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吡咯并嘧啶CDK9激酶抑制剂

阅读：210发布：2024-01-03

专利汇可以提供吡咯并嘧啶CDK9激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了式(Ia)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3如 说明书 中所定义。所述化合物可以用作 治疗 疾病 (包括癌症)的药剂。还提供了包含一种或多种式(Ia)的化合物的药物组合物。，下面是吡咯并嘧啶CDK9激酶抑制剂专利的具体信息内容。

1.具有式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中
1 1
R选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基；其中R 苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代
1A 1A 1A 1A
基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；
1A
其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个独立地选自以下
14 15 15 16 15
的取代基取代：CN、C1-C3 烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
15 16 15 15 16 17
NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR ；
2 2
R选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂
2A
环烯基任选地被一个或多个R 取代；
2A 5 7 5 5 6
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)
8 8 8 5 5 6
OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5 烷基、C2-C5 烯基、芳基、
2A
5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5 烷基、C2-C5 烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个、两个
4 10 9 10 10 11 11 12
或三个独立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、
10 11 10 9 11 9 11 11 12
NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、
11 12 11 11 13 11 11 12 11 11 12
NR C(O)NHR 、NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素；
3
R选自氢、C1-C4 烷基、NO2、CN、F、Cl、Br和I；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5 烷基、C1-C5 烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元
4
杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5 烷基和C1-C5 烯基任选地被一个或多个选自以下的
4
取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至
7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤
17 17 17 17 17
代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ； NHC(O)R 、C(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6 烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5 烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6 烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5 烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6 烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6 烷基。
3
2.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是H。
1 1
3.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是苯基；其中R 苯基任选地
1A 1A 1A 1A
被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。
1 1
4.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是5至6元杂芳基；其中R 5
1A 1A 1A 1A
至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。
1
5.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是4至7元杂环烷基；其中
1 1A 1A 1A
R 4至7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素
1A
和NHR 。
1A
6.权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至
1A
6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基环任选地被CN取代。
1A
7.权利要求4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至
1A
6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基环任选地被CN取代。
1A
8.权利要求5的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至
1A
6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基环任选地被CN取代。
2 2
9.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是杂环烷基；其中R 杂环烷
2A
基任选地被一个或多个R 取代。
2 2
10.权利要求2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是杂环烯基；其中R 杂环烯
2A
基任选地被一个或多个R 取代。
2A
11.权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R ，在每次出现时，独立地选自
5 7 8 8 8 5 5 6
卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5 烷基
2A
和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5 烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自
4 11 12
以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
2A
12.权利要求10的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R ，在每次出现时，独立地选
5 7 8 8 8 5 5 6
自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5 烷
2A
基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5 烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选
4 11 12
自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺；
4-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吗啉-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二氟 氮杂环 丁烷-1-基)-6-[1-(甲 基磺酰 基)-1,2,3,6-四氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
4-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲
酸；
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺；
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸；
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸；
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，所述药物组合物包含赋形剂以及治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15.治疗患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不典型增生、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性障碍、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤。
17.权利要求16的方法，所述方法进一步包括向所述患者给予治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。

说明书全文

吡咯并嘧啶CDK9激酶抑制剂

[0001] 发明背景细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其活性取决于被细胞周
期蛋白伴侣(cyclin partners)结合与活化。这些异二聚体复合物可以响应于不同刺激而磷酸化涉及转录和细胞周期进程的控制中的多种底物。CDK8和CDK9在RNA聚合酶II进行的转录控制中具有关键作用。CDK9特异性地响应于若干细胞因子(包括肿瘤坏死因子和白介素-6)，表明它在多种生理过程的调节中可能具有特定作用，这些生理过程尤其是免疫反应、炎症、细胞活化以及分化。
[0002] CDK活性失调是人类癌症的一个特点，并且多种遗传学和表观遗传学事件(如过度表达细胞周期蛋白、CDK抑制蛋白水平降低或CDK的功能获得性突变)已经被描述为导致这些酶的活性增加并且在肿瘤细胞中提供选择性生长优势。CDK9抑制导致短命mRNA转录物及其相关蛋白产物快速耗尽。编码在细胞生长、增殖和肿瘤发展中涉及的蛋白(Myc、细胞周期蛋白D1和Mcl-1)的许多基因由短命mRNA和蛋白表征并且因此CDK9抑制的结果包括通过在许多细胞途径处的功能缺失而产生的抗增殖和促凋亡作用。依赖于不稳定的促存活蛋白(例如，Mcl-1)的肿瘤类型将对CDK9抑制易感，这些肿瘤类型包括多发性骨髓瘤、CLL、乳腺癌、黑素瘤和胰腺癌以及MYC驱动的肿瘤(多种癌症类型)。CDK9抑制剂与护理标准相结合在以下肿瘤中也可以是有效的，在这些肿瘤中NF-κB具有组成型活性并促成耐药性。这包括恶性血液病以及实体肿瘤(乳腺瘤、结肠直肠瘤、前列腺瘤、黑素瘤以及胰腺瘤)。因此，CDK9抑制通过抑制单一蛋白而靶向多个癌症相关途径并且由此使得CDK9成为抗癌治疗的一种有吸引力的靶标。(Nature Reviews Cancer: 2009, 9, 153-166)。
[0003] CDK9抑制剂还可以治疗性应用于心脏病学和病毒学中，因为许多病毒依赖于被感染的宿主转录其基因组。(Cyclin-dependent kinase 9: a key transcriptional regulator and potential drug target in oncology, virology and cardiology.
Trends in Pharmacol. Sci. 2009, 29. 302-312; Pharmacological targeting of CDK9 in cardiac hypertrophy. Med Res. Rev. 2010 30:646-66; Novel HIV-1 therapeutics through targeting altered host cell pathways. Expert Opin Biol Ther. 2009
9:1369-82)。
[0004] CDK9抑制剂还已经被报道为用于治疗慢性、炎性和神经性疼痛的潜在的治疗剂(WO2008/049856; WO2009/047359)。
[0005] 鉴于上文，在本领域中需要可以抑制CDK9活性的小分子治疗剂。本发明至少满足这一需求。
[0006] 发明概述在一个方面，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基；其中R1苯基、5
至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R1A、OR1A、NHSO2R1A、卤素、CN、和NHR1A；
R1A，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
中R1A 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个独立地选自以下
的取代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR14、NH2、NHR15、NR15R16、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)NR15R16、SO2NH2、SO2NHR15、SO2NR15R16、C(O)OH和C(O)OR17；
R2选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R2 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一个或多个R2A取代；
R2A，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR5、SO2R7、SO2NH2、SO2NHR5、SO2NR5R6、SO2NHC(O)OR8、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR5、C(O)NR5R6、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至
6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和C3-C7环烷基；其中R2A C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R4、OR10、SO2R9、C(O)R10、C(O)OR10、NH2、NHR11、NR11R12、NHC(O)R10、NR11C(O)R10、NHS(O)2R9、NR11S(O)2R9、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR11、NHC(O)NR11R12、NR11C(O)NHR12、NR11C(O)NR11R13、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)NR11R12、SO2NH2、SO2NHR11、SO2NR11R12、C(O)OH、OH、CN和卤素；
R3选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、F、Cl、Br和I；
R4，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R4 C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；其中R4 芳基、5至6元杂芳基、4至
7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R17; NHC(O)R17、C(O)R17、C(O)OR17和NHC(O)OR17；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17 C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)OR18、OR18和C(O)OH；且R18，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0007] 在式(Ia)的一个实施方案中，R3是H。在式(Ia)的另一个实施方案中，R3是H；且R1是苯基；其中R1苯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R1A、OR1A、NHSO2R1A、卤素和NHR1A。在式(Ia)的另一个实施方案中，R3是H；且R1是5至6元杂芳基；其中R1 5
1A 1A 1A 1A
至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。
3 1 1
在式(Ia)的另一个实施方案中，R是H；且R 是4至7元杂环烷基；其中R 4至7元杂
1A 1A 1A 1A
环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式
3 1 1
(Ia)的另一个实施方案中，R是H；R 是苯基；其中R 苯基任选地被一个或多个选自以下
1A 1A 1A 1A 1A
的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR ；且R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳
1A
基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环
3 1
烷基环任选地被CN取代。在式(Ia)的另一个实施方案中，R是H；R 是5至6元杂芳基；
1 1A 1A 1A
其中R 5至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤
1A 1A
素和NHR ；且R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环
1A
烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被CN取代。在式(Ia)
3 1 1
的另一个实施方案中，R是H；R 是4至7元杂环烷基；其中R 4至7元杂环烷基任选地被
1A 1A 1A 1A 1A
一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR ；且R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚
1A
烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂
3
芳基和4至7元杂环烷基环任选地被CN取代。在式(Ia)的另一个实施方案中，R是H；且
2 2 2A
R是杂环烷基；其中R 杂环烷基任选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)的另一个实施方
3 2 2 2A
案中，R是H；且R 是杂环烯基；其中R 杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)
3 2 2 2A
的另一个实施方案中，R是H；R 是杂环烷基；其中R 杂环烷基任选地被一个或多个R 取
2A 5 7 8 8 8
代；且R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)
5 5 6 2A
OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7环烷基任
4 11 12
选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。在式(Ia)的
3 2 2 2A
另一个实施方案中，R是H；R 是杂环烯基；其中R 杂环烯基任选地被一个或多个R 取代；
2A 5 7 8 8 8
且R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、
5 5 6 2A
C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7环烷基任选地
4 11 12
被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
[0008] 又另一个实施方案涉及式(Ia)的化合物，其选自：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺；
4-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吗啉-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二氟 氮杂环 丁烷-1-基)-6-[1-(甲 基磺酰 基)-1,2,3,6-四氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
4-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酰胺；
(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲
酸；
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺；
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸；
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸；
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
[0009] 在另一个方面，本发明涉及以下药物组合物，这些药物组合物包括一种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010] 在另一个方面，本发明涉及治疗患者的癌症的方法，这些方法包括向罹患癌症的患者施用治疗有效量的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、发育异常、化生、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、成胶质细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)、睾丸肿瘤、子宫癌以及维尔姆斯瘤(Wilms' tumor)。在某些实施方案中，这些方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种另外的治疗剂。
[0011] 发明详述缩写与定义
除非在本文另外定义，否则与本发明结合使用的科学和技术术语应该具有本领域普通
技术人员所通常理解的含义。术语的含义和范围应该是清楚的，然而，如果存在任何潜在的歧义，本文提供的定义优先于任何词典或外来定义。在本申请中，“或者”的使用是指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”以及其他形式的使用(例如，“包含”和“含有”)不是限制性的。关于本专利申请(包括权利要求书)中的词语“包含(comprise或comprises或comprising)”的使用，除非上下文另外要求，否则申请人认为应该基于基础和清楚的理解来使用那些词语，它们将被解释为包含的而非排他的，并且申请人意图是那些词语中的每个都将在本专利申请(包括下面的权利要求)的分析中被如此解释。对于在本文中的任一取代基或在本发明的化合物或任何其他式中出现一次以上的变量，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定化合物是可以按有用纯度从反应混合物中分离的化合物。
[0012] 应该理解，本文中的所有组合保持适当的化合价，具有多于一个原子的一价部分是通过它们的左端连接，并且二价部分从左向右绘制。
[0013] 如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：术语“烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指典型地含有从1至约10个碳
原子的直链或支链的饱和烷烃基；或在另一个实施方案中，含有从1至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有从1至约6个碳原子；以及在另一个实施方案中，含有从1至约4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、戊-3-基、2,2-二甲基丙-2-基、庚-4-基以及2,6-二甲基庚-4-基等。
[0014] 术语“C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基且“C1-C3烷基”是指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。
[0015] 术语“O-C1-C6烷基”是指氧原子连接至含有从1至6个碳原子的烷基取代基。
[0016] 术语“C1-C3卤代烷基”是指含有从1至3个碳原子的卤代烷基取代基。
[0017] 术语“O-C1-C3卤代烷基”是指氧原子连接至含有从1至3个碳原子的卤代烷基取代基。
[0018] 术语“C1-C6烷基-O-C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基连接至氧原子连接至含有从1至6个碳原子的烷基取代基。
[0019] 术语“亚烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指典型地含有从1至约10个碳原子的直链或支链的饱和烷烃二价基团；或在另一个实施方案中，含有从1至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有从1至约6个碳原子；以及在另一个实施方案中，含有从1至约4个碳原子。术语“C1-C3亚烷基”是指含有从1至3个碳原子的亚烷基取代基。
[0020] 术语“烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个双键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的烯烃基；或在另一个实施方案中，含有从2至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有从2至约6个碳原子；以及在另一个实施方案中，含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1,4-戊二烯基、1,4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基等。术语“C2-C5烯基”意指含有2-5个碳原子的烯基。
[0021] 术语“炔基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有一个或多个三键并且典型地含有从2至约10个碳原子的直链或支链的炔烃基；或在另一个实施方案中，含有从2至约8个碳原子；在另一个实施方案中，含有从2至约6个碳原子；以及在另一个实施方案中，含有从2至约4个碳原子。此类取代基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基等。术语“C2-C6炔基”意指具有2至6个碳原子的炔基。
[0022] 术语“环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有3个或以上碳环原子的饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。环烷基可以是典型地含有从3至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从3至6个环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。可替代地，环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环环烷基。
[0023] 术语“C3-C7环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从3至7个碳环原子的单环环烷烃的饱和环状基团。单环环烷基的实例包括但不限于，环丙基(环丙烷基)、环丁基(环丁烷基)、环戊基(环戊烷基)、环戊烯基、环己基(环己烷基)以及环庚基。
[0024] 术语“环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有4个或以上碳环原子的部分不饱和环烃基取代基(“环原子”是结合在一起以形成环状取代基的一个或多个环的原子)。环烯基可以是典型地含有从4至8个碳环原子的单碳环并且更典型地含有从4至6个环原子。单环环烯基的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。可替代地，环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环环烯基的实例包括桥接、稠合和螺环环烯基。
[0025] 术语“C5-C7环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指含有从5至7个碳环原子的部分不饱和单环环烷烃基团。单环环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
[0026] 术语“杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族饱和单环或多环杂环烷烃基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，该两个O原子或一个O原子和一个S原子分别不彼此结合。杂环烷基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典型地含有从3至
6个环原子。单环杂环烷基的实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、三噻烷基、氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂䓬基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基(oxepinyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基(thiepinyl)、氮杂环辛基(azocanyl)、硫杂环辛基(thiocanyl)、氧杂环辛基(oxocanyl)、四氢-2H-噻喃基1,1-二氧化物以及3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基(oxocinyl)。可替代地，杂环烷基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烷基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烷基，其中至少一个环为杂环烷基并且其他环为杂环烷基或环烷基环。
[0027] 术语“杂环烯基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有碳原子和1个或多个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族部分不饱和单环或多环杂环烯烃基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，该两个O原子或一个O原子和一个S原子分别不彼此结合。杂环烯基可以是典型地含有从3至8个环原子的单碳环并且更典
型地含有从3至6个环原子。单环杂环烯基的实例包括1,2,3,6-四氢吡啶基和4,5-二
氢-1H-咪唑基。可替代地，杂环烯基可以是多环的(含有一个以上的环)。多环杂环烯基的实例包括桥联、稠合和螺环杂环烯基，其中至少一个环为杂环烯基并且其他环为杂环烯基、杂环烷基、环烯基或环烷基环。可替代地，多环杂环烯基可以由一个或多个杂环烷基环和一个或多个环烯基环组成。多环杂环烯基的实例包括8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基
和1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊二烯并[c]吡咯基。
[0028] 术语“5至7元杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)是指具有碳原子和1至3个独立地选自S、N或O的杂原子的非芳族单环基团，其中当存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，两个O原子或一个O原子和一个S原子分别不彼此键合。
[0029] 术语“4元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有3个碳原子和1个选自下组的杂原子的4元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；1个S；和1个N。4元单环杂环烷基的说明性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基和硫杂环丁基。
[0030] 术语“5元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的5元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；
1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；以及1个O
和2个N。5元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基以及3-吡咯啉基。
[0031] 术语“6元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1
个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个
N。6元单环杂环烷基的说明性实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基以及三噻烷基。
[0032] 术语“7元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5或6个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的7元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；
2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个
N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。7元单环杂环烷
基的说明性实例包括氮杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂䓬基、氧杂环庚基、2,3,4,5-四氢-1H-氧呯基、硫杂环庚基以及2,3,4,5-四氢-1H-噻呯基。
[0033] 术语“8元单环杂环烷基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从5至7个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的8元单环基团，该组由以下各项组成：1个O；2个O；3个O；1个S；2个S；3个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1
个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个
N。8元单环杂环烷基的说明性实例包括氮杂环辛基、硫杂环辛基、氧杂环辛基、3,4,5,6-四氢-2H-氧杂环辛三烯基等。
[0034] 杂环烷基环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化
(quarternized)。除非另有指明，否则上述杂环烷基可在可能且引起产生稳定结构的情况下为C-连接的或N-连接的。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(N-连接的)或哌啶-4-基
(C-连接的)。
[0035] 术语“芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指芳族烃基团。此外，术语“芳基”包括多环芳基，如二环的，例如萘基。典型的芳基包括苯基和萘基。术语芳基还包括“9至12元二环芳基”，它是由苯环与以下项融合而形成的环结构：(1) 环烷基或环烯基(例如，茚满基；1,2,3,4-四氢-萘基；6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基等)；(2) 另一个苯环(例如，萘基)；其中融合接合点位于苯环上的相邻碳处；或 (3) 杂环烷基或杂环烯基(例如，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、异二氢吲哚基)。
[0036] 术语“杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指单环的5或6元杂芳基或二环的杂芳基。
[0037] 术语“5元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从1至4个碳原子和从1至4个选自下组的杂原子的5元单环芳族环，该组由以下各项组成：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；4个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；以及
1个O和2个N。5元杂芳基的说明性实例包括但不限于，呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、四唑基、噻唑基、噻二唑基以及三唑基。
[0038] 术语“6元杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指具有从3至5个碳原子和从1至3个选自下组的杂原子的6元单环芳族环，该组由以下各项组成：1个N；2个N；以及3个N。6元杂芳基的说明性实例包括但不限于，吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基或
4-吡啶基、嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基、2-吡嗪基以及三嗪基。
[0039] 术语“二环杂芳基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指由5或6元杂芳基与以下项融合而形成的环结构：(1) 独立选择的5元杂芳基；(2) 独立选择的6元杂芳基(例如，萘啶基、蝶啶基、酞嗪基、嘌呤基等)；(3) 环烷基或环烯基；(4) 杂环烷基或杂环烯基；或 (5) 苯环(例如，苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、2H-1-苯并吡喃基、苯并噻二嗪、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、噌啉基、呋喃并吡啶基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基或2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基、3H-吲哚基、喹唑啉基、喹喔啉基基、异吲哚基以及异喹啉基)，其中融合接合点位于相邻环原子处。融合接合点可以位于5或6元杂芳基中的氮(例如，吲嗪)或碳原子处。
[0040] 术语“氢”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氢基，并且可以被描绘为-H。
[0041] 术语“羟基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-OH。
[0042] 术语“羧基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-C(O)-OH。
[0043] 术语“氨基”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指-NH2。
[0044] 术语“卤素(halogen或halo)”(单独或与另一个或另一些术语组合)意指氟基(其可描绘为-F)、氯基(其可描绘为-Cl)、溴基(其可描绘为-Br)或碘基(其可描绘
为-I)。
[0045] 如果取代基被描述为“被取代”，则非氢基团代替取代基的碳或氮上的氢基。因此，例如，被取代的烷基取代基是其中至少一个非氢基团代替该烷基取代基上的氢基的烷基取代基。用于说明，单氟烷基是被氟基取代的烷基，并且二氟烷基是被两个氟基取代的烷基。应该认识到，如果在取代基上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另有说明)。
[0046] 如果取代基被描述为“任选地被取代”，则取代基可以是 (1) 未被取代的或 (2) 被取代的。如果取代基被描述为任选地被至多具体数目的非氢基团取代，则该取代基可以 (1) 未被取代；或 (2) 被至多该具体数目的非氢基团或在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代，两者取小者。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被至多仅仅与杂芳基具有可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代，则该取代基可以 (1) 未被取代；或 (2) 在取代基的至多最大数目的可取代位置被取代。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被一个或多个非氢基团取代的杂芳基，则具有3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被一个、两个或三个非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。
[0047] 本专利申请可互换地使用术语“取代基”和“基团”。
[0048] 前缀“卤代(halo)”表示与该前缀相连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。例如，卤代烷基意指其中至少一个氢基被卤素基团置换的烷基取代基。卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及1,1,1-三氟乙基。应该认识到，如果取代基被一个以上的卤素基团取代，则那些卤素基团可以相同或不同(除非另有说明)。
[0049] 与多组分取代基连接的前缀仅适用于第一组分。用于说明，术语“烷基环烷基”含有两个组分：烷基和环烷基。因此，C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀意指该烷基环烷基的烷基组分含有从1至6个碳原子；C1-C6-前缀不描述环烷基组分。用于进一步说明，卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有该烷氧基烷基取代基的烷氧基组分被一个或多个卤素基团取代。如果卤素取代可以可选地或另外地出现在烷基组分上，则该取代基将改为被描述为“卤素取代的烷氧基烷基”而非“卤代烷氧基烷基”。并且最后，如果卤素取代仅仅可以出现在烷基组分上，则该取代基将改为被描述为“烷氧基卤代烷基”。
[0050] 术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
[0051] 术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作和降低受试者患病风险。
[0052] 术语“治疗有效量”是指足以预防被治疗的病症或障碍的症状中的一种或多种的发展或者在一定程度上使其缓解的所施用的化合物的量。
[0053] 如本文中使用的术语“组合物”意图涵盖以所说明的量包括所说明的成分的产品，以及直接或间接获自以所说明的量的所说明的成分的组合的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他组分相容并且对其接受者无害。
[0054] “受试者”在本文中被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，受试者是人。
[0055] 化合物几何异构体可以存在于本发明化合物中。本发明的化合物可以含有呈E或Z构型的
碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“E”表示碳-碳或碳-氮双键的对侧上的高阶取代基并且术语“Z”表示碳-碳或碳-氮双键的同侧上的高阶取代基，如由卡恩-英格-普利洛优先法则(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)所确定的。本发明的化合物还可以作为“E”和“Z”异构体的混合物存在。环烷基或杂环烷基周围的取代基还可以被指定为顺式或反式构型。
[0056] 本发明的化合物可以含有呈R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10所定义。具有等量R和S构型的具有不对称取代的碳原子的化合物在这些碳原子上是外消旋的。一种构型相较于另一种构型过量的原子被指定为以较高量呈现的构型，优选约85%-90%过量，更优选约95%-99%过量，并且仍更优选大于约99%过量。因此，本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体以及相对和绝对立体异构体的混合物。
[0057] 同位素富集或标记化合物本发明的化合物可以按同位素标记或富集形式存在，该形式含有一或多个原子质量或
质量数不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或
2 3 13
非放射性同位素。原子(如氢、碳、磷、硫、氟、氯及碘)的同位素包括但不限于，H、H、C、
14 15 18 32 35 18 36 125
C、N、O、P、S、F、Cl以及 I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本
发明的范围内。
[0058] 在另一个实施方案中，同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记化合物可以通过本领域技术人员熟知的通用方法来制备。此类同位素标记的化合物可以通过进行在本文公开的实例中公开的程序和方案通过用可易得的同位素标记的试剂替代非标记试剂而方便地制备。在一些情况下，化合物可以用同位素标记的试剂处理，以将正常原子交换为其同位素，例如，可以通过含氘酸(如D2SO4/D2O)的作用将氢交换为氘。除上文之外，例如在Lizondo, J等人, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J等人, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B等人, Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT公开WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 美国专利号7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068;
7511013; 以及美国专利申请公开号20090137457; 20090131485; 20090131363;
20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422;
20090088416; 及20090082471中公开了有关程序和中间体，将这些方法通过引用而并入本文。
[0059] 可以将本发明的同位素标记的化合物用作标准品，以在结合测定中确定CDK9抑制剂的有效性。含有同位素的化合物已经在药物研究中用于通过评估非同位素标记的亲本化合物的作用机理和代谢途径而研究化合物的体内代谢命运(metabolic fate)(Blake等人 J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。此类代谢研究在安全有效的治疗性药物的设计中是重要的，因为施用给患者的体内活性化合物或因为由亲本化合物产生的代谢物被证明是有毒的或致癌的(Foster等人, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato等人, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10):927-932 (1995); Kushner等人, Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)。
[0060] 另外，含有非放射性活性同位素的药物(如称为“重型药物(heavy drug)”的氘化药物)可用于治疗与CDK9活性有关的疾病和病症。使化合物中存在的同位素的量增加高于其天然丰度称为富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至约100 mol %。已经在哺乳动物(包括啮齿动物和犬类)中实现用重同位素置换多达约15%的正常原子并维持数天至数周时间，其中观察到最少副作用(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci.
1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。发现在人类体液中用氘剧烈置换高达15%-23%并不会导致毒性(Blagojevic N等人 “Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy”, Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
[0061] 药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，如pKa和脂溶性。如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域，这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应。虽然被稳定同位素标记的分子的一些物理特性不同于未标记分子，但化学和生物特性相同，其中有一个重要特性例外：因为重同位素的质量增加，所以涉及重同位素与另一原子的任何键将强于轻同位素与该原子之间的相同键。因此，相对于无同位素的化合物，在代谢或酶转化位点处掺入同位素将减缓所述反应，从而潜在地改变药代动力学特性或功效。
[0062] 化合物1a 1b 1c 2 3 1 2
独立选择用于式(I)的化合物中的R 、R 、R 、R和R ，式(Ia)的化合物中的R、R和
3 1 2 1B 1C 1D 1E 1F
R，式(IIa)的化合物中的R和R 以及式(IIIa)的化合物中的R 、R 、R 、R 、R 的适合的基团。可以将本发明的描述实施方案组合。此类组合被考虑且在本发明的范围内。例
1 2 3
如，应该考虑到可以将针对式(Ia)的化合物中的R、R和R 的任一项的实施方案与针对式
1 2 3
(Ia)的化合物中的R、R和R 的任何其他项定义的实施方案组合。
[0063] 式(I)的实施方案在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
1a 1b 1c
R 、R 和R 中的两个是H，且另一个选自：卤素、NH-C1-C3亚烷基-苯基、NH-C1-C3亚
烷基-(5至7元杂芳基)和NH-C1-C3亚烷基-(5至7元杂环烷基)、O-C1-C3亚烷基-苯基、
O-C1-C3亚烷基-(5至7元杂芳基)和O-C1-C3亚烷基-(5至7元杂环烷基)，其中苯基、5
至7元杂芳基、或5至7元杂环烷基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：–
14 15 15 16 15 15 16
CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、
15 15 16 17
SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、C(O)OR ；
2
R是H、CN、C1-卤代烷基、-O-C1-C3烷基或卤素；
散列键是单键或双键；且
3 7 5 5 6 8 5 5 6
R选自：H、SO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、C(O)R、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷基、C5-C7 环烷基；
3
其中所述R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷基、或C5-C7环烷基各自可以被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-C5烷基、C1-C5烯基、
10 9
芳基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷基、C5-C7环烷基、-C1-C3 卤代烷基、OR 、SO2R、C(O)
10 10 11 11 12 10 11 10 9 11 9
R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、
11 11 12 11 12 11 11 13 11 11 12
NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
11 11 12
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地选自：C1-C6烷基、芳基、5至7元杂芳基、5至7元杂环烷基和C5-C7环烷基。
[0064] 在某些实施方案中，R3选自：H、SO2-C1-C3烷基；-C1-C3烷基，其可以被一个或多个羟基任选地取代；-C1-C3卤代烷基；C(O)-C1-C3烷基；C(O)-C3-C6环烷基；C(O)-C1-C3亚烷基-OH；SO2-C3-C6环烷基；C(O)-(5至7元杂环烷基)；其中杂环烷基可以被以下取代：一个氧代、或一个至三个独立地选择的-C1-C3烷基；C(O)-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基；C(O)NH-C1-C3烷基；C(O)NH-C2-C5烯基；C3-C6环烷基，其可以被一个或两个羟基取代；-C1-C3亚烷基-苯基，其中苯基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和NHC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-吡啶基；其中吡啶基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和NHC(O)-C1-C31
烷基；SO2-(5至7元杂环烷基)；且SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R 是卤素且
2 1 2 1
R是-O-C1-C3烷基。在某些实施方案中，R 是氟且R 是-O-甲基。在某些实施方案中，R是NH-C1-C3亚烷基-苯基、NH-C1-C3亚烷基-吡啶基、或NH-C1-C3亚烷基-四氢呋喃基，其中苯基、吡啶基、或四氢呋喃基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：-CN、C1-C3
2 1 2
烷基、或卤素；且R是卤素。在某些实施方案中，R 是NH-C1-亚烷基-苯基；且R是氟。在
3
某些实施方案中，R选自：H、SO2-C1-C3烷基；-C1-C3烷基，其可以被一个或多个羟基任选地取代；C(O)-C1-C3烷基；C(O)-C1-C3亚烷基-OH；C(O)NH-C1-C3烷基；-C1-C3亚烷基-苯基，其中苯基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和NHC(O)-C1-C3烷基、-C1-C3亚烷基-吡啶基；其中吡啶基可以被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、-C1-C3烷基、-C1-C3卤代烷基和NHC(O)-C1-C3烷基；SO2-(5
3
至7元杂环烷基)；且SO2-C1-C3卤代烷基。在某些实施方案中，R 选自：H、SO2-甲基、甲基、-C(O)-CH3、-C(O)CH2OH、C(O)NHCH3、CH2CH(OH)CH2OH和CH2-苯基-NHC(O)CH3。在某些实
1 2 1 2
施方案中，R是NH-C1-亚烷基-苯基且R是氟；或R 是氟且R 是-O-甲基。在某些实施
3
方案中，R选自：H、SO2-甲基、甲基、-C(O)-CH3、-C(O)CH2OH、C(O)NHCH3、CH2CH(OH)CH2OH和CH2-苯基-NHC(O)CH3。在某些实施方案中，所述散列键是单键。在某些实施方案中，所述散列键是双键。
[0065] 在某些实施方案中，式I的化合物选自：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；和
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；或其药学上可接受的盐。
[0066] 式(Ia)的实施方案在一个方面，本发明涉及式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
1 1
R选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基；其中R 苯基、5
至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代
1A 1A 1A 1A
基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个独立地选自以下
14 15 15 16 15
的取代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)
15 16 15 15 16 17
NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR ；
2 2
R选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂
2A
环烯基任选地被一个或多个R 取代；
2A 5 7 5 5 6
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)
8 8 8 5 5 6
OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至
2A
6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独
4 10 9 10 10 11 11 12 10
立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、
11 10 9 11 9 11 11 12 11 12
NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、
11 11 13 11 11 12 11 11 12
NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素；
3
R选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、F、Cl、Br和I；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元
4
杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的
4
取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至
7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤
17 17 17 17 17
代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0067] 在式(Ia)的一个实施方案中，R1选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和1
4至7元杂环烯基；其中R苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基任
1A 1A 1A 1A
选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR 。在式(Ia)
1 1
的另一个实施方案中，R选自苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R 苯基、5
1A 1A
至6元杂芳基和4至7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、
1A 1A 1 1
NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(Ia)的另一个实施方案中，R是苯基；其中R 苯基任选地被
1A 1A 1A 1A
一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(Ia)的另一个
1 1
实施方案中，R是5至6元杂芳基；其中R 5至6元杂芳基任选地被一个或多个选自以下
1A 1A 1A 1A 1
的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(Ia)的另一个实施方案中，R是4至
1 1A
7元杂环烷基；其中R 4至7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、
1A 1A 1A
OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。
[0068] 在式(Ia)的一个实施方案中，R1A，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至6元杂芳基)和1A
C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任
14 15
选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、
15 16 15 15 16 15 15 16 17
NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR 。在
1A
式(Ia)的另一个实施方案中，R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷
1A
基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被
CN取代。
[0069] 在式(Ia)的一个实施方案中，R2选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中2 2A
R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)的另一个
2 2
实施方案中，R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环烯基任
2A 2 2
选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)的另一个实施方案中，R 是环烯基；其中R 环烯基
2A 2 2
任选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)的另一个实施方案中，R 是杂环烷基；其中R 杂
2A 2
环烷基任选地被一个或多个R 取代。在式(Ia)的另一个实施方案中，R 是杂环烯基；其
2 2A
中R 杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。
[0070] 在式(Ia)的一个实施方案中，R2A，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR5、SO2R7、5 5 6 8 8 8 5
SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
5 6
NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和
2A
C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和
4 10 9
C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)
10 10 11 11 12 10 11 10 9 11 9
R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、
11 11 12 11 12 11 11 13 11 11 12
NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
11 11 12 2A
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素。在式(Ia)的另一个实施方案中，R ，
5 7 8 8 8
在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)
5 5 6 2A
NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7 环烷基任选地被一
4 11 12
个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
[0071] 在式(Ia)的一个实施方案中，R3选自氢、C1-C4烷基、NO2、CN、F、Cl、Br和I。在式3
(Ia)的另一个实施方案中，R是氢。
[0072] 在式(Ia)的一个实施方案中，R4，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯4
基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；
4
其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自
17 17 17
以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、
17 17 4
C(O)OR 和NHC(O)OR 。在式(Ia)的另一个实施方案中，R，在每次出现时，独立地选自
4
C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R C1-C5烷基任选地被一个或
4
多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基任选地被一个或多个
17 17
选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)
17 17
OR 和NHC(O)OR 。
[0073] 在式(Ia)的一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)
18 18 18
OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。在式(Ia)的另一个实施方案中，
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯
5 6 7 8 11 12 17
基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代
18 18 18
基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0074] 在式(Ia)的一个实施方案中，1 1
R选自苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7
1A 1A 1A 1A
元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个CN取代；
2 2
R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被
2A
一个或多个R 取代；
2A 5 7 8 8 8
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)
5 5 6 2A
OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7环烷基任选
4 11 12
地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH；
3
R是氢；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；
4 4
其中R C1-C5烷基任选地被一个或多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、
17 17 17 17
CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、
5 6 7 8 11 12 17
C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0075] 又另一个实施方案涉及式(Ia)的化合物，其选自：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺；
4-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吗啉-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二氟 氮杂环 丁烷-1-基)-6-[1-(甲 基磺酰 基)-1,2,3,6-四氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
4-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酰胺；
(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲
酸；
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺；
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸；
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸；
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
[0076] 式(IIa)的实施方案在一个方面，本发明涉及式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
1 1
R选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基；其中R 苯基、5
至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯基任选地被一个或多个选自以下的取代
1A 1A 1A 1A
基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个独立地选自以下的取
14 15 15 16 15 15 16
代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
15 15 16 17
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR ；
2 2
R选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环
2A
烯基任选地被一个或多个R 取代；
2A 5 7 5 5 6
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)
8 8 8 5 5 6
OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至
2A
6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个、两个或三个独
4 10 9 10 10 11 11 12 10
立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、
11 10 9 11 9 11 11 12 11 12
NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、
11 11 13 11 11 12 11 11 12
NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元
4
杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的
4
取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至
7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤
17 17 17 17 17
代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0077] 在式(IIa)的一个实施方案中，R1选自苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基1
和4至7元杂环烯基；其中R苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和4至7元杂环烯
1A 1A 1A 1A
基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR 。在式
1 1
(IIa)的另一个实施方案中，R选自苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R 苯
1A
基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、
1A 1A 1A 1 1
OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(IIa)的另一个实施方案中，R是苯基；其中R 苯基任选
1A 1A 1A 1A
地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(IIa)的另
1 1
一个实施方案中，R是5至6元杂芳基；其中R 5至6元杂芳基任选地被一个或多个选自
1A 1A 1A 1A 1
以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。在式(IIa)的另一个实施方案中，R
1
是4至7元杂环烷基；其中R 4至7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取
1A 1A 1A 1A
代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR 。
[0078] 在式(IIa)的一个实施方案中，R1A，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和1A
C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任
14 15
选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、
15 16 15 15 16 15 15 16 17
NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR 。在
1A
式(IIa)的另一个实施方案中，R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷
1A
基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被
CN取代。
[0079] 在式(IIa)的一个实施方案中，R2选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其2 2A
中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIa)的
2 2
另一个实施方案中，R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环
2A 2 2
烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIa)的另一个实施方案中，R 是环烯基；其中R
2A 2
环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIa)的另一个实施方案中，R 是杂环烷基；其
2 2A 2
中R 杂环烷基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIa)的另一个实施方案中，R 是杂环
2 2A
烯基；其中R 杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。
[0080] 在式(IIa)的一个实施方案中，R2A，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR5、SO2R7、5 5 6 8 8 8 5
SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
5 6
NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和
2A
C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和
4 10 9
C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)
10 10 11 11 12 10 11 10 9 11 9
R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、
11 11 12 11 12 11 11 13 11 11 12
NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
11 11 12 2A
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素。在式(IIa)的另一个实施方案中，R ，
5 7 8 8 8
在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)
5 5 6 2A
NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7 环烷基任选地被一
4 11 12
个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
[0081] 在式(IIa)的一个实施方案中，R4，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯4
基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；
4
其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自
17 17 17
以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、
17 17 4
C(O)OR 和NHC(O)OR 。在式(IIa)的另一个实施方案中，R，在每次出现时，独立地选自
4
C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R C1-C5烷基任选地被一个或
4
多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基任选地被一个或多个
17 17
选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)
17 17
OR 和NHC(O)OR 。
[0082] 在式(IIa)的一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)
18 18 18
OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。在式(IIa)的另一个实施方案中，
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯
5 6 7 8 11 12 17
基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代
18 18 18
基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0083] 在式(IIa)的一个实施方案中，1 1
R选自苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7
1A 1A 1A 1A
元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个CN取代；
2 2
R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一
2A
个或多个R 取代；
2A 5 7 8 8 8
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)
5 5 6 2A
OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7 环烷基任
4 11 12
选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；
4 4
其中R C1-C5烷基任选地被一个或多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、
17 17 17 17
CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、
5 6 7 8 11 12 17
C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R 、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0084] 又另一个实施方案涉及式(IIa)的实施方案，其选自：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺；
4-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吗啉-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二氟 氮杂环 丁烷-1-基)-6-[1-(甲 基磺酰 基)-1,2,3,6-四氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
4-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酰胺；
(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲
酸；
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺；
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸；
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸；
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
[0085] 式(IIIa)的实施方案在一个方面，本发明涉及式(IIIa)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
1B 1C 1D 1E 1F 1A 1A 1A 1A
R 、R 、R 、R 和R 各自独立地选自H、R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个独立地选自以下的取
14 15 15 16 15 15 16
代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
15 15 16 17
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)OR ；
2 2
R选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂
2A
环烯基任选地被一个或多个R 取代；
2A 5 7 5 5 6
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)
8 8 8 5 5 6
OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至
2A
6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个、两个或三个独
4 10 9 10 10 11 11 12 10
立地选自以下的取代基取代：R、OR 、SO2R、C(O)R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、
11 10 9 11 9 11 11 12 11 12
NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、
11 11 13 11 11 12 11 11 12
NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元
4
杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的
4
取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至
7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤
17 17 17 17 17
代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0086] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R1B、R1C、R1D、R1E和R1F各自独立地选自H、R1A、OR1A、1A 1A 1B 1C 1D 1E 1F
NHSO2R 、卤素、CN和NHR 。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 、R 、R 、R 和R 中的
1A 1A 1A 1A
至少一个独立地选自R 、OR 、NHSO2R 、卤素、CN和NHR ；且剩余的是H。在式(IIIa)的
1B 1A 1A 1C 1A 1A
另一个实施方案中，R 独立地选自H，OR 和卤素，CN和NHR ；R 独立地选自H、R 、OR 、
1A 1A 1D 1E 1A 1F
NHSO2R 、卤素和NHR ；R 独立地选自H和卤素；R 独立地选自H、OR 和卤素；且R 独立
1A 1A 1B 1C 1D
地选自H、R 、OR 和卤素。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 是H；R 是卤素；R 是H；
1E 1F 1A 1B 1C 1D 1E
R 是H；且R 是OR 。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 是H；R 是F；R 是H；R 是
1F
H；且R 是OCH3。
[0087] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R1A，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至6元杂芳基)和1A
C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基
14
环任选地被一个至三个独立地选自以下的取代基取代：CN、C1-C3烷基、卤素、OH、OR 、NH2、
15 15 16 15 15 16 15 15 16
NHR 、NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH和C(O)
17 1A
OR 。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3 亚烷基-苯基、C1-C3 亚烷基-(5至6元杂芳基)和
1A
C1-C3 亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环
任选地被CN取代。
[0088] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R2选自环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其2 2A
中R 环烷基、环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIIa)的
2 2
另一个实施方案中，R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环
2A 2 2
烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 是环烯基；其中R
2A 2
环烯基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 是杂环烷基；
2 2A 2
其中R杂环烷基任选地被一个或多个R 取代。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R 是杂
2 2A
环烯基；其中R杂环烯基任选地被一个或多个R 取代。
[0089] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R2A，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR5、SO2R7、5 5 6 8 8 8 5
SO2NH2、SO2NHR、SO2NRR、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)
5 6
NRR、C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、4至7元杂环烯基和
2A
C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和
4 10 9
C3-C7环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R 、OR 、SO2R、C(O)
10 10 11 11 12 10 11 10 9 11 9
R 、C(O)OR 、NH2、NHR 、NR R 、NHC(O)R 、NR C(O)R 、NHS(O)2R、NR S(O)2R、NHC(O)NH2、
11 11 12 11 12 11 11 13 11 11 12
NHC(O)NHR 、NHC(O)NR R 、NR C(O)NHR 、NR C(O)NR R 、C(O)NH2、C(O)NHR 、C(O)NR R 、
11 11 12 2A
SO2NH2、SO2NHR 、SO2NR R 、C(O)OH、OH、CN和卤素。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R ，
5 7 8 8 8
在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)OH、C(O)
5 5 6 2A
NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7环烷基任选地被一
4 11 12
个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH。
[0090] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R4，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、C1-C5烯4
基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R C1-C5烷基和C1-C5烯基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN和NH2；
4
其中R 芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自
17 17 17
以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)R 、
17 17 4
C(O)OR 和NHC(O)OR 。在式(IIIa)的另一个实施方案中，R，在每次出现时，独立地选自
4
C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；其中R C1-C5烷基任选地被一个或
4
多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基任选地被一个或多个
17 17
选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)
17 17
OR 和NHC(O)OR 。
[0091] 在式(IIIa)的一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R 、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、芳基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)
18 18 18
OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。在式(IIIa)的另一个实施方案中，
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯
5 6 7 8 11 12 17
基、4至7元杂环烷基和C3-C7环烷基；其中R 、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代
18 18 18
基取代：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0092] 在式(IIIa)的一个实施方案中，1B 1C 1D 1E 1F 1A 1A 1A 1A
R 、R 、R 、R 和R 各自独立地选自H、R 、OR 、NHSO2R 、卤素和NHR ；
1A
R ，在每次出现时，独立地选自C1-C3-卤代烷基、O-C1-C3-卤代烷基、C1-C6-烷基、C1-C3亚烷基-苯基、C1-C3亚烷基-(5至6元杂芳基)和C1-C3亚烷基-(4至7元杂环烷基)；其
1A
中R 苯基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基环任选地被一个至三个CN取代；
2 2
R选自环烯基、杂环烷基和杂环烯基；其中R 环烯基、杂环烷基和杂环烯基任选地被一
2A
个或多个R 取代；
2A 5 7 8 8 8
R ，在每次出现时，独立地选自卤素、NHR、SO2R、SO2NHC(O)OR、C(O)R、C(O)OR、C(O)
5 5 6 2A
OH、C(O)NHR、C(O)NRR、C1-C5烷基和C3-C7环烷基；其中R C1-C5烷基和C3-C7环烷基任选
4 11 12
地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：R、C(O)NR R 和OH；
4
R，在每次出现时，独立地选自C1-C5烷基、芳基、5至6元杂芳基和4至7元杂环烷基；
4 4
其中R C1-C5烷基任选地被一个或多个C(O)OH取代；其中R 芳基、5至6元杂芳基和4至
7元杂环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3-卤代烷基、C(O)OH、
17 17 17 17
CN、NH2、NHSO2R ；NHC(O)R 、C(O)OR 和NHC(O)OR ；
5 6 7 8 11 12 17
R、R、R、R、R 、R 和R ，在每次出现时，独立地选自：C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、
5 6 7 8 11 12 17
C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基；其中R、R、R、R、R 、R 和R C1-C6烷基、C1-C3-卤代烷基、C2-C5烯基、4至7元杂环烷基和C3-C7 环烷基任选地被一个或多个选自以
18 18
下的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、(O)、OH、C(O)OR 、OR 和C(O)OH；且
18
R ，在每次出现时，是C1-C6烷基。
[0093] 又另一个实施方案涉及式(IIIa)的化合物，其选自：4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮；
6-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮；
氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮；
5-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮；
(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮；
4-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
3-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇；
6-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
3-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺；
4-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
3-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺；
6-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺；
4-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶；
6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶；
4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；
4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；
N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺；
[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯；
4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯；
反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺；
4-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酰胺；
(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸；
4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲
酸；
2-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺；
N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺；
({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸；
N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸；
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸；
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸；及其药学上可接受的盐。
[0094] 方案可通过应用本领域已知的合成方法和下述方案中概述的合成方法制备本发明的化合
物(例如，式I的化合物)。
[0095] 方案1如方案1中显示，在碘化铜(I)、碱(如但不限于三乙胺)和催化剂(如但不限于二氯
化双(三苯基膦)钯(II))的存在下，式(1)的化合物(其中X1为适当的卤化物或三氟甲
磺酸酯)可以与4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯反应，以提供式(2)的化合物。通常在环境温度下在溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)中进行反应。可通过在18-冠醚-6的存
在下使式(2)的化合物与碱(如但不限于叔丁醇钾)反应来制备式(3)的化合物。通常在
高温(例如，65℃)在氮气气氛下在溶剂(如不限于甲苯)中进行反应。在Suzuki偶联反
应条件下(N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)，式(3)的化合物可以与式(4)的化合物(其中R1B、R1C、R1D、R1E和R1F如本文所述)反应，以提供式(5)的化合物。例如，可以在高温(约80℃至约150℃)下，在钯催化剂和碱的存在下，并且任选地在配体的存在下，并且在适合的溶剂中进行偶联反应。可以通过微波辐射来促进该反应。钯催化剂的实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)以及乙酸钯(II)。可以使用的适合的碱的实例包括但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，钠或钾的乙酸盐以及氟化铯。适合的配体的实例包括但不限于，2-(二环己基膦)联苯、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)以及1,1'-双(二苯基磷烷基)二茂铁。适合的溶剂的非限制性实例包
括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢吡喃以及水或其混合物。可通过在本文所述的条件下(例如，在溶剂(如二氧杂环己烷、乙醇或乙酸乙酯)中用酸如盐酸，或在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸)使式(5)的化合物脱保护
来制备式(6)的化合物，其代表式(IIIa)的化合物。
[0096] 方案21
式(9)的化合物(其中X是合适的卤化物或三氟甲磺酸酯)可以用强碱(如但不限
于氢化钠)处理，随后与式(10)的化合物(其中Ar是合适的芳基)反应，以提供式(11)
的化合物。通常在低温下(例如，0℃)在溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺)中进行
反应。可通过在如上面方案1中描述的Suzuki偶联反应条件下使式(11)的化合物与式
(14)的化合物反应来制备式(13)的化合物。可通过使式(13)的化合物与强碱(如但不
限于二异丙基氨基锂)反应、随后与碘化物反应来制备式(14)的化合物。通常在低温下(例如，-78℃)在溶剂(如但不限于四氢呋喃)中进行反应。可在如上面方案1中描述的
Suzuki偶联反应条件下使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢
吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯可以与式(14)的化合物反应，以提供式(15)的化合物。可通过使式(15)的化合物与碱(如但不限于氢氧化钠)反应来制备式(16)的化合物。通常在高温
下(例如，100℃)在溶剂(如但不限于二氧杂环己烷)中进行反应。可通过在本文所述的条件下(例如，在溶剂(如二氧杂环己烷、乙醇或乙酸乙酯)中用酸如盐酸，或在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸)使式(16)的化合物脱保护来制备式(17)的化合物，其代表式
(IIIa)的化合物。
[0097] 方案31B 1C 1D
可通过在适当的烷基化或还原性胺化条件下使式(18)的化合物(其中R 、R 、R 、
1E 1F
R 和R 如本文所述)与式(19)或(20)的化合物反应来制备式(21)的化合物，其代表式
2A 4
(IIIa)的化合物，其中对于R C1-烷基上的取代基，R是如本文所述，且 表示单键或双键。可通过在适当的尿素形成条件下使式(18)的化合物与式(22)的化合物反应来制备式
5
(23)的化合物，其代表式(IIIa)的化合物，其中R如本文对于式(IIIa)所述。可通过在适当的磺酰胺化条件下使式(18)的化合物与式(24)的化合物反应来制备式(25)的化合
7
物，其代表式(IIIa)的化合物，其中R如本文对于式(IIIa)所述。可通过在适当的酰化条件下使式(18)的化合物与式(26)或式(27)的化合物反应来制备式(28)的化合物，其
8
代表式(IIIa)的化合物，其中R如本文对于式(IIIa)所述。可通过在适当的还原胺化条件下使式(18)的化合物与式(29)的化合物反应来制备式(30)的化合物，其代表式(IIIa)的化合物。
[0098] 药学上可接受的盐已经描述于S. M. Berge等人 J. Pharmaceutical Sciences,1977, 66: 1-19中。
[0099] 式(I)的化合物可以含有碱性或酸性官能团或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
[0100] 酸加成盐的实例包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化，如，低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，像二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；长链卤化物，如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，像苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。
[0101] 可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁及铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。有用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0102] 如本文中使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等，与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。
[0103] 本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的式(I)的化合物。
[0104] 本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
[0105] 药物组合物本发明还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括治疗有效量的具有式I的化合
物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。短语“药物组合物”是指适于施用于医学或兽医学用途的组合物。
[0106] 包括式(I)的化合物(单独地或与第二活性药学试剂组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而施用给受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给药方式。
[0107] 如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末化黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如但不限于如可可油和栓剂蜡；油，如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸盐缓冲液，以及根据配制者的判断，其他无毒的相容润滑剂，如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于该组合物中。
[0108] 用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
[0109] 这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
[0110] 在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬液液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
[0111] 可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
[0112] 可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。
[0113] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒。在某些实施方案中，固体剂型可以含有从1%至95%(w/w)的具有式I的化合物。在某些实施方案中，具有式I的化合物可以按从5%至70%(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸；b) 粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c) 湿润剂，如甘油；d) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，如石蜡；f) 吸收加速剂，如季铵化合物；g) 润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h) 吸收剂，如高岭土和膨润土以及i) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。
[0114] 药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1 mg至1000 mg、从1 mg至100 mg或从1%至95%(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。
[0115] 有待施用给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由特定受试者体内伴随特定化合物的给药的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待施用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。通常，对于典型受试者，化合物的剂量当量是从约1 µg/kg至100 mg/kg。
[0116] 对于给药，具有式I的化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给药，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给药可以经由单次或多次剂量实现。
[0117] 在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001 mg/kg至约100 mg/kg的初始剂量进行给药。在某些实施方案中，每日剂量范围是从约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。为了方便起见，希望的话，可以将总体每日剂量分开，并且在该天内以多个部分给药。
[0118] 类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。
[0119] 片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0120] 活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
[0121] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
[0122] 除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
[0123] 除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
[0124] 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
[0125] 具有式I的化合物也可以按脂质体形式施用。脂质体通常可以来源于磷脂或其他脂质物质。由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的且可代谢的脂质均可以使用。除了式(I)的化合物之外，处于脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
[0126] 用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq。
[0127] 用于局部施用本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
[0128] 使用方法可以向罹患CDK9介导的障碍或病症的受试者施用具有式I的化合物或其药学上可接
受的盐以及包含具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。“CDK9介导的障碍或病症”由一种或多种CDK9激酶参与障碍或病症的一种或多种症状或疾病标记物、严重程度或进展的起始，表现来表征。CDK9介导的障碍或病症的一个实例是癌症，包括以下癌症，如不限于，听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、骨髓单核及早幼粒细胞)、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌(包括雌激素受体阳性乳腺癌)、支气管癌、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞(myelocytic/granulocytic)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、不良增生性改变(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文氏瘤、纤维肉瘤、胃癌、生殖细胞睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、成胶质细胞瘤、头颈癌、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(淋巴瘤，包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤)、膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤以及子宫的恶性肿瘤和过度增生性病症、T-细胞或B-细胞源的淋巴样恶性肿瘤、白血病、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、外周T细胞淋巴瘤、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌(包括激素-不敏感型(难治性)前列腺癌)、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、睾丸癌(包括生殖细胞睾丸癌)、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、维尔姆斯瘤等。
[0129] 术语“施用(administering或administered)”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)施用具有式I的化合物。在某些实施方案中，可以口服施用具有式I的化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)施用在本文描述的化合物。另外，可以经皮、局部、经由植入、经皮、局部以及经由植入施用具有式I的化合物。在某些实施方案中，可以口服递送具有式I的化合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、经耳(andially)或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用具有式I的化合物预防性地、急性地和慢性地治疗CDK9介导的障碍和病症。典型地，在这些方法的每种方法中宿主或受试者是人类，尽管其他哺乳动物也可以受益于具有式I的化合物的施用。
[0130] 可以向受试者共施用具有式I的化合物。术语“共施用”意指施用两种或更多种不同的药学试剂或治疗(例如，辐射治疗)，其是通过组合于同一药物组合物或单独药物组合物中而施用给受试者。因此，共施用涉及同时施用包含两种或更多种药学试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者施用两种或更多种不同组合物。
[0131] 本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗癌症的药剂共施用，其中这些药剂的实例包括，如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢剂、抗有丝分裂剂、抗增生剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞凋亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE (双特异性T细胞接合剂)抗体、抗体药物缀合物、生物反应改良剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、DVD (双可变域抗体)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组织蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素疗法、免疫剂、细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标、微小RNA、有丝分裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎药(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化学疗法、polo样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄素(etinoid)/三角肌植物碱、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，以及与这些药剂中的一种或多种组合。
[0132] BiTE抗体是通过同时结合两种细胞来引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。然后T-细胞攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布尔莫单抗(blinatumomab)(Micromet MT103)等。不受理论限制，T-细胞引起靶癌细胞出现细胞凋亡的机理之一是通过胞外分泌细胞溶解性颗粒组分(包括穿孔素和颗粒酶B)。在此方面，已经显示Bcl-2会削弱穿孔素和颗粒酶B对细胞凋亡的诱导。这些数据表明，抑制Bcl-2可增强T-细胞在靶向癌细胞时所引起的细胞毒作用(V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。
[0133] siRNA是具有内源性RNA碱基或经化学修饰的核苷酸的分子。这些修饰不会消除细胞活性，反而可赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括硫代磷酸酯基、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合等。siRNA可以具有不同长度(例如，10-200 bp)和结构(例如，发夹、单/双链、凸起、切口/缺口、不匹配)并且在细胞中被加工而提供活性基因沉默。双链siRNA (dsRNA)可以在各链上具有相同数目的核苷酸(钝端)或具有不对称末端(突出端)。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-端和/或
3'-端。
[0134] 多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程化为具有三个或更多个抗原结合位点并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”意指能够结合两个或更多个相关或不相关靶标的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白，其包含两个或更多个抗原结合位点。这样的DVD可以是单特异性的(即，能够结合一种抗原)或多特异性的(即，能够结合两种或更多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig。DVD Ig的每一半都包括一个重链DVD多肽、一个轻链DVD多肽以及两个抗原结合位点。每个结合位点都包括一个重链可变域和一个轻链可变域，其中每个抗原结合位点总计6个CDR参与抗原结合。
多特异性DVD包括结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
[0135] 烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕兹酮(apaziquone)、苯达莫司汀、布洛利辛(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE® (拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、环磷酰胺、达喀尔巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、TREANDA® (苯达莫司汀)、曲奥舒凡、曲磷胺(rofosfamide)等。
[0136] 血管生成抑制剂包括内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体 (IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)抑制剂、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。
[0137] 抗代谢剂包括ALIMTA® (培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA® (卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT® (克拉屈滨)、克罗拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、脱氧氟尿苷、依氟鸟氨酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR® (吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN® (美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲胺喋呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐、培利曲索(pelitrexol)、喷司他汀、雷替曲塞、病毒唑、三安平(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
[0138] 抗病毒剂包括利托那韦、羟氯奎等。
[0139] 极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A特异性激酶抑制剂、极光B特异性激酶抑制剂以及全极光激酶抑制剂等。
[0140] Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101 ((-)棉子酚)、GENASENSE® (G3139或奥利默森(oblimersen)) (靶向Bcl-2的反义寡核苷酸)、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯
(1,1'-联苯 基)-2-基)甲基) 哌嗪-1-基)苯 甲酰 基)-4-(((1R)-3-(二甲 基
氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、
N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲
酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲
基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070 (奥巴克拉(obatoclax))等。
[0141] Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB® (BMS-354825)、GLEEVEC® (伊马替尼)等。
[0142] CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、弗拉派多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利希布(CYC-202、R-洛斯维汀(R-roscovitine))、ZK-304709等。
[0143] COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA® (依托昔布)、BEXTRA® (伐地考昔)、® ®
BMS347070、CELEBREX (塞来昔布)、COX-189 (罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX (德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663 (依托昔布)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、®
T-614、VIOXX (罗非昔布)等。
[0144] EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA® (吉非替尼)、TARCEVA® (埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白质、TYKERB® (拉帕替尼)等。
[0145] ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033 (卡拉替尼)、HERCEPTIN® (曲妥珠单抗)、TYKERB® (拉帕替尼)、OMNITARG® (2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016 (洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2 (HER2疫苗)、APC-8024 (HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。
[0146] 组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、曲普欣(trapoxin)、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
[0147] HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、® (格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB 针对HSP-90的人类重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。
[0148] 细胞凋亡蛋白抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。
[0149] 抗体药物缀合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75等。
[0150] 死亡受体途径活化剂包括TRAIL，靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的抗体或其他药剂，如阿扑单抗(Apomab)、康纳木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145 (来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762以及曲妥珠单抗。
[0151] 驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。
[0152] JAK-2抑制剂包括CEP-701 (来他替尼(lesaurtinib))、XL019以及INCB018424等。
[0153] MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059等。
[0154] mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、ATP竞争性TORC1/TORC2抑制剂(包括PI-103、PP242、PP30、托林(Torin)1)等。
[0155] 非甾体抗炎药包括AMIGESIC® (双水杨酸酯)、DOLOBID® (二氟尼柳)、MOTRIN® (布洛芬)、ORUDIS® (酮洛芬)、RELAFEN® (萘丁美酮)、FELDENE® (吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE® (萘普生)和NAPROSYN® (萘普生)、VOLTAREN® (双氯芬酸)、INDOCIN® (吲哚美辛)、CLINORIL® (舒林酸)、TOLECTIN® (托美汀)、LODINE® (依托度酸)、TORADOL® (酮咯酸)、DAYTRO® (噁丙嗪)等。
[0156] PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。
[0157] 铂化学治疗剂包括顺铂、ELOXATIN® (奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN® (卡铂)、赛特铂、吡铂(picoplatin)等。
[0158] Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。
[0159] 磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。
[0160] 凝血栓蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。
[0161] VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成的核糖核酸酶(核糖核酸酶制药公司(Ribozyme Pharmaceuticals)(博尔德，科罗拉多州)和凯龙公司(Chiron)(埃默里维尔，加州))、阿西替尼(AG-13736)、
AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN (哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR® (索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT® (舒尼替尼、SU-11248)、VEGF捕获剂、ZACTIMA™ (凡德他尼、ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体以及C-met特异性抗体等。
[0162] 抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、脂质体蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE® (博莱霉素)、道诺霉素、CAELYX®或MYOCET® (脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin))、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、ZAVEDOS® (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、司替拉姆(stimalamer)、链佐星、VALSTAR® (戊柔比星(valrubicin))、净司他汀(zinostatin)等。
[0163] 拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝克咔啉(becatecarin)、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR® (盐酸依立替康)、喜树碱、CARDIOXANE® (右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康、艾特咔啉(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN® (表柔比星)、依托泊苷、依喜替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、奥拉热星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他弗泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。
[0164] 抗体包括AVASTIN® (贝伐单抗)、CD40特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX® (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4® (扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX® (依决洛单抗)、RENCAREX® (WX G250)、RITUXAN® (利妥昔单抗)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzimab)、I型和II型CD20抗体等。
[0165] 激素疗法包括ARIMIDEX® (阿那曲唑)、AROMASIN® (依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX® (比卡鲁胺)、CETROTIDE® (西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN® (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL® (氟他胺)、EVISTA® (雷洛昔芬)、AFEMA™(法屈唑)、FARESTON® (托瑞米芬)、FASLODEX® (氟维司群)、FEMARA® (来曲唑)、福美司坦、糖皮质激素、HECTOROL® (度骨化醇)、RENAGEL® (碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE® (甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX® (米非司酮)、NILANDRONTM(尼鲁米特)、NOLVADEX® (柠檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、泼尼松、PROPECIA® (非那雄胺)、利洛司坦(rilostane)、SUPREFACT® (布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR® (促黄体激素释放激素(LHRH))、VANTAS® (组胺瑞林植入物)、VETORYL® (曲洛司坦或莫达司坦(modrastane))、ZOLADEX® (福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林)等。
[0166] Deltoid和类视黄素包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬 维 A 胺 (fenretinide)、PANRETIN® ( 阿 利 维 A 酸(aliretinoin))、ATRAGEN® (脂质维甲酸)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、LGD-1550等。
[0167] PARP抑制剂包括ABT-888(维利帕尼(veliparib))、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。
[0168] 植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。
[0169] 蛋白酶体抑制剂包括VELCADE® (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
[0170] 免疫剂的实例包括干扰素以及其他免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其组合等。其他药剂包括ALFAFERONE® (IFN-α)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、BEROMUN® (他索纳明)、BEXXAR® (托西莫单抗)、CAMPATH® (阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、达喀尔巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、GRANOCYTE® (来格司亭)、香菇多醣、白血球α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米图单抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARG™(吉妥珠单抗奥唑米星)、NEUPOGEN® (非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX® (奥戈伏单抗(oregovomab))、派图单抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE® (希普希勒-T(sipuleucel-T))、沙格司亭
(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、THERACYS® (卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、乌苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN® (免疫治疗剂，洛斯制药公司(Lorus Pharmaceuticals))、Z-100(丸山特异性物质(Specific Substance of Maruyama (SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN® (阿地白介素)、ZADAXIN® (胸
腺法新(thymalfasin)、ZENAPAX® (达利珠单抗)、ZEVALIN® (90Y-替坦异贝莫单抗
(90Y-Ibritumomab tiuxetan))等。
[0171] 生物反应修饰剂是修饰活生物体的防御机制或组织细胞的生物反应(如存活、生长或分化)以指导其具有抗肿瘤活性的药剂，并且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、毕西巴尼、PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。
[0172] 嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、脱氧氟尿苷、FLUDARA® (氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR® (吉西他滨)、TOMUDEX® (雷替曲赛)、TROXATYL™ (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。
[0173] 嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL® (巯基嘌呤)。
[0174] 抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D (KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE® (多西他赛)、PNU100940(109881)、帕妥匹隆、XRP-9881(拉洛他赛
(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO (合成埃博霉素)等。
[0175] 泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂(如努特林(nutlins))、NEDD8抑制剂(如MLN4924)等。
[0176] 本发明的化合物还可以作为增强放疗功效的辐射敏化剂使用。放射疗法的实例包括外粒子束放射疗法、远距放射疗法、近距离放射疗法以及密封型、非密封型源放射疗法等。
[0177] 另外，式(I)的化合物可以与其他化学治疗剂组合，如ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN® (Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀)、AMPLIGEN® (poly I：poly C12U，一种合成RNA)、APTOSYN® (依昔舒林)、AREDIA® (帕米膦酸)、阿加来滨(arglabin)、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE® (他扎罗汀)、AVE-8062(康普瑞汀衍生物)、BEC2(米妥莫单抗
(mitumomab))、恶病质素或恶病质蛋白(cachexin)(肿瘤坏死因子)、康维辛(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC® (癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE® (组胺二盐酸盐)、CERVARIX® (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP® (C：CYTOXAN® (环磷酰胺)；H：ADRIAMYCIN® (羟基多柔比星)；O：长春新碱(ONCOVIN®)；P：泼尼松)、CYPAT™(醋酸环丙孕酮)、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB (389)EGF (经由His-Ala连接物融合于人类表皮生
长因子的白喉毒素的催化和转运结构域)或TransMID-107R™(白喉毒素)、达喀尔巴嗪、放线菌素D、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON™(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE® (T4N5脂质体洗剂)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f (甲磺酸依喜替康)、恩扎妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博霉素B)、GARDASIL® (四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX® (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组胺瑞林(histerelin)、羟基尿素、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德开贝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT® (AE-941)、NEUTREXIN® (葡萄糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT® (喷司他汀)、ONCONASE® (一种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE® (黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX® (IL-2疫苗)、ORATHECIN™(鲁比替康)、OSIDEM® (基于抗体的细胞药物)、OVAREX® Mab (鼠类单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX™(来自人参的包含20(S)原人参二醇(aPPD)和20(S)原人参三醇(aPPT)的
糖苷配基皂素)、帕尼单抗、PANVAC®-VF (研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、丙卡巴肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB® (卡妥索单抗)、REVLIMID® (来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、SOMATULINE® LA (兰瑞肽)、SORIATANE® (阿曲汀)、星形孢菌素(链霉菌星状孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀)、TAXOPREXIN® (DHA-紫杉醇)、TELCYTA® (堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR® (替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE® (STn-KLH)、赛米他(thymitaq)(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE™(腺
病毒载体：含有肿瘤坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦)、维甲酸(瑞汀-A (Retin-A))、粉防己碱、TRISENOX® (三氧化二砷)、VIRULIZIN®、伍克兰(ukrain)(来自白屈菜植物的生物碱的衍生物)、维他欣(vitaxin)(抗-αvβ3抗体)、
XCYTRIN® (莫特沙芬钆)、XINLAY™(阿曲生坦)、XYOTAX™(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS® (曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD® (右雷佐生)、ZOMETA® (唑来膦酸(zolendronic
acid))、佐柔比星等。
[0178] 以下实施例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。实施例
[0179] 给出下列实施例以提供被认为是最有用和容易理解的本发明方法和概念方面的描述。使用ACD/ChemSketch版本5.06 (2001年6月5日，Advanced Chemistry
Development Inc., Toronto, Ontario)、ACD/ChemSketch版本12.01 (2009年5月13
日)，Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario)或ChemDraw®版本
9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)命名示例化合物。使用ChemDraw®版本9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)命名中间体。
[0180] 实施例14-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
实施例1A
6-氯-5-碘代嘧啶-4-胺
向6-氯嘧啶-4-胺(1 g, 7.8 mmol)于5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加
N-碘代琥珀酰亚胺(2.6g, 11.6 mmol)，并且将混合物在100℃进行微波辐射(Biotage Initiator) 30分钟。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，并且将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且浓缩。通过柱层析(硅胶, 25%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化+
合物。LCMS : 255.91 (M+1)。
[0181] 实施例1B4-((4-氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例1A (400 mg, 1.6 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6 mL)的脱气溶液中添加碘
化亚铜(I) (120 mg, 0.63 mmol)和三乙胺(2 mL, 14.33 mmol)。将混合物脱气5分钟且添加4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.67 g, 7.98 mmol)和氯化双(三苯基膦)钯(II)
(220 mg, 0.31 mmol)。在室温将混合物搅拌3小时，并且用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤且浓缩。通过柱层析(硅胶, 30%乙酸乙
+
酯/己烷)纯化，得到标题化合物。LCMS : 337.1 (M+1) 。
[0182] 实施例1C4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例1B (250 mg, 0.74 mmol)于甲苯(5 mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(249 mg,
2.22 mmol)，随后添加18-冠醚(crown)-6 (15 mg, 0.057 mmol)，并且在65℃将混合物在氮气下加热12小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、浓缩且通过柱层析(硅胶, 40%乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到标题化合物。
+
LCMS: 337.1 (M+1) 。
[0183] 实施例1D4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例1C (200 mg, 0.6 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8 mL)中的溶液中添加碳酸
氢钠(0.118 g, 1.404 mmol)于0.5 mL 水中的溶液，随后添加5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(204 mg, 1.2 mmol)。将混合物用氮气脱气且添加二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II) (21 mg, 0.033 mmol)。将混合物在100℃在微波条件(Biotage Initiator)下加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释且通过硅藻土过滤。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、浓缩且通过柱层析(硅胶, 40%乙酸乙酯-己烷)纯化，以得到标题
+
化合物。LCMS : 427.21 (M+1) 。
[0184] 实施例1E4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向实施例1D (100 mg, 0.23 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加氯化氢饱和
的乙酸乙酯(2 mL)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩且通过制备型HPLC (Agilent AD/SP/ C18-25/011反相柱)(用0.01％三氟乙酸/水至1:1甲醇/乙腈的梯度
+ 1
洗脱)纯化，以得到作为盐酸盐的标题化合物。LCMS: 327.1 (M+H); H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 1.77-1.87 (m, 2H), 2.23 (d, J=12Hz, 2H), 3.0-3.06 (m, 2H),
3.33-3.41 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 8.99 (s, 1H)。
[0185] 实施例24-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将实施例1D (50 mg, 0.117 mmol)于2 mL 四氢呋喃中的溶液冷却至0℃，并且在氮
气下添加1M 氢化铝锂/四氢呋喃(0.469 mL)。将混合物升温至室温且在60℃加热2小
时。将混合物冷却至0℃且添加5 mL 乙酸乙酯和2 mL饱和氯化铵。搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯萃取，且将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，且通过制备型HPLC(Zorbax XDB C-18 (32)反相柱)(用0.01％三氟乙酸/水至1:1甲醇/乙腈的梯
+ 1
度洗脱)纯化，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。LCMS : 341.1 (M+H) 。H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.35 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 2.43-25.0 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.241-3.254 (m, 2H), 3.68-3.69 (m. 1H), 3.93 (s, 3H), 6.62 (s, 1H),
6.73 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 9.03 (s, 1H)。
[0186] 实施例34-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
实施例3A
4-溴-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在0℃向4-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.5 g, 12.62 mmol)于50 mL N,N-二甲
基甲酰胺中的溶液中添加95% 氢化钠(0.351 g, 13.89 mmol)。在0℃将混合物搅拌30分钟，添加苯磺酰氯(1.772 mL, 13.89 mmol)且在0℃将混合物搅拌额外2小时。将混合物用20 mL饱和氯化铵淬灭且用水(100 mL)稀释。将所得悬浮液搅拌5分钟，过滤且在真空+ +
下干燥以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 340.0 (M+H)。
[0187] 实施例3B4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向实施例3A (5 g, 14.79 mmol)于2:1 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇(150 mL)中的悬
浮液中添加2M 碳酸钠水溶液(29.6 mL, 59.1 mmol)、(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(3.02 g, 17.74 mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.038 g, 1.479 mmol)。将混合物在100℃加热1.5小时，冷却且用100 mL 乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨、过滤且在真空下干燥。将滤液浓缩至1/3体积，且将固体过滤且用二氯甲烷清洗。将滤液的剩余物通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用15-70%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化。将其与研磨的物
+ +
质合并，且经真空干燥，以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 383.5 (M+H)。
[0188] 实施例3C4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
经5分钟在-78℃向实施例3B (2.5 g, 6.52 mmol)于50 mL四氢呋喃中的溶液中添
加2M 二异丙基氨基锂(4.89 mL, 9.78 mmol)。将溶液在78℃搅拌30分钟，且经5分钟添加碘(3.31 g, 13.04 mmol)于四氢呋喃(50 mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌2小时且用50 mL 1M 硫代硫酸钠淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩以得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。MS + +
(ESI) m/z 509.51 (M+H)。
[0189] 实施例3D4-(4-(5-氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7-(苯 基 磺 酰 基 )-7H-吡 咯 并[2,3-d] 嘧
啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向实施例3C (3.07 g, 6.03 mmol)于70 mL 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇(50:20)中的
溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲
酸叔丁酯(2.80 g, 9.04 mmol)、2M 碳酸钠(12.06 mL, 24.11 mmol)和二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.423 g, 0.603 mmol)。将混合物在100℃搅拌3小时，冷却且用50 mL 乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280)(用20%-80%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化得到标
+ +
题化合物。MS (ESI) m/z 565.43 (M+H)。
[0190] 实施例3E4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
向实施例3D (2.6 g, 4.60 mmol)于二氧杂环己烷中的溶液中添加6M 氢氧化钠(7.67
mL, 46 mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时，冷却且用50 mL 乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩以得到标题化合物，其不+ +
经进一步纯化即使用。MS (ESI) m/z 425.43 (M+H)。
[0191] 实施例3F4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向实施例3E (900 mg, 2.120 mmol)于10 mL二氯甲烷中的溶液中添加三氟乙酸
(1.634 mL, 21.2 mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，且通过与乙酸乙酯共沸去除溶剂。
将残余物溶解于3 mL 甲醇中且用2M 氯化氢/乙醚(1 mL)处理1小时。将混合物用乙醚
1
稀释，并且将固体过滤以得到作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2.64 - 2.81 (m, 2 H) 3.76 - 3.82 (m, 3 H) 3.81 - 3.90 (m, 2 H) 6.52 (s, 1 H)
6.56 (s, 1 H) 7.17 - 7.33 (m, 1 H) 7.32 - 7.49 (m, 2 H) 8.86 (s, 1 H) 8.95 (s, + +
2 H) 12.57 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 325.1 (M+H)。
[0192] 实施例44-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
实施例4A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-(苯基磺酰
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡
啶替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸
+ +
叔丁酯，如实施例3D中所述制备标题化合物。MS (ESI) m/z 478.89 (M+H)。
[0193] 实施例4B4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
使用实施例4A替代实施例3D，如实施例3E中所述制备标题化合物。将粗物质用乙酸
1
乙酯研磨以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3 H) 2.55 (t, J=5.09 Hz, 2 H) 3.06 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 3 H) 6.27 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 6.48 - 6.59 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 12.19 (s, 1 + +
H)。MS (ESI) m/z 339.0 (M+H)。
[0194] 实施例54-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
向实施例3F (100 mg, 0.277 mmol)于3 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.169 mL, 0.97 mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.028 mL, 0.36 mmol)。将混合物在室温搅拌1小时且用30 mL 乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨以得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (s, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.38 (t, J=5.76 Hz,
2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.93 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.17 - +
7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 12.29 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z +
403.0 (M+H)。
[0195] 实施例61-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}乙酮
使用乙酸酐替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将粗物质通过二氧化
硅上的快速层析(Analogix 280)(用0%-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，以得到标题化
1
合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (d, J=13.73 Hz, 3 H) 2.46 (s, 1 H) 2.57 (s, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.78 (d, J=1.83 Hz, 3 H) 4.18 (dd, J=30.52, 2.14 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.35 (t, +
J=7.48 Hz, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 12.29 (d, J=14.65 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 367.1 +
(M+H)。
[0196] 实施例71-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-羟基乙酮
向实施例3F (150 mg, 0.416 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-乙
基-N-异丙基丙-2-胺(0.254 mL, 1.455 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物
1 3 3
(95 mg, 0.624 mmol)、N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(120 mg, 0.624 mmol)和2-羟基乙酸(0.054 mL, 0.624 mmol)。将混合物在室温搅拌1小时且用40 mL乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。将粗物质通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用0%-6%甲醇/二氯
1
甲烷梯度洗脱)纯化，以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 1 H)
3.47 - 3.74 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.15 (dd, J=21.21, 5.04 Hz, 4 H) 4.51 - 4.70 (m, 1 H) 6.35 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=15.87 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 +
H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 12.30 (d, J=10.68 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/+
z 383.1 (M+H)。
[0197] 实施例86-[1-(环丙基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
使用环丙磺酰氯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将粗物质通过二
氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，以得到
1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 - 1.05 (m, 4 H) 2.55 - 2.73 (m, 3 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.69 - 3.84 (m, 3 H) 3.93 - 4.13 (m, 2 H) 7.19 - 7.28 +
(m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 429.0 +
(M+H)。
[0198] 实施例9N-苄基-4-氟-3-[6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]苯胺
实施例9A
N-苄基-3-溴-4-氟苯胺
向2-溴-4-氟苯胺(2 g, 10.4 mmol)于1,2-二氯乙烷(5 mL)和乙酸(5 mL)中的
溶液中添加苯甲醛(1.33 mg, 12.5 mmol)，并且将混合物在室温搅拌4小时。在5℃添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.92 g, 42.1 mmol)且将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液处理。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、浓缩且通过柱层析(硅胶, 15% 乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到标题+
化合物。LCMS : 281 (M+3)。
[0199] 实施例9BN-苄基-4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯胺
向实施例9A (500 mg, 1.785 mmol)于5 mL 1,4-二氧杂环己烷中的溶液中添加乙酸
钾(526 mg, 5.35 mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊
烷)(544 mg, 2.142 mmol)。将混合物脱气5分钟并且添加[1,1'-双(二苯基膦基)二
茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷加合物(72.9 mg, 0.089 mmol)，将混合物在75℃加热12小时。将混合物用乙酸乙酯稀释且通过硅藻土过滤。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过+
滤且浓缩以得到标题化合物。LCMS: 328.1 (M+H)。
[0200] 实施例9C4-(4-(5-(苄基氨基)-2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
向实施例1C (150 mg, 0.343 mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3 mL)中的溶液中添加
碳酸氢钠(0.087 g, 1.03 mmol)/0.5 mL水，随后添加实施例9B (168 mg, 0.515 mmol)。
将混合物用氮气脱气且添加二氯化[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)(21 mg,
0.033 mmol)，并且在100℃将混合物在微波(Biotage Initiator)中加热1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释且通过硅藻土过滤。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、浓缩且通过柱层析(硅胶, 40% 乙酸乙酯-己烷)纯化，以得到标题化合物。LCMS: 502.2 +
(M+H)。
[0201] 实施例9DN-苄基-4-氟-3-(6-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯胺
将实施例9C (130 mg, 0.259 mmol)在室温在4 mL氯化氢饱和的乙酸乙酯中搅拌2
小时。将混合物浓缩且通过制备型HPLC (AG/AD/PP/C18-15/031反相柱)(用0.01％三氟+ 1
乙酸/水洗脱)纯化，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。LCMS: 402.15 (M+H),H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.93-1.97 (m, 2H), 2.32-2.36 (m, 2H), 3.33-3.34 (m, 2H),
3.54-3.58 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.93 (dd, J=3.2, 5.6Hz, 1H),
6.98-7.01 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 4H),
8.95 (s, 1H)。
[0202] 实施例104-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(丙 -2-基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用丙-2-磺酰氯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将粗物质通过
二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，以得
1
到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 2.47 - 2.54 (m, 2 H) 2.56 (s, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.50 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.78 (s,
3 H) 4.03 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 6.28 - 6.43 (m, 1 H) 6.50 - 6.68 (m, 1 H) 7.18 - + +
7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 431.2 (M+H)。
[0203] 实施例11环丙基{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-基}甲酮
使用环丙烷碳酰氯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将粗物质通过
二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，以得
1
到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.82 (m, 4 H) 1.12 - 1.30 (m,
1 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.82 (m, 3 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 4.13 - 4.23 (m, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 6.31 -
6.39 (m, 1 H) 6.52 - 6.65 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) + +
8.64 - 8.91 (m, 1 H) 12.09 - 12.43 (m, 1 H)。MS (ESI) m/z 393.2 (M+H)。
[0204] 实施例12氮杂 环丁 烷-2-基{4-[4-(5- 氟-2-甲氧 基苯 基)-7H-吡 咯并[2,3-d] 嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮
使用1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-2-甲酸替代2-羟基乙酸，如实施例7中所述制
备标题化合物。将粗物质通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，以得到BOC-保护的中间体。将中间体溶解于3 mL 二氯甲烷中且用过量三氟乙酸处理1小时。去除溶剂，且将残余物溶解于3 mL 甲醇中且用2M 氯化氢/乙醚处理15小时。将混合物用40 mL乙醚稀释且将固体过滤以得到作为盐酸盐的标题化合
1
物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 - 2.73 (m, 5 H) 2.73 - 2.90 (m, 1 H) 4.28 (s, 1 H) 5.24 - 5.54 (m, 1 H) 6.65 - 6.84 (m, 2 H) 7.26 - 7.39 (m, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 8.77 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H) 13.33 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 408.1 (M+H)。
[0205] 实施例134-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)氮杂环丁烷-2-酮
使用4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸替代2-羟基乙酸，如实施例7中所述制备标题化合
物。将粗物质通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度
1
洗脱)纯化，以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 - 2.66 (m, 1 H)
2.84 (t, J=13.73 Hz, 1 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 - 3.85 (m, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 4.37 - 4.56 (m, 1 H) 6.35 (d, J=5.76 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=10.85 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 8.78 + +
(s, 1 H) 12.28 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 422.2 (M+H)。
[0206] 实施例145-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}羰基)哌啶-2-酮
使用6-氧代哌啶-3-甲酸替代2-羟基乙酸，如实施例7中所述制备标题化合物。将
粗物质通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-8%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)
1
纯化，以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 - 1.99 (m, 2 H) 2.09 - 2.43 (m, 2 H) 2.53 - 2.67 (m, 2 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 3.62 - 3.77 (m, 2 H)
3.76 - 3.83 (m, 3 H) 4.06 - 4.27 (m, 1 H) 4.27 - 4.42 (m, 1 H) 6.35 (s, 1 H)
6.57 (s, 1 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 8.78 (s, + +
1 H) 12.28 (d, J=1.36 Hz, 1 H)。MS (ESI) m/z 450.2 (M+H)。
[0207] 实施例15{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}(四氢-2H-吡喃-3-基)甲酮
使用四氢-2H-吡喃-3-甲酸替代2-羟基乙酸，如实施例7中所述制备标题化合物。
将粗物质通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用0%-4%甲醇/二氯甲烷梯度洗
1
脱)纯化，以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (s, 3 H) 1.74 -
1.93 (m, 1 H) 2.36 - 2.67 (m, 2 H) 2.90 (d, J=10.17 Hz, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 2 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.89 (m, 6 H) 6.34 (s, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 8.55 - 8.99 (m, 1 H) 12.27 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 437.2 (M+H)。
[0208] 实施例16(1-乙基吡咯烷-3-基){4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基}甲酮
使用1-乙基吡咯烷-3-甲酸替代2-羟基乙酸，如实施例7中所述制备标题化合物。
通过使用10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水的梯度的制备型HPLC (Waters LC4000,
1
Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱)纯化，提供标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 - 1.33 (m, 3 H) 1.74 - 2.19 (m, 1 H) 2.18 - 2.50 (m, 1 H) 2.63 (s, 1 H) 2.88 - 3.44 (m, 4 H) 3.47 - 3.91 (m, 8 H) 4.07 - 4.44 (m, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 1 H) 7.44 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 8.94 (s, + +
1 H) 9.91 (d, J=148.01 Hz, 1 H) 12.81 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 450.2 (M+H)。
[0209] 实施例174-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N-甲基-3,6-二氢
吡啶-1(2H)-甲酰胺
使用甲基氨基甲酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制
备标题化合物。将混合物用10 mL 水淬灭，并且将固体过滤且在真空下干燥以得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 (s, 2 H) 2.59 (d, J=4.41 Hz, 3 H) 3.51 (t, J=5.59 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.02 (d, J=2.37 Hz, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.41 -
6.51 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 8.77 (s, + +
1 H) 12.23 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 382.2 (M+H)。
[0210] 实施例181-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-2-甲氧基乙酮
使用2-甲氧基乙酰氯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将粗物质通
过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)纯化，
1
以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (s, 1 H) 3.53 - 3.72 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 4 H) 4.10 - 4.22 (m, 4 H) 6.35 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.18 +
- 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 2 H) 8.78 (s, 1 H) 12.28 (s, 1 H)。MS (ESI) m/+
z 397.2 (M+H)。
[0211] 实施例194-[4-(5- 氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧
啶-6-基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
使用3-异氰酰基丙-1-烯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。将残余
1
物用二氯甲烷研磨以得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 - 2.49 (m,
2 H) 3.54 (t, J=5.59 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 -
4.13 (m, 2 H) 4.89 - 5.22 (m, 2 H) 5.70 - 5.96 (m, 1 H) 6.34 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.71 (t, J=5.59 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, + +
2 H) 8.77 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 408.2 (M+H)。
[0212] 实施例203-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}丙-1,2-二醇
向实施例3(100 mg, 0.252 mmol)、三乙胺(0.077 mL, 0.554 mmol)和乙酸(0.072
mL, 1.259 mmol)于2 mL 二氯甲烷中的溶液中添加2,3-二羟基丙醛(45.3 mg, 0.503
mmol)和Biotage MP-氰基硼氢化物树脂(2.49 mmol/g, 400 mg, 1.007 mmol)。将混合物在定轨摇床上振荡过夜。将悬浮液用乙酸乙酯稀释，滤出树脂，且将滤液浓缩。通过使用
10％-95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水的梯度的制备型HPLC (Waters LC4000, Phenomenex
1
Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱)纯化，提供作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83 (s, 2 H) 3.02 - 3.24 (m, 1 H) 3.34 (dd, J=10.85, 6.10 Hz,
3 H) 3.40 - 3.52 (m, 1 H) 3.58 - 3.86 (m, 4 H) 3.88 - 4.06 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 1 H) 6.48 - 6.61 (m, 2 H) 7.20 - 7.34 (m, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 9.74 (s, 1 H) + +
12.66 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 399.1 (M+H)。
[0213] 实施例216-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
1
使用苯甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。H NMR (500
MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (s, 2 H) 3.27 (s, 1 H) 3.64 (s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 4.45 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 6.39 - 6.65 (m, 2 H) 7.28 (dd, J=8.85, 3.97 Hz, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 8.90 + +
(s, 1 H) 10.23 (s, 1 H) 12.74 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 415.2 (M+H)。
[0214] 实施例224-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈
1
使用4-甲酰基苯甲腈替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (s, 2 H) 3.20 - 3.46 (m, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 3 H) 3.85 - 4.00 (m, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 6.44 - 6.66 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.54, 4.27 Hz, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 2 H)
8.00 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 8.66 - 9.01 (m, 1 H) 10.42 (s, 1 H) 12.69 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 440.2 (M+H)。
[0215] 实施例233-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈
1
使用3-甲酰基苯甲腈替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (s, 2 H) 3.29 (d, J=19.84 Hz, 1 H) 3.64 (s, 1 H)
3.73 - 3.84 (m, 3 H) 3.86 - 4.01 (m, 2 H) 4.36 - 4.60 (m, 2 H) 6.47 - 6.62 (m,
2 H) 7.28 (dd, J=9.00, 4.12 Hz, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.72 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.69 - 9.05 + +
(m, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 12.73 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 440.1 (M+H)。
[0216] 实施例244-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用四氢呋喃-2-甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 - 1.64 (m, 1 H) 1.74 - 1.98 (m, 2 H) 1.98 -
2.17 (m, 1 H) 2.84 (s, 2 H) 3.10 - 3.49 (m, 3 H) 3.59 - 3.89 (m, 6 H) 3.96 (d, J=14.65 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=15.41 Hz, 1 H) 4.23 - 4.38 (m, 1 H) 6.49 - 6.64 (m,
2 H) 7.28 (dd, J=8.54, 4.27 Hz, 1 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H) 10.01 + +
(s, 1 H) 12.73 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 409.2 (M+H)。
[0217] 实施例25N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺
使用N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题
1
化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.95 - 2.14 (m, 3 H) 2.67 - 2.97 (m, 2 H)
3.25 (s, 1 H) 3.63 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 4.37 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 6.36 - 6.65 (m, 2 H) 7.27 (dd, J=8.70, 4.43 Hz, 1 H) 7.36 -
7.43 (m, 2 H) 7.46 (d, J=8.54 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.89 (s, 1 H) + +
9.96 - 10.20 (m, 2 H) 12.70 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 472.2 (M+H)。
[0218] 实施例264-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-2- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
1
使用吡啶甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.86 (s, 2 H) 3.54 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.04 (s,
2 H) 4.61 (s, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.29 (dd, J=8.85, 3.97 Hz, 1 H)
7.38 - 7.46 (m, 2 H) 7.51 (dd, J=7.02, 4.88 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.63 Hz, 1 H)
7.81 - 8.08 (m, 1 H) 8.71 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 12.82 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 416.1 (M+H)。
[0219] 实施例274-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用异烟碱醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。将化合物
通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280)(用含有氢氧化铵的7.5%甲醇/二氯甲烷洗
1
脱)通过HPLC纯化，以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.16 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 3.64 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.29 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 5 H) 8.52 (d, J=6.10 Hz, 2 H) 8.77 (s, + +
1 H) 12.22 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 416.2 (M+H)。
[0220] 实施例284-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}-1,2,3,6-四
氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用2-(三氟甲基)异烟碱醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合
1
物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (s, 2 H) 3.73 - 3.87 (m, 3 H) 3.88 - 4.01 (m, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 6.47 - 6.61 (m, 2 H) 7.21 - 7.34 (m, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 2 H) 7.89 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.75 - 9.03 (m, 2 H) 12.72 (s, + +
1 H)。MS (ESI) m/z 484.2 (M+H)。
[0221] 实施例29N-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺
实施例29A
4-氯-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶
向4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.9 g, 4.53 mmol)于6:1
四氢呋喃/水(60 mL)中的溶液中添加1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.56 g, 5.43 mmol)、[1,1′-双(二苯基膦
基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物(0.37 g, 0.453 mmol)和碳酸铯(3.54 g,
10.87 mmol)。将混合物在50℃加热过夜，冷却且用50 mL乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用10%-60%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。MS
+ +
(ESI) m/z 452.5 (M) 。
[0222] 实施例29B4-氟-3-(6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)苯胺
向实施例29A (1.10 g, 2.429 mmol)、4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
戊烷-2-基)苯胺(749 mg, 3.16 mmol)和二氯化双(三苯基膦)钯(II)(170 mg, 0.243
mmol)于7/2/3 1,2-二甲氧基乙烷/乙醇/水(30 mL)中的溶液中添加碳酸钠(3.64 mL,
7.29 mmol)。将混合物在90℃加热1小时，冷却且用50 mL乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。将残余物溶解于30 mL 二氧杂环己烷中，用6M 氢氧化钠(4.05 mL, 24.29 mmol)处理，在100℃加热1小时，冷却且用50 mL 乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、+ +
过滤且浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 388.2 (M+H)。
[0223] 实施例29CN-苄基-4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基}苯胺
使用实施例29B替代实施例3和苯甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制
1
备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 - 2.64 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H)
3.39 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.87 - 4.02 (m, 2 H) 4.32 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=5.95, 2.90 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 (t, J=7.17 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 4 H) 8.90 (s, 1 H) 12.76 (s, 1 H)。
+ +
MS (ESI) m/z 478.2 (M+H)。
[0224] 实施例304-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈
使用实施例29B替代实施例3和4-甲酰基苯甲腈替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20
1
中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 2 H) 2.95 (s, 3 H)
3.40 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.80 - 4.02 (m, 2 H) 4.43 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.71 - 6.81 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=5.95, 2.90 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m,
1 H) 7.56 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.88 (s, 1 H) 12.68 (s, + +
1 H)。MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)。
[0225] 实施例313-{[(4-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基}苯基)氨基]甲基}苯甲腈
使用实施例29B替代实施例3和3-甲酰基苯甲腈替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20
1
中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 2 H) 2.96 (s, 3 H)
3.39 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 4.31 - 4.44 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.74 - 6.84 (m, 1 H) 6.94 (dd, J=5.80, 3.05 Hz, 1 H) 7.11 -
7.22 (m, 1 H) 7.56 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.88 + +
(s, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 503.2 (M+H)。
[0226] 实施例324-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯胺
使用实施例29B替代实施例3和四氢呋喃-2-甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20
1
中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 - 1.68 (m, 1 H) 1.73 -
1.92 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 2.66 (s, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.02 - 3.23 (m,
2 H) 3.40 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.57 - 3.71 (m, 1 H) 3.73 - 3.85 (m, 1 H) 3.91 -
4.08 (m, 3 H) 6.67 (d, J=25.94 Hz, 3 H) 6.88 - 7.07 (m, 2 H) 7.16 - 7.28 (m, 1 + +
H) 8.98 (s, 1 H) 12.96 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 472.2 (M+H)。
[0227] 实施例334-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-2-基甲基)苯胺
使用实施例29B替代实施例3和吡啶甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述
1
制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (s, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 3.39 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.85 - 4.02 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 6.63 (s,
1 H) 6.76 - 6.90 (m, 1 H) 6.98 (dd, J=5.80, 3.05 Hz, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 1 H)
7.56 - 7.67 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 8.18 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 8.70 (d, + +
J=4.88 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 12.68 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 479.2 (M+H)。
[0228] 实施例344-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(吡 啶-3- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用烟碱醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。通过二氧化
硅上的快速层析(Analogix 280) (用2%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到标题化
1
合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.24 (d, J=2.44 Hz,
2 H) 3.73 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 6.38 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.26 -
7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.54 (m, 3 H) 7.79 - 7.90 (m, 1 H) 8.59 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 12.32 (d, J=1.22 Hz, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 416.2 (M+H)。
[0229] 实施例356-[1-(3-氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶
使用3-氟苯甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。通过
二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用2%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得
1
到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.13 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.28 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 7.01 - 7.27 (m, 4 H) 7.28 - 7.44 (m, 3 H) 8.77 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 433.2 (M+H)。
[0230] 实施例366-[1-(3,5-二氟苄基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
使用3,5-二氟苯甲醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标题化合物。通
过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用2%-10%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，
1
得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 3.15 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 3.64 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 6.28 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.54 (s,
1 H) 6.99 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 8.76 (s, 1 + +
H) 12.21 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 451.2 (M+H)。
[0231] 实施例374-氟-3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺
使用实施例29B替代实施例3和异烟碱醛替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述
制备标题化合物。通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-10%甲醇/二氯
1
甲烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (s, 2 H)
2.95 (s, 3 H) 3.39 (q, J=5.90 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=2.44 Hz, 3 H) 4.49 (s, 2 H)
6.34 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.65 - 6.80 (m, 1 H) 6.91 (dd, J=5.80, 3.05 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=9.61 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 8.65 (d, J=5.80 Hz, 2 H) + +
8.79 (s, 1 H) 12.42 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 478.2. (M) 。
[0232] 实施例386-{1-[(1,1- 二 氧 化 四 氢 噻 吩 -3- 基 ) 磺 酰 基 ]-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基}-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用四氢噻吩-3-磺酰氯 1,1-二氧化物替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化
合物。通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用1%-6%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)
1
纯化，得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.60 (s,
2 H) 3.07 - 3.24 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 (dd, J=13.43, 8.85 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.06 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 4.25 - 4.42 (m, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 8.79 + +
(s, 1 H) 12.31 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 507.1 (M+H)。
[0233] 实施例394-(5-氟 -2- 甲 氧 基 苯 基 )-6-[1-(哌 啶-4- 基 甲 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代2,3-二羟基丙醛，如实施例20中所述制备标
题化合物。通过二氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用40%-80%乙酸乙酯/己烷的
梯度洗脱)纯化，得到油状残余物，将所述油状残余物溶于5 mL二氯甲烷中且用过量三氟
1
乙酸处理1小时。将溶剂去除且将残余物在真空下干燥以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 - 1.51 (m, 2 H) 1.79 - 2.08 (m, 2 H) 2.10 - 2.31 (m, 1 H) 2.75 - 3.01 (m, 4 H) 3.17 (s, 2 H) 3.33 (d, J=12.51 Hz, 3 H) 3.70 (s, 1 H)
3.82 (s, 3 H) 3.90 (d, J=12.82 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=14.95 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 8.56 (d, J=9.77 Hz,
1 H) 8.81 (d, J=10.38 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 10.14 (s, 1 H) 13.01 (s, 1 H)。MS + +
(ESI) m/z 422.2 (M+H)。
[0234] 实施例404-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-{1-[(三氟甲基)磺酰基]-1,2,3,6-四 氢吡
啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
使用2,2,2-三氟甲磺酰氯替代甲磺酰氯，如实施例5中所述制备标题化合物。通过二
氧化硅上的快速层析(Analogix 280) (用40%-100% 乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)纯化，得
1
到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (d, J=1.22 Hz, 2 H) 3.65 - 3.84 (m, 5 H) 4.27 (s, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 1 H) 7.29 - + +
7.41 (m, 2 H) 8.80 (s, 1 H) 12.36 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 457.2 (M+H)。
[0235] 实施例414-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
实施例41A
4-氯-6-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
+
用实施例29A替代实施例3D，基本上如实施例3E中所述制备标题化合物。MS (ESI)
+
m/z 313.1 (M+H)。
[0236] 实施例41B4-(5-氯 -2- 氟-3- 甲 基 苯 基 )-6-[1-(甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向具有搅拌棒的4 mL小瓶中装入实施例41A (27.50 mg, 0.09 mmol)于1 mL乙醇中
的溶液、(5-氯-2-氟-3-甲基苯基)硼酸(24.85 mg, 1.5 eq, 0.13 mmol)于220 µL乙
醇中的溶液、碳酸铯的1.0 M水溶液(175.84 µL, 2 eq, 0.18 mmol)和Siliacat® DPP-Pd (Silicycle®, 0.27 mmol/g装载量, 32.56 mg)。将装载的小瓶密封加盖且置于Anton Paar Synthos 3000微波反应器(900 W最大值)中，且加热至120℃持续15分钟。完成
后，将固体通过过滤收集且真空干燥。然后将干燥物质再溶解于1.4 mL二甲亚砜/甲醇
1:1(v/v)溶液中，且通过Phenomenex® Luna® C8(2) 5 µm 100Å AXIA™柱(30 mm × 75 mm)上的制备型HPLC进行纯化。以50 mL/分钟的流速，使用乙腈(A)和0.1％三氟乙酸/
水(B)的梯度(0-0.5分钟 10% A，0.5-6.0分钟线性梯度10-100% A，6.0-7.0分钟 100%
1
A，7.0-8.0分钟线性梯度100-10% A)，以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.37 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.18 (s,
1H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 3.8 Hz, +
1H), 6.59 – 6.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H)。MS (ESI) m/+
z 421.1 (M+H)。替代适当的硼酸，基本上如实施例41B中所述制备实施例42至59。
[0237] 实施例424-(2-丁氧基-5-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.14 – 1.24 (m,
2H), 1.54 (dq, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 2.61 – 2.67 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.63 – 6.73 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.41 – 7.49 (m, 2H), 8.98 (s, + +
1H)。MS (ESI) m/z 445.2 (M+H)。
[0238] 实施例434-[5-甲基-2-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.35 (s, 3H),
2.65 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 2.7 Hz, 2H),
4.66 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66 – 6.74 (m, 2H), 7.17 – 7.24 (m, 1H), 7.41 – + +
7.47 (m, 2H), 9.00 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 427.2 (M+H)。
[0239] 实施例444-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.36 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.95 (s, 3H),
3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 6.70 (dt, J = 4.1, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.21 – 7.25 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, + +
2H), 9.00 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 399.1 (M+H)。
[0240] 实施例454-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.65 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (t, J =
5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.96 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.63 – 6.68 +
(m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.69 (m, 2H), 8.93 (s, 1H)。MS (ESI) +
m/z 419.0 (M+H)。
[0241] 实施例464-(2,4-二氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.65 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.40 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 3.95 (dt, J = 5.3, 3.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 –
6.63 (m, 1H), 7.33 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.1, 9.3, 2.5 Hz, +
1H), 7.89 (td, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z +
391.1 (M+H)。
[0242] 实施例476-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H),
3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.59 (d, J =
3.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 26.8, 7.4 Hz, 2H), 7.91 – + +
8.02 (m, 1H), 8.82 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 423.0 (M+H)。
[0243] 实施例48N-(3-{6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基}苯基)甲磺酰胺
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.70 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (s, 3H),
3.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.94 (s, 1H),
7.41 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, + +
1H), 8.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 448.1 (M+H)。
[0244] 实施例494-(5-氟-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.25 – 7.31 (m, + +
1H), 7.41 – 7.46 (m, 2H), 8.94 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 431.1 (M+H)。
[0245] 实施例504-(2-氟-5-甲基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.40 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.95 (s, 3H),
3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz,
1H), 6.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.30 – 7.37 (m, 1H), 7.45 (ddd, J = 7.8, 5.0, +
2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 387.1 +
(M+H)。
[0246] 实施例514-[2-氟-5-( 三 氟 甲 基) 苯 基]-6-[1-( 甲 基 磺 酰 基)-1,2,3,6- 四 氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.65 (s, 2H), 2.95 (d, J = 5.3 Hz, 3H),
3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J =
3.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J + +
= 6.5, 2.5 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 441.1 (M+H)。
[0247] 实施例524-[2-氟-5-(丙-2-基氧基)苯基]-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.64 (s, 2H),
2.94 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.63 (p, J =
5.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.16 (dt, J =
9.1, 3.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 7.32 – 7.40 (m, 1H), 8.87 + +
(d, J = 4.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/z 431.1 (M+H)。
[0248] 实施例534-(5-甲基-2-丙氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H),
3.97 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.65 – 6.71 (m, 2H), 7.17 +
– 7.22 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 8.99 (s, 1H)。MS (ESI) m/z +
427.1 (M+H)。
[0249] 实施例544-(5-丁氧基-2-氟苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.40 – 1.49 (m,
2H), 1.68 – 1.75 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.95 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 – 6.65 (m, 1H), 7.17 (dt, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, +
J = 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.33 – 7.39 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H)。MS (ESI) +
m/z 445.1 (M+H)。
[0250] 实施例554-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.60(m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.37 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 6H), 3.94 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.87 (d, J = + +
8.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 403.1(M+H)。
[0251] 实施例566-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H),
3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (s, 1H),
7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.24 + +
(dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 439.1 (M+H)。
[0252] 实施例574-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.74 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.44 (s, 2H),
3.96 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (d, + +
J = 4.3 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 359.1 (M+H)。
[0253] 实施例586-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-[2-(三氟甲氧基)苯基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.62 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.39 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 3.92 – 3.96 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.60 – 6.64 (m, 1H), 7.59 –
7.66 (m, 2H), 7.73 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), + +
8.87 (s, 1H)。MS (ESI) m/z 439.1 (M+H)。
[0254] 实施例594-(4-甲氧基吡啶-3-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6/D2O) δ 2.64 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.41 (t, J =
5.7 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.62 (s,
1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82 – 8.87 (m, 1H), 8.87 – 8.92 (m, 2H)。MS + +
(ESI) m/z 386.1 (M+H)。
[0255] 实施例606-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吗啉-4-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
向实施例41A (100 mg, 0.320 mmol)和吗啉(2.52 mL, 3 mmol)于3 mL 四氢呋喃
/1mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.084 mL, 0.480
mmol)。将所得反应物在60℃搅拌过夜。将溶剂在真空去除且将残余物在高真空下干燥2
1
小时。将粗固体用乙酸乙酯研磨，通过过滤收集且在高真空下干燥以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.41 (s,
1 H) 3.66 - 3.93 (m, 8 H) 3.37 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 2.89 - + +
2.98 (m, 3 H) 2.62 (s, 2 H)。MS (ESI) m/z 364.2 (M+H)。
[0256] 实施例616-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶
实施例61A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将实施例3C (3.5 g, 6.78 mmol)于70 mL二氧杂环己烷中的溶液用氢氧化钠水溶液
(11.30 mL, 67.8 mmol, 6 M)研磨且在100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却且用300 mL水稀释。将水性混合物用乙酸乙酯(3x)萃取，并且将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸+ +
镁干燥且浓缩以得到标题化合物。MS (ESI) m/z 370.1 (M+H)。
[0257] 实施例61B6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶
向实施例61A (129 mg, 0.528 mmol)、2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(129 mg, 0.528 mmol)和二氯化双(三苯基膦)钯(II)(28.5 mg, 0.041 mmol)于10 mL 二甲氧基乙烷/乙醇/水(7/2/3)中的溶液中添加碳酸钠(129 mg, 1.219 mmol)。将反应在100℃搅拌2小时，冷却，然后用乙酸乙酯萃取。将有机级分用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥且浓缩。将粗物质用乙酸乙酯研磨且将固体通过过滤收集。经由快速层析(Analogix Intelliflash™ 280, 24 g二氧化硅柱，经
1
30分钟的20％至60％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化固体，以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1 H) 8.65 - 8.90 (m, 1 H) 7.09 - 7.48 (m, 3 H) 6.45 (s, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 3 H) 2.80 (t, J=14.19 Hz, 2 H) 2.69 (t, + +
J=5.95 Hz, 2 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 360.2 (M+H)。
[0258] 实施例626-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-4-(吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
1
用吡咯烷替代吗啉，基本上如实施例60中所述制备标题化合物。H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 6.60 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H)
3.87 (d, J=2.75 Hz, 2 H) 3.72 (s, 4 H) 3.37 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) + +
2.61 (s, 2 H) 1.96 (s, 4 H)。MS (ESI) m/z 348.2 (M+H)。
[0259] 实施例634-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶
1
用4,4-二氟哌啶盐酸盐替代吗啉，基本上如实施例60中所述制备标题化合物。H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 6.68 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 3.93 - 4.04 (m, 4 H) 3.89 (d, J=2.14 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=5.65 Hz, 2 H) + +
2.94 (s, 3 H) 2.64 (s, 2 H) 1.98 - 2.16 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 398.2 (M+H)。
[0260] 实施例644-(3,3-二氟 氮杂环 丁烷-1-基)-6-[1-(甲 基磺酰 基)-1,2,3,6-四氢 吡
啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代吗啉，基本上如实施例60中所述制备标题化合物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.40 -
6.45 (m, 1 H) 4.70 (t, J=12.51 Hz, 4 H) 3.89 (d, J=3.05 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=5.80 + +
Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 2.61 (s, 2 H)。MS (ESI) m/z 370.1 (M+H) 。
[0261] 实施例656-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
用2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷替代
2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷，基本上如实施
1
例61B中所述制备标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1 H) 8.70 -
8.87 (m, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.32 (s,
1 H) 4.28 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 3.72 - 3.87 (m, 5 H) 2.46 (d, J=1.22 Hz, 2 H)。MS + +
(ESI) m/z 326.1 (M+H)。
[0262] 实施例664-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
实施例66A
4-(4-(2-乙 氧 基-5- 氟 苯 基 )-7-(苯 基 磺 酰 基 )-7H-吡 咯 并[2,3-d] 嘧
啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷(242 mg,
0.91 mmol)、实施例75A (375 mg, 0.79 mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯
钯(II)-二氯甲烷加合物(64.5 mg, 0.079 mmol)和1 M 碳酸钠溶液(2.37 mL, 2.369
mmol)于二氧杂环己烷(10 mL)中的混合物在130 ℃加热50分钟，然后冷却且用乙酸乙酯稀释。将所得混合物用盐水洗涤，并且将有机级分经硫酸钠干燥且浓缩。残余物通过硅胶层+
析纯化，用乙酸乙酯和庚烷的混合物洗脱，以提供标题化合物。LC-MS (APCI) m/z 579.15 +
(M+H)。
[0263] 实施例66B4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
实施例66A (468 mg, 0.81 mmol)/甲醇(5 mL)和四氢呋喃(10 mL)的混合物在50℃
用1 M NaOH (4.04 mL, 4.40 mmol)处理过夜。将反应混合物冷却且浓缩。所得浓缩物用
5% 盐酸酸化至pH 4，且用乙酸乙酯萃取。将有机级分经硫酸钠干燥且浓缩。将残余物溶解于1:1 二甲亚砜:甲醇中且上样至C18柱，以50 mL/分钟的流速用20-80% 乙腈/0.1% 三
1
氟乙酸水溶液洗脱，以提供标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H)
8.79 (s, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.41 (d,
1 H) 4.10 (q, 4 H) 3.54 (t, 2 H) 2.46 - 2.50 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.16 (t, 3 + +
H)。LC MS (APCI) m/z 439 (M+1)。
[0264] 实施例674-(2-乙氧基-5-氟苯基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向实施例66B (220 mg, 0.502 mmol)于5 mL 二氯甲烷中的溶液中添加2,2,2-三氟
乙酸(0.387 ml, 5.02 mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将溶剂在减压下去除，并且将残余物在高真空下干燥2小时。将残余物溶解于3 mL甲醇中，且用过量2 M 盐酸/乙醚处理混合物，随后搅拌20分钟。然后将混合物用50 mL 乙醚稀释，并且将固体通过过滤收集。将
1
收集的固体在高真空下干燥以得到作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1 H) 9.64 (s, 2 H) 9.08 (s, 1 H) 7.42 - 7.59 (m, 2 H) 7.32 (dd, J=9.16, 4.27 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=35.71 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=6.92 Hz, 3 H) 3.84 +
(s, 2 H) 3.31 (s, 2 H) 2.77 (s, 1 H) 1.07 - 1.28 (m, 3 H)。MS (ESI) m/z 339.1 +
(M+H)。
[0265] 实施例68N-[4-({4-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]乙酰胺
向实施例67(75 mg, 0.222 mmol)、三乙胺(0.068 mL, 0.488 mmol)和乙酸(0.063
mL, 1.108 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的混合物中添加N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(72.3 mg, 0.443 mmol)和MP-(CN)BH3树脂(Biotage, 2.17 mmol/g, 414 mg, 0.887 mmol)。将反应混合物在定轨摇床上振荡过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且滤出树脂，用乙酸乙酯和二氯甲烷清洗。在真空中去除溶剂，且经由快速层析(Analogix Intelliflash™ 280,
12 g二氧化硅柱，经30分钟的2%至10%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化粗残余物，以得到标题
1
化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H)
7.55 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.13 - 7.40 (m, 5 H) 6.54 (s, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 4.08 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 3.56 (s, 2 H) 2.96 - 3.22 (m, 4 H) 2.65 (s, 2 H) 2.04 (s, + +
3 H) 1.09 - 1.26 (m, 3 H)。MS (ESI) m/z 486.2 (M+H)。
[0266] 实施例69[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
用实施例3F替代实施例67和用(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯替代N-(4-甲酰基
1
苯基)乙酰胺，基本上如实施例68中所述制备标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.21 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 7.42 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.45 -
3.63 (m, 2 H) 2.65 (d, J=13.12 Hz, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 3 H) 1.47 (s, 9 H)。MS + +
(ESI) m/z 530.1 (M+H)。
[0267] 实施例704-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯胺
用实施例69替代实施例66，基本上如实施例67中所述制备作为盐酸盐的标题化合物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H)
7.15 - 7.26 (m, 1 H) 6.96 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=8.24 Hz, 3 H) 6.26 (s,
1 H) 4.95 (s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.40 (s, 2 H) 3.05 (s, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 2 + +
H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 430.2 (M+H)。
[0268] 实施例714-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸甲酯
用实施例3F替代实施例67和用4-甲酰基苯甲酸甲酯替代N-(4-甲酰基苯基)乙酰
1
胺，基本上如实施例68中所述制备标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 7.94 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.29 - 7.38 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 3.85 (s, 3 H)
3.78 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 3.14 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=5.49 Hz, 2 H) + +
2.41 - 2.56 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 473.2 (M+H)。
[0269] 实施例724-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯甲酸
向实施例71(60 mg, 0.127 mmol)于5 mL 二氧杂环己烷中的溶液中添加6 M 氢氧化
钠(212 µL, 1.270 mmol)。将反应混合物在50℃保持12小时，然后用25 mL水稀释。将水性混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，且将有机级分丢弃。水层用等量乙酸乙酯稀释，且用2.5M盐酸制成微酸。将水层用乙酸乙酯(2x)萃取，并且将合并的有机级分用盐水洗涤，经硫酸
1
镁干燥且浓缩以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 7.92 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.28 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) +
3.68 (s, 2 H) 3.14 (s, 2 H) 2.65 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H)。MS (ESI) +
m/z 459.1 (M+H)。
[0270] 实施例73反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸甲酯
向实施例3F (200 mg, 0.503 mmol)于5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中添加
1
(反式)-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(141 mg, 0.755 mmol)、N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(125 mg, 0.654 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三
唑-1-醇水合物(116 mg, 0.755 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.440 mL, 2.52
mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。经由快速层析(Analogix Intelliflash™
280, 12 g二氧化硅柱，经30分钟的10%至60%乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗物质，以得到
1
标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 7.18 - 7.27 (m, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 4.30 (s, 1 H) 4.16 (s, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 3.53 - 3.63 (m, 3 H)
2.53 - 2.77 (m, 2 H) 2.22 - 2.48 (m, 2 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 1.72 (s, 2 H) + +
1.31 - 1.54 (m, 4 H)。MS (ESI) m/z 459.1 (M+H)。
[0271] 实施例74反式-4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}羰基)环己烷甲酸
1
用实施例73替代实施例71，基本上如实施例72中所述制备标题化合物。H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1 H) 8.89 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 2 H)
7.20 - 7.34 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.17 (s, 1 H)
3.75 - 3.86 (m, 3 H) 3.63 - 3.75 (m, 2 H) 2.55 - 2.74 (m, 2 H) 2.47 (s, 2 H) +
2.18 (s, 1 H) 1.91 (s, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.28 - 1.53 (m, 4 H)。MS (ESI) +
m/z 479.2 (M+H)。
[0272] 实施例754-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
实施例75A
4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二 氢吡
啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
用4-氯-6-碘-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶替代实施例3C，基本上如
+ +
实施例3D中所述制备标题化合物。MS (ESI) m/z 475.0 (M+H)。
[0273] 实施例75B4-氯-7-(苯基磺酰基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
用实施例75A替代实施例3E，基本上如实施例3F中所述制备作为盐酸盐的标题化合
+ +
物。LC-MS (ESI) m/z 375.1 (M+H)。
[0274] 实施例75C4-(4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N,N-二甲基-5,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
向实施例75B (4.25 g, 10.33 mmol)和二异丙基乙胺(5.41 ml, 31.0 mmol)于120
mL 二氯甲烷中的溶液中添加二甲氨基甲酰氯(dimethylcarbamic chloride)(1.333 g,
12.40 mmol)。将混合物在15 ℃搅拌5小时。将反应物在真空中浓缩，且经由快速层析(Analogix Intelliflash™ 280, 80 g二氧化硅柱，1:1己烷/乙酸乙酯)纯化粗物质，以+ +
得到标题化合物。LC-MS (ESI) m/z 446.0 (M+H)。
[0275] 实施例75D4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-N,N-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲
酰胺
+
用实施例75C替代实施例3D，基本上如实施例3E中所述制备标题化合物。LC-MS (ESI) +
m/z 306.0 (M+H)。
[0276] 实施例75E4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-甲酰胺
1
用实施例75D替代实施例3A，基本上如实施例3B中所述制备标题化合物。H NMR (500
MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 3.90 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.28 - 3.38 (m, + +
2 H) 2.69 - 2.82 (m, 6 H) 2.53 (s, 2 H)。MS (ESI) m/z 396.2 (M+H)。
[0277] 实施例764-[4-(2,3-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-甲酰胺
用实施例75D替代实施例3A和用2,3 二氟苯基硼酸替代(5-氟-2-甲氧基苯基)硼
1
酸，基本上如实施例3B中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s,
1 H) 8.85 (s, 1 H) 7.52 - 7.73 (m, 2 H) 7.29 - 7.49 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 6.53 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 3.34 - 3.38 (m, 2 H) 2.71 - 2.83 + +
(m, 6 H) 2.56 (s, 1 H)。MS (ESI) m/z 384.2 (M+H)。
[0278] 实施例77(2S)-环己基({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环
己-3-烯-1-基}氨基)乙酸
用(S)-2-氨基-2-环己基乙酸叔丁酯盐酸盐替代(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁
1
酯盐酸盐，基本上如实施例83C中所述制备作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1 H) 8.82 - 9.67 (m, 3 H) 8.34 (s, 2 H) 7.42 - 7.58 (m,
1 H) 7.22 - 7.42 (m, 1 H) 6.63 (d, J=22.58 Hz, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 3.78 - 3.87 (m, 3 H) 2.56 - 2.85 (m, 3 H) 2.20 - 2.40 (m, 1 H) 2.04 - 2.20 (m, 1 H) 1.68 - + +
1.96 (m, 3 H) 1.60 (s, 1 H) 0.96 - 1.41 (m, 5 H)。MS (ESI) m/z 479.2 (M+H)。
[0279] 实施例78N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-缬氨酸
用(S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯，盐酸替代(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁
1
酯，盐酸，基本上如实施例83C中所述制备作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1 H) 9.67 (d, J=110.17 Hz, 1 H) 8.82 - 9.24 (m, 2 H) 8.41 (s, 2 H) 7.43 - 7.60 (m, 2 H) 7.23 - 7.44 (m, 1 H) 6.55 - 6.83 (m, 2 H) 3.97 -
4.18 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 3 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 2.60 - 2.90 (m, 3 H) +
2.12 - 2.42 (m, 2 H) 1.81 - 2.03 (m, 1 H) 0.90 - 1.17 (m, 6 H)。MS (ESI) m/z +
439.2 (M+H)。
[0280] 实施例794-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]环己-3-烯-1-甲酸
向实施例61A (300 mg, 0.813 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊
烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(342 mg, 1.219 mmol)于10 mL 二甲氧基乙烷/乙醇/
水(7:2:3)中的悬浮液中添加碳酸钠(345 mg, 3.25 mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)
(17.09 mg, 0.024 mmol)。将反应在90 ℃搅拌12小时，然后冷却且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用饱和碳酸氢钠(2x)、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。将粗物质用乙酸乙酯研磨且将固体通过过滤收集。将固体溶解于15 mL 二氧杂环己烷中，用6 M 氢氧化钠(1.355 ml, 8.13 mmol)处理且在90℃搅拌12小时。将大部分溶剂去除且将残余物用
300 mL水稀释。将aqueous混合物用乙酸乙酯(2x)萃取，且将有机级分丢弃。水层用1 M
1
HCl制成中性(~pH 7)。将固体通过过滤收集且在高真空下干燥以得到标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1 H) 8.75 (s, 1 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.15 -
7.26 (m, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 3.69 - 3.85 (m, 3 H) 2.26 - 2.47 (m, + +
4 H) 1.93 - 2.10 (m, 1 H) 1.54 - 1.77 (m, 1 H)MS (ESI) m/z 368.2 (M+H)。
[0281] 实施例802-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}-N,N-二甲基乙酰胺
向实施例3F (150 mg, 0.416 mmol)于4 mL N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中添加
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.363 mL, 2.079 mmol)，随后添加2-氯-N,N-二甲基乙酰
胺(0.051 mL, 0.499 mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩。将粗物质用乙酸乙酯研磨，并
1
且将固体通过过滤收集且在高真空下干燥以得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 2 H) 7.16 - 7.27 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.29 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.26 (s, 2 H) 2.97 - 3.06 (m, 3 +
H) 2.80 - 2.87 (m, 3 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.50 (d, J=1.53 Hz, 2 H)。MS (ESI) +
m/z 410.1 (M+H)。
[0282] 实施例81N-[4-({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}甲基)苯基]甲磺酰胺
用实施例3F替代实施例67和用N-(4-甲酰基苯基)甲磺酰胺替代N-(4-甲酰基苯
1
基)乙酰胺，基本上如实施例68中所述制备标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
12.21 (s, 1 H) 9.70 (s, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 7.27 - 7.38 (m, 4 H) 7.15 - 7.25 (m,
3 H) 6.54 (s, 1 H) 6.28 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.56 (s, 2 H) 3.12 +
(s, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.64 (s, 2 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z 508.1 +
(M+H)。
[0283] 实施例82({4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}磺酰基)氨基甲酸乙酯
将实施例3F (104 mg, 0.381 mmol)、((4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓-1-基)磺酰
基)(乙氧基羰基)酰胺(104 mg, 0.381 mmol)和三乙胺(0.121 mL, 0.866 mmol)于5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在室温搅拌过夜。经由快速层析(Analogix Intelliflash™
280, 24 g二氧化硅柱，经30分钟的0%至8%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化反应物，以得到
1
标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1 H) 11.39 (s, 1 H) 8.62 -
8.89 (m, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 6.35 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 3.97 - 4.13 (m, 4 H) 3.70 - 3.84 (m, 3 H) 3.48 (t, J=5.80 Hz, + +
2 H) 2.60 (s, 2 H) 1.08 - 1.23 (m, 3 H)。MS (ESI) m/z 476.1 (M+H)。
[0284] 实施例83N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸
实施例83A
4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
用4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼戊
烷替代2-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷，基本上
+ +
如实施例61B中所述制备标题化合物。MS (ESI) m/z 382.2 (M+H)。
[0285] 实施例83B4-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)环己-3-烯酮
向实施例83A (370 mg, 0.970 mmol)于15 mL 二氯甲烷中的悬浮液中添加过量三氟
乙酸。将反应在室温保持过夜。将挥发物在真空去除且将残余物溶解于30 mL 乙酸乙酯中。
+
将混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且浓缩以得到标题化合物。MS (ESI) +
m/z 338.2 (M+H)。
[0286] 实施例83CN-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-3-甲基-L-缬氨酸
向实施例83B (100 mg, 0.296 mmol)、三乙胺(0.091 mL, 0.652 mmol)和乙酸(0.085 mL, 1.482 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的混合物中添加(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔
丁酯盐酸盐(133 mg, 0.593 mmol)和MP-(CN)BH3树脂(Biotage, 2.17mmol/g, 546 mg,
1.186 mmol)。将反应混合物在定轨摇床上振荡过夜。将反应混合物用5 mL二氯甲烷稀释，且滤出树脂，用二氯甲烷和甲醇清洗。经由快速层析(Analogix Intelliflash™ 280, 12 g二氧化硅筒，经30分钟的0-4%甲醇/二氯甲烷梯度)纯化粗物质。将物质溶解于5mL 二
氯甲烷中且用过量三氟乙酸处理且在室温搅拌过夜。将挥发物在真空去除，将残余物溶解于5mL 甲醇中且将混合物用过量2 M HCl/乙醚处理。将溶液在室温搅拌20分钟，然后用乙醚稀释。将所得固体通过过滤收集且在高真空下干燥以得到作为盐酸盐的标题化合物。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (s, 1 H) 8.80 - 9.10 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H)
7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 1 H) 6.60 - 6.78 (m, 2 H) 4.02 (d, J=10.07 Hz, 1 H) 3.76 - 3.88 (m, 3 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.15 - 3.36 (m, 2 H) 2.57 -
2.93 (m, 2 H) 2.34 (s, 1 H) 1.99 - 2.16 (m, 1 H) 1.78 - 1.98 (m, 1 H) 1.15 (s, + +
9 H)。MS (ESI) m/z 453.2 (M+H)。
[0287] 实施例84N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-D-缬氨酸
用(R)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐替代(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁
1
酯盐酸盐，基本上如实施例83C中所述制备作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1 H) 8.81 - 9.24 (m, 1 H) 8.43 (s, 2 H) 7.51 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.25 - 7.42 (m, 1 H) 6.51 - 6.83 (m, 2 H) 4.04 (s, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 3 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 3.25 - 3.44 (m, 1 H) 2.94 - 3.12 (m, 1 H) 2.61 -
2.89 (m, 2 H) 2.29 (s, 1 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 1.84 - 2.02 (m, 1 H) 0.93 - + +
1.05 (m, 6 H)。MS (ESI) m/z 439.2 (M+H)。
[0288] 实施例85N-{4-[4-(5- 氟-2- 甲 氧 基 苯 基 )-7H-吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -6- 基 ] 环
己-3-烯-1-基}-L-亮氨酸
用(S)-2-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯盐酸盐替代(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸叔丁
1
酯盐酸盐，基本上如实施例83C中所述制备作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.37 (s, 1 H) 9.18 - 10.28 (m, 2 H) 8.92 - 9.19 (m, 1 H) 7.44 -
7.63 (m, 2 H) 7.23 - 7.43 (m, 1 H) 6.51 - 6.81 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 3.72 -
3.96 (m, 3 H) 3.27 - 3.45 (m, 1 H) 2.56 - 2.90 (m, 1 H) 2.16 - 2.38 (m, 1 H) + +
1.70 - 2.04 (m, 4 H) 0.79 - 1.04 (m, 6 H)。MS (ESI) m/z 453.2 (M+H)。
[0289] 实施例864-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸
实施例86A
4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸乙酯
用实施例3F替代实施例67和用4-氧代环己烷甲酸乙基酯替代N-(4-甲酰基苯基)
+ +
乙酰胺，基本上如实施例68中所述制备标题化合物。MS (ESI) m/z 479.2 (M+H)。
[0290] 实施例86B4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二氢吡
啶-1(2H)-基}环己烷甲酸
向实施例86A (266 mg, 0.556 mmol)于4 mL 四氢呋喃/水(3:1)中的溶液中添加氢
氧化锂单水合物(46.7 mg, 1.112 mmol)。将反应在室温搅拌过夜。然后去除挥发物，且将残余物溶解于5 mL水中，且用1M盐酸将pH调节至pH ~6-7。将固体通过过滤收集且在高
1
真空下干燥过夜以得到作为盐酸盐的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1 H) 8.81 (s, 1 H) 7.13 - 7.52 (m, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.32 (d, J=21.06 Hz, 2 H) 2.67 - 2.86 (m, 2 H) 2.56 (s, 1 H) 2.41 (s, +
1 H) 2.10 - 2.27 (m, 1 H) 1.83 - 2.08 (m, 3 H) 1.24 - 1.76 (m, 6 H)。MS (ESI) +
m/z 451.1 (M+H)。
[0291] 实施例87(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
实施例87A
(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸甲酯
用实施例3F替代实施例67和用2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯替代N-(4-甲酰基苯基)
乙酰胺，基本上如实施例68中所述制备标题化合物。经由快速层析(Analogix 280, 40 g二氧化硅筒，经30分钟的10-70% (3:1乙酸乙酯:乙醇)/庚烷梯度)纯化粗物质，以得到+ +
标题化合物。MS (ESI) m/z 479.2 (M+H)。
[0292] 实施例87B(反式-4-{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,6-二
氢吡啶-1(2H)-基}环己基)乙酸
用实施例87A替代实施例86A，基本上如实施例86B中所述制备标题化合物。基本上
1
如实施例41B中所述通过HPLC纯化粗物质，以得到作为三氟乙酸盐的标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1 H) 10.01 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 3.95 - 4.09 (m, 2 H)
3.82 (s, 3 H) 3.72 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 3.18 - 3.34 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 2.02 - 2.22 (m, 4 H) 1.88 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 1.40 - 1.76 (m, 3 H) 1.08 (q, + +
J=12.21 Hz, 2 H)。MS (ESI) m/z 465.2 (M+H)。
[0293] CDK9酶方案使用LANCE ULightTR-FRET激酶测定试剂(PerkinElmer, Waltham, MA)测量CDK9酶
活性。使用Labcyte Echo声学分配器将100% DMSO中的化合物直接添加进白色低容量测定板(Perkin Elmer Proxiplate 6008289)中。添加含有20 mM HEPES、10 mM MgCl2、100 mM Na3VO4及0.0075% Triton X-100的丝氨酸/苏氨酸激酶测定缓冲液中的测定试剂，使最终反应混合物浓度为1000 µM ATP、100 nM U-light MBP肽(Perkin Elmer TRF0109M)并用4 nM CDK9/细胞周期蛋白T1 (Carna Biosciences 04-110)起始反应。将激酶反应进行30分钟，随后添加终止缓冲液，至LANCE检测缓冲液(PerkinElmer CR97-100)中的EDTA最终为20 mM并且LANCE Ultra Europium抗磷酸MBP抗体(PerkinElmer TRF0201M)
为0.5 nM。将反应平衡1小时并且在Perkin Elmer Envision中以TR-FRET模式读取信号(在320 nm下激发并且在615/665 nm下发射)。
[0294] 细胞活力方案使用A431或H929细胞进行细胞活力测定。将A431细胞以10,000个细胞/孔接种于
96孔板中，并且孵育过夜后，用化合物以2倍终浓度处理，以产生从10 μM至0.0005 μM的3倍稀释物的剂量反应(50 μL/孔，0.1% DMSO终浓度)。将H929细胞以10,000个细
胞/孔接种于96孔板中并立即如上所述用化合物处理。在37℃下24小时后，通过发光读取器使用Cell TiterGlo试剂(Promega)测量细胞活力。可替代地，以384孔格式进行细胞活力测定。将A431细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中，并且孵育过夜后，用化合物处理，以产生从10 μM至0.0005 μM的3倍稀释物的剂量反应(25 nL/孔，0.1% DMSO终浓度)。对于H929活力测定，按如上所述的剂量反应，将25 nL/孔的化合物分配于384孔板中，并且立即将细胞以2500个细胞/孔接种于384孔板中。在37℃下24小时后，通过发光读取器使用Cell TiterGlo试剂(Promega)测量细胞活力。结果报告于表1中。
[0295] 表1
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