯化水、乙醇、微晶纤维素、预胶化淀粉(pregelatinized starch)。
[0020] 特别地，本发明所述的药物组合物还可以用常规肠溶制剂的方法制成肠溶衣片、TM TM肠溶胶囊。如采用易信克 (EASCOL ，天津爱勒易医药材料有限公司生产)系列肠溶包衣剂进行包衣，制得肠溶衣片或肠溶颗粒、肠溶胶囊等。也可以制成普通薄膜衣片(HPMC包衣，TM
如，易释丽 ，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。
如，易释丽 ，天津爱勒易医药材料有限公司生产)、普通胶囊、普通颗粒剂。
[0021] 本发明所述药物组合物可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋型剂的可药用辅料充分混合，加入溶解或粉碎于溶剂或分散剂中的粘合剂，进行造粒，然后将颗粒压片，可选的可加入适量的润滑剂或助流剂，也可以将颗粒灌囊制得胶囊剂，
[0022] 本发明所述药物组合物也可以用以下方法提供：将制得的微粉化的式(I)化合物与作为载体或赋形剂的可药用辅料充分混合，然后将粉末直接进行直接压片。也可以充分混合的含药粉末直接灌入胶囊制得胶囊剂，所得的片剂或胶囊剂也均可以进行包衣。
[0023] 本发明提供的药物组合物还优选用于制备治疗人或哺乳动物炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis UC)和克罗恩病(Crohn′s disease CD)的药物。当用于制备治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease IBD)时，所述的药物组合物优选制成结肠靶向制剂，特别优选制成结肠靶向控释微丸，并可以进一步制成片剂、胶囊剂、颗粒剂以及所有适用于口服的剂型。
[0024] 本发明提供的药物组合物制备成为结肠靶向微丸时，，所述的微丸由空白核芯、涂药层、肠溶包衣层构成，微丸的涂药层由以下重量份数配比组成：化合物(I)0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％80％组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘剂
0.5％～30％、增塑剂0.1％～25％组成；
0.5％～30％、增塑剂0.1％～25％组成；
[0025] 丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物。
[0026] 所述涂药层应是空白核芯的1％～130％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的10.1％(重量比)。肠溶包衣层应是空白核芯的2％～
90％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的14％(重量比)。
90％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的14％(重量比)。
[0027] 其中，所述空白核芯的粒度为为0.1mm～1mm，最优选为0.5mm～0.7mm。
[0028] 所述涂药层各物料的用量优选为(重量百分比)：化合物(I)5％～15％，β-环糊精10％～30％，增溶剂15％～40％，抗粘剂3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％；所述肠溶包衣层各物料的用量优选为(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘剂3％～15％、增塑剂5％～12％。
[0029] 所述涂药层各物料的用量更优选为(重量百分比)：化合物(I)9.9％、β-环糊精23.8％、增溶剂25.7％、抗粘剂6.9％、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物33.7％；所述肠溶包衣层各物料的用量更优选为(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物78.6％、抗粘剂5.7％、增塑剂15.7％。
[0030] 所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物；所述涂药层或肠溶包衣层中的抗粘剂为滑石粉；所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇。
[0031] 更进一步的，所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000，所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述空白核芯为蔗糖型药用微丸。
[0032] 所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：
[0033] 1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料：化合物(I)、β-环糊精、增溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；
[0034] 2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将化合物(I)、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；
[0035] 3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；
[0036] 4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料：丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；
[0037] 5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑剂分散于水中成混合液；
[0038] 6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；
[0039] 7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白3
核芯上，制备成含药微丸；流化床条件：进风量80m/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；
核芯上，制备成含药微丸；流化床条件：进风量80m/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；
[0040] 8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7)制备的含药微丸上，制备成圆粒结肠靶向微丸；
[0041] 9)、制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时。
[0042] 本发明还提供了另外一种实施方式，具有不含活性成分的空白核芯和含有活性成分化合物(I)的涂药层以及肠溶包衣层而制成的微丸，所述的涂药层是由化合物(I)分散于适量的有机溶剂中经常规方法包衣而成，所述的化合物(I)是空白核芯的0.2％～7％(重量百分比)，所述的肠溶包衣层是由丙烯酸共聚物分散于适量的水中经常规方法包衣而成。，所属的丙烯酸共聚物是空白核芯的5％～50％。
[0043] 所述涂药层的化合物(I)优选是空白核芯的1％～5％(重量百分比)，更优选是1％(重量百分比)，所述的肠溶层优选是空白核芯的10％～20％(重量百分比)，更优选是10％(重量百分比)。
[0044] 所述的有机溶剂为乙醇。用量为化合物(I)的20～50倍(重量体积比)。
[0045] 所述实施方式的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的物料：化合物(I)、乙醇，将化合物(I)溶于乙醇中制成涂药液
[0047] 2)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的物料：丙烯酸甲酯共聚物和适量的水，将丙烯酸甲酯共聚物分散于水中形成肠溶包衣液。
[0049] 4)、采用与步骤3)相同的条件，将在步骤2)制备的肠溶包衣液喷涂在步骤3)制备的含药微丸上，60℃烘箱老化10h。
[0050] 以上所有实施方式所制备的微丸可以用于制备任何适用于口服的制剂类型，包括但不仅限于：胶囊剂、片剂、混悬液、泡腾片。
[0051] 通过药理实施例我们发现，本发明提供的药物组合物，以大鼠乙酸性结肠炎模型为例，与现有的糖皮质激素如泼尼松龙相比，口服时抗炎效果较好或与之相当，而且通过对雌性去势SD大鼠的实验表明，与口服相同醋酸泼尼松相比其致大鼠骨质疏松的副作用也明显降低。此外，通过实施例表明，当所述的药物组合物制备成结肠靶向制剂时，具有良好的结肠靶向作用，特别适用于制备治疗人或哺乳动物炎症性肠病的药物。具体实施方式：
[0052] 本发明提供的化合物(I)按照中国专利申请CN200580023412.6说明书实施例中国公开的方法合成，其中化合物(I-1)～化合物(I-8)分别按照CN200580023412.6说明书实施例1～8中所公开的方法合成。
[0053] 实施例1片剂
[0054] 化合物(I-1) 100μg
[0055] 乳糖一水合物 65mg
[0056] 玉米淀粉 20mg
[0057] 预胶化淀粉starch 1500 15mg
[0058] 聚乙烯吡咯烷酮K25(平均分子量30000) 500mg
[0059] 硬脂酸镁 0.6mg
[0060] 以制备10000片计进行投料，将除聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁外的处方量的上述物料混合加入流化床造粒机，开动流化床，将处方量的聚乙烯吡咯烷酮配成20％的水溶液向流化床上连续喷雾并通过加热流化床的方式进行干燥制粒，制粒结束时将处方量的硬脂酸镁吸入流化床造粒机并充分混合，将得到的颗粒进行压片得到含有化合物(I-1)的片剂，含有化合物(I-1)5μg。
[0061] 实施例2
[0062] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-2)250μg，制备成每片含有化合物(I-2)250μg的片剂。
[0063] 实施例3
[0064] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-3)500μg，制备成每片含有化合物(I-3)500μg的片剂。
[0065] 实施例4
[0066] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-4)2.5mg，制备成每片含有化合物(I-4)2.5mg的片剂。
[0067] 实施例5
[0068] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-5)5mg，制备成每片含有化合物(I-5)5mg的片剂。
[0069] 实施例6
[0070] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-6)10mg，制备成每片含有化合物(I-6)10mg的片剂。
[0071] 实施例7
[0072] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-7)25mg，制备成每片含有化合物(I-7)25mg的片剂。
[0073] 实施例8
[0074] 按照实施例1的配方和制备方法，将活性成分改为化合物(I-8)50mg，制备成每片含有化合物(I-8)50mg的片剂。
[0075] 实施例9胶囊剂
[0076] 化合物(I-1)0.1g
[0077] 二甲基β-环糊精 40g
[0078] 羟乙基纤维素 300g
[0079] 瓜耳胶 50g
[0080] 10％淀粉浆适量，空心胶囊1000粒
[0081] 制备工艺：
[0082] 先将所有的固体辅料过100目筛，按处方量称取，将活性成分和二甲基β-环糊精混匀，加入适量蒸馏水充分研磨后，加入羟乙基纤维素、瓜耳胶和10％淀粉浆适量制粒，60℃以下烘干，18目筛整粒，灌囊即可得到，每粒胶囊含活性成分为0.1mg。
[0083] 实施例10～16
[0084] 按照实施例8的配方和制备方法，将活性成分分别改为化合物(I-2)0.25g、化合物(I-3)0.5g、化合物(I-4)2.5g、化合物(I-5)5g、化合物(I-6)10g、化合物(I-7)25g、化合物
[0085] (I-8)50g、分别制备成胶囊，每粒胶囊分别含有化合物(I-2)0.25mg、化合物(I-3)0.5mg、化合物(I-4)2.5mg、化合物(I-5)5mg、化合物(I-6)10mg、化合物(I-7)25mg、化合物
[0086] (I-8)50mg。
[0087] 结肠靶向制剂的制备
[0088] 本发明靶向微丸的释放度完全满足中国国家标准规定的靶向制剂释放度要求。
[0089] 释放度的测定方法如下：取本品按释放度测定方法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，前两小时以0.1mol/l盐酸溶液为溶剂，以后用PH7.0的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速每分钟100转，依法操作，于2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时及24小时取溶液滤过，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在242nm波长处测定吸收度，按C33H46O7的吸收度为对照，计算出靶向微丸的释放度。前两小时释放量小于10％，4小时为40～60％，6小时为55～80％，8小时为70～85％，12小时大于75％，24小时90％以上。
[0090] 本发明所述的结肠靶向微丸，可以采用一般的制备方法制备，优选按下列方法制备：1、在室温下，按前面所述的重量比称取化合物(I)、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物等涂药层各物料及相当于涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将化合物(I)、β-环糊精、增溶剂和抗粘剂分别加入到水中制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液，采用流化床包衣方法将该混悬液喷洒于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核芯上形成涂药层制备含药微丸。
[0091] 按前面所述的重量比称取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂肠溶包衣层各物料及相当于包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将抗粘剂和增塑剂分散于水中制成水分散混悬液，然后将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后将该混合液过120目筛，制成肠溶包衣用水分散混悬液。采用与喷洒涂药层相同的工艺条件，将该肠溶包衣混悬液喷洒在前述制备的含药微丸上，在其外部形成结肠包衣层制备成结肠靶向微丸。
[0092] 流化床的条件可以根据产品最终需要确定，例如可以将流化床的条件设定为：3
进风量80m/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟。
进风量80m/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟。
[0093] 制备好的圆整微丸置于40～50℃干燥条件下干燥2～4小时即可。
[0094] 2、或者，采用锅包衣法制备，取化合物(I)溶于适量的乙醇，摇匀，倒入喷枪将空白核芯放人包衣锅中，在滚动情况下喷入药液，同时吹热风进行干燥。优选的空气压缩机压力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将微丸放人50℃烘箱干燥6h。
[0095] 将丙烯酸甲酯共聚物悬混液用适量蒸馏水稀释后，摇匀备用。用锅包衣法进行肠溶层包衣。包衣结束后，在微丸中加入微粉硅胶混匀，放入60℃烘箱老化10h[0096] 为了能更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明所制备的结肠靶向微丸作进一步的描述，但并不限制本发明。
[0097] 在本发明的以下实施例中，均选用由Degussa Rohm公司生产的EUDRAGIT FS30D，该产品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物的混悬液，在实施例中所述的EUDRAGIT FS30D的量均指其固含量。
[0098] 实施例17～19中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均为粒度是0.5-0.7mm的蔗糖型药用微丸核芯，核芯重量500克。
[0099] 实施例17
[0100] 称取6g化合物(I-1)、3.5gβ-环糊精、10g聚乙二醇4000、8g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于10g的EUDRAGIT FS30D聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯3g，加入水50g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料EUDRAGIT FS30D(以固含量计)100g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。
[0101] 实施例18
[0102] 称取5g化合物(I-2)、12gβ-环糊精、13g聚乙二醇6000、3.5g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于80g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于17g的EUDRAGIT FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉4g、柠檬酸三乙酯11g，加入水65g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到55g的EUDRAGIT FS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。
[0103] 实施例19
[0104] 称取3g化合物(I-3)、10gβ-环糊精、25g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于45g的EUDRAGIT FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯4g，加入水50g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到60g的EUDRAGIT FS30D(以固含量计)中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图1。
[0105] 药理实施例1：化合物(I)对大鼠乙酸性结肠炎抗炎效果药理实验
[0106] 实验动物：Wistar大鼠110只，每组体重300±20g，分为11组，每组10只，雌雄兼用。
[0107] 实验药物与分组见下表：
[0108]
[0109] 其中，各实验组与对照组1给药均采用所述活性成分微粉的生理盐水混悬液灌胃的形式，给药剂量均为1mg/kg。
[0110] 实验动物的造模：
[0111] 实验前，各组大鼠48h禁食不禁水，然后戊巴比妥钠30mg/kg ip(腹腔注射)麻醉，正常对照组：将导管经肛门插进8cm，注入1mL生理盐水，大鼠头部朝下，肛门朝上手托20S后，再注入2mL生理盐水冲洗1次；模型组和实验组组：将导管经肛门插进8cm，注入
1mL10％乙酸，对照组1采用生理盐水代替乙酸。
1mL10％乙酸，对照组1采用生理盐水代替乙酸。
[0112] 给药：
[0113] 造模24h后，模型组与对照组1均给予生理盐水灌胃(1ml/100g)，给药实验组按照1ml/100g给药量灌胃各组活性成分的混悬液。给药剂量均为1mg/kg，第七天给药后24h，脱颈椎处死实验动物，迅速剖腹，取出肛门至盲肠末端的整个结肠和直肠段，沿肠系膜缘剪开肠腔，用生理盐水冲洗肠内容物，冲洗干净后，用滤纸拭干，称量整个肠段，然后，将整个肠段平铺于泡膜塑料板上，大头针固定肠段周边，肉眼观察评分，采用结肠黏膜损伤指数(CMDI)为大体标本评价评分标准：无损伤为0分，轻度充血，水肿，表面光滑，无糜烂或溃疡为1分，充血水肿，黏膜粗糙呈颗粒状，有糜烂或肠黏连为2分，高度充血水肿，黏膜表面有坏死及溃疡形成，溃疡最大纵径＜1.0cm，肠壁增厚或表面有坏死及炎症为3分。在3分基础上溃疡最大纵径＞1.0cm，或全肠壁坏死为4分。再留取各组大鼠结肠病变最明显处组织若干，10％福尔马林固定，制作病理切片。做病理组织学评分(histologic score，HS)，指标为溃疡、炎症、肉芽肿、上皮细胞异型增生、病变深度。按有无及轻中重程度分别计为0，1，2和3，病变深度达黏膜下层、肌层、浆膜层分别计为1，2和3，以上各项相加得总分。
[0115] 各组CMDI与病理组织学评分情况见下表：( n＝10)
[0116]
[0117] 从上表中可以看出与模型组相比，化合物(I-1)到化合物(I-8)在口服时对大鼠乙酸性结肠炎均有显著的治疗效果(P＜0.05)且治疗效果与同样剂量的醋酸泼尼松相当，而化合物(I-5)到化合物(I-8)的治疗效果更为显著，明显好于醋酸泼尼松。
[0118] 药理实施例2化合物(I)与对照品相比，对骨质的影响
[0119] 1.材料和方法
[0120] 1.1材料：4月龄去势雌性SD大鼠100只，重量250±10g。随机分为10组，每组10只，对照组1、2各10只和实验组1-8各10只。采用试验实施例1中的实验组与对照品组分组(给药采用实施例9制成的胶囊内容物)，所用剂量分别以醋酸泼尼松和化合物(I-1)～化合物(I-8)的质量计。
[0121] 1.2饲养：各组任其自由活动，统一条件喂养。
[0122] 2、给药与对比
[0123] 2.1、给药：情况如下表对照组给与安慰剂()，服药组分别给与的情况如下。
[0124]组号 给与的药物 剂量(mg/kg) 持续天数
对照组1 安慰剂 - 90
对照组2 醋酸泼尼松 1 90
实验组1 化合物I-1 1 90
实验组2 化合物I-2 1 90
实验组3 化合物I-3 1 90
实验组4 化合物I-4 1 90
实验组5 化合物I-5 1 90
实验组6 化合物I-6 1 90
实验组7 化合物I-7 1 90
实验组8 化合物I-8 1 90
对照组1 安慰剂 - 90
对照组2 醋酸泼尼松 1 90
实验组1 化合物I-1 1 90
实验组2 化合物I-2 1 90
实验组3 化合物I-3 1 90
实验组4 化合物I-4 1 90
实验组5 化合物I-5 1 90
实验组6 化合物I-6 1 90
实验组7 化合物I-7 1 90
实验组8 化合物I-8 1 90
[0125]
[0126] 安慰剂：按照实施例9的方法得到的不含活性成分的胶囊内容物。
[0127] 2.2、观察指标：90天后进行骨检验
[0129] (2)大鼠股骨干重、灰重测定：采用陶永辉等(陶永辉，谭成，蔡刚明．去势雌性大鼠骨质疏松症的药物干预疗效的评价．中国骨质疏松杂志，2002，8：47-50)的方法。
[0130] 2.3统计学处理：数据用 表示，在SPSS10.0软件下处理，所有数据方差分析两两比较t检验。
[0131] 2.4结论
[0132] 2各组骨的生理数据的变化
[0133]2
组号 BMD(g/cm) 干重(mg) 灰重(mg)
对照组1 0.206±0.029 560.8±34.16 329.69±21.98
对照组2 0.190±0.026 502.60±29.81 285.59±20.84
实验组1 0.195±0.023 540.1±35.66 320.10±17.12
实验组2 0.196±0.028 538.29±32.19 318.82±19.52
实验组3 0.197±0.025 547.15±30.82 315.67±19.53
实验组4 0.195±0.023 541.03±31.74 316.54±16.92
实验组5 0.194±0.029 546.3±30.56 318.17±15.75
实验组6 0.197±0.049 544.7±31.71 316.38±16.42
实验组7 0.196±0.049 543.2±29.61 313.54±15.31
实验组8 0.195±0.049 542.1±28.41 312.67±18.82
组号 BMD(g/cm) 干重(mg) 灰重(mg)
对照组1 0.206±0.029 560.8±34.16 329.69±21.98
对照组2 0.190±0.026 502.60±29.81 285.59±20.84
实验组1 0.195±0.023 540.1±35.66 320.10±17.12
实验组2 0.196±0.028 538.29±32.19 318.82±19.52
实验组3 0.197±0.025 547.15±30.82 315.67±19.53
实验组4 0.195±0.023 541.03±31.74 316.54±16.92
实验组5 0.194±0.029 546.3±30.56 318.17±15.75
实验组6 0.197±0.049 544.7±31.71 316.38±16.42
实验组7 0.196±0.049 543.2±29.61 313.54±15.31
实验组8 0.195±0.049 542.1±28.41 312.67±18.82
[0134] 上述实验表明，与使用相同剂量的醋酸泼尼松的对照组2相比，采用化合物(I-1)到化合物(I-8)的实验组大鼠的BMD与股骨干重与灰重均有显著增加(P＜0.05)，表明本发明提供的以化合物(I)系列化合物为活性成分的药物组合物的致骨质疏松的副作用，与现有的药物相比显著降低。附图说明：
[0135] 图1是实施例17-19的活性成分释放度图
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