Die Erfindung betrifft einen Biofliessbettreaktor, d. h. einen Flüssig-Feststoff-Wirbelschichtreaktor für biologi­sche Systeme, mit Umwälzmitteln, einer Kreislaufrückfüh­rung und einer Konditionierungsvorrichtung. Solche Bio­fliessbettreaktoren sind z. B. aus der PCT-Anmeldung WO 86/05 202 bekannt. Hier wird ein Teil des Fluids in einer Seitenschlaufe aus dem Reaktorraum herausgeführt, dort in einer externen Konditionierungsvorrichtung bezüg­lich Temperatur oder zur stofflichen Zusammensetzung ver­ändert und das so behandelte Fluid wieder in den Reaktor­raum zurückgeführt. Diese bekannten Biofliessbettreaktoren weisen jedoch noch wesentliche Mängel und Beschränkungen auf. Dies sowohl bezüglich hydrodynamischen als auch der biologischen Reaktionseigenschaften. So sind z. B. Homo­genität und Stabilität des Fliessbetts noch mangelhaft, und es treten Rückvermischung und Channeling auf. Infolge hoher Expansionen ist auch die volumetrische Produktivität noch bescheiden. Durch diese ungünstigen hydrodynamischen Bedingungen werden die sehr scherempfindlichen biologi­schen Zellen beeinträchtigt oder geschädigt. Dadurch wird auch die Qualität der biologischen Reaktionen und der Re­aktionsprodukte beeinträchtig. Mit dieser externen, stu­fenweisen Konditionierung ist es nicht möglich, homogene Bedingungen unter Vermeidung von schädlichen Konzentra­tions- und Temperaturgradienten zu erreichen. Die Kondi­tionierung und die Durchflussgeschwindigkeit sind bei die­sen bekannten Systemen gekoppelt und können daher nicht je separat optimal eingestellt werden. Vor allem ist auch eine Vergrösserung vom Laborfliessbettreaktor auf grössere Produktionseinheiten kaum möglich, oder nur in sehr be­schränktem Masse und durch aufwendige mehrstufige Kondi­tionierungsschritte.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Biofliessbettreaktor zu schaffen, welcher diese hydrodyna­mischen und biologischen Probleme weitgehend überwindet. Der neue Reaktor soll sowohl ein homogenes, stabiles Fliessbett mit geringer Expansion als auch eine optimale, gleichmässige Konditionierung mit minimalen Temperatur- und Konzentrationsgradienten aufweisen. Die Konditionie­rung und die Strömungsgeschwindigkeit im Reaktionsraum sollen entkoppelt und separat optimierbar sein. Die volu­metrische und die biologische Produktivität sollen wesent­lich erhöht und ein scale up möglich sein.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass beim Biofliessbettreaktor mindestens eine Konditionierungs­vorrichtung im Reaktorraum angeordnete Einbauten aufweist, welche in der Form von statischen Mischern angeordnet sind, dass die Einbauten einen, durch eine Wandung vom Reaktor­raum getrennten Innenraum für ein Konditionierungsmittel aufweisen und dass der Innenraum an ein externes Konditio­nierungssystem angeschlossen ist.

Durch die Ausbildung der Einbauten in der Form von stati­schen Mischern werden im ganzen Reaktorraum optimale und die Mikroorganismen schonende hydrodynamische Bedingungen geschaffen und durch die Ausbildung als Konditionierungsvorrichtung gleichzeitig eine homogene und optimale Konditionierung ermöglicht. Damit werden geringe Expansionen, mehrfach höhere volumetrische und biologische Produktivitäten und verbesserte Reaktionsqualitäten er­reicht.

In den abhängigen Ansprüchen werden vorteilhafte Ausbil­dungen der Erfindung offenbart. So können durch eine dem Konditionierungssystem zugeordnete Steuerungseinheit und durch im Reaktorraum angeordnete Sensoren optimale Bedin­gungen ermittelt und auch automatisch eingehalten werden. Durch Anordnung der Einbauten in mehreren übereinanderlie­genden Zonen unterschiedlicher Orientierung kann die Homo­genisierung des Fliessbetts weiter verbessert werden.

Die Wandungen der Einbauten sind auf das Konditionierungs­mittel abgestimmt. Zur Stoffaustauschkonditionierung kön­nen die Einbauten eine für den zu tauschenden Stoff permeab­le Wandung aufweisen. Zur blasenfreien Begasung des Reak­torraums kann der Innenraum mit einer Begasungsquelle als Konditionierungssystem verbunden sein. Zur thermischen Konditionierung des Reaktorraums können die Einbauten eine undurchlässige, aber wärmeleitende Wandung aufweisen, wo­bei der Innenraum mit einem äusseren Heiz- oder Kühlsystem verbunden ist.

Die Einbauten können einfacherweise rohrförmig, platten­förmig oder als sich kreuzende Stege ausgeführt sein, oder sie können auch aus einem über eine Trägerstruktur abge­wickelten Schlauchzug bestehen. Die Einbauelemente weisen vorteilhafterweise einen Winkel von mindestens 10^o zur Hauptströmungsrichtung im Reaktorraum auf. Oft kann auch ein Winkel von mindestens 45^o besonders günstige, geringe Expansionswerte ergeben.

Es können auch zwei oder mehr voneinander unabhängige Kon­ditionierungsvorrichtungen vorgesehen sein, welche je Ein­bauten im Reaktorraum, eine Wandung und einen Innenraum mit einem separaten Konditionierungssystem aufweisen. So kann etwa mit einer ersten Konditionierungsvorrichtung dem Reaktorraum ein Konditionierungsmittel (z. B. O₂) zuge­führt und mit der zweiten Konditionierungsvorrichtung ein Reaktionsprodukt (z. B. NH₄) aus dem Reaktorraum abgeführt werden. Zusätzlich kann auch noch eine thermische Kondi­tionierungsvorrichtung vorgesehen sein.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbei­spielen im Zusammenhang mit den Zeichnungen näher erläu­tert. Dabei zeigt:

• Fig. 1 einen erfindungsgemässen Bioreaktor mit Konditionierungsvorrichtung;
• Fig. 2a, 2b schematisch Vermischungswirkung und Anord­nung einer Konditionierungsvorrichtung im Reaktorraum;
• Fig. 3 ein weiteres Beispiel mit verschiedenen Zonen und mit zwei Konditionierungsvorrich­tungen;
• Fig. 4 eine Anordnung von Konditonierungseinbau­ten;
• Fig. 5 den Verlauf von Expansionen in Funktion der Durchströmungsgeschwindigkeit;
• Fig. 6 Verläufe von Konzentrationen und Temperatu­ren in Funktion der Höhe im Reaktorraum;
• Fig. 7 bis 10 verschiedene Beispiele von Konditionierungs­einbauten im Reaktorraum.

Ein Biofliessbettreaktor in Fig. 1 weist einen Reaktorraum 2, eine Rückflussleitung 8 zum Betreiben im Kreislauf, mit einem Antrieb 5 versehene Umwälzmittel 9 und eine Kondi­tionierungsvorrichtung 3 auf. Am oberen Ausgang des Reak­torraums 2 mit Hauptströmungsrichtung 1 ist eine Ableitung 36 für mindestens einen Teil der Reaktionsprodukte ange­ordnet und vor dem Eingang des Reaktorraums ermöglicht eine Zuleitung 34 die Zufuhr von Ausgangsstoffen und Trä­gerflüssigkeit. Sowohl die Zuleitung 34 als auch die Ab­leitung 36 sind zur Dosierung mit einstellbaren Ventilen versehen, welche mit einer Steuer-/Regeleinheit 28 verbun­den und von dieser steuerbar sind. Die Einbauten 3 der Konditionierungsvorrichtung im Reaktorraum 2 bestehen aus einer Vielzahl von Elementen, welche in Form von stati­schen Mischern ausgebildet bzw. angeordnet sind. Dabei sind die Einbauelemente hohl, d.h. sie weisen einen ge­meinsamen Innenraum 4 auf, welcher durch eine Wandung 6 vom Reaktorraum getrennt ist. Der Innenraum 4 ist mit ei­nem externen Konditionierungssystem 7 verbunden, wobei ein Konditionierungsmittel vom externen Konditionierungssystem 7 in den Innenraum 4 der Einbauten im Reaktorraum geführt wird. Diese Konditionierung kann Zufuhr und/oder Abfuhr von verschiedenen Stoffen in den bzw. aus dem Reaktorraum 2 umfassen. Bei thermischer Konditionierung wird ein Heiz­mittel oder ein Kühlmittel in den Innenraum 4 im Reaktor­raum geführt. Die Steuerung des Konditionierungssystems 7 erfolgt durch eine zugeordnete Steuer-/Regeleinheit 28 mit Anzeige- und Registrierelementen. Dabei wird der Einfluss der Konditionierung im Reaktorraum durch Sensoren 31, 32, 33 erfasst und in die Steuereinheit 28 übermittelt. Diese Sensoren messen die für Bioreaktionen wichtigen Grössen wie Konzentrationen verschiedener Stoffe, Temperaturen, pH-Werte und Partialdrücke. Durch entsprechende Anordnung der Sensoren 31 bis 33 kann auch die räumliche Verteilung dieser Messgrössen im Reaktorraum ermittelt werden. Damit können insbesondere die Homogenität der Reaktionen, auf­tretende Gradienten und allfälliges lokales Ueberschreiten von vorgegebenen Grenzwerten erfasst werden.

So können z.B. mehrere gleichartige Sensoren 31 für eine bestimmte Konzentrationsmessung auf verschiedenen Höhen im Reaktorraum angeordnet sein, wie in Fig. 3 dargestellt. Eine Anordnung der Einbauten und deren mechanische Misch- und Homogenisierungswirkung bezogen auf die Haupt-Strö­mungsrichtung 1 wird in den Figuren 2a,b dargestellt. Fi­gur 2a zeigt eine Ansicht in Strömungsrichtung 1. Die bei­den übereinanderliegenden Zonen 18, 19 sind dabei in un­terschiedlicher Orientierung im Reaktorraum 2 angeordnet. Die Einbauelemente der unteren Zone 18 sind abwechselnd in Querrichtung X, je nach links 11a bzw. nach rechts 11b orientiert. Die Einbauelemente der oberen Zone 19 sind dagegen abwechselnd in dazu senkrechten Richtungen Y, 12a, 12b, orientiert. Alle Elemente weisen dabei zur Hauptströ­mungsrichtung 1 einen Winkel W von mindestens 10^o vorzugs­weise oft sogar von mindestens 45^o auf (Fig. 2b und 8).

Es können mehr als zwei Zonen unterschiedlicher Orientie­rung vorgesehen sein. In Fig. 3 und 4 sind es 4 Zonen 18, 19, 20, 21, welche mit zwei externen, separaten Konditionie­rungssystemen 7 und 17 verbunden sind. Dabei sind die Ein­bauten 3 mit Innenraum 4, Wandung 6 und einem ersten Kon­ditionierungsmittel mit dem Konditionierungssystem 7 ver­bunden. Ein zweites Konditionierungsmittel des Koditionie­rungssystems 17 fliesst durch den Innenraum 14 mit Wandung 16 der Einbauten 13. Die Konditionierungseinbauten 3 sind hier in den Zonen 18, 19, 20 und die Einbauten 13 in den Zonen 19, 20, 21 des Reaktorraums angeordnet. Die beiden unabhängigen Konditionierungsvorrichtungen 3, 4, 6, 7 bzw. 13, 14, 16, 17 werden beide von der gemeinsamen Steuerungs­einheit 28 gesteuert und koordiniert. Fig. 4 zeigt in ei­nem Ausschnitt aus Zone 20 von Fig. 3 wie die beiden sepa­raten Konditionierungsvorrichtungen 3, 4, 6 und 13, 14, 16 in der gleichen Zone 20 angeordnet sein können.

Meist ist es vorteilhaft, die Konditionierungseinbauten im wesentlichen über den ganzen Reaktionsraum gleichmässig verteilt anzuordnen.

Fig. 5 und 6 illustrieren die besonders vorteilhafte Wir­kungsweise des erfingungsgemässen Bioreaktors. In Fig. 5 ist der Verlauf der Expansion E in Funktion der Durchströ­mungsgeschwindigkeit V dargestellt. Die Expansion E ist dabei definiert als Verhältnis der Fliessbetthöhe bei V>0 zur Fliessbetthöhe bei V = 0. Bei einem bisherigen Bio­reaktor mit externer Konditionierung ergibt sich ein mit der Geschwindigkeit V steil ansteigender Verlauf E1 der Expansion. Schon bei einer relativ geringen Geschwindig­keit V1 wird dabei die Reaktorhöhe A erreicht. Die Ge­schwindigkeit kann hier also höchstens V1 betragen. Mit dem erfindungsgemässen Bioreaktor dagegen wird ein viel flacherer Expansionsverlauf E2 erreicht. Die Strömungsge­schwindigkeit kann dadurch auf den wesentlich höheren Wert V2 gesteigert werden, ohne dass die Expansion die gegebene Reaktorhöhe A übersteigt. Der Betriebsbereich und damit die volumetrische Produktivität des Bioreaktors werden somit massiv erweitert bzw. erhöht. Diese strömungsmecha­nischen Vorteile können aber erst voll genutzt werden durch die simultane erweiterte biologische Wirksamkeit des Bio­reaktors, welche anhand von Konzentrations- und Tempera­turprofilen in Fig. 6 erläutert wird. Hier ist der Verlauf von für die Bioreaktionen relevanten Konzentrationen und Temperaturen in Funktion der Höhe H im Reaktorraum dargestellt. Als Beispiele sind dargestellt die O₂ Konzen­tration O1 (H), die NH₄ Konzentration N1 (H) und die Tem­peratur T1 (H) für bisherige Bioreaktoren, sowie O2 (H), N₂ (H) und T2 (H) für den erfindungsgemässen Bioreaktor. Die für viele Bioreaktionen wichtige Zufuhr von O₂ als Verbrauchsstoff bzw. die Abfuhr von NH₄ als toxischem Re­aktionsprodukt zeigt in bisherigen Bioreaktoren eine sehr starke Abhängigkeit von H, d.h. grosse Konzentrationsgra­dienten. Mit dem erfindungsgemässen Bioreaktor können da­gegen weitgehend konstante und optimale Konzentrationpro­file O2, N2 über den ganzen Reaktorraum erreicht werden. Der bisherige Verlauf O1 (H) zeigt eine starke Abnahme mit der Höhe, entsprechend nimmt auch die biologische Produk­tivität im Reaktor ab. Demgegenüber wird O2 (H) auf opti­mal hohem Niveau konstant gehalten. Umgekehrt nimmt die Konzentration N1 (H) über die Reaktorhöhe ständig zu, wäh­rend wiederum erfindungsgemäss, N2 (H) auf einem sehr niedrigen Niveau konstant gehalten wird. Sei N3 die für eine bestimmte Bioreaktion maximal zulässige NH₄-Konzen­tration, so ist also der Betrieb nach bisheriger Kurve N1, welche die Limite N3 schon im unteren Reaktorbereich er­reicht und übersteigt, gar nicht zulässig bzw. nicht mög­lich (schraffierter Bereich 37). N2 (H) dagegen bleibt überall weit unter der Limite N3.

Analoges gilt auch für andere biologisch relevante Grös­sen, z.B. für pH-Werte und natürlich für die Temperaturen im Reaktorraum. Der bisherige Temperaturverlauf T1 (H) variiert wiederum relativ stark über die ganze Reaktorhöhe A, z.B. von 20^o auf 30^o C ansteigend. Durch interne Kondi­tionierung (Kühlung) kann dagegen, erfindungsgemäss, ein praktisch konstanter Verlauf T2 erreicht werden (auf weni­ger als 1^o C genau konstant). Damit kann diese Temperatur T2 im ganzen Reaktorraum in einem engen optimalen Bereich zwischen T3 und T4 gehalten werden, was mit den bisherigen extern konditionierten Bioreaktoren jedenfalls nicht mög­lich ist. Beispielsweise kann T4 - T3 = 1^o C betragen.

Die Figuren 7 bis 10 zeigen verschiedene einfache Ausfüh­rungen von Konditionierungseinbauten 3 im Reaktorraum 2 mit Innenraum 4, Wandung 6 und Verbindungsleitungen zum Konditionierungssystem 7. Es zeigen

• Fig. 7 gebogene rohrförmige Einbauten 22,
• Fig. 8 flache, plattenförmige Einbauten 23, welche analog zu den gewellten Platten von Fig. 2b angeordnet sein können und welche hier ei­nen Winkel W von etwa 50^o zur Hauptströ­mungsrichtung 1 bilden,
• Fig. 9 sich kreuzende Stege 24 und
• Fig. 10 einen auf eine stangenförmige Trägerstruk­tur 27 abgewickelten flexiblen Schlauchzug 26, welcher sich mit porösen Wänden beson­ders auch zur schonenden und blasenfreien Begasung eignet.

Zur Illustration der Wirksamkeit des erfindungsgemässen Bioreaktors wird ein einfaches Beispiel angegeben. Eine empfindliche tierische Zellkultur BHK 21 sei gezüchtet auf MEM mit 10 % FCS und mit 150 µm Glaskügelchen als Träger. Dann kann mit dem erfindungsgemässen Biofliessbettreaktor gegenüber bisherigen Reaktoren eine dreimal kleinere Ex­pansion und damit eine dreimal höhere Strömungsgeschwin­digkeit und Zellkonzentration von z. B. 3 x 10⁷ Zellen/ml erreicht werden. Auch die volumetrische Produktivität ist damit also dreimal grösser. Hinzu kommt noch die kombi­nierte biologische Produktivitätserhöhung durch die erfindungsgemässe Konditionierungsvorrichtung. Bei einem spezifischen Sauerstoffbedarf der Zellen von 5 x 10⁻⁶ mg 0₂ / 10⁶ Zellen x Sekunden und einer Fliessgeschwindigkeit von 4 mm/s wird die Sauerstoffkonditionierung schon bei der kleineren Zellkonzentration von 10⁷ Zellen / ml der bisherigen Reaktoren auf einer Reaktorlänge A von 24 cm erschöpft (d. h. von z. B. 60 % auf 10 % O₂-Sättigung re­duziert). Mit der erfindungsgemässen Konditionierungsvor­richtung dagegen kann der gewünschte hohe Sauerstoffgehalt von 60 % O₂-Sättigung auch für die höhere Zellenkonzentra­tion von 3 x 10⁷ Zellen / ml über den ganzen Reaktorraum aufrechterhalten werden. Damit ist auch ein scaling up auf wesentlich grössere Reaktoren möglich. Bei eine Konditio­nierung mit Luft-CO₂ - Gemisch zur Zuführung von O₂ kann auch ein gewünschter optimaler pH-Wert von z. B. 7,2 durch Variation des CO₂-Partialdrucks in der Gasphase in bekann­ter Weise über den ganzen Reaktorraum eingehalten werden.