作为毒蕈碱M4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯
阅读：871发布：2024-01-21
专利汇可以提供作为毒蕈碱M4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了具有化学式(I)的毒蕈 碱 M4受体激动剂及其药学上可接受的盐，其中m、n、p、q、R、R2和R3如在本 说明书 中所定义；用于制备这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐的方法；含有这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及这些具有化学式(I)的毒蕈碱M4受体激动剂及其药学上可接受的盐在 治疗 疾病 如 精神分裂症 、阿 耳 茨海默病和各自 认知障碍 以及在治疗或缓解 疼痛 中的用途。，下面是作为毒蕈碱M4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯专利的具体信息内容。
1.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
m、p和q各自独立地表示0或1；
n表示整数1或2；
R1是选自氢、氟、氰基、羟基、氨基以及C1-C9非芳香族烃基，该C1-C9非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫中的一个、两个或三个杂原子替代；
R2是氢或C1-C6非芳香族烃基，该C1-C6非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫中的一个、两个或三个杂原子替代；
R3表示含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、氧代基、-NR4R5、-C(O)NR6R7、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-R8、-OCH2R8、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基以及C1-C6烷基，该烷基取代基本身任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氰基、-C(O)NR9R10、C1-C6烷氧基以及-NHC(O)R11，或
R3表示具有化学式(II)的基团
13 12
其中X表示键、C(O)、C(O)O、C(O)NR 或SO2，并且R 表示C1-C6烷基基团或3元至10元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统，其中每一个可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰
14 15
基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-N(R )2、-CON(R )2、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基以及C3-C6环烷基甲基；
4 5 6 7
R、R、R和R 各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基；
8
R表示任选地含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自卤素和C1-C6烷基的至少一个取代基取代；
9 10 11
R、R 和R 各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；并且
13 14 15
R 、R 和R 各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；
但不包括以下化合物：
(1)4-(4-异丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-[1,4']联哌啶基-1'-羧酸乙酯、
(2)4-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-[1,4']联哌啶基-1'-羧酸乙酯，以及
(3)4-(3-氨基吡啶-2-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸甲酯。
3
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在R 中，该5元或6元单环芳香族杂环基团含有从1至3个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。
3
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，在R 中，该5元或6元单环芳香族杂环基团含有1或2个氮环原子和任选地选自氧和硫的一个另外的环杂原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中该5元或6元单环芳香族杂环基团是选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基以及吡嗪基。
3
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，在R 中，该5元或6元单环芳香族杂环基团任选地被独立地选自以下各项的一个、两个、三个或四个取代基取代：氟、氯、氰
4 5 6 7 8 8
基、氧代基、-NRR、-C(O)NRR、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、-R 、-OCH2R、C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基以及C1-C4烷基，该烷基取代基本身任选地被独立地选自以下各项的一个、
9 10 11
两个或三个取代基取代：氰基、-C(O)NRR 、C1-C2烷氧基以及-NHC(O)R 。
1
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R 是选自氢和甲氧基。
2
7.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R 是乙基。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中p和q各自是1。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中m是0并且n是2。
10.一种如在权利要求1中所定义的具有化学式(I)的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-(4-{1-[(环己基氨基甲酰基)甲基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧
酸乙酯、
4-{4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-(4-{1-[(环丙基氨基甲酰基)甲基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸
乙酯、
4-(4-{5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-(4-{5-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(二甲基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧
酸乙酯、
4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{[3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸
乙酯、
4-[4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙
酯、
4-[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-[4-(4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[3-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-(4-{2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[1-(氰基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧
酸乙酯、
4-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙
酯、
4-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙
酯、
4-(4-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚
烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸
乙酯、
4-{4-[2-(二甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-环丙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-(4-{2-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙
酯、
4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-{4-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸
乙酯、
4-[4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸
乙酯、
4-{4-[2-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸甲酯、
4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸乙酯、
4-{4-[2-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4S)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4R)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4S)-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4R)-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
(4R)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
以及其药学上可接受的盐。
11.一种用于制备如在权利要求1中所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
(i)在还原性胺化条件下，使具有化学式(X)的化合物
1 3
与具有化学式(XIa)或(XIb)的化合物反应，其中p、q、R和R 如在化学式(I)中所
定义，
2
其中n和R如在化学式(I)中所定义；或
3
(ii)当R表示1,3,4-噁二唑基-2-基基团时，使具有化学式(XII)的化合物
1
与具有化学式(XIII)R-C(O)-NH-NH2的化合物在碱的存在下反应，其中m、n、p、q、R 和
2 3
R如在化学式(I)中所定义，其中R表示氢或如在化学式(I)中所定义的R 取代基，接着与一种脱水剂反应；
并且任选地此后进行以下程序中的一个或多个：
·将具有化学式(I)的一种化合物转化成具有化学式(I)的另一种化合物
·去除任何保护基团
·形成药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，包含如权利要求1至10中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。
13.如权利要求1至10中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗发展或症状与M4受体活性相关的病状中的用途。
14.如权利要求1至10中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂病症、认知障碍、疼痛、药物滥用以及双相性精神障碍中的用途。
15.如权利要求1至10中任一项所述的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种试剂的组合，该一种或多种试剂选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮以及锂。
作为毒蕈碱M4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂
卓-1-基羧酸酯
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖的哌啶化合物，这些哌啶化合物是毒蕈碱M4受体的激动剂并且在治疗毒蕈碱M4受体介导的疾病如精神分裂症、阿耳茨海默病和各种认知障碍中以及在治疗或缓解疼痛中是有用的。还提供了含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物的治疗用途。
背景技术
[0002] 毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和周围神经系统两者中的作用的G蛋白偶联受体超家族的成员体。已经克隆了五种mAChR亚型，M1至M5。M4mAChR主要在纹状体中表达，但也在海马体和皮质中表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，虽然也位于皮质、海马体和纹状体中，在这些皮质、海马体和纹状体中这些M2mAChR存在于胆碱能突触末梢上(兰米德(Langmead)等人，2008英国药理学杂志(Br J Pharmacol))。
然而，M2mAChR还在心脏组织(在该心脏组织中这些M2mAChR介导心脏的迷走神经的神经支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛地表达(兰米德等人，2008英国药理学杂志)。
然而，M2mAChR还在心脏组织(在该心脏组织中这些M2mAChR介导心脏的迷走神经的神经支配)上以及在平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛地表达(兰米德等人，2008英国药理学杂志)。
[0003] 中枢神经系统中的毒蕈碱受体在介导高级认知过程和控制多巴胺释放方面起关键作用。精神分裂症是由多个症状域(symptom domain)(阳性、阴性、认知以及情绪)组成的一种神经精神性疾病。该疾病的一个假设是不同症状域是由于多巴胺信号传导的改变，包括中脑边缘(mesolimbic)多巴胺通路的过兴奋和中脑皮层通路的过兴奋。毒蕈碱M4受体在起源于侧背被盖核、脚下(subpenduncular)被盖核和脚桥被盖核的胆碱能通路上在突触前表达，这些毒蕈碱M4受体使黑质和腹侧被盖区受神经支配(并且控制纹状体和伏核中的多巴胺释放)。在KO小鼠中不存在该M4受体会引起伏核中多巴胺流出物的增加。还认为M4受体调节中脑皮层通路中的多巴胺传递。
[0004] 此外，临床前研究已经表明mAChR激动剂在一系列临床前范例中表现出非典型的抗精神病剂样特征曲线(profile)。mAChR激动剂呫诺美林(xanomeline)逆转多种多巴胺驱动的行为，这些行为包括大鼠中安非他命(amphetamine)诱导的运动、小鼠中阿扑吗啡(apomorphine)诱导的攀爬、单侧的6-OH-DA损伤大鼠中多巴胺激动剂驱动的转向以及猴子中安非他命诱导的运动不安定(不具有EPS可能性)。还已经显示抑制了A10(但不是A9)多巴胺细胞放电(cell fire)和条件性回避并且诱导了大鼠中在前额皮质和伏核中(但不是在纹状体)中的c-fos表达。这些数据全部暗示非典型的抗精神病剂样特征曲线(米尔扎(Mirza)等人，1999中枢神经系统药物评论(CNS Drug Rev))。
[0005] 呫诺美林、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)以及西维美林(cevimeline)都已经进展到用于治疗阿耳茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。使用呫诺美林进行的II期临床研究证实了其对抗不同的认知症状域的疗效，包括行为干扰和与阿耳茨海默病相关的幻觉(波迪克(Bodick)等人，1997神经病学文献(Arch Neurol))。还在精神分裂症患者的小II期研究中评估了这种化合物，并且当与安慰剂对照相比时给出了阳性症状和阴性症状的显著减少(谢卡尔(Shekhar)等人，2008美国精神病学杂志(Am J Psych))。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的mAChR激动剂已显示针对胆碱能副作用的不可接受的安全限度，这些胆碱能副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、多涎(唾液分泌过多)、晕厥以及心动过缓。
[0006] 与认知损害相关的疾病如阿耳茨海默病，伴随有基底前脑中的胆碱能神经元的损失(怀特豪斯(Whitehouse)等人，1982科学(Science))。在也特征在于认知损害的精神分裂症中，精神分裂症受试者的前额叶皮质、海马体和尾状壳核中的mAChR密度减小(迪恩(Dean)等人，2002分子精神病学(Mol Psychiatry))。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损伤导致深度的认知缺陷并且非选择性的mAChR拮抗剂已经显示诱导精神病患者中的拟精神病作用。胆碱能替代疗法在很大程度上基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱分解。这些化合物在临床上已经显示出针对有症状的认知降低的疗效，但产生由刺激周围的M2mAChR和M3mAChR而引起的剂量限制性副作用，这些副作用包括扰乱胃肠蠕动、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；
[0007] http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。
[0008] 阿耳茨海默病(AD)是影响老年人的最常见的神经退行性病症(在2006年全世界有2660万人)，从而导致深度记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病因学很复杂，但特征在于两种标志性脑后遗症：很大程度上由淀粉样蛋白-β肽(Aβ)形成的淀粉样蛋白斑的聚集以及由过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被认为是AD进展中的主要特征，并且因此，针对治疗AD的许多公认疗法当前靶向抑制Aβ产生。Aβ来源于膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的溶蛋白性裂解。通过非促淀粉样蛋白生成(nonamyloidgenic)和促淀粉样蛋白生成这两种路径来加工APP。通过γ-分泌酶裂解APP对于两个通路都是常见的，但在前者中，APP是由一种α-分泌酶裂解以产生可溶性APPα。裂解位点处于Aβ序列内，从而排除其形成。然而，在该促淀粉样蛋白生成路径中，APP被β-分泌酶裂解以产生可溶性APPβ还有Aβ。体外研究已经显示mAChR激动剂可以促进APP的加工朝着可溶性、非促淀粉样蛋白生成的通路。体内研究显示mAChR激动剂AF267B改变了3xTgAD转基因小鼠中的疾病样病理学，该小鼠是阿尔茨海默病的不同组份的一种模型(卡卡莫(Caccamo)等人，2006神经元(Neuron))。最后，已显示mAChR激动剂西维美林在阿耳茨海默病患者中给出小但显著的Aβ脑脊髓液水平的降低，因此证实了潜在的疾病修饰疗效(尼奇(Nitsch)等人，2000神经病学(Neurol))。
[0009] 毒蕈碱激动剂还被披露为在治疗或控制疼痛方面是有用的，参见例如WO2005/030188。mAChR激动剂呫诺美林已经显示在炎症和神经性疼痛两者的临床前模型中是有活性的(马蒂诺(Martino)等人，2012，疼痛(Pain))。
[0010] WO2009/108117和WO2009/034380(两者都归阿斯利康公司(AstraZeneca)所有)披露了作为毒蕈碱受体激动剂的4-取代的哌啶基哌啶羧酸酯。在这两个文件中呈现出的数据表明这些化合物对于毒蕈碱M1受体是选择性的，并且在大多数情况下，对M4受体具有很小或没有活性。
[0011] WO96/13262(默 克公 司(Merck))、WO01/21590(先 灵 公司 (Schering))、US6294554(先灵公司)以及US 5889006(先灵公司)各自披露了具有毒蕈碱受体拮抗剂活性的4-取代的哌啶基哌啶。
[0012] WO 98/05292(先灵公司)披露了4-取代的哌啶基哌啶羧酸酯，其中4-取代基可以是苯基取代的饱和杂环。这些化合物被描述为具有毒蕈碱拮抗剂活性。
[0013] WO98/46599(尤里其制药公司(Uriach))披露了作为血小板聚集抑制剂的哌啶基哌啶基噻唑羧酰胺。
[0015] WO2005/117883(威泰克斯公司(Vertex))披露了含有桥联的二环基团的毒蕈碱受体调节剂化合物。
发明内容
[0016] 本发明提供了具有作为毒蕈碱M4受体激动剂的活性的化合物。更具体地说，本发明提供了相对于M2受体亚型展现出对M4受体的选择性的化合物，该M2受体亚型如先前所提到在心脏组织周围上表达。因此，本发明的毒蕈碱M4受体激动剂是有利的，因为它们具有较低的心血管风险的特征。
[0017] 根据本发明，因此提供了一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐[0018]
[0019] 其中
[0020] m、p和q各自独立地表示0或1；
[0021] n表示整数1或2；
[0022] R1是选自氢、氟、氰基、羟基、氨基(-NH2)以及C1-C9非芳香族烃基，该C1-C9非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代，并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫的一个、两个或三个杂原子替代；
[0023] R2是氢或C1-C6非芳香族烃基，该C1-C6非芳香族烃基任选地被从一至六个氟原子取代，并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫的一个、两个或三个杂原子替代；
[0024] R3表示含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、氰基、氧代基、-NR4R5、-C(O)NR6R7、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-R8、-OCH2R8、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基以及C1-C6烷基，该烷基取代基本身任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：氰基、-C(O)NR9R10、C1-C6烷氧基以及-NHC(O)R11，或
[0025] R3表示具有化学式(II)的一个基团
[0026]
[0027] 其中X表示键、C(O)、C(O)O、C(O)NR13或SO2，并且R12表示C1-C6烷基基团或3元至10元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统，其中每一个可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺
14 15
酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-N(R )2、-CON(R )2、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基以及C3-C6环烷基甲基；
14 15
酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-N(R )2、-CON(R )2、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基以及C3-C6环烷基甲基；
[0028] R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C3-C6环烷基甲基；
[0029] R8表示任选地含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自卤素和C1-C6烷基的至少一个取代基取代；
[0030] R9、R10和R11各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；并且
[0031] R13、R14和R15各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基基团；
[0032] 但不包括以下化合物：
[0033] (1)4-(4-异丁基-[1,2,3]三唑-1-基)-[1,4']联哌啶基-1'-羧酸乙酯、
[0034] (2)4-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-[1,4']联哌啶基-1'-羧酸乙酯，以及
[0035] (3)4-(3-氨基吡啶-2-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸甲酯。
[0036] 在本说明书的上下文中，除非另外说明，否则“烷基”、“烯基”或“炔基”取代基或取代基中的烷基、烯基或炔基部分可以是直链或支链的。C1-C6烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基以及正己基。
C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基以及1-己二烯基。C2-C6炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基以及1-己炔基。
C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基以及1-己二烯基。C2-C6炔基基团/部分的实例包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基以及1-己炔基。
[0037] 术语“非芳香族烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团并且该非芳香族烃基不含有芳环。该烃基可以是完全饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键，或双键和三键的混合。该烃基可以是直链或支链基团，或可以由环状基团组成或含有环状基团。
[0038] 在以上R1和R2的定义中，该烃基中的一个、两个或三个(但并非所有)碳原子可以任选地被选自氮、氧和硫的杂原子替代。将了解的是，当碳原子被杂原子替代时，与碳相比这些杂原子的化合价更低意味着将键合到这些杂原子上的原子比将会键合到已经被替代的该碳原子上的原子更少。因此，例如，通过氧(化合价是2)替代CH2基团中的碳原子(化合价是4)将意味着所得到的分子将少含两个氢原子，并且通过氮(化合价是3)替代CH2基团中的碳原子(化合价是4)将意味着所得到的分子将少含一个氢原子。
[0039] 针对碳原子的杂原子替代的实例包括用氧或硫替代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到醚-CH2-O-CH2-或硫醚-CH2-S-CH2-，用氮替代基团CH2-C≡C-H中的碳原子以得到腈(氰基)基团CH2-C≡N，并且用氮替代-CH2-CH2-CH2-链中的碳原子以得到胺-CH2-NH-CH2-。在每个这样的替代中，必须保留该烃基中的至少一个碳原子。
[0040] 如果R1或R2是杂环的，应该理解本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键，而且取代基(如果存在)可以被附接到任何适合的环原子上。类似解释适用3 8
于R的任选取代的5元或6元单环芳香族杂环基团、R 的任选取代的5元或6元单环芳香
12
族基团以及R 的任选取代的3元至10元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统。
于R的任选取代的5元或6元单环芳香族杂环基团、R 的任选取代的5元或6元单环芳香
12
族基团以及R 的任选取代的3元至10元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统。
[0041] “环烷基”取代基/部分是含有例如从3至8个碳原子的饱和的烃基环，该环烷基取代基/部分的实例包括环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。
[0042] “C1-C6卤代烷基”或“C1-C6卤代烷氧基”取代基/部分将包含至少一个卤素原子，例如一个、两个、三个、四个或五个卤素原子，该C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基取代基/部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或五氟乙基。
[0043] “C1-C6羟基烷基”取代基/部分将包含至少一个羟基基团，例如一个、两个、三个或四个羟基基团，该C1-C6羟基烷基取代基/部分的实例包括–CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)OH以及-CH(CH2OH)2。
[0044] 当化学式(I)中的任何化学部分或基团被描述为任选取代时，将了解的是该部分或基团可以是或者未取代的或者被一个或多个指明的取代基取代。将了解的是，将选择取代基的数目和性质以便避免空间上不可取的组合。
[0045] 在本发明的一个实施例中，p是1。
[0046] 在本发明的一个实施例中，q是1。
[0047] 在本发明的一个实施例中，m是0。
[0048] 在本发明的一个实施例中，n是2。
[0049] 针对p、q、m和n的优选值示于下表中：
[0050]pqmn
1101
1102
0011
0111
1101
1102
0011
0111
[0051] R1是选自氢、氟、氰基、羟基、氨基以及C1-C9或C1-C6或C1-C4非芳香族(优选地无环)烃基，该烃基任选地被从一至六个氟原子取代，并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫的一个、两个或三个杂原子替代。优选的此类烃基包括任选地被从1至6、或1至4、或1至3个氟原子取代的烷基和烷氧基基团。
[0052] 在本发明的一个实施例中，R1是选自氢、氟、羟基、C1-C4烷基以及C1-C3烷氧基。
[0053] 在另一个实施例中，R1是选自氢和甲氧基。
[0054] R2是氢或C1-C6或C1-C4或C1-C2非芳香族(优选地无环)烃基，该烃基任选地被从一至六个氟原子取代，并且其中该烃基中的一个、两个或三个碳原子可以任选地被独立地选自氮、氧和硫的一个、两个或三个杂原子替代。优选的此类烃基包括任选地被从1至6、或1至4、或1至3个氟原子取代的烷基和炔基基团。
[0055] 在本发明的一个实施例中，R2是选自氢、C1-C3烷基基团以及C2-C3炔基基团。
[0056] 在本发明的另一个实施例中，R2是选自氢、甲基、乙基、乙炔基以及1-丙炔基。
[0057] 在一个另外的实施例中，R2是甲基。
[0058] 在本发明的一个方面中，R3可以表示含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如4 5 6 7
氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、-NRR、-C(O)NRR、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或
8 8
C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、-R 、-OCH2R、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C8或C3-C6环烷基以及C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，该烷基取代基本身任选地被选自以下各项的至少一个取代
9 10
基(例如独立地一个、两个或三个取代基)取代：氰基、-C(O)NRR 、C1-C6或C1-C4或C1-C2
11
烷氧基以及-NHC(O)R 。
氟、氯、溴或碘)、氰基、氧代基、-NRR、-C(O)NRR、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或
8 8
C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、-R 、-OCH2R、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C3-C8或C3-C6环烷基以及C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基，该烷基取代基本身任选地被选自以下各项的至少一个取代
9 10
基(例如独立地一个、两个或三个取代基)取代：氰基、-C(O)NRR 、C1-C6或C1-C4或C1-C2
11
烷氧基以及-NHC(O)R 。
[0059] 具体地说，R3可以表示含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被独立地选自以下各项的4 5
一个、两个、三个或四个取代基取代：氟、氯、氰基、氧代基、-NRR(例如二甲基氨基)、-C(O)
6 7
NRR(例如二甲基氨基羰基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C2卤代烷氧基(例如
8 8
二氟甲氧基或三氟甲氧基)、-R、-OCH2R、C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基(例如环丙基)以及C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基)，该烷基取代基本身任选地被独立地选自
9 10 11
以下各项的一个、两个或三个取代基取代：氰基、-C(O)NRR 、C1-C2烷氧基以及-NHC(O)R 。
一个、两个、三个或四个取代基取代：氟、氯、氰基、氧代基、-NRR(例如二甲基氨基)、-C(O)
6 7
NRR(例如二甲基氨基羰基)、C1-C2卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C2卤代烷氧基(例如
8 8
二氟甲氧基或三氟甲氧基)、-R、-OCH2R、C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基(例如环丙基)以及C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基)，该烷基取代基本身任选地被独立地选自
9 10 11
以下各项的一个、两个或三个取代基取代：氰基、-C(O)NRR 、C1-C2烷氧基以及-NHC(O)R 。
[0060] 在本发明的一个实施例中，R3表示含有1或2个氮环原子并且任选地一个另外的选自氧和硫的环杂原子的5元或6元单环芳香族杂环基团，该杂环基团如上文所述被任选取代。
[0061] 在一个实施例中，R3表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团中的每一个如上文所述被任选取代。
[0062] 在另一个实施例中，R3表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团中的每一个如上文所述被任选取代。
[0063] 在另一个实施例中，R3表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团中的每一个如上文所述被任选取代。
[0064] R3取代基的具体实例包括以任何组合的以下取代基中的一种或多种，其中“a”指3
代R附接到饱和的含氮杂环上的点：
代R附接到饱和的含氮杂环上的点：
[0065]
[0066]
[0067]
[0068]
[0069] 在本发明的另一个方面中，R3可以表示具有化学式(II)的基团
[0070]
[0071] 其中X表示键、C(O)、C(O)O、C(O)NR13或SO2，并且R12表示C1-C6烷基基团或3元至10元(例如，3元、4元、5元或6元至7元、8元、9元或10元)饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统，其中每一个可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、氧代基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C2-C6或C2-C4烯基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2羟基烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷硫基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基磺酰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基羰基氧基、C1-C6或C1-C4或14 15
C1-C2烷氧基羰基、-N(R )2、-CON(R )2、C3-C6或C3-C5环烷基、C3-C6或C3-C5环烷基氧基以及C3-C6或C3-C5环烷基甲基。
C1-C2烷氧基羰基、-N(R )2、-CON(R )2、C3-C6或C3-C5环烷基、C3-C6或C3-C5环烷基氧基以及C3-C6或C3-C5环烷基甲基。
[0072] 该杂环系统将包含选自氮、硫和氧的至少一个环杂原子(例如独立地一个、两个、三个或四个环杂原子)。
[0073] 可以使用的饱和的或不饱和的3元至10元碳环或杂环的环系统(这些环系统可以是单环或多环(例如二环)，其中两个或更多个环可以被稠合、桥联或螺接)的实例包括以下各项中的一种或多种(以任何组合)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基)、四氢呋喃基、二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、喹啉基、噁唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢吡喃基、吡唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡嗪基、噻唑烷基、茚满基、噻吩基、异噁唑基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶基。
[0074] 优选的环系统包括苯基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩基、四氢吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑基、噻唑基以及哌啶基。
[0075] 在本发明的一个实施例中，R12表示C1-C6或C1-C4烷基基团或5元至6元、7元、8元或9元饱和的或不饱和的碳环或杂环的环系统，其中每一个可以任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氧代基、C1-C4烷基(例如甲基或乙基)、C2-C4烯基(例如乙烯基)、C1-C2卤代烷基(例如二氟甲基或三氟甲基)、C1-C2羟基烷基(例如羟甲基)、C1-C4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、C1-C2卤代烷氧基(例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、C1-C4烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C4烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基)、C1-C4烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或乙基磺酰基)、C1-C4烷基羰基(例如甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷基羰基氧基(例如甲基羰基氧基)、C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、
14 15
N(R )2、-CON(R )2、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基以及C3-C6环烷基甲基。
14 15
N(R )2、-CON(R )2、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基以及C3-C6环烷基甲基。
[0076] R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(优选地甲基)、C3-C6或C3-C5环烷基(例如，环丙基)或C3-C6或C3-C5环烷基甲基(例如环丙基甲基)。
[0077] 在本发明的一个实施例中，R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子、C1-C2烷基、C3-C5环烷基或C3-C5环烷基甲基。
[0078] 在另一个实施例中，R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子或甲基或环丙基甲基基团。
[0079] R8表示任选地含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基。
[0080] 在一个实施例中，R8表示任选地含有1、2、3或4个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：氟、氯以及C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基和异丙基，优选地甲基)。
[0081] 在一个另外的实施例中，R8表示吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，这些基团中的每一个如上文所述被任选取代。
[0082] 在一个还另外的实施例中，R8表示任选地含有独立地选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的5元或6元单环芳香族基团(如苯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基或噁唑基)，该芳香族基团如上文所述被任选取代。
[0083] R9、R10和R11各自独立地表示氢原子、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(优选地甲基)或C3-C6环烷基(例如环丙基或环己基)。
[0084] 在一个实施例中，R9、R10和R11各自独立地表示氢原子或甲基、环丙基或环己基基团。
[0085] 各R13、R14和R15独立地表示氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基(优选地甲基)基团。
[0086] 在本发明的一个优选实施例中，受以上附加条件约束：
[0087] m、p和q各自独立地表示0或1；
[0088] n表示整数1或2；
[0089] R1是选自氢和甲氧基；
[0090] R2是氢或甲基；
[0091] R3表示含有1、2或3个环杂原子的一个5元或6元单环芳香族杂环基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该杂环基团可以任选地被选自以下各项的至少一个取代4 5
基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：氟、氯、氰基、氧代基、-NRR、-C(O)
6 7 8 8
NRR、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-R、-OCH2R、C1-C2烷氧基、环丙基以及C1-C4烷基，该烷基取代基本身任选地被独立地选自以下各项的一个、两个或三个取代基取代：氰
9 10 11
基、-C(O)NRR 、C1-C2烷氧基以及-NHC(O)R ；
基(例如独立地一个、两个、三个或四个取代基)取代：氟、氯、氰基、氧代基、-NRR、-C(O)
6 7 8 8
NRR、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-R、-OCH2R、C1-C2烷氧基、环丙基以及C1-C4烷基，该烷基取代基本身任选地被独立地选自以下各项的一个、两个或三个取代基取代：氰
9 10 11
基、-C(O)NRR 、C1-C2烷氧基以及-NHC(O)R ；
[0092] R4、R5、R6和R7各自独立地表示氢原子、或甲基或环丙基甲基基团；
[0093] R8表示任选地含有1或2个环杂原子的一个5元或6元单环芳香族基团，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫，该芳香族基团任选地被选自以下各项的至少一个取代基(例如独立地一个或两个取代基)取代：氟、氯和C1-C3烷基；并且
[0094] R9、R10和R11各自独立地表示氢原子或甲基、环丙基或环己基基团。
[0095] 本发明的化合物的实例包括：
[0096] 4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0097] 4-(4-{1-[(环己基氨基甲酰基)甲基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0098] 4-[4-(1H-吡咯-1-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0099] 4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0100] 4-{4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0101] 4-[4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0102] 4-{4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0103] 4-{4-[4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0104] 4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0105] 4-[4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0106] 4-[4-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0107] 4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0108] 4-[4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0109] 4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0110] 4-(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0111] 4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0112] 4-{4-[3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0113] 4-{4-[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0114] 4-(4-{1-[(环丙基氨基甲酰基)甲基]-1H-咪唑-2-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0115] 4-[4-(5-环丙基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0116] 4-{4-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0117] 4-(4-{5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0118] 4-{4-[5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0119] 4-(4-{5-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0120] 4-{4-[5-(二甲基-1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0121] 4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0122] 4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0123] 4-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0125] 4-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0126] 4-[4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0127] 4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0128] 4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0129] 4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0130] 4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0131] 4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0132] 4-[4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0133] 4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0134] 4-[4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0135] 4-[4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0136] 4-[4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0137] 4-[4-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0138] 4-{4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0139] 4-[4-(3-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0140] 4-[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0141] 4-[4-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0142] 4-[4-(2-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0143] 4-[4-(4-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0144] 4-{4-[3-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0145] 4-{4-[6-(二甲基氨基)吡嗪-2-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0146] 4-[4-(4-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0147] 4-{4-[2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0148] 4-[4-(2-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0149] 4-(4-{2-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0150] 4-{4-[2-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0151] 4-{4-[1-(氰基甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0152] 4-[4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0153] 4-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0154] 4-[4-(3,6-二甲基吡嗪-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0155] 4-{4-[5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0156] 4-(4-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0157] 4-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0158] 4-[4-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0159] 4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0160] 4-{4-[2-(二甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0161] 4-[4-(2-环丙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0162] 4-(4-{2-[(环丙基甲基)氨基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0163] 4-[4-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0164] 4-{4-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0165] 4-[4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0166] 4-[4-(4-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0167] 4-[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]哌啶-1-羧酸乙酯、
[0168] 4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0169] 4-[4-(嘧啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0170] 4-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0171] 4-{4-[2-(1,3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0172] 4-{4-[2-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0173] 4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸甲酯、
[0174] 4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸乙酯、
[0175] 4-{4-[2-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0176] (4S)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0177] (4R)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0178] (4S)-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0179] (4R)-4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、[0180] (4S)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0181] (4R)-4-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯、
[0182] 以及其任何一种的药学上可接受的盐。
[0183] 应该注意的是，以上列出的每个化合物表示本发明的具体和独立的方面。
[0184] 本发明进一步提供了一种用于制备如上所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括
[0185] (i)在还原性胺化条件下，使具有化学式(X)的化合物
[0186]
[0187] 与具有化学式(XIa)或(XIb)的化合物反应，其中p、q、R1和R3如在化学式(I)中所定义，
[0188]
[0189] 其中n和R2如在化学式(I)中所定义；或
[0190] (ii)当R3表示1,3,4-噁二唑基-2-基基团时，使具有化学式(XII)的化合物[0191]
[0192] 与具有化学式(XIII)R-C(O)-NH-NH2的化合物在碱的存在下反应，其中m、n、p、q、1 2 3
R和R 如在化学式(I)中所定义，其中R表示氢或如上文所定义的R 取代基，接着与一种脱水剂如伯吉斯试剂(Burgess’s reagent)反应；
R和R 如在化学式(I)中所定义，其中R表示氢或如上文所定义的R 取代基，接着与一种脱水剂如伯吉斯试剂(Burgess’s reagent)反应；
[0193] 并且任选地此后进行以下程序中的一种或多种：
[0194] ·将具有化学式(I)的一种化合物转化成具有化学式(I)的另一种化合物
[0195] ·去除任何保护基团
[0196] ·形成药学上可接受的盐。
[0198] 具有化学式(X)的中间体化合物可以通过示于以下方案1中的一系列反应来制备。
[0199]
[0200] 在方案1中，在一种惰性溶剂如己烷或四氢呋喃(THF)中使用一种试剂如二异丙3
基氨基锂(LDA)或正丁基锂(n-BuLi)来金属化杂环R-H(例如1-甲基咪唑)，并且然后所
3
得到的具有化学式(XV)的中间体R-Li与具有化学式(XIV)(其中p和q如在化学式(I)
1
中所定义)的化合物例如N-Boc哌啶-4-酮反应，得到一种羟基化合物(化学式(XVI)，R
1
＝羟基)。然后该羟基化合物(化学式(XVI)，R＝羟基)可以通过以下步骤来进一步改性：(a)在一种溶剂如DMF中使该羟基化合物与一种碱如氢化钠反应并且然后与一种卤代
1
烷如碘代甲烷反应，得到相对应的甲氧基化合物(化学式(XVI)，R＝OCH3)；或(b)在一种溶剂如二氯甲烷中使该羟基化合物与一种氟化剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应，得
1
到氟化合物(化学式(XVI)，R＝F)。然后通过在二氯甲烷中使用一种有机酸如三氟乙酸
1
或在二噁烷中使用一种无机酸如HCl去除Boc基团来对具有化学式(XVI)(R＝OH、OCH3或F)的化合物进行脱保护，得到具有化学式(X)的化合物例如取代的哌啶。
基氨基锂(LDA)或正丁基锂(n-BuLi)来金属化杂环R-H(例如1-甲基咪唑)，并且然后所
3
得到的具有化学式(XV)的中间体R-Li与具有化学式(XIV)(其中p和q如在化学式(I)
1
中所定义)的化合物例如N-Boc哌啶-4-酮反应，得到一种羟基化合物(化学式(XVI)，R
1
＝羟基)。然后该羟基化合物(化学式(XVI)，R＝羟基)可以通过以下步骤来进一步改性：(a)在一种溶剂如DMF中使该羟基化合物与一种碱如氢化钠反应并且然后与一种卤代
1
烷如碘代甲烷反应，得到相对应的甲氧基化合物(化学式(XVI)，R＝OCH3)；或(b)在一种溶剂如二氯甲烷中使该羟基化合物与一种氟化剂如二乙基氨基三氟化硫(DAST)反应，得
1
到氟化合物(化学式(XVI)，R＝F)。然后通过在二氯甲烷中使用一种有机酸如三氟乙酸
1
或在二噁烷中使用一种无机酸如HCl去除Boc基团来对具有化学式(XVI)(R＝OH、OCH3或F)的化合物进行脱保护，得到具有化学式(X)的化合物例如取代的哌啶。
[0201] 具有化学式(XVI)(其中R3含有一个N-H环成员)的中间体化合物可以被烷基化以得到相对应的其中氢原子被烷基基团替代的化合物。烷基化步骤典型地在一种惰性溶剂如DMF或乙腈中，使用一种碱如氢化钠或碳酸钾并且然后使其与一种卤代烷反应来完成。此后，可以在二噁烷中使用一种无机酸如盐酸或在二氯甲烷中使用一种有机酸如三氟乙酸来对具有化学式(XVI)的烷基化的化合物进行脱保护，得到具有化学式(X)的化合物。
[0202] 具有化学式(X)的中间体化合物还可以通过示于以下方案2中的一系列反应来制备。
[0203]
[0204] 在方案2中，在铃木反应(Suzuki reaction)条件下使硼酸酯(XVII)与具有化学式(XVIII)的杂芳基卤化物(例如溴化物或碘化物)反应，得到具有化学式(XIX)的Boc-保护的中间体。该反应典型地在以下物质存在下进行：在一种极性溶剂如水性二噁烷中的一种钯催化剂如PdCl2(DPPF)(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II))或Pd(Amphos)2(双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)-膦)二氯钯(II))和一种碱如碳酸钾。具有化学式(XIX)的中间体化合物可以在用一种酸如盐酸处理来进行脱保护之前使用氢气和一种催化剂如钯碳来氢化，得到具有化学式(X)的化合物。
[0205] 具有化学式(XII)的化合物可以通过使具有化学式(XIa)或(XIb)的化合物与具有化学式(XX)的化合物反应来制备：
[0206]
[0207] 在相对于方法变体(i)的如上所述的还原性胺化条件下。
[0208] 在一种替代的反应顺序中，在或者与氯化锌组合的氰基硼氢化钠或者与异丙氧基钛组合的三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，使具有化学式(XX)的羧酸的一种酯(例如乙酯)与具有化学式(XIa)或(XIb)的化合物反应以得到一种中间体酯化合物(未示出)，该中间体酯化合物然后在温和的条件下使用氢氧化锂或氢氧化钠来选择性水解以得到具有化学式(XII)的化合物。
[0209] 在方法变体(ii)中，在初始步骤中，在适合用于促进酰胺键形成的试剂存在下使具有化学式(XII)的中间体化合物与具有化学式(XIII)R-C(O)-NH-NH2的化合物反应以得到一种中间体产物，该中间体产物在一种脱水剂如伯吉斯试剂(N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯)存在下经历环化脱水以得到噁二唑。
[0210] 适合用于促进酰胺键形成的试剂的实例包括1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)(希恩(Sheehan)等 人，美 国化 学学 会杂志 (J.Amer.Chem Soc.)1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(在此称为EDC或EDAC)(希恩等人，
有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1961，26，2525)、基于脲的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和基于磷的偶联剂如六氟磷酸
1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)磷(PyBOP)(卡斯特罗(Castro)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1990，31，205)。基于碳二亚胺的偶联剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(卡尔皮诺L.A.(L.A.Carpino)，美国化学学会杂志，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(康尼格(Konig)等人，德国化学(Chem.Ber.)，103，708，
2024-2034)组合。优选的酰胺偶联剂是HATU。
有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1961，26，2525)、基于脲的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和基于磷的偶联剂如六氟磷酸
1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)磷(PyBOP)(卡斯特罗(Castro)等人，四面体快报(Tetrahedron Letters)，1990，31，205)。基于碳二亚胺的偶联剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(卡尔皮诺L.A.(L.A.Carpino)，美国化学学会杂志，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(康尼格(Konig)等人，德国化学(Chem.Ber.)，103，708，
2024-2034)组合。优选的酰胺偶联剂是HATU。
[0211] 酰胺偶联反应典型地在一种非水性、非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中或在任选地与一种或多种可混溶的共溶剂一起的一种水性溶剂中进行。反应可以在室温下进行，或其中在适当升高的温度例如高达至约100℃，例如从50℃至80℃的温度下，反应物的反应性较小。该反应可以任选地在一种非干扰性碱例如叔胺像三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下进行。
[0212] 作为一个替代方案，可以使用具有化学式(XII)的羧酸的反应性衍生物，例如酸酐或酰氯。在一种碱如碳酸氢钠存在下，使该酰氯典型地与具有化学式(XIII)R-C(O)NHNH2的化合物反应。该酰氯可以使用标准方法，例如通过在催化的量的二甲基甲酰胺存在下用草酰氯处理酸来制备。
[0213] 具有化学式(XIa)、(XIb)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XVIII)和(XX)的化合物是商业上可获得的，是文献中众所周知的或可以使用已知技术来制备。
[0214] 本领域技术人员将了解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团如苯酚基团、羟基基团或氨基基团可能需要通过保护基团来保护。因此，具有化学式(I)的这些化合物的制备可以在适当时期涉及去除一个或多个保护基团。
[0215] 官能团的保护和脱保护被描述于由默克密J.W.F.(J.W.F.McOmie)编著的‘有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)’，美国殷实出版社(Plenum Press)(1973)和‘有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)’，第3版，格林T.W.(T.W.Greene)和伍斯P.G.M.(P.G.M.Wuts)，威立-Interscience出版社(Wiley-Interscience)(1999)中。
[0216] 以上具有化学式(I)的这些化合物可以被转化成其药学上可接受的盐，优选地一种酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(benzenesulphonate)(苯磺酸盐(besylate))、糖精(例如单糖精(monosaccharin))、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0217] 在本发明的一个方面中，具有化学式(I)的化合物可以具有一个或多个放射性标记。此类放射性标记可以通过在合成具有化学式(I)的这些化合物中使用含放射性标记的试剂来引入，或可以通过将具有化学式(I)的这些化合物偶联到能够结合放射性金属原子的螯合部分上来引入。这些化合物的此类放射性标记的型式可以例如用于诊断性成像研究中。
[0218] 具有化学式(I)的化合物和它们的盐可以呈水合物或溶剂化物的形式，这些水合物或溶剂化物形成了本发明的一个方面。可以使用常见的有机溶剂形成此类溶剂化物，这些有机溶剂包括但不限于醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇。
[0219] 在具有化学式(I)的化合物能够呈立体异构体形式存在的情况下，将理解的是，本发明涵盖使用具有化学式(I)的这些化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)以及其混合物，包括外消旋体。互变异构体及其混合物的使用也形成了本发明的一个方面。对映异构体纯的形式是特别希望的。
[0220] 具有化学式(I)的这些化合物和它们的药学上可接受的盐具有作为药物制剂，具体地作为M4受体激动剂的活性，并且因此可以用于治疗精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂病症、双相性精神障碍(包括I型和II型双相性精神障碍、双相狂躁和双相抑郁)、认知障碍(如痴呆和学习能力损害)、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的病症(例如，注意力缺陷障碍和破坏行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)、神经退行性病症(例如阿耳茨海默氏病)、药物滥用(如可卡因滥用)以及孤独症。
[0221] 因此，本发明提供了一种如上文所定义的用于疗法，具体地用于治疗其发展或症状与M4受体活性相关的病状的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0222] 本发明还提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗其发展或症状与M4受体活性相关的病状的药剂的用途。
[0223] 在本说明书的上下文中，术语“疗法”还包括“预防”，除非有特别的相反指示。术语“治疗的”和“治疗地”应该作相应的解释。
[0224] 预防被期望具体地与治疗病人相关，这些病人先前发作过所讨论的病症或病状或另外地被认为处于该病症或病状的增加的风险中。处于发展具体病症或病状的风险中的病人通常包括具有该病症或病状家族史的那些人，或通过基因测试或筛选被鉴定为特别容易发展该病症或病状的那些人或处于病症的前驱期的那些人。
[0225] 具体地说，本发明的这些化合物(包括药学上可接受的盐)可以用于治疗以下疾病的阳性症状：精神分裂症、精神分裂症样病症或情感分裂病症(例如声音或幻觉)、认知障碍(如痴呆和学习能力损害)、疼痛(如神经性疼痛)、药物滥用(如可卡因滥用)以及双相性精神障碍。
[0226] 本发明还提供了一种治疗与以下疾病相关联的至少一种症状或病状的方法：精神分裂症、精神分裂症样病症、情感分裂病症、双相性精神障碍(包括I型和II型双相性精神障碍、双相狂躁和双相抑郁)、认知障碍(如痴呆和学习能力损害)、通常最初在婴儿期、儿童期或青春期确诊的病症(例如，注意力缺陷障碍和破坏行为障碍)、疼痛(例如神经性疼痛)、神经退行性病症(例如阿耳茨海默氏病)、药物滥用(如可卡因滥用)以及孤独症，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0227] 此类症状和病状包括，但不限于焦虑、激动、敌意、恐慌、进食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神病相关联的阴性精神病症状和阳性精神病症状以及神经退行性病症。
[0228] 对于以上提到的治疗用途，所给予的剂量当然将随着所采用的化合物、给予方式、所希望的治疗以及所述病症而变化。例如，如果吸入的话，本发明的化合物的每日剂量可以是在从每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。可替代地，如果口服给予化合物，那么本发明的化合物的每日剂量可以是在从每千克体重0.01微克(μg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。
[0229] 具有化学式(I)的这些化合物及其药学上可接受的盐可以独立地使用，但通常将呈一种药物组合物的形式给予，在该药物组合物中化学式(I)化合物/盐(活性成分)与一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。
[0230] 因此，本发明进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，与一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合。
[0231] 本发明还进一步提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，该方法包括使如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
[0232] 用于选择和制备适合的药物配制品的常规程序被描述于例如“制药学-剂型设计科学(Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design)”，奥顿M.E.(M.E.Aulton)，丘吉尔利文斯敦(Churchill Livingstone)，1988中。
[0233] 可以在本发明的这些药物组合物中使用的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是在药物配制品领域中常规采用的那些，并且包括但不限于糖类、糖醇类、淀粉类、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白类如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐类、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸类的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐类、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0234] 本发明的这些药物组合物可以经口服、经肠胃外、通过吸入剂喷雾、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入式储药器来给予。口服给予是优选的。本发明的这些药物组合物可以含有任何常规的非毒性药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如在此所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内以及颅内注射或输注技术。
[0235] 这些药物组合物可以是呈一种无菌可注射制剂的形式，例如呈一种无菌可注射水性或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如像，吐温80(Tween 80))以及悬浮剂来配制。该无菌可注射制剂还可以是在一种非毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的一种无菌可注射溶液或混悬液，例如像在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的稀释剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)以及等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的不挥发性油。脂肪酸类如油酸和它的甘油酯衍生物有用于制备可注射剂，如天然的药学上可接受的油类如橄榄油或蓖麻油，尤其呈它们的聚氧乙基化型式。这些油溶液或混悬液还可以含有如描述于瑞士药典(Pharmacopoeia Helvetica)中的一种长链醇稀释剂或分散剂或一种类似的醇。
[0236] 本发明的这些药物组合物可以任何口服可接受的剂型来口服给予，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、粉剂、粒剂以及水性混悬液和溶液。这些剂型根据药物配制品领域中众所周知的技术来制备。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。还典型地添加了润滑剂如硬脂酸镁。对于呈胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给予水性混悬液时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[0237] 本发明的这些药物组合物还可以呈用于直肠给予的栓剂形式来给予。这些组合物可以通过使活性成分与一种适合的无刺激性赋形剂混合来制备，该无刺激性赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中融化以释放活性成分。此类材料包括，但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0238] 本发明的这些药物组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂来给予。此类组合物根据药物配制品领域中众所周知的技术来制备，并且可以采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域中已知的增溶剂或分散剂来制备为盐水溶液。
[0239] 取决于给予方式，该药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(按重量计的百分比)、更优选地从0.05％w至80％w、还更优选地从0.10％w至70％w并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的活性成分，所有按重量计的百分比都基于总组合物。
[0240] 本发明的这些化合物(即，具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐)还可以连同用于治疗以上病状的其他化合物一起给予。
[0241] 本发明因此进一步涉及组合疗法，其中本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物或配制品与另一种治疗剂或多种治疗剂一起给予，以便用于治疗先前所述的一种或多种病状。可以从以下各项中选择此类治疗剂：
[0242] (i)抗抑郁药，例如像阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾扎索南(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙咪嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、奈法唑酮(nefazodone)、帕罗西汀(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、robaizotan、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、硫代尼索西汀(thionisoxetine)、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0243] (ii)抗精神病药，包括例如喹硫平(quetiapine)、氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、benzisoxidil、联苯芦诺(bifeprunox)、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、脱苯扎平(debenzapine)、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀、右佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0244] (iii)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯二氮卓类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐和等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物。实例抗焦虑药包括阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、利眠宁(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、安定(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、安宁(meprobamate)、咪达 唑仑(midazolam)、硝西 泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；及等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0245] (iv)抗 惊 厥 药，包 括 例 如 卡 马 西 平 (carbamazepine)、奥 卡 西 平(oxcarbazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrigine)和加巴喷丁(gabapentin)及等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0246] (v)阿耳茨海默氏病疗法，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)和等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0247] (vi)神经性疼痛疗法，包括例如加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)和普瑞巴林(pregablin)和等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0248] (vii)伤害性疼痛疗法，例如像塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米考昔(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)和扑热息痛(paracetamol)及等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；
[0249] (viii)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、奥卡西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米(verapamil)及等效物以及其药物活性的一种或多种异构体和/或一种或多种代谢物；以及
[0250] (ix)α7烟 碱 激 动 剂，例 如 像 描 述 于 WO 96/006098、WO 97/030998、WO99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616以及WO
2004/019947中的化合物；
2004/019947中的化合物；
[0251] 此类组合产品采用在此描述的剂量范围之内的本发明的这些化合物和批准剂量范围和/或如描述于公开参考文件中的剂量之内的其他药物活性剂。
[0252] 在一个另外方面，本发明提供了如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和选自以下各项的一种或多种试剂的组合(例如用于治疗精神分裂症、认知障碍或疼痛)：卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮以及锂。
[0253] 本发明还提供了一种药物产品，该药物产品组合地包含具有一种第一活性成分的制剂和具有一种第二活性成分的制剂以用于在疗法中同时、依次或分开使用，该第一活性成分是如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，该第二活性成分是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂。
[0254] 另一方面，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：具有一种第一活性成分的制剂，该第一活性成分是如上文所定义的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和具有一种第二活性成分的制剂，该第二活性成分是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂；以及用于向有需要的患者同时、依次或分开给予这些制剂的说明书。现在将参考描述于以下实例中的具体实施例来说明本发明，但本发明并不限于这些具体实施例。
[0255] 实例1至实例86
[0256] 已经制备了示于以下表1中的实例1至实例86的化合物。这些化合物的NMR特性和LCMS特性以及用来制备这些化合物的方法列于表2中。
[0257] 表1
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263] 通用程序
[0264] 在不包括制备路径的情况下，相关中间体是商业上可获得的。使用商用试剂而无需进一步纯化。
[0265] 室温(rt)是指近似20℃-27℃。
[0266] 在Biotage Initiator或CEM Discover微波反应器中进行微波介导的反应。
[0267] 在布鲁克公司(Bruker)或日本电子株式会社(Jeol)仪器上，在400MHz下记录1H NMR谱。化学位移值用百万分之几(ppm)表达，即(δ)-值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝双重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝双重峰的四重峰，ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，ddt＝三重峰的双重峰的双重峰，m＝多重峰。偶合常数作为以Hz测量的J值列出。
[0268] 在岛津公司(Shimadzu)LC-2010EV、沃特世公司(Waters)ZQ-2000、UPLC-Mass SQD-3100或美国应用生物系统公司(Applied Biosystem)API-2000光谱仪或沃特世公司SQD单四极杆质谱仪上，使用大气压电离进行质谱。
[0269] 在二氧化硅或氧化铝上使用正相色谱法来纯化化合物，或通过反相色谱方法使用Biotage或Isolute KPNH柱体、SCX柱体和SCX-2固相萃取柱体来纯化化合物。
[0270] 制备型HPLC典型地在以下条件下进行(沃特世公司HPLC)：柱：XSelect CSH Prep C-18，19mm×50mm，5μm；流动相：水和MeCN的梯度(各含0.1％甲酸)；在28mL/min下的梯度5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(30秒)、5％至40％(经过7min)、然后95％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1min)、然后5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1.5min)；或在室温下使用安捷伦科技公司(Agilent Technologies)1100系列系统或沃特世公司FractionLynx系统，典型地使用沃特世公司19mm内径×200mm长C18柱如XBridge或SunFire 5μm材料来进行。流动相典型地由与含有0.1％甲酸或0.1％氨水的水混合的乙腈或甲醇组成。
[0271] 缩写
[0272] acac＝乙酰丙酮化物
[0273] BINAP＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
[0274] BOC＝N-叔丁氧基羰基
[0275] Burgess＝N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯试剂
[0276] t-BuX-Phos＝2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯
[0277] d＝一天或数天
[0278] dba＝二亚苄基丙酮
[0279] dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
[0280] dppp＝1,3-双(二苯基膦基)丙烷
[0281] DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0282] DCE＝二氯乙烷
[0283] DCM＝二氯甲烷
[0284] DIPEA＝二异丙基乙胺
[0285] DMF＝二甲基甲酰胺
[0286] DMSO＝二甲亚砜
[0287] EDAC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0288] ES＝电喷雾电离
[0289] Et＝乙基
[0290] EtOAc＝乙酸乙酯
[0291] h＝一小时或数小时
[0292] 赫曼氏(Hermann’s)
[0293] 催化剂＝反式-二-(μ-乙酸根)双[o-(二-邻甲苯基膦)苄基]二钯(II)
[0294] HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯HOBt＝1-羟基苯并三唑
[0295] HPLC＝高效液相色谱法
[0296] LC＝液相色谱法
[0297] Me＝甲基
[0298] MeCN＝乙腈
[0299] min＝一分钟或数分钟
[0300] mm＝毫米
[0301] MsCl＝甲磺酰氯
[0302] MS＝质谱法
[0303] NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
[0304] NMR＝核磁共振
[0305] Ph＝苯基
[0306] rt＝室温
[0307] sat.＝饱和的
[0308] sec＝秒
[0309] sol.＝溶液
[0310] STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠
[0311] TBAB＝四正丁基溴化铵
[0312] TBAI＝四正丁基碘化铵
[0313] TEA＝三乙胺
[0314] TFA＝三氟乙酸
[0315] THF＝四氢呋喃
[0316] TLC＝薄层色谱法
[0317] 前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常意义：正、仲、异以及叔。
[0318] 中间体的合成：
[0319] 中间体1：
[0320] 1-(1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)哌啶-4-羧酸的制备
[0321]
[0322] 在室温下将4-哌啶甲酸乙酯(2.54g，2.50mL，16.2mmol)和4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(3.00g，16.2mmol)溶解于DCM(100mL)中，并且添加异丙氧基钛(5.07g，5.40mL，17.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物持续1h。添加STAB(13.7g，32.4mmol)和乙酸(0.5mL)，并且在室温下在氮气下搅拌反应混合物过夜。添加水(5mL)来猝灭反应混合物并且搅拌5分钟。用DCM稀释反应混合物并且通过硅藻土(商业上以商标“硅藻土(Celite)”销售)层过滤。用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤滤液，并且经过MgSO4干燥。在真空中去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 50g，40-63μm，
60 ，50mL/min，梯度2％至4％MeOH的DCM溶液])来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的
4-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.56g，48％)。
60 ，50mL/min，梯度2％至4％MeOH的DCM溶液])来纯化残余物，得到呈淡黄色油状物的
4-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.56g，48％)。
[0323] MS：m/z 327(M+H)+(ES+)
[0324] 1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(t,J ＝ 7.07Hz,6H)1.27-1.61(m,3H)1.76(m,J＝11.10Hz,5H)2.10-2.45(m,4H)2.58-2.76(m,2H)3.08-3.25(m,2H)3.30-3.35(m,2H)3.38-3.51(m,2H)3.91-4.10(m,4H)
[0325] 在室温下将4-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.10g，3.4mmol)溶解于THF(60mL)中，并且添加1M LiOH溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物持续5天。通过添加浓盐酸将pH小心地调节到pH 6，在真空中去除溶剂，得到呈粘性淡黄色油状物的1-(1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)哌啶-4-羧酸(1.5g)中间体1，将该粗制的中间体1用于随后的反应中。
[0326] MS:m/z 299(M+H)+(ES+)
[0327] 1H NMR ：(400MHz,CD 3OD)δ1.22–1.32(m,3H),1.60–2.38(m,11H),2.08-2.22(m,1H),3.13–3.26(m,2H),3.33–3.51(m,2H),3.52–
3.76(m,2H),4.08-4.18(m,2H),未观察到OH质子
3.76(m,2H),4.08-4.18(m,2H),未观察到OH质子
[0328] 中间体2：
[0329] 4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶的制备
[0330]
[0331] 在室温下将1-甲基咪唑(6.0g，73.0mmol)溶解于THF(100mL)中，并且在氮气下将反应混合物冷却至-78℃，缓慢添加n-BuLi的己烷溶液(45.4mL，73.0mmol)。将反应混合物逐渐加温至40℃并且搅拌4h，然后冷却至-78℃。添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.56g，73.0mmol)的THF(100mL)溶液。将反应混合物逐渐加温至40℃并且搅拌10h，然后用水(50mL)猝灭。使反应混合物在EtOAc(200mL)与水(150mL)之间分配，用EtOAc(2×200mL)萃取水层，并且合并有机层并干燥(Na2SO4)。在真空中去除溶剂，并且用甲醇洗涤残余物，得到呈固体的4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.0g，68.1％)，将该粗制的物质用于随后的反应中。
[0332] MS:m/z 282(M+H)+(ES+)
[0333] 在室温下将一部分的4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.6mmol)溶解于DMF(50mL)中，并且在氮气下将反应混合物冷却至0℃，添加NaH(0.64g，16.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物持续1h，并且然后缓慢添加碘代甲烷(1.8g，128mmol)。将反应混合物逐渐加温至30℃并且搅拌10h，然后用水(50mL)猝灭。用EtOAc(3×200mL)萃取反应混合物，并且合并有机层并干燥(Na2SO4)。在真空中去除溶剂，并且通过柱色谱法(正相，二氧化硅，60-120目，梯度0％至50％EtOAc的己烷溶液)来纯化残余物，得到呈固体的4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，41.3％)。
[0334] MS：m/z 296(M+H)+(ES+)。
[0335] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(s,9H),1.87-1.94(m,2H),1.97-2.06(m,2H),2.91(s,3H),3.12–3.19(m,2H),3.60–3.66(m,2H),3.73(s,3H),6.79(s,1H),7.13(s,1H)。
[0336] 在室温下将4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.3mmol)溶解于1,4二噁烷(30mL)中，并且在氮气下将反应混合物冷却至0℃，缓慢添加HCl的二噁烷溶液(15mL，3M溶液)。在室温下搅拌反应混合物持续6h，在真空中去除溶剂，并且通过从戊烷(10mL)和乙醚(10mL)中研磨来纯化残余物，得到呈固体的4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶中间体2(0.80g，94.1％)。
[0337] MS：196[M+H]+。
[0338] 中间体3
[0339] 商业上可获得的4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，CAS：56515-89-0。
[0340] 中间体4
[0341] 4-(4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备[0342]
[0343] 如下文在通用合成程序路径q中所述。
[0344] 中间体5
[0345] 3-溴代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备
[0346]
[0347] 将甲基碘(1.5mL，24.14mmol)添加至碳酸钾(1668mg，12.07mmol)、TBAI(89mg，0.24mmol)和3-溴吡啶-2-醇(420mg，2.414mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至40℃持续17小时。使混合物在DCM与水之间分配，并且干燥(疏水玻璃料)合并的萃取物并在真空中浓缩。通过柱色谱法在二氧化硅上，用0％-70％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化粗产物，得到3-溴代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮中间体5(390mg，86％)。
[0348] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.50(s,3H)6.17(t,J ＝ 7.07Hz,1H)7.78(dd,J ＝6.82,1.77Hz,1H)7.90(dd,J＝7.33,1.77Hz,1H)
[0349] 中间体6
[0350] 2-氯代-N-环己基乙酰胺的制备
[0351]
[0352] 向氯乙酰氯(0.7mL，8.85mmol)在DCM(10mL)中的冰冷溶液中，以逐滴形式添加环己胺(878mg，8.85mmol)和TEA(1.36mL，9.74mmol)在DCM(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物持续1h。用DCM稀释混合物，用水洗涤，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩，得到2-氯代-N-环己基乙酰胺中间体6(1.73g，定量产率)。
[0353] 1H NMR(CDCl3)δ:6.35(br.s.,1H),3.96(s,2H),3.64-3.83(m,1H),1.81-1.94(m,2H),1.49-1.70(m,3H),1.24-1.40(m,2H),1.04-1.22(m,3H)
[0354] 中间体7
[0355] 4-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶的制备
[0356]
[0357] 在氮气下，将甲磺酰氯(1.123g，9.8mmol)逐滴添加至4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.409g，7mmol)和TEA(0.992g，9.8mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续3小时。然后用水洗涤反应混合物，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩，得到4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1955mg，7mmol)。无需进一步纯化将粗产物用于下一步骤中。
[0358] 将氢化钠(252mg，10.5mmol)添加至微波小瓶中的1H-吡唑-3-羧酸甲酯(883mg，7.00mmol)在NMP(17.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续0.5小时。添加4-((甲基磺酰基)氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1955mg，7mmol)并且密封小瓶。将反应加热至
75℃过夜。使反应混合物在DCM与水之间分配，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩有机相。通过在C18二氧化硅上的反相色谱法，用5％-95％水(具有0.05％氨水)/乙腈洗脱来纯化粗产物，得到4-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(337mg，
1.089mmol，15.6％)。
75℃过夜。使反应混合物在DCM与水之间分配，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩有机相。通过在C18二氧化硅上的反相色谱法，用5％-95％水(具有0.05％氨水)/乙腈洗脱来纯化粗产物，得到4-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(337mg，
1.089mmol，15.6％)。
[0359] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.41(s,9H)1.71-1.96(m,4H)3.19-3.37(m,2H)3.84(s,3H)4.07(m,J ＝ 12.60Hz,2H)5.11-5.30(m,1H)6.89(d,J ＝ 2.02Hz,1H)7.61(d,J ＝
1.77Hz,1H)
1.77Hz,1H)
[0360] 在氮气下，用冰浴冷却将氢化铝锂(28.3mg，0.75mmol)添加至4-(5-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.07mmol)在THF(5mL)中的溶液中。搅拌反应，同时经过1小时加温至室温。用水和2M NaOH猝灭反应，搅拌15分钟并且然后用DCM萃取，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中去除溶剂，得到作为产物的4-(5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.07mmol，定量产率)。无需进一步纯化将该产物用于下一步骤中。
[0361] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(s,9H)1.84(d,J ＝ 3.03Hz,4H)2.74-3.01(m,2H)4.05(d,J ＝ 12.13Hz,2H)4.33-4.57(m,3H)5.25(m,J ＝ 5.60,5.60Hz,1H)6.13(d,J ＝1.00Hz,1H)7.35(d,J＝1.00Hz,1H)
[0362] 在氮气下，将氢化钠(51.2mg，1.28mmol)添加至4-(5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，1.07mmol)在THF(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续0.5小时。添加甲基碘(0.067mL，1.07mmol)，并且继续搅拌17小时。添加更多的甲基碘(0.067mL，1.07mmol)，并且继续搅拌5小时。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且干燥(疏水玻璃料)有机相。在真空中去除溶剂，并且通过在二氧化硅(10g)上的柱色谱法，用
0％-100％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化所得到的残余物，得到呈无色液体的4-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(174mg，55.2％)。
0％-100％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化所得到的残余物，得到呈无色液体的4-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(174mg，55.2％)。
[0363] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,9H)1.81(d,J ＝ 3.54Hz,4H)2.73-3.01(m,1H)3.24(s,3H)3.91-4.12(m,2H)4.28-4.52(m,3H)6.23(d,J ＝ 1.26Hz,1H)7.40(d,J ＝
1.26Hz,1H)
1.26Hz,1H)
[0364] 将4M盐酸的二噁烷溶液(0.719mL，2.88mmol)添加至4-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.576mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续20小时，在此之后在真空中去除溶剂，得到4-(5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐，中间体7(133mg，定量产率)。
[0365] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.98(m,J ＝ 12.10Hz,2H)2.14-2.29(m,2H)2.93-3.17(m,2H)3.25(s,3H)3.40(m,J ＝ 12.60Hz,2H)4.40-4.62(m,3H)6.27(d,J ＝
1.52Hz,1H)7.45(d,J＝1.26Hz,1H)
1.52Hz,1H)7.45(d,J＝1.26Hz,1H)
[0366] 中间体8
[0367] 4-(4-(2-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备
[0368]
[0369] 在微波辐射下，在100℃下将4-(4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(实例35，50mg，0.138mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(0.173mL，0.692mmol)在二噁烷(1mL)中的悬浮液加热0.5小时。在真空中去除溶剂并且通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体的4-(4-(2-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(21mg，44％)中间体8。
[0370] 1H NMR(400MHz，乙 腈-d3)δ1.24(t,J ＝ 6.82Hz,3H)1.39-1.94(m,8H)2.08-2.23(m,2H)2.35(m,J ＝ 11.00,11.00,11.00Hz,2H)2.46-2.56(m,1H)2.61-2.74(m,1H)2.79-2.94(m,2H)3.20-3.32(m,2H)3.43-3.59(m,2H)4.09(q,J ＝ 6.82Hz,2H)6.16(t,J ＝
6.69Hz,1H)7.15(dd,J＝6.57,1.52Hz,1H)7.26(d,J＝6.57Hz,1H)
6.69Hz,1H)7.15(dd,J＝6.57,1.52Hz,1H)7.26(d,J＝6.57Hz,1H)
[0371] ES+＝348.4
[0372] 中间体9和中间体10
[0373] 4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备
[0374]
[0375] 将3-溴代-2-氯吡啶(3.11g，16.17mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5g，16.17mmol)和K3PO4(10.284g，48.51mmol，3当量)添加至二噁烷:水(60mL:15mL)中。通过用N2气吹扫来对反应混合物进行脱气，持续10min。在室温下在N2下将PdCl2(dppf)(0.591g，0.80mmol，0.05当量)添加至以上反应混合物中，并且在100℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒到水(150mL)上并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有60-120网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用5％-10％EtOAc的己烷溶液作为梯度用于洗脱2-氯代-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(4.35g，91％)。
[0376] 将2-氯代-5',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(4.35g，14.7mmol)溶解于MeOH(50mL)中，并且在室温下添加氧化铂(20％)。在50-70psi氢气压力下，在室温下搅拌反应持续2h。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-25％EtOAc的己烷溶液作为梯度用于洗脱4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，中间体9(3.7g，75％)。
[0377] 在0℃-5℃下，将三氟乙酸(30mL)添加至4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g，12.47mmol)在DCM(35mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物持续1h。将反应混合物倾入冷水(100mL)中，并且用固体K2CO3中和。用DCM(3×50mL)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，获得2-氯代-3-(哌啶-4-基)吡啶(2.0g，82％)。2-氯代-3-(哌啶-4-基)吡啶直接用于下一步骤中而无需任何进一步纯化。
[0378] 将2-氯代-3-(哌啶-4-基)吡啶(1.8g，9.15mmol)、4-氧氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.03g，10.98mmol)和氯化锌(0.5M的THF溶液，18.3mL)添加至干燥叔丁醇(50mL)中。用N2气冲洗反应，并且在剧烈回流(外部温度120℃)下加热5h。将反应混合物冷却降到0℃，并且分批添加氰基硼氢化钠(1.15g，18.3mmol)。在室温下搅拌反应过夜。将反应混合物倾倒到水(100mL)上并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。
[0379] 通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-40％丙酮的DCM溶液作为梯度用于洗脱4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，中间体10(1.5g，45％)。
[0380] 中间体11
[0381] 5-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嘧啶的制备
[0382]
[0383] 在微波辐射下，在100℃下将2,4-二氯代-5-甲基嘧啶(0.579g，3.23mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1g，3.23mmol)、Pd(Ph3P)4(0.037g，0.032mmol)和Na2CO3溶液(4mL)在二噁烷(8mL)中的溶液加热0.5小时。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且干燥(疏水玻璃料)有机相并在真空中浓缩。继续合成而无需进一步纯化。
[0384] ES+＝270.2/272.2(-tBu)
[0385] 在氮气下，将三甲基铝(1.615ml，3.23mmol)添加至4-(2-氯代-5-甲氧基嘧啶-4-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.526g，1.615mmol)和Pd(Ph3P)4(0.093g，0.081mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中。将反应加热至70℃持续17小时。将反应混合物逐滴添加至冰水中，然后用2M HCl将其酸化到pH大约为6，并且将溶液负载到阳离子交换柱体上，用甲醇洗涤并且用2M氨水/甲醇溶液洗脱，然后在真空中浓缩。
[0386] ES+＝206.2
[0387] 使5-甲氧基-2-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(331mg，1.615mmol)在甲醇(32mL)中的溶液穿过H-管中的10％Pd/C catcart(1ml/min，全H2，室温)。在40℃的温度下使该溶液循环穿过持续3小时。使该溶液穿过新鲜的10％Pd/C catcart(1ml/min，20巴氢气，40℃)，然后在这些条件下循环穿过持续大约3小时。在真空中去除溶剂，从而得到5-甲氧基-2-甲基-4-(哌啶-4-基)嘧啶中间体11(207mg，62％)。
[0388] ES+＝208.2
[0389] 中间体12
[0390] 4-(((3-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)噻唑的制备
[0391]
[0392] 在氮气下，将氢化钠(29.6mg，0.741mmol)添加至噻唑-4-基甲醇(78mg，0.674mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中。将反应加温至65℃。添加4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体9，100mg，0.337mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液，并且将反应混合物加热至回流19小时。允许反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并且用DCM(3×10mL)然后是EtOAc(2×10mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机物。通过柱色谱法在二氧化硅上，用0％-50％乙酸乙酯/汽油洗脱来纯化粗产物，得到4-(2-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(84mg，66.4％)。
[0393] ES+＝376.3
[0394] 将TFA(172μl，2.233mmol)添加至4-(2-(噻唑-4-基甲氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(84mg，0.224mmol)在DCM(1mL)中的冰浴冷却的溶液中。在冰浴中搅拌反应持续30分钟，然后允许加温至室温并且另外再搅拌1小时。用水(25mL)稀释混合物，通过添加固体K2CO3酸化并且用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。在干燥氮气流下浓缩合并的有机物，得到4-(((3-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氧基)甲基)噻唑中间体12(28mg，45.5％)。
[0395] ES+＝276.3
[0396] 中间体13
[0397] 1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐的制备
[0398]
[0399] 将氢化钠(106mg，2.65mmol)添加至微波小瓶中的1H-吡唑(120mg，1.766mmol)在NMP(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续0.5小时。添加3-碘代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.77mmol)并且密封小瓶。将反应加热至75℃过夜。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且通过在二氧化硅(25g)上的柱色谱法，用0％-100％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化有机物，得到呈无色油状物的3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，63％)。
[0400] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(s,9H)4.05-4.17(m,2H)4.28(m,J ＝ 8.30,8.30Hz,2H)5.06-5.30(m,1H)6.29(t,J ＝ 1.89Hz,1H)7.57(d,J ＝
1.00Hz,1H)7.86(d,J＝2.27Hz,1H)
1.00Hz,1H)7.86(d,J＝2.27Hz,1H)
[0401] 将4M HCl的二噁烷溶液(1.400mL，5.60mmol)添加至3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.120mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中，并且搅拌17h。在真空中去除溶剂，并且粗产物1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐，中间体13无需进一步纯化用于合成的下一步骤中(参见通用路径i)。
[0402] 通用合成程序
[0403] 路径a
[0404] 如通过实例9的4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于通过与中间体3进行还原性烷基化来制备胺的典型程序[0405]
[0406] 向4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(222mg，1.2mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(200mg，1.0mmol)和乙酸(69μL，1.2mmol)。在环境温度下搅拌所得到的反应混合物，持续另外的30分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.2mmol)添加至反应混合物中。然后搅拌反应直到反应完全(通常在24小时之后)。通过柱色谱法(正相，[Biotage SNAP柱体KP-sil 25g，40-63μm，60 ，25mL/min，梯度0％至10％MeOH的DCM溶液，然后是7.5％(7N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液]作为洗脱液)来纯化反应混合物，得到呈无色油状物的4-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(110mg，33％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0407] 路径b
[0408] 如通过实例10的4-[4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于通过杂环的烷基化、脱保护并且然后与中间体3进行还原性烷基化来制备胺的典型程序
[0409]
[0410] 向叔丁基-4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(250mg，1.0mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加碘代乙烷(96μl，1.2mmol)。然后在50℃下加热反应混合物持续24小时。添加另外的碘代乙烷(200μl，2.5mmol)，并且然后在50℃下加热持续另外的24小时。使反应混合物在DCM与水之间分配。使用相分离器进行分层，在真空中从有机相中蒸发溶剂以得到淡黄色油状物(270mg)，该粗制的淡黄色油状物用于下一步骤中。
[0411] 将粗材料溶解于HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)中，并且然后在环境温度下搅拌持续24小时。在真空中蒸发溶剂，并且然后使用甲醇:甲苯(1:1)的溶剂混合物共沸两次以得到黄色固体(210mg)，该黄色固体无需进一步纯化用于下一步骤中。
[0412] 然后使用描述于路径a中的程序使粗材料反应，得到呈浅棕色油状物的4-[4-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(130mg，经过3
个步骤是37％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
个步骤是37％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0413] 路径c
[0414] 如通过实例11的4-[4-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于通过杂环的烷基化、脱保护并且然后与中间体3进行还原性烷基化来制备胺的典型程序
[0415]
[0416] 在氮气的气氛下，向叔丁基-4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸酯(200mg，0.8mmol)和四正丁基溴化铵(258mg，0.8mmol)在THF(10mL，无水)中的混合物中添加氢化钠(64mg，1.6mmol)。在环境温度下搅拌所得到的混合物持续10分钟。添加1-溴丙烷(109μl，1.2mmol)，并且然后在60℃下加热反应混合物持续24小时。使反应混合物在DCM与水之间分配。使用相分离器进行分层，在真空中从有机相中蒸发溶剂以得到橘黄色油状物(210mg)，该橘黄色油状物无需纯化用于下一步骤中。
[0417] 将粗材料溶解于HCl在二噁烷(4M，10mL)的溶液中，并且然后在环境温度下搅拌持续24小时。在真空中蒸发溶剂，并且然后使用甲醇:甲苯(1:1)的溶剂混合物共沸两次以得到黄色固体(210mg)，该黄色固体无需纯化用于下一步骤中。
[0418] 然后使用描述于路径a中的程序使粗材料反应，得到呈浅棕色油状物的4-[4-(1-丙基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(30mg，经过3个步骤是10％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0419] 路径d
[0420] 如通过实例5的4-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于通过硼酸与中间体4的铃木反应来制备联芳基化合物的典型程序
[0421]
[0422] 在微波辐射下，在120℃下将4-(4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(54mg，0.14mmol)、4-氯苯基)硼酸(25.4mg，0.16mmol)、Pd(Ph3P)4(7.81mg，6.76μmol)和Na2CO3(0.25mL，0.14mmol)在二噁烷(0.5mL)中的悬浮液加热0.5小时。然后使反应混合物在DCM与水之间分配，并且干燥(疏水玻璃料)萃取物并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色玻璃状的4-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(27mg，45.4％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0423] 路径e
[0424] 如通过实例15的4-(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于通过中间体1制备噁二唑的典型程序
[0425]
[0426] 在室温下搅拌1-(1-(乙氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)哌啶-4-羧酸(200mg，假定0.67mmol)、HATU(178mg，0.74mmol)、异丁脒肟(68.5mg，0.670mmol)和DIPEA(128μl，0.74mmol)在DMF(4mL)中的溶液持续5小时。在真空中浓缩反应混合物。添加伯吉斯试剂(259mg，1.09mmol)，并且在80℃下加热反应持续3天。添加第二个量的伯吉斯试剂(164mg，0.69mmol)，并且在80℃下继续加热1天。添加另一部分的伯吉斯试剂(100mg，
0.42mmol)，并且在80℃下继续加热1天。在真空中浓缩反应混合物，并且通过反相柱色谱法(酸性10min)[反相HPLC(XSELECT CSH Prep 5μm，19×50mm，28mL/min，梯度5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(30秒)、5％至40％(经过7min)然后是95％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1min)然后是5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1.5min)]来纯化残余物。将残余物溶解于DCM(10mL)中，并且用饱和NaHCO3溶液(2×2mL)洗涤。使用相分离柱体分离相，并且在真空中浓缩有机层。用5％AcOH的MeOH溶液将产物负载到具有SCX(1g)的柱上。用MeOH洗涤该柱，并且然后用0.7M氨水的MeOH溶液洗脱产物。在真空中浓缩所得到的混合物，得到呈棕色油状物的4-(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(21.7mg，4％产率)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
0.42mmol)，并且在80℃下继续加热1天。在真空中浓缩反应混合物，并且通过反相柱色谱法(酸性10min)[反相HPLC(XSELECT CSH Prep 5μm，19×50mm，28mL/min，梯度5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(30秒)、5％至40％(经过7min)然后是95％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1min)然后是5％MeCN的0.1HCOOH水溶液(1.5min)]来纯化残余物。将残余物溶解于DCM(10mL)中，并且用饱和NaHCO3溶液(2×2mL)洗涤。使用相分离柱体分离相，并且在真空中浓缩有机层。用5％AcOH的MeOH溶液将产物负载到具有SCX(1g)的柱上。用MeOH洗涤该柱，并且然后用0.7M氨水的MeOH溶液洗脱产物。在真空中浓缩所得到的混合物，得到呈棕色油状物的4-(4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(21.7mg，4％产率)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0427] 路径f
[0428] 如通过实例24的4-(4-(5-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于中间体4的氨羰基化反应的典型程序
[0429]
[0430] 在微波辐射下，在125℃下将tBu3PH.BF4(1.090mg，3.76μmol)、赫曼氏催化剂 (1.174mg，1.25μmol)、DBU(12.77mg，0.084mmol)、Mo(CO)6(16.53mg，0.063mmol)、4-(4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(50mg，0.125mmol)和环丙基甲胺(9mg，0.125mmol)在二噁烷(0.5mL)中的悬浮液加热20分钟。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且干燥(疏水玻璃料)合并的有机物并在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到4-(4-(5-((环丙基甲基)-氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(10mg，
19％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
19％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0431] 路径g
[0432] 如通过实例38的4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于铃木反应、双键氢化、去除N-叔丁氧基羰基保护基团以得到用于路径a中的哌啶中间体的典型程序
[0433]
[0434] 在微波辐射下，在120℃下将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(250mg，0.81mmol)、Pd(Ph3P)4(9.34mg，
8.09μmol)和Na2CO3(1.5mL，0.81mmol)在二噁烷(3mL)与2-溴代-3-甲氧基吡啶(152mg，
0.81mmol))中的悬浮液加热0.5小时。使反应混合物在DCM与水之间分配。干燥有机物(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。通过柱色谱法在二氧化硅上，用0％-50％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化粗产物以得到4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(215mg，92％)。
1
8.09μmol)和Na2CO3(1.5mL，0.81mmol)在二噁烷(3mL)与2-溴代-3-甲氧基吡啶(152mg，
0.81mmol))中的悬浮液加热0.5小时。使反应混合物在DCM与水之间分配。干燥有机物(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。通过柱色谱法在二氧化硅上，用0％-50％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化粗产物以得到4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(215mg，92％)。
1
[0435] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44(s,9H)2.55(m,J ＝1.80Hz,2H)3.30(s,3H)3.50(t,J ＝ 5.56Hz,2H)3.95-4.11(m,2H)6.52(br.
s.,1H)7.25(dd,J＝8.34,4.55Hz,1H)7.45(d,J＝7.58Hz,1H)8.03-8.27(m,1H)
s.,1H)7.25(dd,J＝8.34,4.55Hz,1H)7.45(d,J＝7.58Hz,1H)8.03-8.27(m,1H)
[0436] 使4-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.76mmol)在甲醇(15.2mL)中的溶液穿过H-管中的10％Pd/C catcart(1mL/min，全氢气模式，室温和大气压力)。在真空中去除溶剂，从而得到4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，90％)。
1
1
[0437] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.44(m,9H)1.52-1.78(m,4H)3.11-3.27(m,1H)3.75-3.87(m,5H)4.05(d,J ＝ 12.38Hz,2H)7.21(m,J ＝ 8.30,4.80Hz,1H)7.36(m,J ＝7.60Hz,1H)8.08(m,J＝4.70,0.90Hz,1H)
[0438] 将4M HCl的二噁烷溶液(1mL，4.00mmol)添加至4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续17小时，在此之后在真空中去除溶剂，从而得到3-甲氧基-2-(哌啶-4-基)吡啶(132mg，
100％)。
1
100％)。
1
[0439] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91(d,J＝13.39Hz,2H)2.02-2.20(m,2H)2.92-3.11(m,2H)3.28-3.51(m,3H)3.90(s,3H)7.43-7.59(m,1H)7.75(d,J＝7.83Hz,1H)8.21(d,J＝4.80Hz,1H)9.18(br.s.,2H)
[0440] 然后将3-甲氧基-2-(哌啶-4-基)吡啶用于路径a中以得到标题化合物4-[4-(3-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0441] 路径h
[0442] 如通过实例12和实例16的4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯和4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧
酸乙酯的制备所举例说明，用于取代的吡唑与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯偶联、双键氢化、去除N-叔丁氧基羰基保护基团以得到用于还原性胺化和分离区域异构体中的哌啶中间体的典型程序
酸乙酯的制备所举例说明，用于取代的吡唑与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯偶联、双键氢化、去除N-叔丁氧基羰基保护基团以得到用于还原性胺化和分离区域异构体中的哌啶中间体的典型程序
[0443]
[0444] 将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2g，6.47mmol)、3-甲基-1H-吡唑(0.584g，7.12mmol)、Cu(II)OAc(1.76g，9.7mmol)和TEA(1.96g，19.4mmol)合并于无水DCM(60mL)中。在室温下搅拌反应混合物持续24h，并且然后倾入水(100mL)中。分离水层并且用(3×30mL)的DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有60-120网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-50％EtOAc的己烷溶液作为梯度用于洗脱区域异构体的混合物(0.8g，47％)。
[0445] 将残余物溶解于甲醇(50mL)中，并且添加10％Pd/C(80mg)。使氢气鼓泡穿过搅拌的溶液持续3h。通过“硅藻土”(商标)层过滤反应混合物，并且用过量的乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩滤液并且残余物用于下一步骤中。
[0446] 将残余物(0.6g，2.26mmol)溶解于DCM(50mL)中，并且在氮气气氛下冷却至0℃。将TFA(6mL)添加至溶液中，并且允许反应混合物达到室温并搅拌45min。将反应混合物倾入冷水(70mL)中，用固体碳酸钾中和并且用(3×30mL)的DCM萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。添加DCM(20mL)并且用DCM共同蒸馏残余溶剂，获得无需进一步纯化用于下一步骤中的粗产物。
[0447] 将来自上述步骤的残余物(0.25g，1.51mmol)和1-乙酯基氮杂环庚烷-4-酮(0.336g，1.81mmol)溶解于干燥MeOH(50mL)中。添加氯化锌(1当量0.5M的THF溶液)，并且在氮气气氛下在90℃下加热持续3h。在0℃下分批添加氰基硼氢化钠(0.19g，
3.03mmol)，并且允许在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水(100mL)中，并且用(3×30mL)的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层并且经过硫酸钠干燥。在真空下蒸发挥发物，得到粗产物的混合物。
3.03mmol)，并且允许在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾入水(100mL)中，并且用(3×30mL)的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层并且经过硫酸钠干燥。在真空下蒸发挥发物，得到粗产物的混合物。
[0448] 通过制备型HPLC来纯化产物，得到4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.085g，16.7％产率)和4-[4-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.04g，7.9％)。
[0449] 对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0450] 路径i
[0451] 如通过实例29的4-{[3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于胺与4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯还原性胺化、N-叔丁氧基羰基脱保护和氨基甲酸乙酯形成的典型程序
[0452]
[0453] 在氮气下，将异丙醇钛(IV)(0.788ml，2.69mmol)添加至1-(氮杂 环丁烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(1.12mmol)、TEA(0.187ml，1.344mmol)和4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(239mg，1.120mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应持续1小时。
添加三乙酰氧基硼氢化钠(1187mg，5.60mmol)，并且继续搅拌72小时。用碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物并且用EtOAc洗涤。过滤水相，并且通过在C18二氧化硅上的反相色谱法，用
5％-95％水(具有0.05％氨水)/乙腈洗脱来纯化滤液，得到4-((3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28mg，8％产率)。ES+＝321.4
添加三乙酰氧基硼氢化钠(1187mg，5.60mmol)，并且继续搅拌72小时。用碳酸氢钠溶液猝灭反应混合物并且用EtOAc洗涤。过滤水相，并且通过在C18二氧化硅上的反相色谱法，用
5％-95％水(具有0.05％氨水)/乙腈洗脱来纯化滤液，得到4-((3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28mg，8％产率)。ES+＝321.4
[0454] 将4M HCl的二噁烷溶液(0.109mL，0.437mmol)添加至4-((3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.087mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌17小时。在真空中去除溶剂。将残余物溶解于DCM(1mL)中，并且添加TEA(0.5ml，3.59mmol)和氯甲酸乙酯(0.013ml，0.131mmol)。在搅拌2小时之后，用DCM稀释反应混合物并且用水洗涤。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到呈无水油状物的4-((3-(1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯(6mg，22％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0455] 路径j
[0456] 如通过实例52的4-{4-[2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于中间体8与2-氯代-2,2-二氟乙酸钠的O-烷基化的典型程序
[0457]
[0458] 将4-(4-(2-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯盐酸盐(50mg，0.130mmol)和2-氯代-2,2-二氟乙酸钠(39.7mg，0.260mmol)在乙腈(0.5mL)中的悬浮液加热至90℃持续3小时。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且在通过反相制备型HPLC用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化之前干燥(疏水玻璃料)有机相，得到呈黄色油状物的4-(4-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(8mg，14％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0459] 路径k
[0460] 如通过实例53的4-(4-(2-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯和实例57的4-(4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明，用于中间体8与卤代烷的O-烷基化和N-烷基化的典型程序
[0461]
[0462] 将4-(4-(2-羟基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯盐酸盐(59mg，0.154mmol)、乙基碘(72mg，0.461mmol)、碳酸银(127mg，0.461mmol)和THF(1ml)合并于微波小瓶中，密封并且加热至70℃持续17小时。使反应混合物在DCM与水之间分配，并且在通过反相制备型HPLC用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化之前在真空中干燥(疏水玻璃料)并且浓缩有机物，得到4-(4-(2-乙氧基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(13mg，22％)和4-(4-(1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(9mg，16％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0463] 路径l
[0464] 如通过实例27的4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于用腈替代溴的典型程序
[0465]
[0466] 将中间体4(0.95g，2.37mmol)溶解于1,4-二噁烷(25mL)中并且进行脱气 持 续 10min。 将 Pd2(dba)3(0.108g，0.12mmol)、t-BuX-Phos(0.101g，0.23mmol) 和Zn(CN)2(0.419g，3.56mmol)添加至反应混合物中，并且在微波辐射下在170℃下加热2h。
将反应混合物倾倒在水(100mL)中，并且用(3×30mL)的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-5％MeOH的DCM溶液作为梯度，从而得到4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.64g，77.8％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
将反应混合物倾倒在水(100mL)中，并且用(3×30mL)的EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-5％MeOH的DCM溶液作为梯度，从而得到4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.64g，77.8％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0467] 路径m
[0468] 如通过实例28的4-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于乙腈还原接着是酰胺形成的典型程序[0469]
[0470] 将活化的雷尼(Raney)Ni 200mg(按重量计20％)添加至4-[4-(5-氰基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.95g，2.74mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中。在50mm大气H2压力下，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过“硅藻土”(商标)层过滤反应混合物，并且用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，得到4-(4-(5-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.65g，67.6％)。1
[0471] H NMR(400MHz,MeOD)δ1.3(t,3H),1.5-1.6(m,2H),1.75(m,1H),1.9-2.1(m,5H),2.2(m,2H),2.5-2.6(m,3H),2.95(b,2H),3.35(m,2H),3.6(m,2H),3.9(s,2H),4.15(m,3H),
6.25(d,1H),7.42(d,1H)
6.25(d,1H),7.42(d,1H)
[0472] 在氮气下在0℃下，将乙酰氯(0.026g，0.34mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液逐滴添加至4-(4-(5-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.1g，0.28mmol)和TEA(0.086g，0.85mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。然后在用DCM(100mL)稀释之前，在室温下搅拌反应混合物持续45min。用水(2×50mL)、盐水洗涤有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-8％MeOH(4mL水性NH3的100mL MeOH溶液)的DCM溶液作为梯度，从而得到4-{4-[5-(乙酰氨基甲基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.06g，53.5％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0473] 路径n
[0474] 如通过实例61的4-(4-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于与吡啶氯化物进行铃木反应的典型程序
[0475]
[0476] 将1-异丙基-4-硼酸频哪醇酯(0.387g，1.63mmol)添加至4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.15g，0.409mmol)和K3PO4(0.695g，
3.27mmol)在二噁烷:水(8mL:2mL)中的混合物中。使用N2气对反应混合物进行脱气持续10min。在N2下在室温下，将PdCl2(dppf)(0.029g，0.0409mmol)添加至反应混合物中。
在100℃下搅拌反应混合物持续3h。将反应混合物倾倒到水(70mL)上并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用3％-6％MeOH的DCM溶液作为梯度用于洗脱4-(4-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)
氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.085g，47％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
3.27mmol)在二噁烷:水(8mL:2mL)中的混合物中。使用N2气对反应混合物进行脱气持续10min。在N2下在室温下，将PdCl2(dppf)(0.029g，0.0409mmol)添加至反应混合物中。
在100℃下搅拌反应混合物持续3h。将反应混合物倾倒到水(70mL)上并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用3％-6％MeOH的DCM溶液作为梯度用于洗脱4-(4-{2-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}哌啶-1-基)
氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.085g，47％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0477] 路径p
[0478] 如通过实例62的4-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于吡啶氯化物与胺的布赫瓦尔德(Buchwald)反应的典型程序
[0479]
[0480] 将4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.1g，0.27mmol)和碳酸铯(0.356g，1.09mmol)添加至干燥二噁烷(5mL)中。在N2下对反应混合物进行脱气持续10min。在N2下添加甲胺盐酸盐(0.036g，0.54mmol)、Pd2dba3(0.012g，
0.0135mmol)和BINAP(0.017g，0.027mmol)。在密封管中，将反应混合物加热至110℃持续
5小时。将反应混合物倾倒到水(70mL)上并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-8％MeOH(4mL水性NH3的100mL MeOH溶液)的DCM溶液作为梯度，从而得到4-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.03g，35％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
0.0135mmol)和BINAP(0.017g，0.027mmol)。在密封管中，将反应混合物加热至110℃持续
5小时。将反应混合物倾倒到水(70mL)上并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化粗产物。使用0％-8％MeOH(4mL水性NH3的100mL MeOH溶液)的DCM溶液作为梯度，从而得到4-{4-[2-(甲基氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.03g，35％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0481] 路径q
[0482] 如通过中间体4的4-(4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明，用于N-叔丁氧基羰基4-羟基哌啶甲磺酰化、用取代的吡唑置换甲磺酰基基团、N-叔丁氧基羰基脱保护以及还原性胺化的典型程序
[0483]
[0484] 向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)和TEA(0.346mL，2.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.2mL，2.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物持续1h。用DCM稀释反应，用水洗涤，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩有机相，从而得到粗产物。无需进一步纯化将该粗产物用于下一反应中。
[0485] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.77-4.89(m,1H),3.66(d,J＝8.8Hz,2H),3.12-3.20(m,2H),2.88-3.02(m,2H),2.37(s,3H),1.86-1.98(m,2H),1.40-1.42(m,9H)
[0486] 向3-溴代-1H-吡唑(365mg，2.5mmol)和氢化钠(149mg，3.7mmol)在DMF(5mL)中的搅拌的溶液中添加4-((甲基磺酰基)氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(694mg，2.5mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入水中并且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(0％-50％EtOAc的汽油溶液)来纯化所得到的残余物，从而得到产物4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，15％)。
[0487] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58(d,J＝1.5Hz,1H),6.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.43-4.58(m,1H),4.03-4.10(m,2H),2.83-3.08(m,2H),1.73-1.91(m,4H),1.38-1.46(m,9H)[0488] ES+＝256.5(MS-tBu)
[0489] 在室温下搅拌4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)和TFA(0.56mL，7.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液持续2小时。在真空中浓缩反应混合物，从而得到呈无色油状物的产物4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)-哌啶2,2,2-三氟乙酸酯，该产物无需进一步纯化用于下一步骤中。
[0490] 1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.59(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.42(d,J ＝2.0Hz,1H),4.78(tt,J ＝ 10.6,4.3Hz,1H),3.60(dt,J ＝ 13.2,3.3Hz,2H),3.26(td,J ＝
12.7,3.2Hz,2H),2.12-2.43(m,4H)
12.7,3.2Hz,2H),2.12-2.43(m,4H)
[0491] ES+＝230.5[M+H]+
[0492] 向该4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)-吡啶2,2,2-三氟乙酸酯(125mg)和TEA(0.152mL，1.09mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中添加4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(67.3mg，0.36mmol)和4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(67.3mg，0.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物持续5min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.58mmol)并且在室温下搅拌反应过夜。用2M NaOH猝灭反应并且用EtOAc萃取。收集有机物，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。将所得到的残余物吸收在THF(5mL)中，并且添加乙酸(0.025mL，
0.436mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.581mmol)并在室温下搅拌过夜。用2M NaOH猝灭反应并且用EtOAc萃取。收集有机物，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化所得到的残余物，从而得到
4-[4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(18mg，12％)。
0.436mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(123mg，0.581mmol)并在室温下搅拌过夜。用2M NaOH猝灭反应并且用EtOAc萃取。收集有机物，干燥(疏水玻璃料)并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化所得到的残余物，从而得到
4-[4-(5-溴代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(18mg，12％)。
[0493] 1H NMR(400MHz,MeCN-d3)δ:7.45-7.59(m,1H),6.29-6.41(m,1H),4.27(s,1H),4.04-4.15(m,2H),3.44-3.58(m,2H),3.21-3.37(m,2H),2.91(br.s.,2H),2.54(br.s.,1H),2.33-2.48(m,2H),2.00-2.11(m,2H),1.81-1.93(m,6H),1.44-1.74(m,2H),1.16-1.28(m,
3H)
3H)
[0494] ES+＝399.6[M+H]+
[0495] 路径r
[0496] 如通过实例70的4-[4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于与吡啶氯化物进行根岸(Negishi)反应的典型程序
[0497]
[0498] 将4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.1g，0.273mmol)溶解于THF(3mL)和乙醚(5mL)的混合物中。通过氮气对反应混合物进行脱气并且冷却至0℃。在氮气下添加催化剂NiCl2(dppp)(0.007g，0.013mmol)。在10min之后，在0℃下将溴化乙基镁(1M的THF溶液，0.328mL，0.328mmol)添加至反应混合物中。经过
30min将反应温度上升至室温。通过添加碳酸氢钠的饱和溶液(30mL)来猝灭反应混合物，并且通过二氯甲烷(2×25ml)来萃取。用盐水洗涤有机相，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。
30min将反应温度上升至室温。通过添加碳酸氢钠的饱和溶液(30mL)来猝灭反应混合物，并且通过二氯甲烷(2×25ml)来萃取。用盐水洗涤有机相，经过硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。
[0499] 通过柱色谱法，使用具有100-200网目大小的中性硅胶来纯化残余物，用0％-5％MeOH(4mL水性NH3的100mL MeOH溶液)的DCM溶液洗脱，从而得到4-[4-(2-乙基吡啶-3-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(0.04g，36.59％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0500] 路径s
[0501] 如通过实例77的4-{4-[2-(2-甲基丙基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于与吡啶氯化物进行格氏(Grignard)反应的典型程序
[0502]
[0503] 在氮气下，将异丁基氯化镁(2M的Et2O溶液，0.273ml，0.547mmol)逐滴添加至4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(100mg，0.273mmol)和Fe(acac)2(69.4mg，0.273mmol)在THF(2mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.2mL)中的溶液中。
在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加水(5mL)来猝灭反应，并且用乙酸乙酯(5×10mL)萃取。通过硅藻土层过滤合并的有机物并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到4-(4-(2-异丁基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(9mg，7.9％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
在室温下搅拌反应混合物过夜。通过添加水(5mL)来猝灭反应，并且用乙酸乙酯(5×10mL)萃取。通过硅藻土层过滤合并的有机物并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到4-(4-(2-异丁基吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(9mg，7.9％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0504] 路径t
[0505] 如通过实例80的4-{4-[2-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯的制备所举例说明的用于锡烷与吡啶氯化物的施蒂勒(Stille)偶联的典型程序
[0506]
[0507] 将PdCl2(dppf)(20.00mg，0.027mmol)然后是2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(0.167ml，0.547mmol)添加至4-(4-(2-氯吡啶-3-基)哌啶-1-基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(100mg，0.273mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的脱气的溶液中。在微波辐射下，在
140℃下加热混合物持续30分钟。通过硅藻土层过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到
4-{4-[2-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(46mg，
40％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
140℃下加热混合物持续30分钟。通过硅藻土层过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到
4-{4-[2-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(46mg，
40％)。对于标题化合物的数据是在以下表2中。
[0508] 通过路径a使用4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶(CAS：1084976-68-0)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例1。
[0509] 通过路径c使用中间体6和中间体3来制备实例2。
[0510] 通过路径a使用4-(1H-吡咯-1-基)哌啶(CAS：169751-01-3)和中间体3来制备实例3。
[0511] 通过路径a使用4-(1H-吡唑-1-基)哌啶(CAS：762240-09-5)和中间体3来制备实例4。
[0512] 如上所述通过路径d来制备实例5。
[0513] 通过路径a使用4-(1H-吡咯-3-基)哌啶(CAS：278798-08-6)和中间体3来制备实例6。
[0514] 通过路径d使用(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(CAS：720702-41-0)和中间体4来制备实例7。
[0515] 通过路径a使用4-(4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶CAS：902836-38-8和中间体3来制备实例8。
[0516] 如上所述通过路径a来制备实例9。
[0517] 如上所述通过路径b来制备实例10。
[0518] 如上所述通过路径c来制备实例11。
[0519] 如上所述通过路径h来制备实例12。
[0520] 通过路径a使用中间体2和中间体3来制备实例13。
[0521] 通过路径a使用4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶(CAS：640270-01-5)和中间体3来制备实例14。
[0522] 如上所述通过路径e来制备实例15。
[0523] 如上所述通过路径h来制备实例16。
[0524] 通过路径a使用4-(3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶(CAS：321848-28-6)和中间体3来制备实例17。
[0525] 通过路径a使用4-(4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(CAS：1205747-45-0)和中间体3来制备实例18。
[0526] 通过路径c使用2-氯-N-环丙基乙酰胺(CAS：19047-31-5)和中间体3来制备实例19。
[0527] 通过路径d使用环丙基硼酸(CAS：411235-57-9)和中间体4来制备实例20。
[0528] 通过路径f使用二甲胺(CAS：124-40-3)和中间体4来制备实例21。
[0529] 通过路径d使用(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(CAS：1201643-90-4)和中间体4来制备实例22。
[0530] 通过路径a使用中间体7和中间体3来制备实例23。
[0531] 如上所述通过路径f来制备实例24。
[0532] 通过路径d使用(2,4-二甲基噻唑-5-基)硼酸(CAS：936361-37-4)和中间体4来制备实例25。
[0533] 通过路径a使用2-(哌啶-4-基)噻唑(CAS：788822-03-7)和中间体3来制备实例26。
[0534] 如上所述通过路径l来制备实例27。
[0535] 如上所述通过路径m来制备实例28。
[0536] 如上所述通过路径i来制备实例29。
[0537] 通过路径a使用4-(哌啶-4-基)吡啶(CAS：581-45-3)和中间体3来制备实例30。
[0538] 通过路径a使用4-(哌啶-4-基)吡啶(CAS：581-45-3)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例31。
[0539] 通过路径g使用2-溴代-6-甲氧基吡啶(CAS：40473-07-2)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例32。
[0540] 通过路径g使用2-溴代-6-甲氧基吡啶(CAS：40473-07-2)和中间体3来制备实例33。
[0541] 通过路径g使用3-溴代-2-甲氧基吡啶(CAS：13472-59-8)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例34。
[0542] 通过路径g使用3-溴代-2-甲氧基吡啶(CAS：13472-59-8)和中间体3来制备实例35。
[0543] 通过路径a使用2-甲基-4-(哌啶-4-基)嘧啶(CAS：949100-33-8)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例36。
[0544] 通过路径a使用4,6-二甲氧基-2-(哌啶-4-基)嘧啶(CAS：849924-99-8)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例37。
[0545] 如上所述通过路径g来制备实例38。
[0546] 通过路径g使用中间体5和中间体3来制备实例39。
[0547] 通过路径g使用2-溴代-3-甲氧基吡嗪(CAS：1209905-41-8)和中间体3来制备实例40。
[0548] 通过路径g使用3-溴代-2-甲基吡啶(CAS：38749-79-0)和中间体3来制备实例41。
[0549] 通过路径g使用3-溴代-2-乙氧基-5-甲基-吡啶(CAS：760207-82-7)和中间体3来制备实例42。
[0550] 通过路径g使用3-溴代-2-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶(CAS：124432-63-9)和中间体3来制备实例43。
[0551] 通过路径g使用4-溴代-3-甲氧基吡啶(CAS：109911-38-8)和中间体3来制备实例44。
[0552] 通过路径g使用3-溴代-5-甲氧基吡啶(CAS：50720-12-2)和中间体3来制备实例45。
[0553] 通过路径g使用3-溴代-2-甲基吡啶(CAS：38749-79-0)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例46。
[0554] 通过路径g使用3-溴代-2-乙氧基-5-甲基-吡啶(CAS：760207-82-7)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例47。
[0555] 通过路径g使用3-溴代-4-甲氧基吡啶(CAS：82257-09-8)和中间体3来制备实例48。
[0556] 通过路径a使用N,N-二甲基-3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(CAS：1316220-75-3)和中间体3来制备实例49。
[0557] 通过路径a使用N,N-二甲基-6-(哌啶-4-基)吡嗪-2-胺(CAS：1316227-13-0)和中间体3来制备实例50。
[0558] 通过路径g使用5-溴代-4-甲氧基嘧啶(CAS：4319-85-1)和中间体3来制备实例51。
[0559] 如上所述通过路径j来制备实例52。
[0560] 如上所述通过路径k来制备实例53。
[0561] 通过路径k使用3-甲基-5-溴甲基异噁唑(CAS：36958-61-9)和中间体8来制备实例54。
[0562] 通过路径k使用2-碘丙烷(CAS：75-30-9)和中间体8来制备实例55。
[0563] 通过路径k使用2-溴乙腈(CAS：590-17-0)和中间体8来制备实例56。
[0564] 如上所述通过路径k来制备实例57。
[0565] 通过路径g使用3-溴代-5-氯代-2-甲氧基吡啶(CAS：102830-75-1)和中间体3来制备实例58。
[0566] 通过路径g使用3-氯代-2,5-二甲基吡嗪(CAS：95-89-6)和中间体3来制备实例59。
[0567] 通过路径g使用4-氯代-5-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶(CAS：808770-41-4)和中间体3来制备实例60。
[0568] 通过路径n使用1-(1-甲基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS：879487-10-2)和中间体10来制备实例61。
[0569] 通过路径p使用甲胺盐酸盐(CAS：593-51-1)和中间体10来制备实例62。
[0570] 通过路径a使用中间体3和中间体11来制备实例63。
[0571] 通过路径n使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(CAS：847818-74-0)和中间体10来制备实例64。
[0572] 通过路径p使用N-甲基甲胺盐酸盐(CAS：506-59-2)和中间体10来制备实例65。
[0573] 通过路径n使用B-环丙基硼酸(CAS：411235-57-9)和中间体10来制备实例66。
[0574] 通过路径p使用环丙甲胺(CAS：2516-47-4)和中间体10来制备实例67。
[0575] 通过路径a使用4-(2-噻唑基)哌啶(CAS：788822-03-7)和4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(CAS：29976-53-2)来制备实例68。
[0576] 通过路径q使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑(CAS：20154-03-4)和中间体3来制备实例69。
[0577] 通过路径r使用乙基溴化镁(CAS：925-90-6)和中间体10来制备实例70。
[0578] 通过路径g使用3-氯代-4-甲氧基哒嗪(CAS：1677-81-2)和中间体3来制备实例71。
[0579] 通过路径g使用2-氯代-6-乙氧基吡啶(CAS：42144-78-5)和中间体3来制备实例72。
[0580] 通过路径n使用B-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(CAS：847818-55-7)和中间体10来制备实例73。
[0581] 通过路径g使用2-氯嘧啶(CAS：1722-12-9)和中间体3来制备实例74。
[0582] 通过路径g使用5-溴代-4-甲基嘧啶(CAS：1439-09-4)和中间体3来制备实例75。
[0583] 通过路径a使用中间体3和中间体12来制备实例76。
[0584] 通过路径s使用(2-甲基丙基)溴化镁(CAS：926-62-5)和中间体10来制备实例77。
[0585] 通过路径i使用3,5-二甲基-1-(3-吡咯烷基)-1H-吡唑(CAS：1177347-39-5)、4-甲酰基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯(CAS：137076-22-3)和氯代甲酸甲酯(CAS：
79-22-1)来制备实例78。
79-22-1)来制备实例78。
[0586] 通过路径i使用3,5-二甲基-1-(3-吡咯烷基)-1H-吡唑(CAS：1177347-39-5)、4-甲酰基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙酯(CAS：137076-22-3)和氯代甲酸乙酯(CAS：
541-41-3)来制备实例79。
541-41-3)来制备实例79。
[0587] 通过路径t使用2-(三丁基甲锡烷基)噁唑(CAS：145214-05-7)和中间体10来制备实例80。
[0588] 实例81和实例82
[0589] 根据以下程序制备实例4的化合物的对映异构体：
[0590] (i)
[0591]
[0592] 将硼氢化钠(0.837g，22.11mmol)添加至4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.048g，11.06mmol)在甲醇(10mL)中的冰/水冷却的溶液中。在氮气下搅拌2h之后，使反应混合物在水与EtOAc之间分配。经过MgSO4干燥有机相并且在真空中去除溶剂，从而得到4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.937g，94％)。
[0593] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.18(t,J＝1.00Hz,3H)1.37-1.59(m,3H)1.60-1.70(m,1H)1.72-1.86(m,2H)3.07-3.31(m,2H)3.32-3.44(m,2H)3.64(m,J＝ 7.10,3.50Hz,1H)3.94-4.09(m,2H)4.50(m,J＝3.40,3.40Hz,1H)
[0594] 将氢化钠(2.476g，61.9mmol)添加至4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(1.932g，10.32mmol)和TBAI(0.762g，2.064mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中，用冰/水冷却。在搅拌30分钟之后，添加(溴甲基)苯(5.29g，31.0mmol)并且将反应搅拌16小时。在真空中去除溶剂并且使残余物在DCM与水之间分配。通过柱色谱法在二氧化硅上用0％-30％汽油/乙酸乙酯洗脱来纯化之前，在真空中浓缩有机物以得到4-(苄氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(2.1g，73％)。
[0595] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝1.00Hz,3H)1.44-1.93(m,6H)3.20-3.46(m,4H)3.50-3.64(m,1H)4.03(q,J＝1.00Hz,2H)4.47(s,2H)7.15-7.47(m,5H)
[0596] 通过手性SFC来分离1.95g的4-(苄氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯。将粗材料溶解成100mg/ml并且然后通过SFC来纯化。每次注射是0.4mL(40mg)。所使用的柱是Lux Amylose 221.2×250mm 5um。洗脱液是IPA15％。未添加改性剂并且流速是60ml/min。在真空中浓缩级分，从而得到异构体1(689.8mg，71％，停留时间＝2.7min)和异构体2(704.2mg，72％，停留时间＝3.7min)。
[0597] 通过SFC使用Lux Amylose-24.6×250mm 5um来进行最后分析。洗脱液是IPA15％。未添加改性剂并且流速是4ml/min。
[0598] (ii)
[0599]
[0600] 使异构体2，4-(苄氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(700mg，2.52mmol)在MeOH(3mL)中的溶液穿过H-管中的10％Pd/C catcart(1ml/min，60℃，全H2)。在真空中去除溶剂，从而得到异构体2a，4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(478mg，100％)。
[0601] 根据文献程序(参考自然实验手册(Nature protocols)，第2卷，第10期，2007，2451)制备并且分析莫歇尔(Mosher)酯4-(((R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯和4-(((S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰基)氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯，这些文献程序显示异构体2a具有R构型。
[0602] 合并4-甲基苯-1-磺酰氯(0.580g，3.04mmol)、(R)-乙基4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸酯(0.475g，2.54mmol)和吡啶(2mL)并且在室温下搅拌3h。使反应混合物在DCM与水之间分配并且在真空中浓缩有机物。通过柱色谱法，二氧化硅，用汽油至EtOAc洗脱的纯化得到(R)-乙基4-(甲苯磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸酯(444mg，51％)。1
[0603] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J ＝ 1.00Hz,3H)1.37-1.90(m,6H)2.43(s,3H)3.19-3.44(m,4H)4.02(q,J ＝ 1.00Hz,2H)4.54-4.79(m,1H)7.48(d,J ＝
8.08Hz,2H)7.79(d,J＝1.00Hz,2H)
8.08Hz,2H)7.79(d,J＝1.00Hz,2H)
[0604] 将(R)-乙基4-(甲苯磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸酯(50mg，0.146mmol)和4-(1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(55.0mg，0.293mmol)与KOH(41.1mg，0.732mmol)合并于密封小瓶中的乙腈(0.3mL)中并且加热至回流4小时。使反应混合物在DCM与水之间分配并且在真空中浓缩有机相。通过反相制备型HPLC，用乙腈/水(具有0.1％氨水)洗脱来纯化粗产物，得到(4S)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯(7mg，13％)。
[0605] 以相同方式从(S)-乙基4-(甲苯磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸酯制备(4R)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷-1-羧酸乙酯。
[0606] 实例83和实例84：通过类似于以上对于实例81和实例82的对映异构体所描述的那些方法来制备实例9的化合物的对映异构体。
[0607] 实例85和实例86：通过类似于以上对于实例81和实例82的对映异构体所描述的那些方法来制备实例35的化合物的对映异构体。
[0608]
[0609]
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0617]
[0618]
[0619]
[0620]
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628]
[0629]
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643] 本发明的化合物的生物功效
[0644] 体内M4和M2功能测定
[0645] 通过测量由受体介导的信号级联放大所引起的细胞内钙离子水平的变化来确定化合物对M4受体和M2受体的功能活性。使用一种钙敏感性荧光染料钙5(美国分子仪器公司(Molecular Devices))来测量细胞内钙水平。通过荧光图像仪FLiPR Tetra(美国分子仪器公司)来监测荧光变化。当通过毒蕈碱受体激动剂乙酰胆碱激活这两种受体时，容易地检测到细胞内钙增加。
[0646] 稳定表达人M4或M2受体并且共同表达辅助g-蛋白Gαl6的CHOK1细胞常规地在5％CO2中，在37℃下呈单层生长在Hams-F12培养基(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))中，该培养基用10％胎牛血清(FBS)(海克隆公司(Hyclone))、500ug/mL遗传霉素和250ug/mL博来霉素(zeocin)(这两者都来自英杰生命技术有限公司)补充。一旦融合，通过在冷冻溶液(90％FBS 10％DMSO)(西格玛-奥尔德里奇有限公司(Sigma-Aldrich Co.))中在-186℃下冷冻来低温保存细胞。在使测试细胞复苏并且通过离心去除冷冻介质之前24小时，则以15,000个细胞/孔的密度用10％FBS补充的Hams F12培养基将细胞种于黑壁透明底的384孔板(康宁公司(Corning))中。在测定的当天，去除生长培养基并且每个孔(具有重新悬浮液27mL测定缓冲液中的钙5的每个小瓶)用
63μl的测定缓冲液(HBSS，20mM HEPES，0.1％BSA，1mM丙磺舒(Probenecid)pH 7.4(西格玛-奥尔德里奇有限公司))中的钙5染料溶液(美国分子仪器公司)替代。然后在37℃、
5％CO2下孵育细胞45分钟。在用测定缓冲液1:20稀释之前，用DMSO(对数/半对数)连续稀释化合物。然后将7μl的稀释于测定缓冲液中的化合物添加至FLiPR tetra上的细胞中，并且测量荧光强度持续5分钟。
63μl的测定缓冲液(HBSS，20mM HEPES，0.1％BSA，1mM丙磺舒(Probenecid)pH 7.4(西格玛-奥尔德里奇有限公司))中的钙5染料溶液(美国分子仪器公司)替代。然后在37℃、
5％CO2下孵育细胞45分钟。在用测定缓冲液1:20稀释之前，用DMSO(对数/半对数)连续稀释化合物。然后将7μl的稀释于测定缓冲液中的化合物添加至FLiPR tetra上的细胞中，并且测量荧光强度持续5分钟。
[0647] 从10点半对数标度剂量-反应研究中确定化合物的EC50值，并且该EC50值表示防止50％抑制其自身的最大反应所要求的化合物浓度。针对每个数据点使用两个同样的孔的平均值来产生曲线，并且对四参数剂量反应使用非线性回归来分析。针对所有化合物报道了对于EC100乙酰胆碱浓度的相对功效(RE)百分比。结果列于以下表3中，其中术语“无反应”意指在指示激动作用的测定中钙通量没有显著反应。
[0648] 表3
[0649]
[0650]
[0651]
[0652] 这些结果表明本发明的化合物是有效的M4受体激动剂，并且与M2受体相比对M4受体具有大于5倍的选择性。因此，本发明的这些化合物预期在预防或治疗如以上所讨论
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