一种稳定的重组人干扰素软膏及其生产方法
阅读：1021发布：2020-07-05
专利汇可以提供一种稳定的重组人干扰素软膏及其生产方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及医药制剂领域，具体涉及一种稳定的重组人干扰素 软膏 及其生产方法，所述软膏以重组人干扰素α2a原液为主要活性成分，与软膏基质混合制备能够获得稳定的重组人干扰素软膏，其能够在低温条件下长期保存， 质量 好、 稳定性 佳；本发明的重组人干扰素软膏制备工艺包括 水 相配制、油相配制、原液稀释、以及基质乳化四个步骤，操作简便，便于实际生产应用。，下面是一种稳定的重组人干扰素软膏及其生产方法专利的具体信息内容。
1.一种重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：所述软膏以重组人干扰素α2a原液为主要活性成分与乳膏基质混合制备而得，其中乳膏基质由赋形剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂以及水组成，其中所述赋形剂由甘油，单、双硬脂酸甘油酯和白凡士林组成；所述乳化剂为聚山梨酯80；所述稳定剂为右旋糖酐40；所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：优选乳膏基质中所述甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、注射用水、白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-
80按照重量份的比例为：20∶1∶0.15∶46.5∶10∶15∶3。
3.根据权利要求1-2任一项所述的重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：所述软膏中干扰素α2a以活性质量比计，含量为1×104-5×108IU/克软膏，优选地，所述含量为1×104-1×
105IU/克软膏。
4.根据权利要求1-2任一项所述的重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：其可用于治疗病毒感染性皮肤疾病。
5.根据权利要求3所述的重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：所述病毒感染性皮肤疾病为由单纯疱疹病毒I、II型感染引起的颜面疱疹和生殖器疱疹，由人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣和带状疱疹。
6.根据权利要求1-4任一项所述的重组人干扰素α2a软膏，其特征在于：所述软膏在2～
8℃避光保存下可保存至少18个月。
7.一种权利要求1-5任一项所述重组人干扰素α2a软膏的生产方法，其特征在于：所述生产方法包括以下步骤：
1)将甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、注射用水分别按照总重量的20％、1％、
0.15％、46.5％的量加入到不锈钢桶中，充分溶解混匀后，111～131℃下灭菌60～70分钟；
2)按照标准方法测定重组人干扰素α2a原液中重组人干扰素α2a的IU值，根据原液IU值与软膏制剂中人干扰素α2a的IU值，将重组人干扰素α2a原液按照总重量的4.35％的量由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释；
3)将白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80分别按照总重量的10％、15％、3％的量称取待用；
4)将真空均质乳化机的温度设为81～83℃，搅拌速度为20～25转/分，边搅拌边向乳化机中加入白凡士林，融化后加入单、双硬脂酸甘油酯，充分融化后加入聚山梨酯-80，混合均匀后将已灭菌的水相混匀后缓慢倒入乳化机中，继续搅拌混合均匀，打开冷却循环水开关，将温度降至52～56℃，加入步骤2)获得的重组人干扰素α2a稀释液，继续搅拌至乳化完全后密闭待用；
5)将硅胶管道连接真空均质乳化机出料口及灌装机上料罐的上料口，将压缩空气连接至真空均质乳化机顶部连接口，打开压缩空气及出料口，利用压缩空气将软膏基质转移至上料罐中；
6)将软膏灌装封尾机的上料罐温度设为52～56℃，分装速度为60～70支/分钟，排尽灌注头空气后开始灌装于药用聚乙烯复合软膏管；
7)将软膏灌装封尾机的热封尾温度设为350～360℃，加热封尾、打批号后进行切割成待包装产品，最后经检定合格后包装成成品。
一种稳定的重组人干扰素软膏及其生产方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种稳定的重组人干扰素软膏及其生产方法背景技术
[0002] 重组人干扰素α2a，是一类由白细胞及淋巴细胞所产生的多功能和高活性的诱生蛋白，遇光和湿不稳定。重组人干扰素α2a具有广谱抗病毒作用和对机体的免疫调节功能，其抗病毒机制主要通过干扰素同靶细胞表面干扰素受体结合，诱导靶细胞内2-5(A)合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多种抗病毒蛋白，阻止病毒蛋白质的合成、抑制病毒核酸的复制和转录而实现。
[0003] 重组人干扰素α2a的剂型开发一直很不理想，影响了重组人干扰素α2a的应用。目前临床使用的重组人干扰素α2a有注射剂、片剂、凝胶剂、乳膏剂和栓剂等。临床证明干扰素浓度越高，其治疗病毒的效果就越好。但有些剂型的重组人干扰素α2a，由于全身给药或者局部给药浓度过高带来了各种副作用反应，治疗效果受到很大的影响。常用的重组人干扰素α2a注射剂存在使用不便和有轻微疼痛的问题，且不能直接作用于病灶，到达用药部位的浓度有限，且存在一定的不良反应。重组人干扰素α2a片剂进入体内后，重组人干扰素α2a难以溶出，难于发挥作用。重组人干扰素α2a栓剂虽然在治疗因病毒感染所引起的妇女慢性宫颈炎、宫颈糜烂和阴道炎有很好的疗效，但同时也存在局限性，其临床疗效也主要与重组人干扰素α2a的生物活性有关。
[0004] 而现有的人干扰素凝胶剂、乳膏剂则存在需要配置脂质体或需要利用人血白蛋白作为原料的缺点，导致制备工艺复杂、以及存在病毒感染风险，不利于实际生产操作，并且人血白蛋白以及更多的原料及操作步骤也导致生产成本较高。
发明内容
[0006] 为解决现有技术的不足，本发明为医生和患者提供一种将经过发酵、纯化得到的重组人干扰素α2a原液与甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80及注射用水按比例制成的基质混合均匀后制成的重组人干扰素α2a软膏。
[0007] 具体地，本发明提供一种重组人干扰素α2a软膏，所述软膏以重组人干扰素α2a原液为主要活性成分与乳膏基质混合制备而得，其中乳膏基质由赋形剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂以及水组成，其中所述赋形剂由甘油，单、双硬脂酸甘油酯和白凡士林组成；所述乳化剂为聚山梨酯80；所述稳定剂为右旋糖酐40；所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。
[0008] 进一步地，优选乳膏基质中所述甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、注射用水、白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80按照重量份的比例为：20:1:0.15:46.5:10:15:3。
[0009] 进一步地，所述软膏中干扰素α2a以活性质量比计，含量为1×104-5×108IU/克软膏，优选地，所述含量为1×104-1×105IU/克软膏。
[0011] 优选地，所述病毒感染性皮肤疾病为由单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型感染引起的颜面疱疹和生殖器疱疹，由人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣和带状疱疹。
[0012] 更进一步地，所述软膏在2～8℃避光保存下可稳定保存至少18个月。
[0013] 本发明还提供一种重组人干扰素α2a软膏的生产方法，所述生产方法包括以下步骤：1)将甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、注射用水分别按照总重量的20％、1％、
0.15％、46.5％的量加入到不锈钢桶中，充分溶解混匀后，111～131℃下灭菌60～70分钟；
2)按照标准方法测定重组人干扰素α2a原液中重组人干扰素α2a的IU值，根据原液IU值与软膏制剂中人干扰素α2a的IU值，将重组人干扰素α2a原液按照总重量的4.35％的量由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释；
3)将白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80分别按照总重量的10％、15％、3％的量称取待用；
4)将真空均质乳化机的温度设为81～83℃，搅拌速度为20～25转/分，边搅拌边向乳化机中加入白凡士林，融化后加入单、双硬脂酸甘油酯，充分融化后加入聚山梨酯-80，混合均匀后将已灭菌的水相混匀后缓慢倒入乳化机中，继续搅拌混合均匀，打开冷却循环水开关，将温度降至52～56℃，加入步骤2)获得的重组人干扰素α2a稀释液，继续搅拌至乳化完全后密闭待用；
5)将硅胶管道连接真空均质乳化机出料口及灌装机上料罐的上料口，将压缩空气连接至真空均质乳化机顶部连接口，打开压缩空气及出料口，利用压缩空气将软膏基质转移至上料罐中；
6)将软膏灌装封尾机的上料罐温度设为52～56℃，分装速度为60～70支/分钟，排尽灌注头空气后开始灌装于药用聚乙烯复合软膏管；
0.15％、46.5％的量加入到不锈钢桶中，充分溶解混匀后，111～131℃下灭菌60～70分钟；
2)按照标准方法测定重组人干扰素α2a原液中重组人干扰素α2a的IU值，根据原液IU值与软膏制剂中人干扰素α2a的IU值，将重组人干扰素α2a原液按照总重量的4.35％的量由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释；
3)将白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80分别按照总重量的10％、15％、3％的量称取待用；
4)将真空均质乳化机的温度设为81～83℃，搅拌速度为20～25转/分，边搅拌边向乳化机中加入白凡士林，融化后加入单、双硬脂酸甘油酯，充分融化后加入聚山梨酯-80，混合均匀后将已灭菌的水相混匀后缓慢倒入乳化机中，继续搅拌混合均匀，打开冷却循环水开关，将温度降至52～56℃，加入步骤2)获得的重组人干扰素α2a稀释液，继续搅拌至乳化完全后密闭待用；
5)将硅胶管道连接真空均质乳化机出料口及灌装机上料罐的上料口，将压缩空气连接至真空均质乳化机顶部连接口，打开压缩空气及出料口，利用压缩空气将软膏基质转移至上料罐中；
6)将软膏灌装封尾机的上料罐温度设为52～56℃，分装速度为60～70支/分钟，排尽灌注头空气后开始灌装于药用聚乙烯复合软膏管；
[0015] 本发明的具体生产工艺为：水相配制→灭菌→原液稀释→油相配制→基质乳化→基质转移→灌装→封尾→切割制成待包装产品→检定合格→包装成成品。有益效果
[0016] 本发明的基质配方特别适用于重组人干扰素α2a特性，具体体现在：
[0017] 右旋糖酐40是血浆代用液，除了可以扩充血容量的作用外，还可以降低血液粘滞性，改善微循环，理化性质具有人血清白蛋白的性质，具有保护和稳定干扰素结构和活性的作用。
[0018] 单、双硬脂酸甘油酯为非离子型乳化剂，是油包水型，既具有亲水基团又具有亲油基团，使得干扰素原液能更好地溶解于基质中，使膏体更细腻和滑润，相比油性乳化剂，皮肤更加容易吸收和清洗。
[0019] 聚山梨酯-80作为非离子型表面活性剂和透皮吸收促进剂，促进皮肤吸收干扰素从而进一步增加药效。
[0021] 白凡士林具有防水性，涂抹在皮肤上可以保持皮肤湿润，使伤口部位的皮肤组织保持最佳状态，加速皮肤自身的修复能力，还能更好地保护皮肤，减轻患者痛苦，起到辅助治疗的作用。另外，白凡士林可以阻挡来自空气中的细菌和皮肤接触，从而降低了感染的可能性。
[0022] 甘油作为稳定剂和赋形剂，具有很强的吸水性。甘油的物理作用为脱水剂，由于细菌在局部脱水环境下繁殖缓慢，故而甘油可以起到稳定干扰素的作用。而且甘油除了可以滋润皮肤外，还具有能够有效保护受损的皮肤黏膜的功效。
[0023] 本发明的生产工艺简单易行，制造成本低廉，适用于大规模工业化生产，同时保证产品的质量均一性和稳定性更好。
[0024] 本发明作为局部外用制剂，直接作用于病变局部，使低浓度的干扰素在受损的皮肤黏膜保持高活性成分，局部药物浓度较高，治疗效果非常显著，并且产品不会存在干扰素全身用药后常见的感冒样症状等副反应症状的发生，无任何毒副作用。
[0025] 本发明是一种使用方便、安全、无痛苦、经济、疗效明确的局部外用制剂，主要经皮给药用于治疗由单纯疱疹病毒Ⅰ、Ⅱ型感染引起的颜面疱疹和生殖器疱疹，由人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣和带状疱疹。附图说明
[0026] 图1：重组人干扰素α2a软膏pH加速稳定性考察结果(23～27℃)。
[0027] 图2：重组人干扰素α2a软膏生物学活性加速稳定性考察结果(23～27℃)。
[0028] 图3：重组人干扰素α2a软膏pH长期稳定性考察结果(2～8℃)。
[0029] 图4：重组人干扰素α2a软膏生物学活性长期稳定性考察结果(2～8℃)。
具体实施方式
[0030] 在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
[0031] 应当理解的是，在说明书和权利要求书中使用的术语或词语不应当理解为具有在字典中限定的含义，而应理解为在以下原则的基础上具有与其在本发明上下文中的含义一致的含义：术语的概念可以适当地由发明人为了对本发明的最佳说明而限定。实施例1：人干扰素α2a软膏基质配方的筛选
[0032] 重组人干扰素α2a原液由本公司(长春生物制品研究所有限责任公司)制备，甘油、对羟基苯甲酸乙酯、单双硬脂酸甘油酯、右旋糖酐40、聚山梨酯-80、白凡士林等试剂均为商购。
[0033] (1)乳膏基质的初步选择
[0034] 根据文献及本实验室对干扰素乳膏剂的制备经验，初步选取甘油、单、双硬脂酸甘油酯以及白凡士林作为赋形剂，选择聚山梨酯80作为乳化剂，选择右旋糖酐40替换人血白蛋白作为稳定剂，选取对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂。
[0035] (2)乳膏制备工艺
[0036] 1)水相配制
[0038] 2)原液稀释
[0039] 将重组人干扰素α2a软膏原液按照4.35％的比例由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释。
[0040] 3)油相配制
[0041] 将白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80按照比例称取待用。
[0042] 4)基质乳化
[0043] 将真空均质乳化机的温度设为81～83℃，搅拌速度为20～25转/分。启动“锅盖上升”按钮，待乳化机盖升起后，打开乳化机，加入白凡士林，启动“锅盖下降”按钮，待乳化机闭合后，启动“搅拌”按钮，搅拌45～55分钟，使其融化后，停止搅拌；再次开启锅盖，加入单、双硬脂酸甘油酯，闭合锅盖，搅拌55～65分钟，待其充分融化后，停止搅拌；再次开启锅盖，加入聚山梨酯-80，搅拌15～20分钟，使其混合均匀。然后将已灭菌的水相混匀后缓慢倒入乳化机中，继续搅拌12～18分钟，使其混合均匀。打开冷却循环水开关，将乳化机温度降至52～56℃，加入重组人干扰素α2a软膏稀释液，继续搅拌混合10～20分钟，至乳化完全后停止搅拌，密闭待用。
[0044] 5)基质转移
[0045] 将硅胶管道连接真空均质乳化机出料口及灌装机上料罐的上料口，将压缩空气连接至真空均质乳化机顶部连接口，待封口温度和上料罐温度达到后，打开压缩空气及出料口，利用压缩空气将软膏基质转移至上料罐中。
[0046] 6)灌装
[0047] 打开软膏灌装封尾机总开关，热封尾温度设为350～360℃，打开操作面中的“保温”功能，上料罐温度设为52～56℃，分装速度设为为60～70支/分钟，并填充药用聚乙烯复合软膏管。排尽灌注头空气后开始灌装，开始填充前，同时按下“运行”按钮和“点动”按钮，待出基质后，单独按“运行”按钮，进行灌装，每间隔二十分钟，连续抽取3～4支软膏，检测内容物重量，确保其在4.65g～5.5g/支范围内。
[0048] 7)热合封尾、切割
[0049] 将软膏灌装封尾机的热封尾温度设为350～360℃，加热封尾、打批号后进行切割成待包装产品，去除管尾部多余部分，最后经检定合格后包装成成品。
[0050] 后续在成分单因素稳定性试验中发现，聚山梨酯-80和或对羟基苯甲酸乙酯的用量对人干扰素α2a的稳定性有重要影响，而其余乳膏基质成分不会显著影响乳膏的稳定性，因此，在下述配方的基础上通过正交设计方法对聚山梨酯-80和对羟基苯甲酸乙酯的用量进行了优化，因子水平见表1。基础配方如下：
[0051] 组分及比例：
[0052] 组分 比例
[0053] 甘油 20％
[0054] 右旋糖酐40 1％
[0055] 对羟基苯甲酸乙酯 待定
[0056] 注射用水 补足到100％
[0057] 白凡士林 10％
[0058] 单、双硬脂酸甘油酯 15％
[0059] 聚山梨酯-80 待定
[0060] 重组人干扰素α2a原液稀释液 4.35％
[0061] (3)指标评分标准
[0062] 取乳膏成品5g于离心管内，以3500r/min离心，观察乳膏分层时间，作为稳定性考察定量指标甲，分层时间越长，软膏越稳定；均匀度：将乳膏涂在玻璃杯上一薄层，应无单独颗粒存在，于显微镜下观察乳滴是否大小均匀，粒子圆整，最高分值为50分，作为均匀度考察定量指标乙；综合评分所得分值越高，软膏外在质量、放置稳定性也就越好。具体测试方案及结果见表2。
[0063] 表1软膏工艺因子水平水平 聚山梨酯-80(％) 对羟基苯甲酸乙酯(％)
1 1 0.05
2 3 0.15
3 5 0.30
1 1 0.05
2 3 0.15
3 5 0.30
[0064] 表2软膏正交试验方案和结果
[0065] 由表2可知，稳定性较好且制剂外观较好的基质组成影响因素为聚山梨酯-80的用量，从乳膏离心分层时间来看，A1B2、A2B2尤其是A2B2是最佳处方工艺；从综合评分结果来看，最佳处方工艺所得膏体稠厚度适中、光亮、洁白、细腻、涂展性好且具有较强的稳定性，方差分析结果可知聚山梨酯-80和对羟基苯甲酸乙酯对乳膏组成的影响差异具有统计学意义(P＜0.05)。实施例2：重组人干扰素α2a软膏的制备
[0066] 本实施例所用各种原料来源同实施例1，根据实施例1的实验结果，按照下述比例配制重组人干扰素α2a软膏。
[0067] 1.组分及比例：
[0068] 组分 比例
[0069] 甘油 20％
[0070] 右旋糖酐40 1％
[0071] 对羟基苯甲酸乙酯 0.15％
[0072] 注射用水 46.5％
[0073] 白凡士林 10％
[0074] 单、双硬脂酸甘油酯 15％
[0075] 聚山梨酯-80 3％
[0076] 重组人干扰素α2a原液稀释液 4.35％
[0077] 2.制备方法：
[0078] 1)水相配制
[0079] 将甘油、右旋糖酐40、对羟基苯甲酸乙酯、注射用水按照总重量的20％：1％：0.15％：46.5％的比例加入到50～60L不锈钢桶中，充分溶解混匀后，111～131℃下灭菌60～70分钟。
[0080] 2)原液稀释
[0081] 按照标准方法测定重组人干扰素α2a原液中重组人干扰素α2a的IU值，根据原液IU值与软膏制剂中人干扰素α2a的IU值，将重组人干扰素α2a软膏原液由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释，稀释后的原液占到总重量的4.35％。
[0082] 3)油相配制
[0083] 将白凡士林、单、双硬脂酸甘油酯、聚山梨酯-80按照总重量的10％：15％：3％的比例称取待用。
[0084] 4)基质乳化
[0085] 将真空均质乳化机的温度设为81～83℃，搅拌速度为20～25转/分。启动“锅盖上升”按钮，待乳化机盖升起后，打开乳化机，加入白凡士林，启动“锅盖下降”按钮，待乳化机闭合后，启动“搅拌”按钮，搅拌45～55分钟，使其融化后，停止搅拌；再次开启锅盖，加入单、双硬脂酸甘油酯，闭合锅盖，搅拌55～65分钟，待其充分融化后，停止搅拌；再次开启锅盖，加入聚山梨酯-80，搅拌15～20分钟，使其混合均匀。然后将已灭菌的水相混匀后缓慢倒入乳化机中，继续搅拌12～18分钟，使其混合均匀。打开冷却循环水开关，将乳化机温度降至52～56℃，加入重组人干扰素α2a软膏稀释液，继续搅拌混合10～20分钟，至乳化完全后停止搅拌，密闭待用。
[0086] 5)基质转移
[0087] 将硅胶管道连接真空均质乳化机出料口及灌装机上料罐的上料口，将压缩空气连接至真空均质乳化机顶部连接口，待封口温度和上料罐温度达到后，打开压缩空气及出料口，利用压缩空气将软膏基质转移至上料罐中。
[0088] 6)灌装
[0089] 打开软膏灌装封尾机总开关，热封尾温度设为350～360℃，打开操作面中的“保温”功能，上料罐温度设为52～56℃，分装速度设为为60～70支/分钟，并填充药用聚乙烯复合软膏管。排尽灌注头空气后开始灌装，开始填充前，同时按下“运行”按钮和“点动”按钮，待出基质后，单独按“运行”按钮，进行灌装，每间隔二十分钟，连续抽取3～4支软膏，检测内容物重量，确保其在4.65g～5.5g/支范围内。
[0090] 7)热合封尾、切割
[0091] 将软膏灌装封尾机的热封尾温度设为350～360℃，加热封尾、打批号后进行切割成待包装产品，去除管尾部多余部分，最后经检定合格后包装成成品。
[0092] 经测定，最终制备得到的软膏中人干扰素α2a的活性为1×105IU/克。实施例3：重组人干扰素α2a软膏的稳定性考察试验
[0093] 为了进一步确定本发明的配方和制备方法的稳定性，通过检测数据的汇总和分析来判断药品在2～8℃贮藏温度下是否稳定，为产品的包装、运输、贮存条件、有效期的确定提供理论依据，并在稳定期内重新设定产品的有效期。
[0094] 采用根据实施例2优化的配方及工艺制备的2015年最初生产的3批重组人干扰素α2a软膏(生产批号：S20151001、S20151002、S20151003，其人干扰素α2a的活性分别为1×
105IU/克、1.15×105IU/克、3×105IU/克。)作为考察对象，分别进行23～27℃加速稳定性考察试验和2～8℃长期稳定性考察试验。
105IU/克、1.15×105IU/克、3×105IU/克。)作为考察对象，分别进行23～27℃加速稳定性考察试验和2～8℃长期稳定性考察试验。
[0095] 1)重组人干扰素α2a软膏23～27℃加速稳定性考察试验：
[0096] 根据重组人干扰素α2a的理化性质，结合软膏剂剂型的自身特殊性，对本发明进行了23～27℃加速稳定性考察试验。考察项目参照中华人民共和国药典(2015版)，选择鉴别、外观、装量差异、pH值和生物学活性为考察指标，进行了为期6个月的稳定性考察，具体考察检测项目和考察时间见表3。
[0097] 表3重组人干扰素α2a软膏加速稳定性考察
[0098] 注：表中标“√”为进行检测；“/”为不进行检测。
[0099] 23～27℃加速稳定性考察结果：通过为期6个月的23～27℃加速稳定性考察试验，鉴别、外观、装量差异等理化性状没有改变；pH值略有上升，但较为稳定，趋势分析如图1所示；生物学活性虽有下降趋势，但6个月内均在质量标准范围内，趋势分析如图2所示。具体考察检测结果见表4。
[0100] 表4重组人干扰素α2a软膏23～27℃加速稳定性考察结果
[0101] 2)重组人干扰素α2a软膏2～8℃长期稳定性考察试验：
[0102] 根据重组人干扰素α2a的理化性质，结合软膏剂剂型的自身特殊性，对本发明进行了2～8℃长期稳定性考察试验。考察项目参照《中华人民共和国药典》(2015版)，选择鉴别、外观、装量差异、PH值、生物学活性和微生物限度为考察指标，进行了为期18个月的稳定性考察，具体考察检测项目和考察时间见表5。
[0103] 表5重组人干扰素α2a软膏2～8℃长期稳定性考察
[0104] 注：表中标“√”为进行检测；“/”为不进行检测。
[0105] 2～8℃长期稳定性考察结果：通过为期18个月的2～8℃长期稳定性考察试验，鉴别、外观、装量差异、融变时限等理化性状没有改变，微生物限度等指标没有改变；pH值虽有波动现象，但较为稳定，趋势分析如图3所示；生物学活性虽有波动现象，但18个月内均在质量标准范围内，趋势分析如图4所示。具体考察检测结果见表6。
[0106] 表6重组人干扰素α2a软膏2～8℃长期稳定性考察结果
[0107] 重组人干扰素α2a软膏的稳定性考察试验结果分析：对三批重组人干扰素α2a软膏剂成品(S20151001、S20151002、S20151003)进行了稳定性考察，从各项检测的数据汇总表中可以观察到，重组人干扰素α2a软膏剂成品的稳定性较佳。在监测期内软膏剂成品各项检测结果均在中华人民共和国药典(2015版)规定的合格范围内。检测数据显示，软膏剂成品在鉴别、外观、装量差异、融变时限、微生物限度等项均符合质量标准。pH值虽略有波动，但在检测期内较为稳定。由于生物学活性检验操作本身存在系统误差，其误差范围为80％～150％，因此，软膏剂的生物学活性在此范围内波动属正常波动，非药品质量不稳定导致。此三批软膏剂在监测期内软膏剂的生物学活性虽有波动，但均符合质量标准。
[0108] 结论：通过重组人干扰素α2a软膏的23～27℃加速稳定性考察和2～8℃长期稳定性考察，重组人干扰素α2a软膏的各项指标在检测期均无显著变化。因此，可以证明重组人干扰素α2a软膏在2～8℃下避光贮藏很稳定，有效使用期限可定为0～18个月
[0109] 实施例4：本申请重组人干扰素α2a软膏与现有技术干扰素软膏稳定性的比较[0110] 现有技术中已有干扰素乳膏制剂，为了研究本申请重组人干扰素α2a软膏与现有技术干扰素软膏的稳定性差异，进行了如下实验：
[0111] 根据中国专利CN200410011698实施例3的乳膏配方及配制方法，制备重组人干扰素α2a乳膏作为对比例，具体其乳膏基质的配比为：按照重量比，甘油：单硬脂酸甘油酯：白凡士林：聚山梨酯80：右旋糖酐40：乳酸乙酯：对羟基苯甲酸乙酯：水＝20：20：5：3：1：0.1：40进行精确称量，总量占到乳膏制剂总重量的95.65％；按照标准方法测定重组人干扰素α2a原液中重组人干扰素α2a的IU值，根据原液IU值与软膏制剂中人干扰素α2a的IU值，将重组人干扰素α2a软膏原液由灭菌后的0.10～0.11M pH 7.0～7.5磷酸盐缓冲液稀释，稀释后的原液占到总重量的4.35％；将乳膏基质乳化完全，最后加入重组人干扰素α2a原液混匀即得对比例乳膏制剂(软膏中人干扰素α2a的活性为1×105IU/克)。
[0112] 比较根据本申请实施例2制备的重组人干扰素α2a软膏(软膏中人干扰素α2a的活5
性为1×10IU/克)与上述对比例乳膏制剂的2～8℃长期稳定性，结果如下表表7所示：
性为1×10IU/克)与上述对比例乳膏制剂的2～8℃长期稳定性，结果如下表表7所示：
[0113] 由表7的实验数据可知，本申请的软膏配方特别适用于重组人干扰素α2a，能够大大增强其稳定性，有利于软膏的商业使用及推广。实施例5：质量控制评价
[0114] 1)鉴别试验
[0115] 用免疫斑点法(《中华人民共和国药典》(2015版)三部通则3402)测定，样品首先应破乳处理，离心后取上清液，0.22μm过滤后上样，结果应为阳性。
[0116] 2)外观检查
[0117] 本品应为乳白色均匀一致，质地细腻，无粗糙感觉，无污物。
[0118] 3)装量差异
[0119] 每支重组人干扰素α2a软膏5g。按照《中华人民共和国药典》(2015版)三部通则0107)的方法进行测定，即标示装量20g以下，平均装量不少于标示装量；每个容器装量不少于标示装量的93％，结果符合规定。
[0120] 4)pH值
[0121] 按照《中华人民共和国药典》(2015版)三部通则0631的方法进行测定，称取重组人干扰素α2a软膏用注射用水进行5倍稀释溶解，室温检测pH值应为6.0～8.0。
[0122] 5)生物学活性
[0123] 按照《中华人民共和国药典》(2015版)三部通则3523的方法进行测定。重组人干扰素α2a软膏效价为标示量的80％～150％。
[0124] 6)微生物限度检查
[0125] 按照《中华人民共和国药典》(2015版)三部通则1105，1106，1107的方法进行测定，应符合规定。
[0126] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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