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包含pH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物

阅读：5发布：2021-07-25

专利汇可以提供包含pH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包含pH-依赖性药物化合物和pH调节剂的药物组合物。，下面是包含pH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.药物组合物，其包含用肠溶包衣包衣的小型片或小丸，所述小型片或小丸包含pH-依赖性药物化合物、与pH依赖性药物化合物的比例为以重量计0.2∶1至2∶1、为富马酸或琥珀酸的pH调节剂和阻滞剂，所述小型片或小丸通过隔离衣与肠溶包衣分开，提供在人工胃液或0.1NHCl中的肠道耐受达1-3小时，所述隔离衣包含增塑剂、抗粘剂和聚合物，所述聚合物选自羟丙甲基纤维素、1∶1至1∶10的乙基纤维素∶羟丙甲基纤维素，和芯重的2-10％的聚乙烯醇，其中在1至4小时的最大溶出时间之后，药物组合物中的药物释放完全，且pH-依赖性药物化合物和pH调节剂在整个溶出过程中自药物组合物中同时释放。
2.权利要求1的药物组合物，其中在2至4小时的最大溶出时间之后，药物组合物中的药物释放完全。
3.权利要求1的药物组合物，其中阻滞剂是聚合物。
4.权利要求3的药物组合物，其中阻滞剂是水溶性聚合物。
5.权利要求1至4任一项的药物组合物在制备提供降低的对象内和对象间差异性和增加的生物利用度的药物中的用途。
6.权利要求1至4任一项的药物组合物在制备提供在1至4小时的最大溶出时间之后药物自药物组合物中完全释放的药物中的用途。
7.权利要求1至4任一项的药物组合物在制备提供在肠道较上部分药物自药物组合物中完全释放的药物中的用途。
8.权利要求1至4任一项的药物组合物，其中pH调节剂与pH依赖性药物化合物的比例是以重量计1∶1。

说明书全文

包含pH依赖性药物、pH调节剂和阻滞剂的药物组合物

[0001] 本发明涉及包含pH-依赖性药物化合物的药物组合物、该药物组合物的用途和制备方法。

[0002] pH-依赖性药物化合物沿着胃肠道显示出明显的pH-依赖性溶解度。它们在禁食健康受试者中预期出现的胃部低pH下溶解。然而，在较高的肠pH环境下，它们可能沉淀和/或溶解不完全。此外，食物摄入、药物治疗和病理生理状况可能升高胃部pH，因此，药物溶出可能被降低。不完全溶出可能导致pH-依赖性药物化合物的患者间和患者内生物利用率高度差异。

[0003] 将pH调节剂、例如有机酸掺入口服剂型以调节微环境pH，从而增强增加药物溶解度和药物溶出度。此外，可以实现pH-非依赖性药物释放。然而，与药物化合物相比，pH调节剂通常显示在较高pH环境下具有较高溶解度、迅速扩散到外界并因此迅速与存在于固体剂型中的pH-依赖性药物化合物分离。可以使用聚合物来延缓pH调节剂的迅速扩散，由此维持在固体剂型中的目标pH。然而，聚合物的使用通常使制剂的释放改变，例如药物在延长的时间段内释放，例如经10小时及更长。药物化合物自该释放改变制剂中的完全吸收可能高度依赖于生理条件，并且还依赖于药物化合物本身。例如仅在肠道的非常特定的、例如较上部分、例如小肠吸收的药物化合物可显示治疗对象间和治疗对象内的高度差异性和受损的生物利用度。

[0004] 相应地，需要包含pH-依赖性药物化合物的药物组合物，其具有降低的治疗对象间和治疗对象内的差异性和增加的生物利用度。令人惊讶的是，本发明人已经确定了改进的药物组合物，其包含pH-依赖性药物化合物和pH调节剂，其中pH调节剂例如在整个溶出时间内存在于制剂内，例如与药物化合物同时释放。

[0005] 一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含pH-依赖性药物化合物、pH调节剂和阻滞剂、例如聚合物如水溶性聚合物，其中在4小时的最大溶出时间之后、例如在与胃肠液接触的约1至4小时的溶出时间内、例如在1至2或者1至3小时内或者约2至4小时、例如2至3小时内，药物组合物中的药物释放完全。

[0006] 在本发明进一步的方面，可以应用附加的肠溶包衣，例如以防止胃中的药物和酸的任何早期扩散，和/或分别地抑制胃pH变化对药物和酸溶解的影响，例如以确保在肠道上部如小肠中均匀的药物溶出。

[0007] 在本发明再进一步的方面提供了酸性核和肠溶包衣之间的隔离衣，例如以提供在约≥5.5的肠pH中溶解肠溶衣。

[0008] 在本发明再进一步的方面，所述药物组合物是多粒子(multiparticulate)系统的形式，例如小型片(minitablets)或小丸(pellets)。该多粒子系统可显示相对单一系统的优点，例如在消化道中的通过重现性和/或高度分散性改善，导致治疗对象内和治疗对象间的差异性降低和生物利用度改善。

[0009] 本领域技术人员通过参考以下说明书、权利要求和附图，将会进一步地了解和理解本发明的这些和其它特征、优点和目的。

[0010] 附图简述

[0011] 并入本说明书并构成本说明书一部分的附图阐述了本发明的示例性实施方案。

[0012] 图1显示药物和pH调节剂的同时释放速度。

[0013] 图2显示pH调节剂对药物释放的影响。

[0014] 图3显示药物释放独立于溶出介质pH。

[0015] 本发明的组合物提供了pH-依赖性药物化合物的短时间修饰释放，特别是在肠道的上部例如小肠中，其显示治疗对象内和治疗对象间的差异性降低和生物利用度改善。

[0016] 发明详述

[0017] 如本文使用的术语“药物”表示任何化合物、物质、药物、药剂或活性成分，其具有治疗或药理作用，并且其适合施用于哺乳动物例如人。这类药物应当以“治疗有效量”施用。

[0018] 如本文使用的术语“治疗有效量”是指一种量或浓度，其可有效减轻、消除、治疗、预防或控制侵袭哺乳动物的疾病或病症的症状。术语“控制”意指可能减缓、中断、阻止或终止侵袭哺乳动物的疾病或病症进程的所有过程。然而，“控制”并不必定表明所有疾病或病症症状的全部消除，并且意欲包括预防性治疗。

[0019] 适合的治疗有效量为本领域技术人员已知，因为所述量随所用治疗化合物以及所针对的适应症而改变。

[0020] 特别适合于本发明的药物及其盐是pH-依赖性的那些，尤其是弱碱性药物，例如pH1和pH6之间溶解度差异＞100的任何药物。

[0021] 药物的含量可以高达组合物重量的约60％、组合物重量的约1％至约60％。然而，预期药物特定水平的选择将根据制药领域公知的因素确定，包括施用方式以及治疗对象的大小和状况。

[0022] 本发明适合的pH调节剂包括酸类，例如无机酸，如在环境温度是固体的水溶性无机酸，如氨基磺酸。

[0023] 适合的有机酸含有一个或多个酸性基团，例如选自羧酸和磺酸基团的酸性基团，特别是在环境温度是固体的那些。

[0024] 适合的水溶性有机酸包括选自如下的水溶性有机酸：单、二或多元羧酸或者单、二或三-磺酸，例如其在环境温度是固体。适合的固体水溶性羧酸包括脂肪族单或多元羧酸，例如含有2至8个碳原子、特别是2至6个碳原子，例如含有4至6个、如4个碳原子的全-或三羧酸，如饱和或不饱和的。适合的固体水溶性脂肪族单羧酸的实例包括山梨酸(2，4-己二烯酸)。适合的固体水溶性脂肪族二元羧酸的实例包括己二酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸或富马酸。脂肪族羧酸可任选被一个或多个、例如1、2或3个可以相同或不同的选自羧基、氨基和羟基的基团取代。适合的取代的固体水溶性脂肪族羧酸包括例如羟基取代的脂肪族一元羧酸如葡萄糖酸、固体形式的乳酸、羟基乙酸或抗坏血酸；羟基取代的脂肪族二元羧酸如苹果酸、酒石酸、丙醇二酸(羟基丙二酸)或粘酸(半乳糖二酸)；羟基取代的脂肪族三元羧酸如柠檬酸；或者携带酸性侧链的氨基酸如谷氨酸或门冬氨酸。

[0025] 适合的芳香族羧酸包括含有达14个碳原子的水溶性芳基羧酸。适合的芳基羧酸包括芳基，例如携带一个或多个羧基、如1、2或3个羧基的苯基或萘基。该芳基任选被一个或多个基团、例如1、2或3个可以相同或不同的选自羟基、(1-4C)烷氧基如甲氧基和磺酰基的基团取代。适合的芳基羧酸包括苯甲酸、邻苯二酸、间苯二酸、对苯二酸或1，2，4-苯三酸(1，2，4-苯三羧酸)。

[0026] 优选的pH调节剂选自柠檬酸、富马酸、琥珀酸、己二酸和马来酸。优选使用富马酸。

[0027] 特别适合本发明的pH调节剂是改变微环境pH更为酸性、从而在药物变得难溶、例如不溶的pH值增加药物从剂型中的释放速度。

[0028] pH调节剂构成组合物重量的约1％至约60％，例如组合物重量的约10％至约40％。在本发明组合物中，pH调节剂与药物化合物的比值可以为给0.2∶1至约2∶1，例如1∶1。

[0029] 作为阻滞剂，可以使用聚合物，例如水溶性聚合物，例如纤维素衍生物，例如具有高于约100cps的粘度，例如具有约100至约100,000cps的粘度。优选可以使用水溶性聚合物。

[0030] 适合的聚合物包括但不限于纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素如羟丙基甲基纤维素k100LV、K 4M或羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素如乙基纤维素100、乙酸纤维素如乙酸纤维素CA-398-10NF、乙酸酞酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丁酸纤维素、硝酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、丙烯基衍生物例如聚丙烯酸酯如交联聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸共聚物、乙烯基聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙酸乙烯酯类或聚乙酸乙烯酞酸酯类(polyvinyl acetatephthalates)及其混合物、如以商品名Kollidon SR 销售、聚乙二醇类、聚酐类、多糖类例如黄原胶类如黄原酸胶、半乳甘露聚糖、果胶和藻酸盐。

[0031] 优选的聚合物包括羟丙基甲基纤维素，例如Methocel K100LV、Methocel K4M和Methocel K100M。

[0032] 聚合物构成组合物重量的约10％至约60％，例如组合物重量的约30％至约60％。

[0033] 在本发明的某些示例性实施方案中，药物组合物可包含通常在药物组合物中可见的另外的赋形剂，该赋形剂的实例包括但不限于助流剂、润滑剂、抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、甜味剂和其它成分，例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，Rowe等人编辑，第4版，Pharmaceutical Press(2003)所述，其引用在此作为参考。

[0034] 这些另外的赋形剂可构成药物组合物总重量的约0.05-11％，例如组合物总重量的约0.5至约2％。抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定剂或防腐剂通常构成药物组合物总重量的约0.05-1％。甜味剂或调味剂通常构成药物组合物总重量的约2.5％或5％。

[0035] 适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑石、氢化蓖麻油、glycerylbehaptate、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅和其它本领域已知的润滑剂。本发明的组合物可包含组合物重量的约0至3％、例如约0.5至3％、例如1％的润滑剂。

[0036] 适合的填充剂包括但不限于乳糖例如无水或水合形式的乳糖、糖、淀粉类例如玉米(corn)淀粉、小麦淀粉、玉米(maize)淀粉或马铃薯淀粉、改性淀粉例如淀粉水解产物或预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、海藻糖、麦芽糖、无水葡萄糖；无机盐，例如碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙、正磷酸盐或硫酸钙、维晶纤维素、纤维素衍生物和其它本领域已知的填充剂。本发明组合物可包含组合物重量的约0至65％、例如约3至65％的填充剂。

[0037] 适合的助流剂包括但不限于Aerosil 200或滑石和其它本领域已知的助流剂。本发明组合物可包含组合物重量的约0至2％的助流剂。

[0038] 适合的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如PVP K30或PVP K12，其为已知的且以商品名Povidone 从BASF公司市售可得；或者羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如低表观粘度的HMPC，例如在20℃以2％重量的水溶液测定低于100cps、例如低于50cps、优选低于20cps，例如HPMC 3cps，其为已知的且以商品名Pharmacoat 603从Shin-Etsu公司市售可得。本发明组合物可包含组合物重量的约0至5％、例如约0.5至
5％的粘合剂。

[0039] 抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸及其衍生物、生育酚及其衍生物、丁基羟基苯甲醚和丁基羟基甲苯。维生素E如α-生育酚是特别有用的。

[0040] 在本发明的进一步方面，提供了制备例如上文所述小型片形式的药物组合物的方法，该方法包括将活性成分、有机酸、聚合物和任何另外的压片赋形剂混合，并用水或有机溶剂湿法制粒。用于制备例如小型片形式的干颗粒可以通过400μm筛过筛。可以加入外相，其由二氧化硅、例如以商品名Aerosil可得和硬脂酸镁组成，并充分混合。可以将该混合物压制成直径例如1.5至约4mm、例如1.7至2mm的小型片。可将所得小型片包裹于胶囊中，例如硬胶囊或淀粉胶囊，或提供于小药囊中。

[0041] 在本发明的再进一步方面，提供了制备例如上文所述小丸形式的药物组合物的方法，该方法包括通过在行星式混合器中混合活性成分、有机酸、聚合物和例如微晶纤维素而制备干混合物。可以加入纯化水而得到湿物块，随后使用适宜尺寸的筛将该湿物块挤出。可将该挤出物在滚圆机中圆化，充分干燥，过筛以选择适合尺寸，获得例如短时间修饰释放小丸。

[0042] 在本发明进一步的实施方案中，将肠溶包衣应用于小型片或小丸。

[0043] 如本文所用的术语“肠溶包衣”是指保护剂型以免在胃中例如在pH1至2、高达pH5处即已溶解的包衣。

[0044] 根据本发明的该肠溶包衣可包括如下(相对于最终包衣的小型片或小丸的百分数％)：

[0045] ·2-40％肠溶包衣聚合物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯，如已知商品名HP50或HP55且从Shin Etsu市售可得；羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，如以商品名Aqoat H、M或L从Shin Etsu市售可得；甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸共聚物，USP)，例如以商品名Eudragit L、S、L100-55或L30D从R hm Pharma市售可得、来自Colorcon的Acryl-Eze或来自BASF的Kollicoat MAE 30 DP；乙酸纤维素酞酸酯，例如以商品名Aquacoat CPD从FMC Biopolymer市售可得，或者来自Eastman Kodak的聚合物；聚乙酸乙烯酞酸酯，例如以商品名Sureteric从Colorcon市售可得。

[0046] ·0-15％包底衣的聚合物(片芯和肠溶衣之间的隔离包衣)：羟丙基甲基纤维素，例如以商品名Pharmacoat 603或606市售可得；乙基纤维素，例如以商品名Aquacoat ECD从FMC Biopolymer市售可得，或来自Colorcon的Surelease，以及它们以乙基纤维素∶HPMC＝1∶1至1∶10的比例的混合物；聚乙烯醇，例如以商品名Opadry II HP(型号85F)从Colorcon市售可得。

[0047] ·0-10％增塑剂，例如甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、PEG8000、酞酸二乙酯、癸二酸二乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯等。

[0048] ·0-15％抗粘剂，例如二氧化硅，如以商品名Aerosil 200、Syloid 244FP、滑石、单硬脂酸甘油酯等市售可得。

[0049] ·有机溶剂或其含有和不含有水的混合物，例如乙醇、丙酮、异丙醇或水，依需要以溶解或分散包衣溶液的包衣聚合物和赋形剂。

[0050] ·0-0.5％氢氧化钠，用于再分散水性肠溶包衣混悬液的聚合物，例如用于再分散Eudragit L100-55。

[0051] 本发明进一步的方面提供了包衣本文所述药物组合物的方法，该方法可包括：

[0052] 在有机肠溶包衣溶液的情况下：

[0053] (1)将肠溶包衣聚合物和增塑剂溶解于有机溶剂中，和

[0054] (2)将抗粘剂分散。

[0055] 在水分散体包衣的情况下：

[0056] (1)将增塑剂溶解或细微分散于水中，

[0057] (2)将抗粘剂分散，最后

[0058] (3)加入复溶的混悬液(例如Aqoat或Eudragit L100-55)或者市售可得的水性聚合物分散体(例如Eudragit L30D、Acryl-Aze、Kollicoat MAE 30D)。

[0059] 任选地可以应用隔离包衣，其包含例如适宜聚合物的水溶液，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(4-8％)、增塑剂(0-3％)和抗粘剂(0-3％)。可以加入水性乙基纤维素分散体，例如Aquacoat ECD或Surelease，其范围为1∶10至1∶1(乙基纤维素∶HPMC)，以改善包底衣的隔离效果。根据小型片/小丸的大小，所用底衣的总量可以为3-15％(更加可能为5-10％)。为有效地包底衣，可以使用芯重的2-10％的聚乙烯醇(Opadry II HP)。再一方面，HPMC底衣可以以在乙醇/丙酮1∶1(每份溶剂约6-10％聚合物)中的有机混悬液的形式使用而不使用任何其它添加剂。

[0060] 使用任选利用Wurster原理的包衣锅或流化床包衣机，可将肠溶包衣和/或底衣涂敷成剂型重量的2至45％、例如约10-25％的包衣层，例如对于大片剂，如具有约5至15mm直径的大片剂；以及剂型重量的约20-40％的包衣层，例如对于小片剂，如小型片，如具有约1.5至4mm直径、如1.7至2mm直径的小片剂。所述底衣层可构成剂型重量的约
2至15％、例如约4-10％，例如对于大片剂；以及约8-15％，例如对于小片剂，如小型片或小丸。肠溶包衣层可构成剂型重量的约5-40％，例如约8-20％，例如对于大片剂；以及约
15-30％，例如对于小片剂，如小型片或小丸。该层可根据小型片/小丸的大小来确保在人工胃液或0.1N HCl溶液(根据PhEur或USP)中的肠道耐受达1-3小时。此外，在胃耐受试验中芯的膨胀应减少到最小。

[0061] 本发明进一步方面提供了上文所述的药物组合物，其提供完全的药物释放，例如在不超过4小时内剂型的完全崩解，例如经与胃肠道接触，例如在非肠溶包衣剂型的情况下在胃中，或者在肠溶包衣剂型的情况下在肠道的较上部，例如小肠。例如可以提供在约1至4小时内、例如1至3或1至2小时内或者在约2至4如2至3小时内的完全药物释放。

[0062] 本发明所有药物组合物的效用可以在标准动物模型和标准临床试验中观测，例如以给出治疗有效药物血药浓度的已知适应症的药物剂量，例如对于75kg哺乳动物如成人每天使用2.5-1000mg的剂量。由本组合物得到的药物的增加的生物利用度可以在标准动物试验以及临床试验中观测。

[0063] 以下实施例是说明性的，而不是用于限制本文所述本发明的范围。所述实施例仅表示提示实施本发明的方法。各实施例中使用的以药物组合物的重量百分数表示的各成分的量分别列于各自描述的表格中。

[0064] 实施例

[0065] 1、小型片

[0066] 将药物、有机酸、聚合物和任何另外的压片赋形剂混合，在研钵中用水或有机溶剂湿法制粒。在40℃干燥后，将用于制备小型片的干燥颗粒通过400μm筛过筛。加入包含二氧化硅和硬脂酸镁的外相，充分混合。将该混合物压制成具有1.7至2mm直径的小型片。

[0067]实施例1
[％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
双嘧达莫 10.0 25.00
富马酸 20.0 50.00
乳糖200目 34.0 85.00
HPMC 3cps 2.67 6.68
硬脂酸镁 1.33 3.33
Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0068]实施例2
[％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
双嘧达莫 10.0 25.00
富马酸 40.0 100.00
乳糖200目 14.00 35.00
HPMC 3cps 2.67 6.68

[0069]硬脂酸镁 1.33 3.33
Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0070]实施例3
[％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
乳糖200目 54.0 135.00
双嘧达莫 10.0 25.00
富马酸 0.00 0.00
HPMC 3cps 2.67 6.68
硬脂酸镁 1.33 3.33
Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0071]实施例4 [％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
双嘧达莫 10.0 25.00
琥珀酸 20.0 50.00
乳糖200目 34.0 85.00
HPMC 3cps 2.67 6.68
硬脂酸镁 1.33 3.33
Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0072]实施例5
[％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
双嘧达莫 10.0 25.00
琥珀酸 40.0 100.00
乳糖200目 14.00 35.00
HPMC 3cps 2.67 6.68
硬脂酸镁 1.33 3.33

[0073]Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0074]实施例6
[％] mg/胶囊
Methocel K100LV 30.0 75.00
双嘧达莫 10.0 25.00
富马酸 20.0 50.00
乳糖200目 34.0 84.99
HPMC 3cps 2.67 6.68
硬脂酸镁 1.33 3.33
Aerosol 200 2.00 5.00
100.00 250.00

[0075] 2.小丸

[0076] 将活性成分、有机酸、聚合物和例如微晶纤维素在行星式混合器中混合，制备干混合物。加入纯化水，得到湿物块，随后使用适宜尺寸的筛将该湿物块挤出。在滚圆机中将该挤出物圆化，充分干燥，过筛以选择适合的尺寸，获得短时间修饰释放小丸。

[0077]实施例7 ％w/w mg/胶囊
Methocel K100LV 30 75
双嘧达莫 10 25
富马酸 20 50
乳糖单水合物200目 40 100

[0078] 3.肠溶包衣：

[0079] 实施例1至4：

[0080] 底衣的制备：

[0081] 该底衣由聚合物、增塑剂和抗粘剂的水溶液制备。任选地加入水性乙基纤维素分散体(Aquacoat ECD或Surelease)。或者，制备水或者乙醇/丙醇1∶1中的聚合物有机混悬液。

[0082] 肠溶衣的制备：

[0083] 在有机肠溶包衣溶液的情况下，将肠溶包衣聚合物和增塑剂溶解于有机溶剂之后，将抗粘剂分散。在由水性分散体包衣的情况下，将增塑剂溶解或细微分散于水中，将抗粘剂分散，最后加入复溶的混悬液(即Aqoat或Eudragit L100-55)或者市售可得的水性聚合物分散体(Eudragit L30D、Acryl-Aze、Kollicoat MAE 30D)。

[0084] 包衣方法：

[0085] 使用任选利用Wurster原理的包衣锅或流化床包衣机，将包衣涂敷成2至45％的包衣层(对于大片剂为约10-25％，对于小片剂/小型片为20-40％)。底衣层：2-15％(大片剂4-10％，小型片/小丸：8-15％)/肠溶包衣层：5-40％(大片剂：8-20％，小型片/小丸：15-30％)。该层根据小型片/小丸的大小来确保在人工胃液或0.1N HCl溶液(根据Ph Eur或USP)中的肠道耐受达1-3小时。此外，在胃耐受试验中芯的膨胀应减少到最小。

[0086]实施例1 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
底包衣
HPMC 3cps 5.0 25.0 12.50 0.80
柠檬酸三乙酯 0.5 2.5 1.25 0.08
滑石 0.5 2.5 1.25 0.08
水适量
肠包衣
Eugragit L30D(干) 10.0 50.0 25.00 1.60
PEG 6000 2.0 10.0 5.00 0.32
Syloid 244 FP 2.0 10.0 5.00 0.32
水适量
共计(干) 20.0 100.0 50.00 3.20

[0087]实施例2 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
底包衣
HPMC 3cps 6.0 26.67 15.0 0.960
Aquacoat ECD(干) 2.0 8.89 5.0 0.320
柠檬酸三乙酯 0.6 2.67 1.5 0.096

[0088]甘油单硬脂酸酯 0.4 1.77 1.0 0.064
水适量
肠包衣
HPMC AS(Aqoat)MF 10.0 44.44 25.00 1.600
柠檬酸三乙酯 2.5 11.11 6.25 0.400
滑石 1.0 4.44 2.5 0.160
水适量
共计(干) 22.5 100.0 56.25 3.600

[0089]实施例3 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
底包衣
HPMC 3cps 5.0 32.5 12.5 0.80
乙醇/丙酮1∶1适量
肠包衣
HP 50 8.0 51.9 20.0 1.28
甘油三乙酸酯 0.8 5.2 2.0 0.13
Aerosil 200 1.6 10.4 4.0 0.26
乙醇/丙酮1∶1适量
共计(干) 15.4 100.0 38.5 2.47

[0090]实施例3b 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
肠包衣
HP 50 10 71.43 25.0 1.60
癸二酸二乙酯 1 7.14 2.5 0.16
滑石 3 21.43 7.5 0.48
乙醇/丙酮1∶1适量
共计(干) 14 100.0 34.0 2.24

[0091]实施例4 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
底包衣
Opadry II HP 4.00 21.46 10.00 0.640
水适量
肠包衣

[0092]Eudragit L100-55 10.00 53.65 25.00 1.600
氢氧化钠 0.14 0.75 0.35 0.022
柠檬酸三乙酯 2.50 13.41 6.25 0.400
Syloid 244 FP 2.00 10.73 5.00 0.320
水适量
共计(干) 18.64 100.0 46.60 2.982

[0093]实施例4b 份％ mg/250mg芯 mg/8mg芯
肠包衣
Eudragit L100-55 10 76.92 25.0 1.60
柠檬酸三乙酯 1 7.69 2.5 0.16
Syloid 244 FP 2 15.38 5.0 0.32
异丙醇/水97∶3适量
共计(干) 13 100.0 32.5 2.08

[0094] 4、体外溶出度研究

[0095] 溶出度研究在USP1型仪器(100rpm，37℃和500ml溶出介质)中进行。将片剂暴露于恒定的pH介质(磷酸盐缓冲溶液，pH＝6.8)达6小时的时间间隔。将0.1％SDS加至缓冲溶液中以营造漏槽状态(sink condition)。从溶出介质中抽取预定间隔的样品，通过0.45μm膜滤器过滤。在410nm 波长处以分光光度法(Perkin Elmer UV/VIS)分析双嘧达莫，通过HPLC定量酸释放。加入等量的新鲜缓冲溶液以维持恒定的溶出体积。所有试验一式三份进行。

[0096] HPLC-分析

[0097] 在Agilent HPLC，HP1100(配备Chromeleon 软件用于数据分析)上进行色谱分析。在最初的8分钟内，流动相组成为用磷酸调节至pH2.7的0.1M NH4H2PO4缓冲溶液。随后使用梯度(乙腈/NH4H2PO4缓冲溶液(pH2.7))，完全除去可能残余的药物化合物。使用Inertsil C8-3.5μm，4.6＊150mm(Erchatech AG，瑞士)完成分离。使用流速1ml/min，注入体积5μL(FA)和10μL(CA和SA)，运行时间15min。在210nm处记录色谱图。

[0098] 4.1图1证明从Methocel K4M 30％为基材的片剂中同时释放药物化合物双嘧达莫10％(图1中双嘧达莫以空心三角表示)和富马酸(可变浓度)(图1中富马酸以实心圆表示)。溶出条件：a)磷酸盐缓冲溶液pH6.8，SDS0.1％；b)0.01N HCl。通过UV分光光度法(波长410nm)分析药物，通过HPLC分析富马酸。

[0099] 4.2图2证明pH调节剂(在图2中，富马酸20％w/w以实心圆显示，琥珀酸20％w/w以实心三角形显示，无酸以空心圆显示)对药物化合物(双嘧达莫10％)从Methocel K100LV 30％为基材的片剂中释放的影响。溶出条件：a)磷酸盐缓冲溶液pH6.8；SDS0.1％。通过UV分光光度法(波长410nm)分析药物。

[0100] 4.3图3证明在有或没有富马酸时药物释放的pH-独立性(在图3中，有富马酸(pH6.8)以空心三角形显示，有富马酸(pH2)以实心三角形显示，无富马酸(pH2)以空心正方形显示)。溶出条件：a)磷酸盐缓冲溶液pH6.8，SDS0.1％；b)0.01N HCl。通过UV分光光度法(波长410nm)分析药物。

[0101] 在较高pH环境下，pH依赖性药物化合物的溶出度提高。掺入pH调节剂例如富马酸，可以将固体剂型例如小型片/小丸的内部和最靠近邻近区的pH改变为更为酸性，从而提高药物的溶解度和溶出度。聚合物有助于维持剂型内部或周围的目标pH。在整个溶出中实现了药物和pH调节剂的同时释放速度。

[0102] 应当理解，尽管本发明已结合详细说明作了描述，上述说明是说明性的而非限制本发明，本发明的范围通过所附权利要求确定。其它的方面、优点和修饰均落入所述权利要求范围内。

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