权利要求

6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid ist die Verbindung der Formel

Infolge des aciden Wasserstoffs am Stickstoffatom ist die Verbindung zur Salzbildung (mit Basen) befähigt. Die nicht-toxischen Salze - wie z.B. das Na-, das K- und das Ca-Salz - können wegen ihres z.T. intensiven Süßgeschmacks als Süßstoffe auf dem Nahrungsmittelsektor verwendet wer­den, wobei das K-Salz ("Acesulfam K" oder auch nur "Acesulfam") von besonderer Bedeutung ist.

Zur Herstellung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-­4-on-2,2-dioxids und dessen nicht-toxischer Salze ist eine Reihe verschiedener Verfahren bekannt; vgl. Angewandte Chemie 85, Heft 22 (1973) S. 965 bis 73, entsprechend International Edition Vol. 12, No. 11 (1973), S. 869-76. Praktisch alle Verfahren gehen von Chlor- oder Fluor-­sulfonylisocyanat (XSO₂NCO mit X = Cl oder F) aus. Das Chlor- bzw. Fluor-sulfonylisocyanat wird dann mit Monomethylacetylen, Aceton, Acetessigsäure, Acetessigsäure-­tert.-butylester oder Benzylpropenylether (in einer meist mehrstufigen Reaktion) zu Acetoacetamid-N-sulfochlorid bzw. -fluorid umgesetzt, was unter der Einwirkung von Basen (wie z.B. methanolischer KOH) cyclisiert und die entsprechenden Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa-thiazin-4-on-2,2-­dioxids liefert. Aus den Salzen kann das freie Oxathiazinon gewünschtenfalls auf übliche Weise (mit Säuren) erhalten werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Oxathiazinon-­Zwischenstufe Acetoacetamid-N-sulfofluorid geht aus von Amidosulfofluorid H₂NSO₂F, dem partiellen Hydrolyseprodukt des Fluorsulfonylisocyanats (DE-OS 2 453 063). Danach wird das Fluorid der Amidosulfonsäure H₂NSO₂F mit einer etwa äquimolaren Menge des Acetoacetylierungsmittels Diketen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins bei Temperaturen zwischen etwa -30 und 100°C umge­setzt; die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktions­gleichung (mit Triethylamin als Amin):

Das Acetoacetamid-N-sulfofluorid wird dann auf übliche Weise mittels einer Base, z.B. mit methanolischer KOH, zum Süßstoff cyclisiert:

Obwohl die bekannten Verfahren z.T. recht befriedigende Ausbeuten an 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-­2,2-dioxid und dessen nicht-toxischen Salzen liefern, (bis zu ca. 85 % d.Th., bezogen auf das Ausgangs-Amido­sulfonsäurehalogenid), sind sie wegen der Notwendigkeit des Einsatzes der nicht ganz einfach zugänglichen Ausgangsstoffe Chlor- bzw. Fluorsulfonylisocyanat vor al­lem für technische Belange noch verbesserungsbedürftig; die Herstellung des Chlor- und Fluor-sulfonylisocyanats erfordert nämlich wegen der z.T. ziemlich unangenehm handzuhabenden Ausgangsmaterialien (HCN, Cl₂, SO₃ und HF) erhebliche Vorsichtsmaßnahmen und Sicherheitsvorkehrungen. Der Herstellung des Chlor- und Fluor-sulfonylisocyanats liegen folgende Reaktionsgleichungen zugrunde:

HCN + Cl₂ → ClCN + HCl

ClCN + SO₃ → ClSO₂NCO

ClSO₂NCO + HF → FSO₂NCO + HCl

Der Ersatz des Amidosulfofluorids in dem Verfahren gemäß der vorerwähnten DE-OS 24 53 063 etwa durch die wesentlich leichter (z.B. aus NH₃ + SO₃) erhältliche Amidosulfon­säure H₂NSO₃H bzw. deren Salze erschien kaum erfolgver­sprechend, weil nämlich die Umsetzung des Na-Amido­sulfonats H₂NSO₃Na mit Diketen in wässrig-alkalischer Lösung überhaupt kein rein isolierbares Umsetzungsprodukt ergibt. Das bei dieser Umsetzung wohl zumindest mit ent­standene 1:1-Addukt konnte vielmehr nur in Form des Kupp­lungsproduktes mit 4-Nitrophenyldiazoniumchlorid als blaß­gelber Farbstoff gewonnen werden; vgl. Ber. 83 (1950), S. 551-558, insbesondere S. 555, letzter Absatz vor der Be­schreibung der Versuche und S. 558, letzter Absatz:

Die Acetoacetamid-N-sulfonsäure ist im übrigen ansonsten nur bzw. auch als Zwischenprodukt bei der Zersetzung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids während des Kochens in wässriger Lösung postuliert worden; vgl. die anfangs zitierte Literatur Angew. Chemie (1973) a.a.O.:

Wegen der insbesondere infolge der Notwendigkeit des Ein­satzes nicht ganz einfach zugänglicher Ausgangsstoffe vor allem für die Durchführung in technischem Maßstab nicht ganz befriedigenden Verfahren des Standes der Technik zur Her­stellung von 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-­2,2-dioxid und dessen nicht-toxischer Salze bestand somit die Aufgabe, die bekannten Verfahren entsprechend zu verbes­sern oder ein neues verbessertes Verfahren zu entwickeln.

Zur Lösung dieser Aufgabe wurde bereits vorgeschlagen das Verfahrens gemäß DE-OS 2 453 063 hauptsächlich in der Weise zu modifizieren, daß man das Amidosulfofluorid in dem be­kannten Verfahren durch Salze der Amidosulfonsäure ersetzt und das erhaltene Acetoacetylierungsprodukt nachfolgend mittels SO₃ zum Ring schließt (EP-Patentanmeldung Nr. 85 102 885.2 - Veröffentlichungsnummer 0155634 - mit Priorität der deutschen Anmeldung P 34 10 439.9 vom 22.3.1984 - HOE 84/F 064).

Die zuletzt genannte Patentanmeldung bezieht sich speziell auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3,4-di­hydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid und dessen nicht-­toxischen Salzen durch

• a) Umsetzung eines Amidosulfonsäurederivates mit einer min­destens etwa äquimolaren Menge eines Acetoacetylierungs­mittels in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in Gegenwart eines Amin- oder Phosphin-Katalysators, zu einem Acetoacetamidderivat und
• b) Ringschluß des Acetoacetamidderivats;

das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) als Amidosulfonsäurederivat ein in dem einge­setzten inerten organischen Lösungsmittel zumindest teilwei­se lösliches Salz der Amidosulfonsäure verwendet, daß man das in dieser Stufe gebildete Acetoacetamid-N-­sulfonat oder auch die freie Acetoacetamid-N-sulfonsäure in Stufe b) durch die Einwirkung der mindestens etwa äqui­molaren Menge von SO₃, gegebenenfalls in einem inerten an­organischen oder organischen Lösungsmittel, zum Ring des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids schließt

und daß man das hier in der Säureform anfallende Produkt dann

gegebenenfalls noch in einer Stufe c) mit einer Base neutralisiert.

Als dem Verfahren zugrundeliegenden Reaktionsgleichungen sind in der vorerwähnten Patentanmeldung angegeben (mit Diketen als Acetoacetylierungsmittel)

In diesem Reaktionsschema ist Stufe b) mit einer gegenüber dem Acetoacetamid-N-Sulfonat äquimolaren SO₃-Menge dargestellt. Bevorzugt wird jedoch ein SO₃-Überschuß verwendet. Dabei entsteht ein in seiner chemischen Struktur noch nicht genau bekanntes Zwischenprodukt, das jedoch mög­licherweise ein SO₃-Addukt des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-­oxathiazin-4-on-2,2-dioxids - nachfolgend als "SO₃-Addukt" bezeichnet - darstellt, welches dann noch hydrolysiert wer­den muß. In diesem Falle besteht die vorerwähnte Reaktions­stufe b) also aus 2 Teilstufen, nämlich

Die Ringschlußreaktion (b1) wird nach der vorerwähnten Patentanmeldung bei Temperaturen zwischen etwa -70 und +175°C, vorzugsweise zwischen etwa -40 und +10°C, durchge­führt; die Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 1 und 10 Stunden.

Die Hydrolyse (b2) erfolgt nach der Ringschlußreaktion durch Zugabe von Wasser oder Eis.

Die Aufarbeitung geschieht dann auf übliche Weise; näher wird die Aufarbeitung jedoch nur für den bevorzugten Fall der Verwendung von Methylenchlorid als Reaktionsmedium erläutert. In diesem Fall bilden sich nach der Hydrolyse 2 Phasen, wobei sich das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxid hauptsächlich in die organische Phase begibt. Die noch in der wässrigen Schwefelsäure be­findlichen Anteile können durch Extraktion mit einem (mit Wasser nicht mischbaren) organischen Lösungsmittel wie z.B. mit Methylenchlorid oder einem organischen Ester gewonnen werden.

Oder man destilliert nach der Zugabe von Wasser das Reak­tionslösemittel ab und extrahiert das in der Raktionsschwe­felsäure zurückbleibende 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxid mit einem besser geeigneten organi­schen Lösemittel.

Die vereinigten organischen Phasen werden z.B. mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Bei der Extraktion gegebenenfalls mitgerissene Schwefelsäure kann man durch gezielte Zugabe wässriger Lauge zur organischen Phase entfernen. Falls die Gewinnung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-­2,2-dioxids beabsichtigt ist, wird es zweckmäßig noch auf übliche Weise gereinigt (vorzugsweise durch Umkristalli­sation). Die Ausbeute liegt zwischen etwa 70 und 95 % d.Th., bezogen auf das Acetoactamid-N-sulfonat (bzw. die freie Säure).

Wenn jedoch die Gewinnung eines nicht-toxischen Salzes des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids be­absichtigt ist, folgt noch die Neutralisationsstufe c). Dazu wird die in Stufe b) in der Säureform anfallende Oxa­thiazinon-Verbindung auf übliche Weise mit einer entspre­chenden Base neutralisiert. Zu diesem Zweck werden bei­spielsweise die am Ende der Stufe b) vereinigten, getrock­neten und eingeengten organischen Phasen in geeigneten or­ganischen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, Ketonen, Estern oder Ethern oder auch in Wasser mit einer entspre­chenden Base - vorzugsweise mit einer Kaliumbase wie z.B. KOH, KHCO₃, K₂CO₃, K-Alkoholate etc., neutralisiert. Oder die Oxathiazinon-Verbindung wird aus der gereinigten orga­nischen Extraktionsphase (Stufe b) mit wässriger Kaliumbase direkt extraktiv neutralisiert. Das Oxathiazinon-Salz fällt dann, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, in kristal­liner Form aus und kann zur Reinigung noch umkristallisiert werden. Die Neutralisationsstufe verläuft mit praktisch 100 %iger Ausbeute.

Hinsichtlich der weiteren Verfahrensdetails wird auf die ausführliche Beschreibung in der genannten Patentanmeldung verwiesen.

Das Verfahren geht von einfach zugänglichen und wohlfeilen Ausgangsstoffen aus und ist außerordentlich einfach durchführbar. Die Ausbeuten des Gesamtverfahrens liegen zwischen etwa 65 und 95 % d.Th., bezogen auf das Ausgangs-­Amidosulfonat.

Im Zuge der weiteren Bearbeitung dieses Verfahrens wurde auch vorgeschlagen, sowohl die Ringschlußreaktion (b1) als auch die Hydrolyse (b2) in kurzen bis sehr kurzen Zeiten (ca. 10 Minuten bis herab in den Bereich von Sekunden und Sekundenbruchteilen) durchzuführen (Patentanmeldung P 35 27 070.5 vom 29.7.1985 - HOE 85/F 134). Die praktische Ausführung geschieht vorzugsweise in Vorrichtungen, welche für die Durchführung derartiger schnell und unter Wärmeentwicklung ablaufender Reaktionen geeignet und bekannt sind (Dünnschicht-, Fallfilm-, Sprüh­reaktoren, Rohrreaktoren mit und ohne Einbauten, etc). Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in der zu­vor genannten Patentanmeldung beschrieben. Durch diese "Kurzzeitvariante" läßt sich die technische Durchführung und insbesondere die Raum-Zeit-Ausbeute des Verfahrens er­heblich verbessern.

Schließlich wurde auch schon vorgeschlagen, anstelle der Stufen a) und b) des Verfahrens der vorerwähnten EP-Patent­anmeldung Nr. 85 102 885.2 Acetoacetamid mit der mindestens etwa 2-molaren Menge SO₃, gegebenenfalls in einem inerten anorganischen oder organischen Lösungsmittel, umzusetzen (DE-Patentanmeldung P 34 10 440.2 vom 22.3.1984 - HOE 84/F 065). Hierbei entsteht in einem Schritt wahrscheinlich zu­erst aus einem Mol Acetoacetamid und einem Mol SO₃ Aceto­acetamid-N-sulfonsäure, die dann mit einem weiteren Mol SO₃ zum 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid cyclisiert entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:

Mit überschüssigem SO₃ entsteht auch hier das "SO₃-Addukt", das zwecks Freisetzung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxids noch hydrolysiert werden muß. Die Aufarbeitung des hydrolysierten Ansatzes sowie gegebenen­falls die Überführung des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxids in dessen nicht-toxische Salze ge­schieht im Prinzip in der gleichen Weise wie dies in der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 85 102 885.2 beschrie­ben ist. Die Ausbeuteangaben für das 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid liegen zwischen etwa 30 und 90 % d.Th., bezogen auf das Ausgangs-Acetoacetamid.

Nach allen drei vorerwähnten Patentanmeldungen wird das bei der Hydrolyse des "SO₃-Addukts" in Freiheit gesetzte 6-­Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid aus der organischen Phase gewonnen, welche sich bei Verwendung ei­nes (mit Wasser nicht mischbaren) organischen Reaktions­lösemittels nach dem Wasserzusatz bildet und/oder welche bei der Extraktion der Reaktionsschwefelsäure mit organi­schen Lösemitteln entsteht. Das so gewonnene 6-Methyl-3,4-­dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid sowie auch die da­raus gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden Ba­sen erhaltenen nicht-toxischen Salze sind jedoch nicht im­mer von der erforderlichen Reinheit, so daß oft noch ver­schiedene - mit zusätzlichem Aufwand sowie auch mit Sub­stanzverlusten verbundene - Reinigungsoperationen - vor­zugsweise Umkristallisation(en) - notwendig sind.

Die in der EP-Patentanmeldung Nr. 85102885.2 erwähnte Möglichkeit der Gewinnung der Oxathiazinon-Verbindung aus der gereinigten organischen Extraktionsphase durch extrak­tive Neutralisation mit einer wässrigen Kaliumbase ist dort insbesondere in Beispiel 11 näher erläutert. Dort wird für die Reinigung der organischen Extraktionsphase zwecks Neutralisation von mitgerissener Schwefelsäure wäss­rige Lauge verwendet.

In weiterer Ausbildung der vorerwähnten Verfahren wurde nun gefunden, daß man durchweg reinere Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids er­hält, wenn man die - wie vorstehend beschrieben erhaltene - organische Phase vor ihrer weiteren Aufarbeitung durch Extraktion mit einem geringeren Volumen Wasser oder ver­dünnter wässriger Schwefelsäure, wobei Wasser bevorzugt ist, reinigt.

Erfindungsgegenstand ist daher ein Verfahren zur Herstel­lung der nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids durch Ringschluß eines Acetoacetamid-Derivates und Neutralisation mit Basen; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

- daß man als Acetoacetamid-Derivat Acetoacetamid-N-­sulfonsäure oder deren Salze - gelöst in einem mit Was­ser nicht mischbaren inerten organischen Lösemittel­verwendet,

- daß man den Ringschluß durch die Einwirkung der minde­stens etwa äquimolaren Menge SO₃ - gegebenenfalls in gleicher Weise gelöst in einem mit Wasser nicht misch­baren inerten organischen Lösemittel oder auch in einem inerten anorganischen Lösemittel - durchführt,

- daß man im Falle des Einsatzes einer mehr als äquimola­ren Menge SO₃ das nach der Ringschlußreaktion als SO₃-­Addukt anfallende 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-­4-on-2,2-dioxid hydrolysiert,

- daß man die vorliegende oder bei der Hydrolyse sich ab­sondernde organische Phase durch Extraktion mit einem geringeren Volumen Wasser oder verdünnter wässriger Schwefelsäure - vorzugsweise nur mit Wasser - reinigt

- und daß man aus der so gereinigten organischen Phase die nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids durch Neutralisation mit Basen gewinnt.

Das glatte Gelingen des Ringschlusses der Acetoacetamid-­N-sulfonsäure und von deren Salzen mit SO₃ ist sehr über­raschend, weil die unter Ringschluß erfolgende Wasser- bzw. Basen-Abspaltung nämlich mit anderen Wasser- bzw Basen-abspaltenden Mitteln wie z.B. P₂O₅, Acetanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Thionylchlorid etc. nicht oder jedenfalls praktisch nicht gelingt, wie bereits in der vor­erwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 85 102 885.2 anhand eines Vergleichsbeispiels (mit P₂O₅) gezeigt werden konnte.

Außerdem ist überraschend, daß die nach dem Verfahren er­haltenen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-­4-on-2,2-dioxids in außerordentlich reiner Form (Rein­heitsgrad durchweg über 99 %) anfallen, weil durchaus nicht ohne weiteres zu erwarten war, daß durch eine einfa­che Extraktion der organischen Phase mit Wasser oder mit verdünnter wässriger Schwefelsäure praktisch alle stören­den Verunreinigungen entfernt werden.

Die Herstellung der Ausgangs-Acetoacetamid-N-sulfonsäure und von deren Salzen erfolgt bevorzugt nach Stufe a) des Ver­fahrens der vorerwähnten EP-Patentanmeldung Nr. 85 102 885.2 durch Umsetzung der Li- oder Ammonium-Salze der Amidosulfonsäure mit Diketen in inerten organischen Lö­sungsmitteln. Hierbei werden Lösungen der Li- und Ammonium-­Salze der Acetoacetamid-N-sulfonsäure erhalten, welche als solche direkt für die Ringschlußreaktion mit SO₃ eingesetzt werden können.

Für die genannte Ringschlußreaktion können natürlich auch andere Salze der Acetoacetamid-N-sulfonsäure - insbesondere Alkali- und Erdalkalisalze - verwendet werden. Der Einsatz der freien Acetoacetamid-N-sulfonsäure bringt gegenüber den Salzen kaum Vorteile.

Wie die Salze, so kann auch die freie Acetoacetamid-N-­sulfonsäure gleich in der entsprechenden Lösung wie sie bei der Herstellung anfällt, für die Ringschlußreaktion einge­setzt werden. Als Lösung wie sie bei der Herstellung an­fällt, kann auch die Lösung der beim Verfahren der DE-­Patentanmeldung P 34 10 440.2 (HOE 84/F 065) wohl interme­diär gebildeten freien Acetoacetamid-N-sulfonsäure betrach­tet werden.

Als inerte organische Lösemittel für die Acetoacetamid-N-­sulfonsäure oder für deren Salze kommen zweckmäßig aus der Reihe der in den vorerwähnten Patentanmeldungen aufgeführ­ten inerten organischen Lösemittel diejenigen infrage, welche mit Wasser nicht mischbar sind; d.s.

halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, Tetrachlorethylen, Tri­chlor-fluorethylen etc.;

Kohlensäureester mit niederen aliphatischen Alkoholen, vor­zugsweise mit Methanol oder Ethanol;

Nitroalkane, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, inbeson­dere Nitromethan; und

alkylsubstituierte Pyridine, vorzugsweise Collidin, etc.

Die organischen Lösemittel können sowohl einzeln als auch in Mischung eingesetzt werden.

Besonders bevorzugte Lösemittel sind halogenierte aliphati­sche Kohlenwassersoffe, insbesondere Methylenchlorid.

Die Konzentration der Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen im inerten Lösemittel ist nicht kritisch, wird aber einerseits begrenzt durch die Löslichkeit, anderer­seits durch Wirtschaftlichkeitsüberlegungen, da bei hoher Verdünnung viele Lösemittel nachher wieder abgetrennt und aufgearbeitet werden muß. Im allegemeinen sind Konzentra­tionen zwischen etwa 0,1 und 2 Mol Acetoacetamid-N-sulfon­säure oder von deren Salzen pro Liter zweckmäßig.

Das SO₃ kann sowohl in fester oder flüssiger Form als auch durch Einkondensation von SO₃-Dampf zugegeben werden. Be­vorzugt ist jedoch der Zusatz in gelöster Form, und zwar gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren inerten organi­schen Lösemittel oder auch in einem inerten anorganischen Lösemittel.

Als mit Wasser nicht mischbare inerte organische Lösemittel kommen im Prinzip die gleichen in Frage, welche auch für die Lösung der Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder von deren Salzen verwendet werden.

Als inerte anorganische Lösemittel können beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure oder flüssiges SO₂ eingesetzt werden. Auch die Menge des für das SO₃ eingesetzten inerten Lösemittels ist im Prinzip nicht kritisch. Wenn ein Löse­mittel eingesetzt wird, soll lediglich eine ausreichende Lösung des SO₃ gewährleistet sein; nach oben ist die Menge des Lösemittels von Wirtschaftlichkeitserwägungen begrenzt. Günstige Konzentrationen liegen bei etwa 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 15 bis 30 Gew.-% SO₃.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird so­wohl für die Acetoacetamid-N-sulfonsäure bzw. deren Salze als auch für das SO₃ das gleiche inerte Lösemittel, vor­zugsweise aus der Gruppe der halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe, insbesondere nur Methylenchlorid, verwendet.

Das Molverhältnis von Acetoacetamid-N-sulfonsäure bzw. -sulfonat:SO₃ kann zwar etwa 1:1 sein, bevorzugt ist aber ein bis zu etwa 20-facher SO₃-Überschuß, vorzugsweise ein etwa 3- bis 10-facher, insbesondere etwa 4- bis 7-facher molarer Überschuß.

Die Durchführung der Ringschlußreaktion erfolgt ansonsten im Prinzip in der gleichen Weise und unter den gleichen Be­ dingungen wie dies in den vorerwähnten 3 Patentanmeldungen beschrieben ist.

Wenn die Acetoacetamid-N-sulfonsäure oder deren Salze und das SO₃ in äquimolarer Menge eingesetzt werden, entsteht - wie aus den anfangs wiedergegebenen Reaktionsschemata er­sichtlich ist - kein "SO₃-Addukt". Eine Hydrolyse ist daher in diesem Fall nicht erforderlich.

Im Falle des Einsatzes der Ausgangsverbindungen - gelöst in inerten organischen Lösungsmitteln - stellt der Re­aktionsansatz dann die organische Phase dar, welche ohne weitere Trennoperationen oder gegebenenfalls nach Abtren­nung ausgefallener Salze, gleich der erfingungsgemäßen Weiterverarbeitung zugeführt werden kann.

Wenn das Ausgangs-SO₃ gelöst in einem inerten anorgani­schen Lösemittel wie z.B. in konz. Schwefelsäure einge­setzt wird, muß nach beendeter Ringschlußreaktion die or­ganische Phase entsprechend abgetrennt werden.

Im bevorzugten Fall des Einsatzes von Acetoacetamid-N-­sulfonsäure oder von deren Salzen und SO₃ im Molverhältnis 1: mehr als 1 entsteht bei der Ringschlußreaktion ein "SO₃-Addukt", aus dem das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxid durch Hydrolyse freigesetzt werden muß. Die Hydrolyse erfolgt durch Zugabe von Wasser oder Eis, zweckmäßig in einer - im Verhältnis zum angewandten SO₃-Überschuß - etwa 2- bis 6-fachen molaren Menge.

Nach der Hydrolyse liegt dann ein 2- oder (wenn bereits 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid aus­gefallen ist) 3-Phasengemisch vor. Das 6-Methyl-3,4-­dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid befindet sich im wesentlichen gelöst in der organischen und in der Schwe­felsäurephase. Die organische Phase wird dann abgetrennt.

Vorzugsweise wird die wässrig-schwefelsaure Phase - zusam­men mit gegebenenfalls ausgefallenem 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid - noch mit einem mit Was­ser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel -­insbesondere dem gleichen, in dem auch die Ringschlußreak­tion durchgeführt wurde - extrahiert und mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt.

Falls das für die Ringschlußreaktion verwendete inerte or­ganische Lösungsmittel etwa durch Verdampfung gemäß der "Kurzzeitvariante" nach Patentanmeldung P 35 27 050.5 (HOE 85/F 134) bereits entfernt ist, befindet sich das 6-Methyl-­3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid hauptsächlich gelöst nur in der Schwefelsäurephase. In diesem Fall müßte das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid mit einem inerten organischen Lösungsmittel der vorher be­schriebenen Art für die erfindungsgemäße Aufarbeitung wie­der möglichst vollständig extrahiert werden.

Die von der wässrig-schwefelsauren Phase abgetrennte orga­nische Phase bzw. die entsprechenden vereinigten organi­schen Phasen werden sodann durch Extraktion mit einem ge­ringeren Volumen Wasser oder verdünnter wässriger Schwe­felsäure gereinigt; bevorzugt ist die Reinigung nur mit Wasser. Wenn für die Reinigung verdünnte wässrige Schwe­felsäure verwendet wird, ist solche einer Konzentration zwischen etwa 2 und 20 % bevorzugt.

Das Volumenverhältnis der organischen Phase zur wässrigen bzw. wässrig-schwefelsauren Extraktionsphase liegt im all­gemeinen bei etwa (20-5):1. Auch mit wesentlich geringeren Wassermengen kann jedoch oft noch eine effektvolle Reini­gung erzielt werden.

Die Extraktion erfolgt im einfachsten Fall durch Rühren der beiden Phasen in einem Rührkolben oder einem Rührkes­sel; als spezielle Vorrichtungen kommen im Prinzip alle technischen Extraktionsapparate in Frage wie z.B. Mixer-­Settler-Apparaturen, Siebbodenkolonnen, Füllkörperkolon­nen, Karr-Kolonnen etc. Auch Mischelemente wie z.B. stati­sche Mischer können zur Intensivierung des Kontakts der Extraktionsphasen herangezogen werden.

Die Extraktion kann sowohl diskontinuierlich als auch kon­tinuierlich durchgeführt werden.

Der Anteil an extrahiertem 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-­oxthiazin-4-on-2,2-dioxid liegt im allgemeinen je nach der eingesetzten Wassermenge zwischen etwa 2 und 30 (Gew.)-%. Für die Wirtschaftlichkeit des Gesamtverfahrens ist es von Bedeutung, die Wasserphase (mit den relativ geringen Mengen an extrahiertem 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-­on-2,2-dioxid) wieder in die Hydrolyse des "SO₃-Addukts" zurückzuführen. Dies kann sowohl chargenweise als auch kontinuierlich erfolgen.

Aus der gereinigten organischen Phase bzw. den gereinigten vereinigten organischen Phasen werden die nicht-toxischen Salze des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-­dioxids durch Neutralisation mit Basen gewonnen. Als Basen kommen hier diejenigen mit nicht-toxischen Kationen in Frage. Bevorzugt sind Kaliumbasen (Lösungen von KOH, KHCO₃, K₂CO₃ etc.), insbesondere KOH.

Die Neutralisation des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxa­thiazin-4-on-2,2-dioxids und die Gewinnung von dessen nicht-toxischen Salzen aus der das 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid enthaltenden gereinigten organischen Phase geschieht mit Vorteil z.B. durch Ein­dampfen der organischen Phase, Aufnahme des Rückstandes in Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, Neutra­lisation mit wässriger oder wässrig-alkoholischer Base und Kristallisation aus dieser Lösung,

oder etwa auch durch intensiven Kontakt der gereinigten organischen Phase bzw. der entsprechenden vereinigten or­ganischen Phasen mit wässriger Lauge. Der intensive Kon­takt erfolgt im allgemeinen nach Art und Weise einer Ex­traktion nach den hierfür üblichen Verfahren in den übli­chen Vorrichtungen, wie sie bereits voranstehend be­schrieben wurden. Auch Mischelemente wie z.B. statische Mischer können hier verwendet werden.

Bei der Neutralisation wird im allgemeinen so viel Base zugesetzt, bis die wässrig-alkoholische bzw. die nur wässrige Phase einen pH-Wert von etwa 5 bis 12, vorzugs­weise etwa 8 bis 11 erreicht. Aus der wässrig-alkoho­lischen bzw. nur wässrigen Phase wird das 6-Methyl-3,4-­dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid-Salz dann auf übliche Weise (durch Kristallisation) gewonnen.

Wenn man für die Neutralisation beim intensiven Kontakt der gereinigten organischen Phasen mit wässrigen Basen z.B. verdünnte wässrige KOH einer Konzentration zwischen etwa 1 und 10 %, vorzugsweise etwa 4 bis 8 %, verwendet, erfolgt die Salzgewinnung nach der Abtrennung der wässri­gen Phase durch deren Einengung und Abkühlung, wobei kri­stallines Acesulfam K ausfällt, das normalerweise nach dem Trocknen einen Reingehalt von über 99,5 % aufweist. Der Rest (ca. 0,5 %) ist Kaliumsulfat.

Wenn man die Neutralisation mit konzentrierterer wässriger KOH - d.h. Kalilauge einer Konzentration zwischen etwa 10 und 50 %, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 35 % - durch­führt, kristallisiert ein Teil des gebildeten Acesulfam K gleich während des intensiven Kontakts der Kalilauge mit der entsprechenden gereinigten organischen Phase direkt aus. Auch dieses Produkt besitzt einen Reinheitsgrad von normalerweise über 99,5 %. Durch Einengen und gegebenen­falls Abkühlung der wässrigen Lösung wird das weitere Ace­sulfam K gewonnen.

Es ist von Vorteil die beiden voranstehend beschriebenen Neutralisationsstufen so durchzuführen, daß der intensive Kontakt der wässrigen Base mit der organischen Phase sehr rasch - vorzugsweise in Zeiten von etwa 1 sec bis 60 sec., insbesondere von etwa 2 bis 10 sec. - erfolgt. Dies hat eine Steigerung der Raum-Zeit-Ausbeute dieser Stufe zur Folge. Als Vorrichtungen hierfür kommen z.B. Dünnschicht­reaktoren, Fallfilmreaktoren oder Mischelemente in Betracht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Neutralisation des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids besteht darin, daß man aus der diese Verbindung enthalten­den (gereinigten) organischen Phase das organische Lö­sungsmittel unter gleichzeitiger Zugabe von Wasser ver­dampft und die dabei erhaltene wässrige Lösung des 6-­Mehtyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids mit einer Base, vorzugsweise mit einer Kaliumbase, insbesonde­re mit KOH, neutralisiert. Diese Ausführungsform funktio­niert aber nur, wenn die entsprechende organische Phase Lösemittel mit Siedepunkten unter 100°C (bei Normaldruck) enthält, da andernfalls noch das zudosierte Wasser gleich mit verdampfen würde. Bevorzugte Vorrichtungen für diese Ausführungsform sind Geräte zur schnellen Verdampfung, wie z.B. Dünnschichtverdampfer oder Fallfilmverdampfer.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung be­steht darin, daß man zur Neutralisation des 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxids aus der diese Verbindung enthaltenden (gereinigten) organi­schen Phase das organische Lösemittel unter gleichzeitiger Zugabe einer wässrigen Base, vorzugsweise einer wässrigen Kaliumbase, insbesondere von wässriger KOH, verdampft. Auch diese Ausführungsform funktioniert nur, wenn die or­ganischen Lösemittel Siedepunkte unter 100°C (bei Normal­druck) aufweisen. Bevorzugte Vorrichtungen für diese Aus­führungsform sind ebenfalls Geräte zur schnellen Verdamp­fung, wie z.B. Dünnschichtverdampfer oder Fallfilmver­ dampfer. Es resultiert hier eine erhitzte wässrige Lösung, aus der beim Abkühlen sowie gegebenenfalls Eindampfen das 6-Methyl-3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4on-2,2-dioxid-Salz auskristallisiert.

Bei allen voranstehenden Ausführungsformen der Neutralisa­tion können Ausbeuten (= Isolierungsgrad) von durchweg et­wa 80 - 90 %, bezogen auf das vor der Neutralisation in der organischen Phase vorhandene 6-Methyl-3,4-dihydro-­1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid, erreicht werden. Falls gewünscht, kann die Ausbeute durch zusätzliches Eindampfen der nach Abtrennen des Acesulfams K anfallenden wässrigen Phasen noch gesteigert werden. Bezogen auf die Ausgangs-­Acetoacetamid-N-sulfonsäure bzw. -sulfonate liegen die Ausbeuten um den Faktor der Reaktionsausbeute niedriger.

Für extreme Reinheitsforderungen kann das Acesulfam K noch zusätzlich aus Wasser umkristallisiert werden, gegebenen­falls in Gegenwart von Aktivkohlen.

Die folgenden Beispiele sollen der weiteren Erläuterung der Erfindung dienen. In den Beispielen wird 6-Methyl-­3,4-dihydro-1,2,3-oxathiazin-4-on-2,2-dioxid mit "ASH", dessen Kaliumsalz mit "ASK" abgekürzt.

Herstellung des für die Beispiele verwendeten Ausgangs-­Acetoacetamid-N-sulfonats

97,1 g (1,0 Mol) Amidosulfonsäure wurden in 1,0 l Methy­lenchlorid suspendiert. Unter Rühren wurden 106 g (1,05 Mol) Triethylamin zugefügt, wobei die Amidosulfonsäure als Triethylammoniumsalz in Lösung ging. Nach Zugabe von 6 g (0,1 Mol) Eisessig wurden unter Rühren bei einer Innen­temperatur von 15°C 93,8 g (1,08 Mol) 97 %iges Diketen in­nerhalb von 1 Stunde eingetropft. Nach HPLC (= Hochdruck­flüssig-Chromatographie)-Analyse lag die Ausbeute an Aceto­acetamid-N-sulfonat bei 90 %. Die so erhaltene Lösung wurde direkt für die weitere Umsetzung eingesetzt.

Beispiel 1

Ringschluß und Hydrolyse

In einem Rundkolben mit Stickstoff-Überlagerung wurden 400 ml einer 15 %igen Lösung von SO₃ in CH₂Cl₂ vorgelegt. Bei einer Innentemperatur von -30°C (Isopropanol/Trockeneis-­Kühlung: -40 bis -50°C) wurden unter Rühren innerhalb von 25 Min. 1850 ml der SO₃/CH₂Cl₂-Lösung (15 %ig) und gleich­zeitig die oben beschriebene Lösung von Acetoacetamid-N-­sulfonat in CH₂Cl₂ zugetropft.

Zur Hydrolyse wurden unter starker Außenkühlung, beginnend bei -30°C, innerhalb von ca. 30 Min. 500 ml Wasser eingetropft. Die Temperatur stieg hierbei rasch von -30°C auf 0°C an; später wurde sie bei 0 bis +5°C gehalten.

Herstellung einer ASH/Methylenchlorid-Lösung

Bei 5°C wurde die organische Phase abgetrennt und die wäss­rige, schwefelsaure Phase noch zweimal mit je 1,0 l CH₂Cl₂ extrahiert. Es wurde eine Lösung von 132 g ASH in 5,0 l Methylenchlorid (= 1,9 %ige Lösung) erhalten. Ausbeute: 81 % (bezogen auf Amidosulfonsäure).

Gewinnung von ASK

2,5 l dieser ASH/Methylenchlorid-Lösung wurden 2 Stunden lang mit 250 ml Wasser gerührt. Die organische Phase wurde dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in dersel­ben Gewichtsmenge Methanol gelöst und danach mit 20 %iger KOH/Methanol auf pH 8 - 10 gebracht (= KOH/Methanol-­Fällung). Nach Abfiltrieren und Trocknen wurden 69,5 g ASK isoliert (Ausbeute: 85 %, bezogen auf 66 g eingesetztes ASH).

Vergleich:

2,5 l der wie vorstehend beschrieben hergestellten 1,9 %­igen ASH/Methylenchlorid-Lösung wurden ohne weitere Reini­gungsoperationen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in derselben Gewichtsmenge Methanol gelöst und danach mit 20 %iger KOH/Methanol auf pH 8 bis 10 gebracht. Nach Abfil­trieren und Trocknen wurden 96,5 g Roh-ASK isoliert (Ausbeute: 98 %, bezogen auf 66 g eingesetztes ASH), das zu 83 % aus ASK bestand mit einem K₂SO₄-Gehalt von 8,8 % (bezogen auf ASK)

Beispiel 2

Rückführung der bei der Extraktion der organischen ASH-­Phase mit Wasser anfallenden wässrige Phase in die Hydroly­sestufe.

Für die Ringschlußreaktion wurde jeweils 1/10 der Menge der Einsatzprodukte wie in Beispiel 1 beschrieben eingesetzt. Die anfallende ASH/Methylenchlorid-Lösung (500 ml) wurde dann jeweils mit 50 ml Wasser 2 Stunden lang gerührt. Die hierbei anfallende Wasserphase wurde dann für die Hydrolyse des nächsten Versuchs eingesetzt.

Nach 10 Versuchen mit 9 Rückführungen der Wasserphase wur­den durch KOH/Methanol-Fällung (siehe Beispiel 1) die in Tabelle 1 zusammengestellten ASK-Proben isoliert.

Beispiel 3

Extraktive Neutralisation der ASH/Methylenchlorid-Phase mit 7 %iger Kalilauge.

5,0 l der nach Beispiel 1 hergestellten 1,9 %igen ASH/Methylenchlorid-Lösung wurden 2 Stunden lang mit 500 ml Wasser gerührt. Die organische Phase (112 g ASH enthal­tend) wurde abgetrennt und mit 600 g 7 %iger Kalilauge 1,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die wässrige Pha­se abgetrennt. Von dieser Lösung wurden im Vakuum (60 mbar) 490 g Wasser abdestilliert. Nach Abkühlen des Rück­standes auf 0°C, Abfiltrieren und Trocknen wurden 115,7 g ASK isoliert.

Ausbeute: 84 % (bezogen auf 112 g ASH).

Nach weiterem Eindampfen der Kristallisationsmutterlauge wurden weitere 13,0 g ASK isoliert.

Ausbeute: 9% (bezogen auf 112 g ASH).

Beispiel 4

Extraktive Neutralisation der ASH/Methylenchlorid-Phase mit 30 %iger Kalilauge im Rührkolben.

5,0 l der nach Beispiel 1 hergestellten ASH/Methylen­chlorid-Lösung wurden 2 Stunden lang mit 500 ml Wasser ge­rührt. Die organische Phase (= 112 g ASH) wurde abgetrennt und 0,5 Stunden lang mit 144,0 g 30 %iger KOH gerührt. An­schließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Nach dem Trocknen wurden 112,8 g ASK erhalten.

Ausbeute: 81,5 % (bezogen auf 112 g ASH).

Beispiel 5

Extraktive Neutralisation der ASH/Methylenchlorid-Phase mit 30 %iger Kalilauge in einem Dünnfilmreaktor.

Die Apparatur bestand aus einem handelsüblichen Labordünn­schichtverdampfer mit einer effektiven Länge von 22 cm und einer effektiven Fläche von 160 cm², der als Dünnfilmreak­tor betrieben wurde. In diesen Reaktor wurden 2,5 l der wie in Beispiel 4 mit Wasser behandelten ASH/Methylenchlorid-­Lösung und gleichzeitig 65,4 g 30 %ige KOH innerhalb von einer Stunde eingepumpt (Rotordrehzahl ca 800 UpM). Mittels einer Saugnutsche wurde aus dem den Reaktor verlassenden Reaktionsgemisch kontinuierlich das entstandene ASK abfiltirert. Nach Trocknen erhielt man 56,1 g ASK.

Ausbeute: 81 % (bezogen auf 56 g ASH).

Aus dem Totvolumen des Reaktors und den Volumenströmen der Einsatzprodukte errechnet sich eine mittlere Verweilzeit von 2,5 sec.

Beispiel 6

Abdestillieren des CH₂Cl₂ in einem Dünnschichtverdampfer unter Zusatz von Wasser.

Die Apparatur bestand aus einem handelsüblichen Labordünn­schichtverdampfer mit einer effektiven Länge von 22 cm und einer effektiven Fläche von 160 cm². Bei einer Temperatur des Heizmantels von 115°C wurden 5,0 l/h einer wie in Bei­spiel 3 mit 500 ml Wasser behandelten ASH/CH₂Cl₂-Lösung ( 112 g ASH) und gleichzeitig 180 g Wasser/h in den Verdampfer fließen gelassen. Die aus dem Verdampfer ablau­fende ca. 60 %ige ASH/Wasser-Lösung wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 78,5 g 50 %iger Kalilauge unter Rühren neutralisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wurden 110,7 g ASK isoliert.

Ausbeute: 80 % (bezogen auf 112 g ASH).

Nach weiterem Eindampfen der Kristallisations-Mutterlauge wurden nochmals 12,0 g ASK isoliert. Ausbeute: 9 % (bezogen auf 112 g ASH).

Beispiel 7

Abdestillieren des CH₂Cl₂ in einem Dünnschichtverdampfer unter Zusatz von Kalilauge.

In dieselbe Apparatur wie in Beispiel 6 wurden bei einer Temperatur des Heizmediums von 115°C 5,0 l/h der gleichen ASH/CH₂Cl₂-Lösung wie in Beispiel 6 und gleichzeitig 250 g 16 %ige Kalilauge eingespeist. Aus dem Verdampfer lief ei­ne homogene wässrige ASK-Lösung ab (T = 105°C). Nach Ab­kühlen dieser Lösung auf 0°C wurde das auskristallisierte ASK abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 127,2 g (92 %). (bezogen auf 112 g ASH).