LSD1抑制剂的制剂
阅读：2发布：2020-09-23
专利汇可以提供LSD1抑制剂的制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及赖 氨 酸特异性去甲基酶-1(LSD1) 抑制剂 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物或 水 合物的药物制剂和剂型，包括其制备方法，所述药物制剂和剂型适合用于 治疗 LSD1介导的 疾病 ，诸如癌症。，下面是LSD1抑制剂的制剂专利的具体信息内容。
1.一种呈固体口服剂型的药物制剂，其包含：
(a)LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂为具有下式的化合物1二-甲苯磺酸盐：
或其溶剂合物或水合物，以及
(b)有机酸。
2.如权利要求1所述的药物制剂，其进一步包含稀释剂。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述有机酸为富马酸或柠檬酸。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其中所述有机酸为富马酸。
5.如权利要求4所述的药物制剂，其包含约1wt％至约50wt％的富马酸。
6.如权利要求4所述的药物制剂，其包含约1wt％至约15wt％的富马酸。
7.如权利要求4所述的药物制剂，其包含约5wt％至约15wt％的富马酸。
8.如权利要求4所述的药物制剂，其包含约9wt％至约11wt％的富马酸。
9.如权利要求4所述的药物制剂，其包含约10wt％的富马酸。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其包含约1wt％至约5wt％的所述LSD1抑制剂。
11.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其包含约2wt％至约4wt％的所述LSD1抑制剂。
12.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其包含约3wt％的所述LSD1抑制剂。
13.如权利要求2-12中任一项所述的药物制剂，其中所述稀释剂为乳糖或甘露糖醇。
14.如权利要求13所述的药物制剂，其中所述乳糖为单水合乳糖或乳糖-316Fast
15.如权利要求14所述的药物制剂，其包含约80wt％至约97wt％的单水合乳糖。
16.如权利要求14所述的药物制剂，其包含约85wt％至约97wt％的单水合乳糖。
17.如权利要求1-16中任一项所述的药物制剂，其进一步包含润滑剂、助流剂或两者。
18.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。
19.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酰基富马酸钠。
20.如权利要求19所述的药物制剂，其包含约1wt％至约5wt％的硬脂酰基富马酸钠。
21.如权利要求20所述的药物制剂，其包含约2wt％的硬脂酰基富马酸钠。
22.如权利要求18所述的药物制剂，其中所述润滑剂为硬脂酸。
23.如权利要求22所述的药物制剂，其包含约1wt％至约5wt％的硬脂酸。
24.如权利要求22所述的药物制剂，其包含约2wt％的硬脂酸。
25.如权利要求17所述的药物制剂，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。
26.一种药物制剂，其包含：
(a)1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐(化合物1二-甲苯磺酸盐)或其溶剂合物或水合物；
(b)富马酸；以及
(c)乳糖或甘露糖醇或其溶剂合物或水合物。
27.一种药物制剂，其包含：
(a)约1wt％至约5wt％的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐(化合物1二-甲苯磺酸盐)或其溶剂合物或水合物；
(b)约1wt％至约15wt％的富马酸；以及
(c)约80wt％至约97wt％的乳糖或其溶剂合物或水合物。
28.如权利要求26或27所述的药物制剂，其进一步包含硬脂酰基富马酸钠。
29.如权利要求26或27所述的药物制剂，其进一步包含硬脂酸。
30.一种药物制剂，其包含：
(a)约1wt％至约5wt％的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐(化合物1二-甲苯磺酸盐)或其溶剂合物或水合物；
(b)约1wt％至约15wt％的富马酸；
(c)约80wt％至约97wt％的单水合乳糖；以及
(d)约1wt％至约5wt％的硬脂酰基富马酸钠。
31.一种药物制剂，其包含：
(a)约1wt％至约5wt％的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐(化合物1二-甲苯磺酸盐)或其溶剂合物或水合物；
(b)约1wt％至约15wt％的富马酸；
(c)约80wt％至约97wt％的单水合乳糖；以及
(d)约1wt％至约5wt％的硬脂酸。
32.如权利要求1-31中任一项所述的药物制剂，其进一步包含崩解剂。
33.如权利要求32所述的药物制剂，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或交联聚维酮。
34.如权利要求1-33中任一项所述的药物制剂，其中所述化合物1二-甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂合物呈结晶形式。
35.如权利要求34所述的药物制剂，其中所述结晶形式包含形式I。
36.如权利要求34所述的药物制剂，其中所述结晶形式包含形式HI。
37.如权利要求1-36中任一项所述的药物制剂，其中所述剂型为片剂或胶囊。
38.一种治疗与LSD1活性相关的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项的药物制剂。
39.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-37中任一项的药物制剂。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述癌症是选自血液癌、肉瘤、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症以及皮肤癌。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述血液癌是选自急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合征(MDS)或多发性骨髓瘤。
42.一种制备包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐的适合用于经口施用的药物制剂的方法，所述方法包括掺混1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐、有机酸以及一份或多份稀释剂，以形成适合用于经口施用的药物制剂。
43.一种制备包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐的适合用于经口施用的药物制剂的方法，所述方法包括：
a)将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐与一份或多份稀释剂掺混在一起以形成第一均匀混合物；
b)将所述第一混合物与有机酸掺混在一起以形成第二均匀混合物；以及
c)将所述第二混合物与润滑剂掺混在一起以形成适合用于经口施用的所述药物制剂。
44.一种制备包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐的适合用于经口施用的药物制剂的方法，所述方法包括：
a)掺混1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐、有机酸以及一份或多份稀释剂以形成均匀混合物；
b)将所述均匀混合物与润滑剂掺混在一起以形成适合用于经口施用的所述药物制剂。
45.一种制备包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐的适合用于经口施用的药物制剂的方法，所述方法包括：
a)掺混有机酸和稀释剂以形成第一均匀混合物；
b)对所述第一混合物进行湿式造粒并且干燥以提供干燥的混合物；
c)将所述干燥的混合物与1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐掺混在一起形成第二均匀混合物；以及d)将所述第二混合物与润滑剂掺混在一起以形成适合用于经口施用的所述药物制剂。
46.如权利要求42-45中任一项所述的方法，其中所述有机酸为富马酸，所述稀释剂为单水合乳糖并且所述润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其进一步包括对所述药物制剂进行压制以提供片剂。
48.如权利要求2-37中任一项所述的药物制剂，其通过如权利要求42-47中任一项所述的方法来制备。
LSD1抑制剂的制剂
技术领域
[0001] 本申请涉及赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的药物制剂和固体剂型，包括其制备方法，所述药物制剂和固体剂型适合用于治疗LSD1介导的疾病，诸如癌症。
背景技术
[0002] 在许多类型的癌症中经常观测到赖氨酸特异性去甲基酶-1(LSD1)的过表达，包括膀胱癌、NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肉瘤(包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤以及横纹肌肉瘤)、成神经细胞瘤、前列腺癌、食道鳞状细胞癌瘤以及乳头状甲状腺癌瘤。值得注意地，研究发现LSD1的过表达显著地与临床侵袭性癌症相关，例如复发性前列腺癌、NSCLC、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌瘤以及成神经细胞瘤。在这些研究中，LSD1表达的敲低或使用LSD1的小分子抑制剂治疗使得癌细胞增殖减少和/或诱导凋亡。参见例如Hayami,S.等,Overexpression of LSD1contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers.Int J Cancer,2011.128(3):第574-86页；Lv,T.等,Over-expression of LSD1 promotes proliferation,migration and invasion in non-small cell lung cancer.PLoS One,2012.7(4):第e35065页；Serce,N.等,Elevated expression of LSD1(Lysine-specific demethylase 1)during tumour progression from pre-invasive to invasive ductal carcinoma of the breast.BMC Clin Pathol,2012.12:第13页；Lim,S.等,Lysine-specific demethylase 1(LSD1)is highly expressed in ER-negative breast cancers and a biomarker predicting aggressive biology.Carcinogenesis,
2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等,KDM1is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等,LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br J Cancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等,Lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an
epigenetic drug target in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,and rhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiated
neuroblastoma:implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；
Crea,F.等,The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等,Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,
2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等,High expression of lysine-specific demethylase
1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等,
Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid
carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。
2010.31(3):第512-20页；Konovalov,S和I.Garcia-Bassets,Analysis of the levels of lysine-specific demethylase 1(LSD1)mRNA in human ovarian tumors and the effects of chemical LSD1inhibitors in ovarian cancer cell lines.J Ovarian Res,2013.6(1):第75页；Sareddy,G.R.等,KDM1is a novel therapeutic target for the treatment of gliomas.Oncotarget,2013.4(1):第18-28页；Ding,J.等,LSD1-mediated epigenetic modification contributes to proliferation and metastasis of colon cancer.Br J Cancer,2013.109(4):第994-1003页；Bennani-Baiti,I.M.等,Lysine-specific demethylase 1(LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110)is expressed and is an
epigenetic drug target in chondrosarcoma,Ewing's sarcoma,osteosarcoma,and rhabdomyosarcoma.Hum Pathol,2012.43(8):第1300-7页；Schulte,J.H.等,Lysine-specific demethylase 1is strongly expressed in poorly differentiated
neuroblastoma:implications for therapy.Cancer Res,2009.69(5):第2065-71页；
Crea,F.等,The emerging role of histone lysine demethylases in prostate cancer.Mol Cancer,2012.11:第52页；Suikki,H.E.等,Genetic alterations and changes in expression of histone demethylases in prostate cancer.Prostate,
2010.70(8):第889-98页；Yu,Y.等,High expression of lysine-specific demethylase
1 correlates with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma.Biochem Biophys Res Commun,2013.437(2):第192-8页；Kong,L.等,
Immunohistochemical expression of RBP2 and LSD1 in papillary thyroid
carcinoma.Rom J Morphol Embryol,2013.54(3):第499-503页。
[0003] 当前正在研发用于治疗癌症的LSD1抑制剂。举例来说，例如美国公布号2015-0225394、2015-0225375、2015-0225401、2015-0225379、2016-0009720、2016-0009711、
2016-0009712以及2016-0009721中报告了分子1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(化合物1)和LSD1的其他小分子抑制剂报告。因此，需要LSD1-抑制剂的新的制剂和剂型。本发明涉及此目的。
2016-0009712以及2016-0009721中报告了分子1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(化合物1)和LSD1的其他小分子抑制剂报告。因此，需要LSD1-抑制剂的新的制剂和剂型。本发明涉及此目的。
发明内容
[0004] 本发明尤其关于一种药物制剂，所述药物制剂包含1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐(化合物1二-甲苯磺酸盐)或其溶剂合物或水合物以及有机酸。
[0005] 本发明进一步关于一种包含本文所提供的药物制剂的剂型。
[0007] 图1示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
[0008] 图2示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的DSC热分析图。
[0009] 图3示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的TGA热分析图。
[0010] 图4示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI的XRPD图案。
[0011] 图5示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI的DSC热分析图。
[0012] 图6示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI的TGA热分析图。
[0013] 图7示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HII的XRPD图案。
[0014] 图8示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HII的DSC热分析图。
[0015] 图9示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HII的TGA热分析图。
[0016] 图10示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HIII的XRPD图案。
[0017] 图11示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HIII的DSC热分析图。
[0018] 图12示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HIII的TGA热分析图。
[0019] 图13示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式DH的XRPD图案。
[0020] 图14示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式DH的DSC热分析图。
[0021] 图15示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式DH的TGA热分析图。
[0022] 图16示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的DVS吸附-脱附等温线。
[0023] 图17示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI的DVS吸附-脱附等温线。
[0024] 图18示出了化合物1二-甲苯磺酸盐，形式DH的DVS吸附-脱附等温线。
具体实施方式
[0025] 本发明涉及化合物1二-甲苯磺酸盐或具有改善的稳定性的水合物或溶剂合物的药物组合物(或制剂)和剂型。具体地说，本发明的制剂和剂型帮助增加化合物1二-甲苯磺酸盐在周围条件下的稳定性。包括诸如富马酸等有机酸有利地减少化合物1二-甲苯磺酸盐的降解。另外，使用诸如乳糖(例如单水合乳糖)等稀释剂可提供另一稳定化优点。
[0026] 制剂
[0027] 本发明尤其提供一种呈固体口服剂型的药物制剂，所述药物制剂包含：
[0028] (a)LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂为化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物，以及
[0029] (b)有机酸。
[0030] 化合物1是指具有下式的1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸：
[0031]
[0032] 化合物1二-甲苯磺酸盐是指1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)，该物质在下文中示出并且也称为“化合物1双对甲苯磺酸”、“化合物1双对甲苯磺酸盐”、“化合物1二-对甲苯磺酸”、“化合物1二-对甲苯磺酸盐”、“化合物1双(4-甲基苯磺酸盐)”或1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐。
[0033]
[0034]
[0035] 可根据美国公布号2015/0225401中的程序来制备化合物1，该公布以全文引用的方式并入本文中。可根据美国临时申请62/204,105和美国公布2017/0044101中的程序来制备化合物1二-甲苯磺酸盐和各种结晶形式，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。还参见例如实施例6-7。
[0036] 在一些实施方案中，本文中所用的化合物1二-甲苯磺酸盐呈形式I。在其他实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐为水合物，诸如形式HI。美国专利公布号2017/0044101中公开了形式I与形式HI两者。如本文所用，术语“水合物”意在指化合物1二-甲苯磺酸盐的包括水的固体形式。水合物中的水可相对于固体中的盐的量以化学计算量存在，或可以变化的量存在，诸如可结合通道水合物而存在。在一些实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐为单水合物(例如盐与水的摩尔比为约1:1)。在一些实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐为二水合物(例如盐与水的摩尔比为约1:2)。在一些实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐为半水合物(例如盐与水的摩尔比为约2:1)。在一些实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐根据盐的分子具有一个或多个水分子。
[0037] 化合物1二-甲苯磺酸盐还可呈溶剂合物形式。术语“溶剂合物”意谓包括溶剂分子与化合物1二-甲苯磺酸盐的固体形式。溶剂可为有机化合物、无机化合物或两种的混合物。溶剂的一些实例包括甲醇、乙醇、Ν,Ν-二甲基甲酰胺、四氢呋喃以及二甲亚砜。其中溶剂为水的溶剂合物统称为“水合物”或“水合形式”。
[0038] 在一些实施方案中，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0039] (a)LSD1的抑制剂，所述LSD1的抑制剂为化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物，
[0040] (b)有机酸以及
[0041] (c)稀释剂。
[0042] 在某些实施方案中，本文所提供的药物制剂包括化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物、有机酸、稀释剂以及润滑剂。
[0044] 在一些实施方案中，药物制剂包含约0.5wt％至约25wt％或约1wt％至约10wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约10wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约2wt％至约4wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％、约2wt％、约2.5wt％、约3wt％、约3.5wt％、约4wt％、约4.5wt％或约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包含约3wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，药物制剂包括约2.5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐。
[0045] 化合物1二-甲苯磺酸盐单独或与药物赋形剂一起可降解以形成杂质。可形成的一种杂质为化合物2，所述化合物2为1-((4-(氨基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸并且具有以下结构：
[0046]
[0047] 可形成的另一杂质为化合物3，所述化合物3为苯基丙醛，具有以下结构：
[0048]
[0049] 本文所提供的制剂和剂型可具有小于约20重量％、小于约15重量％、小于约10重量％、小于约5重量％、小于约4重量％、小于约3重量％、小于约2重量％、小于约1重量％、小于约0.5重量％或小于约0.1重量％的化合物2。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂在暴露于约25℃和约60％RH(相对湿度)约2周之后具有小于约2wt％的作为杂质的化合物2。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂在暴露于约40℃和约75％RH约2周之后具有小于约25wt％、小于约20wt％、小于约10wt％、小于约5wt％、小于约1wt％或小于约0.1wt％的作为杂质的化合物2。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂在暴露于约25℃和约
60％RH(相对湿度)约1个月之后具有小于约1wt％的作为杂质的化合物2。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂在暴露于约40℃和约75％RH约1个月之后具有小于约2wt％或小于约1wt％的作为杂质的化合物2。
60％RH(相对湿度)约1个月之后具有小于约1wt％的作为杂质的化合物2。在一些实施方案中，本文所提供的药物制剂在暴露于约40℃和约75％RH约1个月之后具有小于约2wt％或小于约1wt％的作为杂质的化合物2。
[0050] 本发明的制剂包括提供稳定化作用的有机酸。具体地说，有机酸可抑制化合物1二-甲苯磺酸盐的降解并且防止形成化合物2和其他杂质。示例性有机酸包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、苹果酸、山梨酸、琥珀酸、酒石酸以及它们的水合物或溶剂合物。制剂中的有机酸可为约1重量％至约50重量％、约1重量％至约20重量％、约1重量％至约15重量％、约5重量％至约15重量％、约8重量％至约12重量％、约9重量％至约11重量％或约10重量％。举例来说，制剂中的有机酸可为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50重量％。在一些实施方案中，有机酸为富马酸或柠檬酸。在一些实施方案中，有机酸为富马酸。在一些实施方案中，有机酸为柠檬酸(例如单水合柠檬酸)。虽然不希望受理论限制，但据信有机酸的存在可在药物制剂和/或剂型内形成局部化pH值，所述局部化pH值使降解速率降低。
[0051] 在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约50wt％、约1wt％至约40wt％、约1wt％至约30wt％、约1wt％至约25wt％、约1wt％至约20wt％、约1wt％至约10wt％或约
1wt％至约5wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约50wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约20wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约15wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约5wt％至约
15wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约8wt％至约12wt％或约9wt％至约
11wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约9wt％至约11wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、约6wt％、约7wt％、约
8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％或约50wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约10wt％的富马酸。
1wt％至约5wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约50wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约20wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约15wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约5wt％至约
15wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约8wt％至约12wt％或约9wt％至约
11wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约9wt％至约11wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、约6wt％、约7wt％、约
8wt％、约9wt％、约10wt％、约11wt％、约12wt％、约13wt％、约14wt％、约15wt％、约20wt％、约25wt％、约30wt％、约35wt％、约40wt％、约45wt％或约50wt％的富马酸。在一些实施方案中，药物制剂包含约10wt％的富马酸。
[0052] 存在于本发明的某些制剂中的稀释剂帮助阻止化合物1二-甲苯磺酸盐的降解。示例性稀释剂包括但不限于乳糖、单水合乳糖、喷雾干燥的单水合乳糖、乳糖-316 Fast甘露糖醇、微晶纤维素、酸化的纤维素、淀粉1500、prosolve MCC以及胶态二氧化硅。在某些情况下，稀释剂包括乳糖、单水合乳糖、喷雾干燥的单水合乳糖、乳糖-316 Fast甘露糖醇以及酸化的纤维素。制剂中的稀释剂可为约5重量％至约97重量％。举例来说，制剂中的稀释剂可为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约
60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约96或约97重量％。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖或甘露糖醇。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖。在一些实施方案中，乳糖为无水乳糖或单水合乳糖。本文中所用的单水合乳糖可为无定形的、结晶的或它们的混合物。在一些实施方案中，稀释剂为喷雾干燥的单水合乳糖或乳糖-316 Fast
60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约96或约97重量％。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖或甘露糖醇。在一些实施方案中，稀释剂为乳糖。在一些实施方案中，乳糖为无水乳糖或单水合乳糖。本文中所用的单水合乳糖可为无定形的、结晶的或它们的混合物。在一些实施方案中，稀释剂为喷雾干燥的单水合乳糖或乳糖-316 Fast
[0053] 本文所提供的药物制剂可包含约5wt％至约97wt％、约70wt％至约97wt％或约75wt％至约97wt％的单水合乳糖。在一些实施方案中，药物制剂包含约80wt％至约97wt％的单水合乳糖。在一些实施方案中，药物制剂包含约85wt％至约97wt％的单水合乳糖。在一些实施方案中，药物制剂包含约86wt％的单水合乳糖。在一些实施方案中，药物制剂包含约
96wt％的单水合乳糖。本文所提供的药物制剂可包括约5、约10、约15、约20、约25、约30、约
35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约96或约97重量％的单水合乳糖。
96wt％的单水合乳糖。本文所提供的药物制剂可包括约5、约10、约15、约20、约25、约30、约
35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约96或约97重量％的单水合乳糖。
[0054] 其他稀释剂可例如以0至约85重量％的量存在于本发明的制剂中。在一些实施方案中，制剂具有约50至约80重量％、约55至约75重量％或约60至约70重量％的填充剂。其他稀释剂的非限制性实例包括微晶纤维素、淀粉1500以及无水乳糖或它们的组合。
[0055] 在一些实施方案中，本发明的制剂包括润滑剂。润滑剂可以约0至约10重量％的量存在于本发明的制剂和剂型中。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸(硬脂)、氢化油、聚乙二醇、硬脂酰基富马酸钠以及山嵛酸甘油酯。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酰基富马酸钠。在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸。
[0056] 药物制剂可包含约1wt％至约10wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约5wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约3wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％、约2wt％约3wt％、约4wt％或约5wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。在一些实施方案中，药物制剂包含约2wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。在一些实施方案中，药物制剂包含约1wt％至约5wt％的硬脂酸。在其他实施方案中，药物制剂包含约2wt％的硬脂酸。在某些实施方案中，制剂中的润滑剂可为约0.1重量％至约3重量％。举例来说，润滑剂可为约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％、约2重量％、约2.5重量％或约3重量％。
[0057] 在一些实施方案中，本发明的制剂包括助流剂。助流剂可以约0至约5重量％的量存在于本发明的制剂和剂型中。助流剂的非限制性实例包括滑石、胶态二氧化硅(colloidal silica/colloidal silicon dioxide)以及玉米淀粉。在一些实施方案中，助流剂为胶态二氧化硅。
[0058] 在一些实施方案中，本发明的制剂包括崩解剂。崩解剂可以约0至约10重量％的量存在于本发明的剂型中。崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、纤维素以及低取代羟丙基纤维素。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠或交联聚维酮。
[0059] 在某些情况下，制剂中可使用粘合剂。示例性粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
[0060] 在一些实施方案中，涂膜剂可以0至约5重量％的量存在。涂膜剂的非限制性说明性实例包括在若干可商购获得的完整包衣系统中可获得的基于羟丙甲纤维素或聚乙烯醇的包衣加上二氧化钛、滑石以及任选的着色剂。
[0061] 在例如本发明的制剂和剂型打算用于持续释放剂型的一些实施方案中，可包括持续释放基质形成剂。示例性持续释放基质形成剂包括纤维素醚，诸如作为高粘度聚合物的羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)。本发明的持续释放剂型可包括例如约10至约30重量％、约15至约25重量％或约18至约24重量％的持续释放基质形成剂。
[0062] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0063] (a)约1wt％至约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；以及[0064] (b)约1wt％至约15wt％的富马酸。
[0065] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0066] (a)约3wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐；以及
[0067] (b)约10wt％至约15wt％的富马酸。
[0068] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0069] (a)化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0070] (b)富马酸；以及
[0071] (c)乳糖或甘露糖醇或其溶剂合物或水合物。
[0072] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0073] (a)化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0074] (b)富马酸；以及
[0075] (c)乳糖或其溶剂合物或水合物。
[0076] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0077] (a)约1wt％至约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0078] (b)约1wt％至约15wt％的富马酸；以及
[0079] (c)约80wt％至约97wt％的乳糖(例如单水合乳糖)。
[0080] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0081] (a)化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0082] (b)富马酸；
[0083] (c)乳糖或其溶剂合物或水合物；以及
[0084] (d)润滑剂。
[0085] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0086] (a)约1wt％至约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0087] (b)约1wt％至约15wt％的富马酸；
[0088] (c)约80wt％至约97wt％的单水合乳糖；以及
[0089] (d)约1wt％至约5wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。
[0090] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0091] (a)约1wt％至约5wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐或其溶剂合物或水合物；
[0092] (b)约1wt％至约15wt％的富马酸；
[0093] (c)约80wt％至约97wt％的单水合乳糖；以及
[0094] (d)约1wt％至约5wt％的硬脂酸。
[0095] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0096] (a)约3wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐；
[0097] (b)约10wt％至约15wt％的富马酸；
[0098] (c)约86wt％的单水合乳糖；以及
[0099] (d)约2wt％的润滑剂(例如硬脂酰基富马酸钠)。
[0100] 在一些实施方案中，本文提供一种药物制剂，所述药物制剂包含：
[0101] (a)约3wt％的化合物1二-甲苯磺酸盐；
[0102] (b)约10wt％至约15wt％的富马酸；
[0103] (c)约86wt％的单水合乳糖；以及
[0104] (d)约2wt％的硬脂酸。
[0105] 可通过将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐与有机酸掺混在一起来制备本文所提供的适合用于经口施用的呈固体剂型的药物制剂。可对所形成的药物制剂进一步压制以形成片剂。在一些实施方案中，有机酸为富马酸。
[0106] 可通过将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐与有机酸和一份或多份稀释剂掺混在一起来制备本文所提供的适合用于经口施用的呈固体剂型的药物制剂。可对所形成的药物制剂进一步压制以形成片剂。在一些实施方案中，有机酸为富马酸并且稀释剂为单水合乳糖。
[0107] 可如下制备本文所提供的适合用于经口施用的呈固体剂型的药物制剂：
[0108] a)将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐与一份或多份稀释剂掺混在一起以形成第一均匀混合物；
[0109] b)将第一混合物与有机酸掺混在一起以形成第二均匀混合物；以及
[0110] c)将第二混合物与润滑剂掺混在一起以形成药物制剂。可对所形成的药物制剂进一步压制以形成片剂。在一些实施方案中，有机酸为富马酸，稀释剂为单水合乳糖并且润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。
[0111] 提供制备本文所描述的适合用于经口施用的药物制剂的另一方法。所述方法包括：
[0112] a)掺混1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐、有机酸以及一份或多份稀释剂以形成均匀混合物；
[0113] b)将均质混合物与润滑剂掺混在一起以形成药物制剂。
[0114] 可对所形成的药物制剂进一步压制以形成片剂。在一些实施方案中，有机酸为富马酸，稀释剂为单水合乳糖并且润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。
[0115] 提供制备本文所描述的适合用于经口施用的药物制剂的另一方法。所述方法包括：
[0116] a)掺混有机酸和稀释剂以形成第一均匀混合物；
[0117] b)对第一混合物进行湿式造粒并且干燥以提供干燥的混合物；
[0118] c)将干燥的混合物与1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二-甲苯磺酸盐掺混在一起以形成第二均匀混合物；以及
[0119] d)将第二混合物与润滑剂掺混在一起以形成药物制剂。
[0120] 可对所形成的药物制剂进一步压制以形成片剂。在一些实施方案中，有机酸为富马酸，稀释剂为单水合乳糖并且润滑剂为硬脂酰基富马酸钠或硬脂酸。
[0121] 在制备药物制剂或片剂的过程中，在使化合物1二-甲苯磺酸盐、稀释剂(诸如单水合乳糖)、有机酸(诸如富马酸)或它们的混合物经受掺混步骤中的每一个之前可将其预筛至例如在40与100目之间的均一粒度。在一些实施方案中，粒度为30、40、60、70或80目。
[0122] 如本文所用，术语“掺混(blend/blending/blended)”是指组合或混合不同物质以获得混合物。所得掺混混合物可为均匀的。
[0123] 如本文所用，术语“造粒”指将粉末粒子制成较大颗粒的过程。当通过将诸如水等造粒液体添加至混合物中来形成颗粒时称为湿式造粒。
[0124] 在一些实施方案中，化合物1二-甲苯磺酸盐或其水合物或溶剂合物呈结晶形式。美国临时申请62/204,105和美国公布号US 20170044101中公开了结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐(例如形式I)，这些专利的全部内容以引用的方式并入本文中。在一些实施方案中，结晶形式包含形式I。还参见例如实施例6-7。
[0125] 在一些实施方案中，形式I具有包含选自约3.6、约4.9、约6.2、约7.7以及约22.7度2-θ的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。在一些实施方案中，形式I具有进一步包含选自约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约19.8、约
20.9以及约22.2度2-θ以及它们的组合的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
20.9以及约22.2度2-θ以及它们的组合的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0126] 在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约3.6度下的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约4.9度下的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约6.2度下的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约7.7度下的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约22.7度下的至少一个特征XRPD峰。
[0127] 在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约4.9或约6.2度下的至少一个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说在约3.6、约4.9或约6.2度下的至少一个特征XRPD峰。
[0128] 在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说选自约3.6、约4.9、约6.2、约7.7以及约22.7度的两个或更多个特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说选自在约
3.6、约4.9、约6.2、约7.7、约22.7、约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约19.8、约20.9以及约22.2度下的两个或更多个特征XRPD峰。
3.6、约4.9、约6.2、约7.7、约22.7、约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约19.8、约20.9以及约22.2度下的两个或更多个特征XRPD峰。
[0129] 在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说选自约3.6、约4.9、约6.2、约7.7、约22.7、约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约19.8、约
20.9以及约22.2度的三个或更多个特征XRPD峰。
20.9以及约22.2度的三个或更多个特征XRPD峰。
[0130] 在一些实施方案中，形式I具有就2-θ来说选自约3.6、约4.9、约6.2、约7.7、约22.7、约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约19.8、约
20.9以及约22.2度的四个或更多个特征XRPD峰。
20.9以及约22.2度的四个或更多个特征XRPD峰。
[0131] 在一些实施方案中，形式I的X射线粉末衍射图案包含选自约3.6、约4.9、约6.2、约7.7、约22.7、约8.9、约10.0、约11.5、约14.3、约15.0、约15.5、约16.3、约17.8、约19.1、约
19.8、约20.9以及约22.2度2-θ以及它们的组合的一个或多个特征峰。
19.8、约20.9以及约22.2度2-θ以及它们的组合的一个或多个特征峰。
[0132] 在一些实施方案中，形式I展现出在约103℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图。在一些实施方案中，形式I展现出具有起始温度为约95℃并且峰值温度为约103℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。在一些实施方案中，形式I展现出具有起始温度为约94.6℃并且峰值温度为约103.1℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。在一些实施方案中，形式I在约103℃的温度下具有吸热峰(例如熔点)。在一些实施方案中，形式I在约187℃的温度下具有放热峰。在一些实施方案中，形式I具有约103.1℃的熔点。
[0133] 在一些实施方案中，形式I展现出具有起始温度为约95℃且峰值温度为约103℃的吸热的DSC热分析图；以及包含在约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ下的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0134] 在一些实施方案中，形式I展现出在约103℃下具有吸热峰的DSC热分析图；以及包含在约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ下的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0135] 在一些实施方案中，形式I展现出具有起始温度为约94.6℃且峰值温度为约103.1℃的吸热的差示扫描量热法热分析图；以及包含在约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ下的特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0136] 在一些实施方案中，形式I展现出在约187℃下具有放热峰的DSC热分析图；以及包含在约3.6、约4.9、约6.2、约7.7或约22.7度2-θ下的一个或多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0137] 从Rigaku MiniFlex X射线粉末衍射仪(XRPD)获得对形式I进行的XRPD分析。XRPD的一般实验程序为：(1)在 下的来自铜的X射线辐射，使用Kβ滤波器；(2)X射线功率，30KV，15mA；以及(3)将样品粉末分散于零-背景样品固持器上。XRPD的一般测量条件为：开始角度3度；停止角度45度；采样0.02度；以及扫描速度2度/min。表1中提供了XRPD数据。
[0138] 表1.形式I的XRPD数据
[0139]2-θ(°) 高度 H％
3.6 460 70
4.9 608 92.5
6.2 658 100
7.7 326 49.6
8.9 116 17.6
10.0 128 19.5
11.5 132 20.1
13.8 42 6.3
14.3 51 7.8
15.0 98 14.9
15.5 105 15.9
16.3 123 18.7
17.1 49 7.4
17.8 170 25.8
19.1 163 24.8
19.8 108 16.4
20.9 202 30.8
22.2 170 25.9
22.7 408 62
23.1 133 20.3
23.9 49 7.5
24.4 94 14.3
24.9 73 11
25.8 65 9.9
27.2 55 8.4
28.7 43 6.5
29.1 53 8.1
30.6 47 7.1
31.2 70 10.6
32.8 59 9
38.4 39 5.9
39.6 35 5.4
43.9 36 5.5
3.6 460 70
4.9 608 92.5
6.2 658 100
7.7 326 49.6
8.9 116 17.6
10.0 128 19.5
11.5 132 20.1
13.8 42 6.3
14.3 51 7.8
15.0 98 14.9
15.5 105 15.9
16.3 123 18.7
17.1 49 7.4
17.8 170 25.8
19.1 163 24.8
19.8 108 16.4
20.9 202 30.8
22.2 170 25.9
22.7 408 62
23.1 133 20.3
23.9 49 7.5
24.4 94 14.3
24.9 73 11
25.8 65 9.9
27.2 55 8.4
28.7 43 6.5
29.1 53 8.1
30.6 47 7.1
31.2 70 10.6
32.8 59 9
38.4 39 5.9
39.6 35 5.4
43.9 36 5.5
[0140] 从具有自动采样器的TA仪器差示扫描量热仪型号Q200获得形式I的DSC。DSC仪器条件如下：30-300℃，10℃/min；T零铝样品盘和盖；以及氮气流，50mL/min。DSC热分析图揭示了起始温度为94.6℃并且峰值温度为103.1℃的主要吸热事件，据信为化合物的熔融。
[0141] 使用TA仪器热重分析仪型号Q500获得形式I的TGA。TGA的一般实验条件为：按20℃/min从20℃逐渐升温至600℃；氮气吹扫，40mL/min的气流继之以吹扫气流的平衡；60mL/min的样品吹扫气流；铂样品盘。在高达150℃下观测到约3.5％的重量减轻并且据信与水分损失和残余溶剂有关。在200℃之后化合物开始显著分解。
[0142] 在一些实施方案中，结晶形式包含形式HI。实验证据表明形式HI为水合形式。
[0143] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约7.0度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约10.4度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约13.6度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约15.5度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约17.3度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约22.2度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说在约24.0度下的特征峰的XRPD图案。
[0144] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2以及约24.0度的两个或更多个特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2以及约
24.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
24.0度的三个或更多个特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0145] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约
24.0以及约28.2度的一个或多个特征峰的XRPD图案。
24.0以及约28.2度的一个或多个特征峰的XRPD图案。
[0146] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约
24.0以及约28.2度的两个或更多个特征峰的XRPD。
24.0以及约28.2度的两个或更多个特征峰的XRPD。
[0147] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约
24.0以及约28.2度的三个或更多个特征峰的XRPD图案。
24.0以及约28.2度的三个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0148] 在一些实施方案中，形式HI具有包含就2-θ来说选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约16.6、约17.3、约18.7、约19.8、约20.2、约20.5、约20.8、约21.7、约22.2、约23.1、约
24.0以及约28.2度的四个或更多个特征峰的XRPD图案。
24.0以及约28.2度的四个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0149] 在一些实施方案中，形式HI展现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热的差示扫描量热法热分析图。在一些实施方案中，形式HI在约80℃的温度下具有吸热峰(例如脱水事件)。
[0150] 在一些实施方案中，形式HI展现出在约80℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.0、约15.5以及约17.3度2-θ的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI展现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.0、约15.5以及约17.3度2-θ的特征峰的XRPD图案。
[0151] 在一些实施方案中，形式HI展现出在约80℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2以及约24.0度的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HI展现出具有起始温度为约74℃并且峰值温度为约80℃的吸热的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.0、约10.4、约13.6、约15.5、约17.3、约22.2以及约24.0度的特征峰的XRPD图案。
[0152] 在周围条件下在对化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的润湿样品进行干燥的过程期间制备化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI。形式I缓慢吸收大气水分并且逐渐变成结晶形式HI。在25℃/60％RH和40℃/75％RH的储存条件下，形式I也转化为形式HI。
[0153] 从Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得形式HI的XRPD。XRPD的一TM般实验程序为：(1)在 下的来自铜的X射线辐射，使用Kβ滤波器以及LYNXEYE 检
测器；(2)X射线功率，30KV，10mA；以及(3)将样品粉末分散于零-背景样品固持器上。XRPD的一般测量条件为：开始角度5度；停止角度30度；采样0.015度；以及扫描速度2度/min。表2中提供了XRPD数据。
测器；(2)X射线功率，30KV，10mA；以及(3)将样品粉末分散于零-背景样品固持器上。XRPD的一般测量条件为：开始角度5度；停止角度30度；采样0.015度；以及扫描速度2度/min。表2中提供了XRPD数据。
[0154] 表2.形式HI的XRPD数据
[0155]
[0156]
[0157] 从具有自动采样器的TA仪器差示扫描量热仪型号Q2000获得形式HI的DSC。DSC仪器条件如下：25-150℃，10℃/min；T零铝样品盘和盖；以及氮气流，50mL/min。DSC热分析图揭示了起始温度为73.5℃并且峰值温度为79.8℃的主要吸热事件，据信为脱水事件。
[0158] 使用PerkinElmer热重分析仪型号Pyris 1获得形式HI的TGA。TGA的一般实验条件为：按10℃/min从25℃逐渐升温至200℃；氮气吹扫气流，60mL/min；陶瓷坩埚样品固持器。在高达110℃下观测到约5.3％的重量减轻并且据信主要与水损失有关。
[0159] 在一些实施方案中，结晶形式包含形式HII。实验证据表明形式HII为水合形式。
[0160] 在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约8.7度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约10.1度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约14.8度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约21.3度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约22.0度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约22.7度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说在约24.3度下的特征峰的XRPD图案。
[0161] 在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说选自约8.7、约10.1、约14.8、约21.3、约22.0、约22.7以及约24.3度2-θ的两个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0162] 在一些实施方案中，形式HII具有包含就2-θ来说选自约8.7，约10.1、约14.8、约21.3、约22.0、约22.7以及约24.3度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0163] 在一些实施方案中，形式HII展现出在约52℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图。
[0164] 在一些实施方案中，形式HII展现出在约52℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约8.7、约10.1、约14.8、约21.3、约22.0、约22.7以及约24.3度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0165] 通过将形式I在室温下在水中浆化3天来制备形式HII。过滤所得悬浮液。收集残余固体并且在周围条件下空气干燥5-7天。
[0166] 通过XRPD表征形式HII。从Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪仪器获得XRPD。XRPD的一般实验程序类似于形式HI。表3中提供了XRPD数据。
[0167] 表3.形式HII的XRPD数据
[0168]
[0169]
[0170] 通过DSC表征形式HII。从具有自动采样器的TA仪器差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于形式HI。DSC热分析图揭示了起始温度为49.0℃并且峰值温度为52.3℃的主要吸热事件，据信为化合物的脱水。
[0171] 通过TGA表征形式HII。从PerkinElmer热重分析仪型号Pyris 1获得TGA。TGA的一般实验条件类似于形式HI。在高达120℃下观测到约11.3％的重量减轻并且据信主要与水损失有关。
[0172] 在一些实施方案中，结晶形式包含形式HIII。实验证据表明形式HIII为水合形式。
[0173] 在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约7.0度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约9.0度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约9.2度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约10.2度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约17.9度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约20.3度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约22.0度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说在约23.8度下的特征峰的XRPD图案。
[0174] 在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说选自约7.0、约9.0、约9.2、约10.2、约17.9、约20.3、约22.0以及约23.8度的两个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0175] 在一些实施方案中，形式HIII具有包含就2-θ来说选自约7.0、约9.0、约9.2、约10.2、约17.9、约20.3、约22.0以及约23.8度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0176] 在一些实施方案中，形式HIII展现出在约67℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图。在一些实施方案中，形式HIII进一步展现出在约98℃的温度下的吸热峰。
[0177] 在一些实施方案中，形式HIII展现出在约67℃和约98℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.0、约9.0、约9.2、约10.2、约17.9、约20.3、约22.0以及约23.8度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0178] 通过将形式HI在蒸气吸附分析仪(TA仪器VTI-SA+)上在40℃加上0％RH N2下干燥3h并且然后将其在25℃下暴露于约30-50％RH的湿度持续1天来制备形式HIII。形式HIII当进一步暴露于约60-85％RH的高湿度时可变成形式HI。
[0179] 通过XRPD表征形式HIII。从Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得XRPD。XRPD的一般实验程序类似于形式HI。表4中提供了XRPD数据。
[0180] 表4.形式HIII的XRPD数据
[0181]
[0182]
[0183] 通过DSC表征形式HIII。从具有自动采样器的TA仪器差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于形式HI。DSC热分析图揭示两个主要吸热事件。第一个事件出现在54.3℃的起始温度下并且峰值温度为66.8℃，据信为化合物的脱水。第二个事件出现在92.6℃的起始温度下并且峰值温度为98.4℃，据信为化合物的熔融。
[0184] 通过TGA表征形式HIII。从PerkinElmer热重分析仪型号Pyris 1获得TGA。TGA的一般实验条件类似于形式HI。在高至120℃下观测到约4.8％的重量减轻并且据信主要与水损失有关。
[0185] 在一些实施方案中，结晶形式包含形式DH。
[0186] 在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约7.5度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约9.6度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约10.7度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约14.8度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约20.1度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约20.7度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约21.6度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约22.9度下的特征峰的XRPD图案。在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说在约24.7度下的特征峰的XRPD图案。
[0187] 在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说选自约7.5、约9.6、约10.7、约14.8、约20.1、约20.7、约21.6、约22.9以及约24.7度2-θ的两个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0188] 在一些实施方案中，形式DH具有包含就2-θ来说选自约7.5、约9.6、约10.7、约14.8、约20.1、约20.7、约21.6、约22.9以及约24.7度2-θ的三个或更多个特征峰的XRPD图案。
[0189] 在一些实施方案中，形式DH展现出在约98℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图。
[0190] 在一些实施方案中，形式DH展现出在约98℃的温度下具有吸热峰的差示扫描量热法热分析图；以及包含选自约7.5、约9.6、约10.7、约14.8、约20.1、约20.7、约21.6、约22.9以及约24.7度2-θ的特征峰的X射线粉末衍射图案。
[0191] 通过将形式HI在蒸气吸附分析仪(TA仪器VTI-SA+)上在25℃加上0％RH N2下干燥2天来制备形式DH。当形式DH暴露于湿度时可吸收水并且在约30-50％RH下变成形式HIII或在约60-85％RH的高湿度下变成形式HI。
[0192] 通过XRPD表征形式DH。从Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪(XRPD)仪器获得XRPD。XRPD的一般实验程序类似于形式HI。表5中提供了XRPD数据。
[0193] 表5.形式DH的XRPD数据
[0194]
[0195]
[0196] 通过DSC表征形式DH。从具有自动采样器的TA仪器差示扫描量热仪型号Q2000获得DSC。DSC仪器条件类似于形式HI。DSC热分析图揭示了起始温度为93.8℃并且峰值温度为97.5℃的一个主要吸热事件，据信为化合物的熔融。
[0197] 通过TGA表征形式DH。从PerkinElmer热重分析仪型号Pyris 1获得TGA。TGA的一般实验条件类似于形式HI。在高达120℃下观测到约2.3％的重量减轻并且据信主要与水损失有关。
[0198] 通过DVS表征形式DH。在TA仪器蒸气吸附分析仪型号VTI-SA+上进行DVS分析。通过将形式HI在VTI上在40℃加上0％RH N2下预干燥3h来产生形式DH。然后，在一个周期内以5％RH增量从0％RH至95％RH进行吸附完成水分吸收型态，随后以5％增量从95％至85％RH进行脱附。平衡准则为在5分钟内0.0010wt％并且最大平衡时间为180分钟。所有吸附和脱附均在25℃下进行。
[0199] 形式DH为吸湿的并且可逐步吸收水以形成不同的水合物。在DVS之后在85％RH下收集的固体经表征为形式HI。
[0200] 本申请还关于一种包含本文所提供的药物制剂的固体剂型。
[0201] 在一些实施方案中，固体剂型适合用于经口施用。
[0202] 在一些实施方案中，本文所提供的剂型呈片剂、胶囊、丸剂、粉末、香囊以及软明胶胶囊和硬明胶胶囊形式。在其他实施方案中，本文所提供的剂型呈胶囊形式。
[0203] 在一些实施方案中，本文所提供的剂型呈片剂或胶囊形式。在一些实施方案中，本文所提供的剂型呈片剂形式。
[0204] 在制备制剂时，可在将化合物1二-甲苯磺酸盐与其他成分组合之前对其进行研磨以提供适当的粒度。可将化合物1二-甲苯磺酸盐研磨至小于200目的粒度。可通过研磨来调节粒度以在制剂中提供大体上均匀的分布，例如约40目。
[0205] 可使用诸如湿磨等已知研磨程序来研磨化合物1二-甲苯磺酸盐以获得适合于片剂形成和其他制剂类型的粒度。可通过本领域中已知的方法来制备本发明的化合物的精细粉碎的(纳米颗粒)制剂，例如参见国际申请号WO 2002/000196。
[0206] 本发明的制剂可包括额外的赋形剂。适合的额外的赋形剂的实例包括右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。其他赋形剂包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基-苯甲酸盐和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；以及调味剂。可对本发明的组合物进行配制以在通过采用本领域中已知的程序向患者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
[0207] 本发明进一步提供一种包含本发明的上文所描述的制剂中的任一种的剂型。术语“剂型”是指适合作为用于人受试者和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，各单位含有经计算与适合的药物赋形剂结合产生所需治疗作用的预定量的活性材料。在一些实施方案中，剂型为固体剂型，诸如片剂或胶囊。
[0208] 对于制备诸如片剂等固体剂型，可将化合物1二-甲苯磺酸盐与赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提到这些预配制组合物为均匀的时，活性成分通常均匀地分散于组合物中，使得组合物可轻易再划分成同等有效单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。然后将此固体预制剂再划分成上文所描述的含有例如约0.1至约1000mg的化合物1二-甲苯磺酸盐的类型的单位剂型。
[0209] 可为本文所提供的片剂或丸剂包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延长作用的优点的剂型。举例来说，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈于前者上的包膜的形式。两个组分可由肠溶层隔开，肠溶层用以抵抗在胃中崩解并且准许内部组分完好地传送至十二指肠中或在释放方面有所延迟。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素等材料的混合物。
[0210] 化合物1二-甲苯磺酸盐可在宽剂量范围内有效并且通常以药学有效量施用。然而，应了解，实际上施用的化合物量将通常由医师根据相关情况来确定，包括所要治疗的疾患、所选施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
[0211] 应了解，还可将本发明为清楚起见中在单独的实施方案背景中所描述的某些特征以组合形式提供于单个实施方案中(而所述实施方案旨在为组合的，如同以多项从属形式撰写一般)。反过来，还可单独或以任何适合的子组合形式提供本发明为简便起见在单一实施方案背景中所描述的各种特征。
[0212] 如本文所用，TsOH是指对甲苯磺酸、4-甲基苯磺酸或甲苯磺酸。
[0213] 如本文所用并且除非另外指明，否则在结合例如以下各项所提供以描述特定盐或固体形式的数值或值范围使用术语“约”时，表明该值或值范围可在仍描述特定固体形式的同时在本领域一般技术人员认为合理的程度上有所偏移：特定温度或温度范围，诸如描述熔融、脱水或玻璃转化；质量变化，诸如随温度或湿度的质量变化；溶剂或水含量，就例如质量或百分比来说；或峰位置，诸如在通过例如13C NMR、DSC、TGA以及XRPD进行的分析中。具体地说，术语“约”在用于此背景中时表明该数值或数值范围可在仍描述特定固体形式的同时变化达所叙述的值或数值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。术语“约”在用于指度2-θ值时是指+/-0.3度2-θ或+/-
0.2度2-θ。
0.2度2-θ。
[0214] 如本文所用，术语“峰”或“特征峰”是指具有最大峰值高度/强度的至少约3％的相对高度/强度的反射。如本文所用，术语“结晶”或“结晶形式”是指化合物的结晶固体形式，包括但不限于单组分或多组分晶体形式，例如包括溶剂合物、水合物、包合物以及共晶体。
[0215] 术语“结晶形式”意在指结晶物质的某一晶格构型。同一物质的不同结晶形式通常具有不同结晶晶格(例如单位晶胞)，这是归因于其不同晶格通常具有不同物理特性，并且在一些情况下，具有不同的水或溶剂含量。可通过固态表征方法，诸如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定不同晶格。诸如差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)等其他表征方法进一步帮助鉴定结晶形式并且帮助测定稳定性和溶剂/水含量。
[0216] 诸如化合物1二-甲苯磺酸盐等特定物质的不同结晶形式可包括所述物质的无水形式与所述物质的溶剂合/水合形式两者，其中无水形式与溶剂合/水合形式中的每一种是通过不同的XRPD图案或其他固态表征方法彼此区分，由此意味着不同的结晶晶格。在一些情况下，单个结晶形式(例如由独特XRPD图案来鉴定)可具有可变的水或溶剂含量，其中晶格保持大体上不变(如XRPD图案所鉴定)，尽管就水和/或溶剂来说具有组成变化。
[0217] XRPD图案的反射(峰)通常被视为特定结晶形式的指纹。熟知XRPD峰的相对强度可尤其根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所用滤波器、样品安装程序以及所采用的特定仪器而广泛地变化。在一些情况下，根据机器类型或设置(例如是否使用Ni滤波器)，可观测到新峰或存在的峰可能会消失。如本文所用，术语“峰”是指最大峰值高度/强度为至少约3％或至少约4％的相对高度/强度的反射。此外，仪器偏差和其他因素可影响2-θ值。因此，峰分配(诸如本文所报告的那些)可变化达加或减约0.2°(2-θ)或约0.3°(2-θ)，并且术语“大体上”在用于本文中的XRPD背景中时意在涵盖上述偏差。
[0218] 以相同方式，与DSC、TGA或其他热实验结合的温度读数可根据仪器、特定设置、样品制剂等变化约±3℃。
[0219] 可通过许多方法获得如本领域中已知，物质的结晶形式。此类方法包括但不限于熔融再结晶、熔融冷却、溶剂再结晶、在有限空间中(诸如在纳米孔或毛细管中)再结晶、在表面或模板上(诸如在聚合物上)再结晶、在存在添加剂(诸如共晶体反分子(co-crystal counter-molecule))的情况下再结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、暴露于湿润、研磨以及溶剂滴研磨。
[0220] 如本文所用，术语“无定形”或“无定形形式”意在指所讨论的物质、组分或产物在例如通过XRPD测定时不为大体上结晶的，或其中所讨论的物质、组分或产物例如当在显微镜下观察时不为双折射的。在某些实施方案中，包含物质的一种无定形形式的样品可大体上不含其他无定形形式和/或结晶形式。举例来说，可由不存在反射的XRPD谱鉴定出无定形物质。
[0221] 在一些实施方案中，分批制备本文中提供的化合物1二-甲苯磺酸盐(或其水合物和溶剂合物)，称为批次、样品或制剂。批次、样品或制剂可包括呈本文所描述的结晶或非结晶形式中的任一种的化合物1二-甲苯磺酸盐，包括水合和非水合形式以及它们的混合物。
[0222] 如本文所用，术语“结晶纯度”意味可含有其他形式(诸如同一化合物的无定形形式或所述化合物的至少一种其他结晶形式或它们的混合物)的制剂或样品中的结晶形式的百分比。
[0223] 如本文所用，术语“大体上结晶”意味化合物1二-甲苯磺酸盐(或其水合物或溶剂合物)的样品或制剂的重量的大多数为结晶的，而样品的其余部分为化合物1二-甲苯磺酸盐的非结晶形式(例如无定形形式)。在一些实施方案中，大体上结晶的样品具有至少约95％结晶度(例如约5％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)、优选为至少约96％结晶度(例如约4％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)、更优选为至少约97％结晶度(例如约3％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)、甚至更优选为至少约98％结晶度(例如约
2％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)、更优选为至少约99％结晶度(例如约1％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)并且最优选为约100％结晶度(例如约0％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中，术语“充分结晶”意味至少约99％或约
100％的结晶度。
2％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)、更优选为至少约99％结晶度(例如约1％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)并且最优选为约100％结晶度(例如约0％的非结晶形式的化合物1二-甲苯磺酸盐)。在一些实施方案中，术语“充分结晶”意味至少约99％或约
100％的结晶度。
[0224] 短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症并且符合合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0225] 如本文所用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂或载体通常为安全的、无毒的并且既不在生物学上不希望也不以其他方式不希望，并且包括兽医学用途以及人药物用途可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，各组分如本文所规定为“药学上可接受的”。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,Pa.,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等编；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association:2009；Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；
Ash和Ash编；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。
Ash和Ash编；Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编；CRC Press LLC:Boca Raton,Fla.,2009。
[0226] 如本文所用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中将所指示的部分汇集在一起。举例来说，使LSD1酶与本发明的化合物“接触”包括向具有LSD1酶的个体或患者(诸如人)施用本发明的化合物，以及例如将本发明的化合物引入含有含LSD1酶的细胞或纯化制剂的样品中。
[0227] 如本文所用，术语“个体”或“患者”可互换地用于指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并且最优选为人。
[0228] 如本文所用，短语“治疗有效量”是指在研究者、兽医、医生或其他临床医师所探讨的组织、系统、动物、个体或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药剂用量。治疗有效量将根据化合物、疾病、病症或疾患以及其严重程度以及所要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。一般来说，受试者中的令人满意的结果被指示要以每千克受试者体重约0.1至约10g的日剂量来获得。在一些实施方案中，日剂量在每千克体重约0.10至10.0mg、约1.0至
3.0mg、约3至10mg、约3至150mg、约3至100mg、约10至100mg、约10至150mg或约150至1000mg范围内。可适宜地例如以多达一天四次的分次剂量或以持续释放形式来施用剂量。
3.0mg、约3至10mg、约3至150mg、约3至100mg、约10至100mg、约10至150mg或约150至1000mg范围内。可适宜地例如以多达一天四次的分次剂量或以持续释放形式来施用剂量。
[0229] 如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指抑制疾病；例如抑制经历或展现疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即阻止病变和/或症状的进一步发展)或改善疾病；例如改善经历或展现疾病、疾患或病症的病变或症状的个体的疾病、疾患或病症(即使病变和/或症状逆转)，诸如降低疾病的严重程度。
[0230] 使用方法
[0231] 本文所描述的药物制剂可抑制LSD1的活性，因此适合用于治疗与LSD1的活性相关的疾病和病症。本公开提供通过向需要此类治疗的个体施用本文所提供的药物制剂来治疗个体(例如患者)的LSD1-相关或介导的疾病或病症的方法。本公开还提供如本文所描述的用于治疗LSD1-相关或介导的疾病或病症的药物制剂。还提供如本文所描述的药物制剂在制造用于治疗LSD1-相关或介导的疾病或病症的药剂中的用途。
[0232] 在一些实施方案中，本文提供一种抑制LSD1的方法，其中所述方法包括：使LSD1与本文所提供的药物制剂接触。
[0233] 在一些实施方案中，本文提供一种包含本文所提供的药物制剂的剂型(例如口服剂型，诸如片剂和胶囊)，所述药物制剂可抑制LSD1活性并且因此适合用于治疗与LSD1的活性相关的疾病和病症。本公开提供通过向需要此类治疗的个体施用包含本文所提供的药物制剂的剂型(例如口服剂型，诸如片剂和胶囊)来治疗个体(例如患者)的LSD1-相关或介导的疾病或病症的方法。本公开还提供一种包含如本文所描述用于治疗LSD1-相关或介导的疾病或病症的药物制剂的剂型(例如口服剂型，诸如片剂和胶囊)。还提供包含如本文所描述的药物制剂的剂型(例如口服剂型，诸如片剂及胶囊)在制造用于治疗LSD1-相关或介导的疾病或病症的药剂中的用途。
[0234] 在一些实施方案中，本文提供一种抑制LSD1的方法，其中所述方法包括：使LSD1与包含本文所提供的药物制剂的剂型(例如口服剂型，诸如片剂和胶囊)接触。
[0235] LSD1-相关或介导的疾病是指其中LSD1发挥作用或其中疾病或疾患与LSD1的表达或活性有关的任何疾病或疾患。LSD1-相关的疾病可包括与LSD1的表达或活性，包括过表达和/或异常活性水平直接或间接相关的任何疾病、病症或疾患。可通过将正常、健康组织或细胞中的活性水平与患病细胞中的活性水平相比较来确定异常活性水平。LSD1-相关的疾病还可包括可通过调节LSD1活性来预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，疾病的特征为LSD1的异常活性或表达(例如过表达)。在一些实施方案中，疾病的特征为突变的LSD1。LSD1相关疾病还可指其中调节LSD1的表达或活性有益的任何疾病、病症或疾患。因此，可使用本公开的甲苯磺酸盐来治疗LSD1已知在其中发挥作用的疾病和疾患或减轻其严重程度。
[0236] 使用本公开的甲苯磺酸盐可治疗的疾病和疾患大体上包括癌症、炎症、自体免疫疾病、病毒诱导的发病机理、β-血红蛋白病(β-globinopathy)以及与LSD1活性相关的其他疾病。
[0238] 示例性血液癌包括淋巴瘤和白血病，诸如急性成淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(包括复发或难治性NHL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、骨髓增殖性疾病(例如原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET))、骨髓发育不良综合征(MDS)以及多发性骨髓瘤。
[0239] 示例性肉瘤包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、错构瘤以及畸胎瘤。
[0240] 示例性肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、支气管癌瘤(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌瘤)、肺泡(细支气管)癌瘤、支气管腺瘤、软骨瘤性错构瘤以及间皮瘤。
[0241] 示例性胃肠癌包括食道癌(鳞状细胞癌瘤、腺癌瘤、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌瘤、胰岛素瘤、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤肿瘤、vip瘤(vipoma))、小肠癌(腺癌瘤、淋巴瘤、类癌瘤肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌瘤、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)以及结肠直肠癌。
[0242] 示例性泌尿生殖道癌包括肾癌(腺癌瘤、威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor)[肾母细胞瘤])、膀胱和尿道癌(鳞状细胞癌瘤、移行细胞癌瘤、腺癌瘤)、前列腺癌(腺癌瘤、肉瘤)以及睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚性癌瘤、畸胎癌瘤、绒毛膜癌瘤、肉瘤、间质细胞癌瘤、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)。
[0243] 示例性肝癌包括肝细胞瘤(肝细胞癌瘤)、胆管癌瘤、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤以及血管瘤。
[0244] 示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤以及巨细胞肿瘤。
[0245] 示例性神经系统癌症包括颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质过多)、脑癌(星形细胞瘤、髓母细胞瘤(meduoblastoma)、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、寡树突神经胶质细胞瘤、许旺氏细胞瘤(schwannoma)、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)和脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)以及成神经细胞瘤和莱尔米特-杜洛斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
[0246] 示例性妇科癌症包括子宫癌(子宫内膜癌瘤)、宫颈癌(宫颈癌瘤、肿瘤前宫颈发育异常)、卵巢癌(卵巢癌瘤(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤)、颗粒状膜鞘细胞肿瘤、塞托利-莱迪希细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌瘤、上皮内癌瘤、腺癌瘤、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(透明细胞癌瘤、鳞状细胞癌瘤、葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)以及输卵管癌(癌瘤)。
[0247] 示例性皮肤癌包括黑素瘤、基底细胞癌瘤、鳞状细胞癌瘤、卡波西氏肉瘤、痣发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤以及瘢痕瘤。
[0249] 本公开的甲苯磺酸盐可进一步用于治疗遗传性病症，诸如考登综合征(Cowden syndrome)以及班纳扬-宗阿那综合征(Bannayan-Zonana syndrome)。
[0250] 本公开的甲苯磺酸盐可进一步用于治疗病毒性疾病，诸如单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒、B型肝炎病毒(HBV)以及腺病毒。
[0251] 本公开的甲苯磺酸盐可进一步用于治疗β-血红蛋白病，包括例如β-地中海贫血和镰状细胞贫血症。
[0252] 在一些实施方案中，本公开的盐可适合用于预防所述疾病或降低其发展的风险；例如预防或降低可能易患所述疾病、疾患或病症但尚末经历或展现所述疾病的病变或症状的个体发展所述疾病、疾患或病症的风险。
[0253] 实施例
[0254] 实施例1.赋形剂相容性
[0255] 进行此研究以测定化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I与各种口腔固体剂型赋形剂的组合的稳定性。在杂质型态方面所观测到的变化(通过HPLC分析)暗示化学不相容性。将掺混物的数据与对照样品(单独化合物1二-甲苯磺酸盐)相比较以评估各赋形剂相对于单独化合物1二-甲苯磺酸盐的效果。
[0256] 如下制备掺混物：将组分一起过筛；然后称取等分试样进行稳定性测试。最初将二元掺混样品在加速条件(50℃/干燥、50℃/75％RH)下储存于开口玻璃小瓶中，并且通过HPLC进行分析以测定原料药在每种赋形剂存在下降解的潜能。基于这些结果，制备额外的二元和三元混合物并且在40℃/干燥和40℃/75％RH下施加应力。在每种条件下包括对照(化合物1二-甲苯磺酸盐单独)的分析以便比较。
[0257] 研究中包括以下赋形剂(和其相应功能)：微晶纤维素(MCC)-稀释剂、单水合乳糖-稀释剂、Prosolve(MCC/胶态二氧化硅)-稀释剂、富马酸-pH调节剂、柠檬酸-pH调节剂、甘露糖醇-稀释剂、预胶凝淀粉(淀粉1500)-稀释剂/崩解剂/粘合剂、硬脂酸镁-润滑剂、硬脂酰基富马酸钠-润滑剂、硬脂酸-润滑剂、胶态二氧化硅-助流剂、聚乙烯吡咯烷酮-粘合剂、交联羧甲基纤维素钠-崩解剂、交联聚维酮-崩解剂以及淀粉乙醇酸钠-崩解剂。
[0258] 表6中列出了材料。按所需赋形剂与药物比率(参见下表7)如下掺混化合物1二-甲苯磺酸盐：称取每种材料，用刮铲混合于小瓶中，并且用18目筛将混合物过筛5次。包括对照样品以便与掺混物相比较。将约4mg重量当量的化合物1二-甲苯磺酸盐添加至每个玻璃小瓶中并且最初设定在50℃/干燥(<20％RH)和50℃/75％RH下。基于1周之后50℃下的结果；将额外的他样品设定在40℃/干燥和40℃/75％RH下。额外的样品包括化合物1二-甲苯磺酸盐/乳糖/富马酸或单水合柠檬酸情况下的三元混合物。在多个乳糖与富马酸比率下测试乳糖/富马酸组合。通过使用饱和氯化钠水溶液(在封闭腔室内部)来维持75％RH的腔室。使用湿度计(VWR牌)来验证75％RH腔室的湿度。在50℃下1周以及在40℃下1和2周(在两种温度下均在低和高RH下)之后通过HPLC测试样品。还测量样品在20℃下在封闭小瓶中的数据。
[0259] 表6.材料
[0260]材料 供应商/等级 概要
单水合乳糖 Formost/316 NF
微晶纤维素 FMC/PH102 NF
淀粉1500 Colorcon USP/NF
Prosolve JRS-90 USP/NF
淀粉乙醇酸钠 JRS USP/NF
交联羧甲基纤维素钠 FMC/711 NF
聚乙烯吡咯烷酮 BASF USP
交联聚维酮 ISP/XL NF
胶态二氧化硅 Cabot/M5P USP/NF
硬脂酸镁 Spectrum NF
硬脂基富马酸钠 JRS NF
硬脂酸 Spectrum NF
单水合柠檬酸 Spectrum USP
甘露糖醇 Roquette 200SD USP
富马酸 Spectrum NF
单水合乳糖 Formost/316 NF
微晶纤维素 FMC/PH102 NF
淀粉1500 Colorcon USP/NF
Prosolve JRS-90 USP/NF
淀粉乙醇酸钠 JRS USP/NF
交联羧甲基纤维素钠 FMC/711 NF
聚乙烯吡咯烷酮 BASF USP
交联聚维酮 ISP/XL NF
胶态二氧化硅 Cabot/M5P USP/NF
硬脂酸镁 Spectrum NF
硬脂基富马酸钠 JRS NF
硬脂酸 Spectrum NF
单水合柠檬酸 Spectrum USP
甘露糖醇 Roquette 200SD USP
富马酸 Spectrum NF
[0261] 表7.重量比
[0262]
[0263]
[0264] *将化合物1二-甲苯磺酸盐/硬脂酸单独添加至每个小瓶中。
[0265] 在85％H2O(0.1％TFA)/15％乙腈中稀释至4mL，超声处理5分钟并且过滤(0.45μm Acrodisc GHP)之后，使用下文描述的方法通过HPLC分析样品。在每个稳定性站将每一样品进行一次注射。对稳定性样品进行两种方法：基于UV的HPLC法和对一种杂质(化合物2)进行的质谱分析HPLC法。化合物2是指1-((4-(氨基甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸，它具有以下结构：
[0266]
[0267] 据信化合物2是通过化合物1在胺-环丙基键联处裂解而形成。
[0268] UV HPLC法-仪器：Agilent 1260 HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6x150mm；流动相A：水(0.1％TFA)；流动相B：乙腈(0.1％TFA)；流速：1.0mL/min；注射体积：10μL；UV检测214nm；柱温度：30℃；运行时间：33min；样品浓度：1.0mg/ml，呈盐形式；阈值：0.1％；梯度程序：
[0269]时间 A％ B％
0 98 2
5 85 15
15 60 40
25 5 95
28 5 95
28.3 98 2
33 98 2
0 98 2
5 85 15
15 60 40
25 5 95
28 5 95
28.3 98 2
33 98 2
[0270] 表8、9、10以及11中列出了随赋形剂和储存条件而变的化合物1二-甲苯磺酸盐降解(根据峰面积％)。使用加速储存(50℃，40℃)条件来鉴定潜在药物-赋形剂相互作用。此研究中所用的原料药具有通过UV HPLC法分析约0.3-0.4％的初始总杂质水平和约0.3％的化合物2。可通过质谱分析HPLC法来测定化合物2。
[0271] 对于所有赋形剂掺混物，在50℃/干燥(<20％RH)下储存1周之后，降解水平(对于除化合物2外的杂质来说，基于UV HPLC法)大于1％。在50℃/75％RH(表8)下，某些样品相对于低RH显示较高降解速率，而其他则较低。乳糖和对照(单独化合物1二-甲苯磺酸盐)相较于50℃/干燥在50℃/75％RH下似乎显示较低速率。对于乳糖，降解水平从50℃/干燥下的1.4％降至50℃/75％RH下的0.1％。然而，对于50℃/75％下的淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁以及硬脂酰基富马酸钠样品，杂质水平相对于50℃/干燥的样品有所增加。
[0272] 在50℃/干燥下，对于各种赋形剂掺混物与对照(单独化合物1二-甲苯磺酸盐)来说，化合物2的水平通常超过2％。对于大多数样品，化合物2水平在75％RH下相对于低RH有所增加。基于在50℃下观测到的总降解水平，将研究扩大至包括若干额外的赋形剂并且将温度降至40℃。通过包括诸如富马酸和柠檬酸等酸性赋形剂来研究赋形剂pH值的影响。另外，用富马酸、乳糖以及化合物1二-甲苯磺酸盐制备三元掺混物以测定添加酸性赋形剂是否会在乳糖存在下降低降解速率。
[0273] 表10(UV法)和11(化合物2％MS法)中更出了在40℃/干燥和40℃/75％RH下测试的样品所获得的结果。UV HPLC法的这些数据显示类似于50℃数据集的趋势，其中对照和乳糖掺混物相较于干燥储存在较高RH下显示较佳的稳定性。许多其他赋形剂(即淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、硬脂酸镁、硬脂酰基富马酸钠、单水合柠檬酸)在高RH下显示增加的降解。通过两种分析方法硬脂酸镁掺混物在40℃/75％RH下显示极高反应速率。酸性赋形剂(富马酸、柠檬酸)存在下的掺混物在干燥RH下显示最低降解水平。此外，乳糖/富马酸/和化合物1二-甲苯磺酸盐情况下的三元掺混物相较于仅存在乳糖的掺混物在干燥RH下显示较低降解水平。三元掺混物也似乎在40℃下显示较小的湿度影响。
[0274] 化合物2百分比在40℃/干燥和40℃/75％RH下的结果表明当与其他杂质的从UV HPLC法获得的结果相比较时此杂质的水平为显著的。对于单独化合物1二-甲苯磺酸盐，在40℃/干燥下2周和40℃/75％RH下2周之后观测到的化合物2的水平分别为3.4％和1.9％。
虽然在乳糖存在下的掺混物显示比单独化合物1二-甲苯磺酸盐高的水平，但在富马酸和柠檬酸存在下的掺混物在高湿度与低湿度下显示较低的化合物2水平。此外，乳糖/富马酸/化合物1二-甲苯磺酸盐情况下的三元掺混物显示与纯乳糖情况下相比显著更低的水平。包括富马酸似乎产生类似于单独化合物1二-甲苯磺酸盐情况下所观测的化合物2水平。在40℃/
75％RH下2周之后，乳糖/富马酸/化合物1二-甲苯磺酸盐三元掺混物显示1.5-1.9％的化合物2，而单独化合物1二-甲苯磺酸盐显示1.9％。
虽然在乳糖存在下的掺混物显示比单独化合物1二-甲苯磺酸盐高的水平，但在富马酸和柠檬酸存在下的掺混物在高湿度与低湿度下显示较低的化合物2水平。此外，乳糖/富马酸/化合物1二-甲苯磺酸盐情况下的三元掺混物显示与纯乳糖情况下相比显著更低的水平。包括富马酸似乎产生类似于单独化合物1二-甲苯磺酸盐情况下所观测的化合物2水平。在40℃/
75％RH下2周之后，乳糖/富马酸/化合物1二-甲苯磺酸盐三元掺混物显示1.5-1.9％的化合物2，而单独化合物1二-甲苯磺酸盐显示1.9％。
[0275] 基于这些观测，将富马酸添加至基于乳糖的制剂显示降低的降解速率；水平低至5％的富马酸显示显著益处。
[0276] 还在20℃下2周之后获得两种分析方法的数据。当与40℃数据相比较时降解水平显著较低。当与其他稀释剂(即微晶纤维素、淀粉1500、Prosolv)相比较时，乳糖显示较低变化水平。在40℃下观测时，当与其他润滑剂相比较时，硬脂酸镁产生更高降解水平。
[0277] 表8.在50℃/干燥、50℃/75％RH下随赋形剂而变的化合物1二-甲苯磺酸盐降解(UV法).
[0278]
[0279] 表9.在50℃/干燥、50℃/75％RH下随赋形剂而变的化合物1二-甲苯磺酸盐降解(化合物2％).
[0280]
[0281]
[0282] 表10.在40℃/干燥、40℃/75％RH下随赋形剂而变的化合物1二-甲苯磺酸盐降解(UV法)
[0283]
[0284] 表11.在40℃/干燥、40℃/75％RH下随赋形剂而变的化合物1二-甲苯磺酸盐降解(化合物2％).
[0285]
[0286]
[0287] 表12. 20℃下的化合物1二-甲苯磺酸盐相容性.
[0288]
[0289]
[0290] 化合物1二-甲苯磺酸盐作为单独化合物1二-甲苯磺酸盐与常见赋形剂存在下的掺混物两者在40℃(低RH及高RH)下储存之后均显示杂质型态方面的变化，从而显示在广泛范围的赋形剂情况下的降解。虽然通过UV HPLC法观测到单独化合物1二-甲苯磺酸盐在40℃/75％(2周)下为相对稳定的，但通过MS HPLC法检测到增加的化合物2水平。
[0291] 在40℃/75％RH下，主要降解与化合物2的形成有关。此外，与在40℃/干燥下相比，在40℃/75％RH下，单独化合物1二-甲苯磺酸盐更稳定；对于与单水合乳糖掺混的化合物1二-甲苯磺酸盐来说此观测也成立。与乳糖的掺混物当与诸如微晶纤维素和淀粉1500等其他常见稀释剂相比较时显示较低变化水平。在40℃下，在存在所选赋形剂、尤其富马酸的情况下杂质含量较低。与仅存在乳糖的二元掺混物相比，乳糖/富马酸/化合物1二-甲苯磺酸盐情况下的三元混合物更稳定。
[0292] 实施例2.稳定性研究
[0293] 进行以下研究以测定化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的1mg片剂在各种温度和湿度条件下的化学稳定性。使用直接压制法来制备掺混物，然后以1mg剂量强度对其进行压制。掺混物由化合物1二-甲苯磺酸盐(API)、单水合乳糖(Fast Flo)加上/不加上富马酸和硬脂酰基富马酸钠组成。将本研究的片剂包装于HDPE瓶(感应密封)中并且储存在5℃、25℃/
60％RH和40℃/75％RH下；通过两种HPLC法进行分析(对于UV可检测杂质，并且化合物2％使用基于MS的HPLC法)。表13中以百分比和mg/片的形式列出了片剂配方。
60％RH和40℃/75％RH下；通过两种HPLC法进行分析(对于UV可检测杂质，并且化合物2％使用基于MS的HPLC法)。表13中以百分比和mg/片的形式列出了片剂配方。
[0294] 表13. 1mg片剂批次1和2的组成(2.0mg呈盐形式的化合物1等效于1.0mg呈游离碱形式的化合物1)
[0295]
[0296] 制备两个批次的片剂。制备1mg片剂的程序如下：
[0297]
[0298]
[0299] API＝化合物1二-甲苯磺酸盐
[0300] 使用Turbula掺混器进行掺混并且使用具有7/32英寸圆形工具的Globe Pharma迷你压缩机进行片剂压制。下面列出了赋形剂信息：
[0301]材料 供应商/等级 概要
单水合乳糖 Formost/316 NF
富马酸 Spectrum NF
硬脂酰基富马酸钠 JRS NF
化合物1二-甲苯磺酸盐 INCYTE 不适用
单水合乳糖 Formost/316 NF
富马酸 Spectrum NF
硬脂酰基富马酸钠 JRS NF
化合物1二-甲苯磺酸盐 INCYTE 不适用
[0302] 对于批次2，用Quadro Comill对富马酸进行研磨处理。使材料在2500RPM下穿过筛网032R和018R(每种筛孔尺寸经过一次)。
[0303] 使用USP设备II获得溶解数据：50RPM，水pH 2作为介质，500mL体积，并且在37℃下。下表中提供了批次2(含有富马酸)的溶解数据。
[0304] 表14.含有富马酸的片剂的溶解
[0305]时间 溶解％
5min 68
15min 91
30min 98
45min 99
5min 68
15min 91
30min 98
45min 99
[0306] 将片剂包装(25个片剂/瓶)于40cc HDPE瓶中并且感应密封。将瓶储存在5℃、25℃/60％RH以及40℃/75％RH下。
[0307] 在85％H2O(0.1％TFA)/15％乙腈中稀释(4个片剂于20mL中)，超声处理10分钟并且过滤(0.45μm Acrodisc GHP)之后，使用下文所描述的方法通过HPLC分析片剂。在每个稳定性站将每一样品进行两次注射。对稳定性样品进行两种方法：基于UV的HPLC法(用于分析，相关物质)和对一种杂质(化合物2)进行的质谱分析HPLC法。在与用于分析测定的基于UV的HPLC方法相同的理论浓度下用API制备标准物。
[0308] UV HPLC法-仪器：Agilent 1260 HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6x150mm；流动相A：水(0.1％TFA)；流动相B：乙腈(0.1％TFA)；流速：1.0mL/min；注射体积：25μL；UV检测214nm；柱温度：30℃；运行时间：33min；阈值：0.1％；梯度程序：
[0309]时间 A％ B％
0 98 2
5 85 15
15 60 40
25 5 95
28 5 95
28.3 98 2
33 98 2
0 98 2
5 85 15
15 60 40
25 5 95
28 5 95
28.3 98 2
33 98 2
[0310] 列出了随2周之后的储存条件而变的1mg片剂稳定性(表15)。此研究中所用的原料药批次具有通过UV HPLC法分析约0.3-0.4％的初始总杂质含量和约0.3％的化合物2。对粉末掺混物的实施例1赋形剂相容性研究显示添加富马酸在API情况下的二元混合物与API/单水合乳糖情况下的三元混合物两者中的显著保护作用。
[0311] 1mg片剂的稳定性显示储存温度的强影响和富马酸的影响。批次1不含富马酸，而批次2含有10％富马酸。在40℃/75％RH下2周之后，批次1和2的分析值分别为42.9％和77.5％。对于批次1(不含富马酸)，化合物2的百分比增加至超过50％，而批次2显示20％化合物2，指示富马酸的保护作用。UV可检测杂质显示类似倾向，其中批次2显示改善的稳定性。
[0312] 在25℃/60％RH下2周之后，批次2也观测到改善的稳定性。对于批次1(没有富马酸)，化合物2的水平当与批次2(1.8％)相比较时显著更大(4.6％)。
[0313] 在5℃下(2周)，就分析UV可检测杂质和化合物2的百分比来说，两种制剂关于化学降解似乎为相对稳定的。
[0314] 表15. 1mg片剂于HDPE瓶中的稳定性
[0315]
[0316] 批次1(不含富马酸)，批次2(含10％富马酸)
[0317] 在存在和不存在富马酸的情况下由基于单水合乳糖的制剂压制化合物1二-甲苯磺酸盐片剂(1mg游离碱剂量强度)。实施例1赋形剂相容性研究已表明含有乳糖和富马酸的API掺混物比仅存在乳糖的掺混物更稳定。用表13中所列的组成压制两种片剂制剂并且包装于40cc HDPE瓶中。两种制剂均含有作为稀释剂的单水合乳糖和作为润滑剂的硬脂酰基富马酸钠。含有10％富马酸的批次2在25℃/60％RH与40℃/75％RH下2周之后显示显著较低的降解速率，指示制剂中具有富马酸的优点。
[0318] 实施例3.用化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI制备的片剂
[0319] 用以下组成制备化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI的片剂。
[0320] 表16. 1mg片剂的组成
[0321] 组成％ mg/片
化合物1二-甲苯磺酸盐 2.58 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.46 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酰基富马酸钠NF 2.0 1.6
100.0 80.0
化合物1二-甲苯磺酸盐 2.58 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.46 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酰基富马酸钠NF 2.0 1.6
100.0 80.0
[0322] (2.0mg呈盐形式的化合物1等效于1.0mg呈游离碱形式的化合物1)
[0323] 用于制备片剂的程序如下。
[0324]
[0325] 使用与实施例2中类似的程序来进行片剂稳定性研究并且结果如下。
[0326] 表17.在5℃、25℃/60％RH下1个月的片剂稳定性
[0327]
[0328] 实施例4.使用化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI的湿式造粒方法
[0329] 还可根据以下湿式造粒方法来制备本文所描述的片剂。在叶轮叶片和斩切叶片(chopper blade)随着添加水而转动的情况下在高剪切造粒机中进行湿式造粒。控制水量以防止过度润湿。可将润湿颗粒在静态烘箱或流体床干燥器中干燥。该过程是为形成良好分布的单水合乳糖与富马酸混合物而进行。下表19示出了使用湿式造粒方法制备的片剂组合物。表18中列出了根据以下方法(湿式造粒方法)制备的制剂A和类似于表16中的片剂的组合物的稳定性数据。使用湿式造粒方法制备的片剂在储存1个月之后观测到降低的化合物2水平。表20中示出了根据以下方法制备的制剂B的稳定性数据。
[0330]
[0331]
[0332] API＝化合物1二-甲苯磺酸盐
[0333] 表18.制剂A在5℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH下1个月的片剂稳定性
[0334]
[0335] 表19.片剂组成
[0336]制剂A 组成％ mg/片
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酰基富马酸钠NF 2.0 1.6
100.0 80.0
制剂B 组成％ mg/片
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酸NF 1.5 1.2
胶态二氧化硅NF 0.5 0.4
100.0 80
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酰基富马酸钠NF 2.0 1.6
100.0 80.0
制剂B 组成％ mg/片
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酸NF 1.5 1.2
胶态二氧化硅NF 0.5 0.4
100.0 80
[0337] 表20.制剂B在5℃、25℃/60％RH、40℃/75％RH下的片剂稳定性
[0338]
[0339] 实施例5.用化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI制备的胶囊制剂
[0340] 用表21中所列的组成根据以下方法步骤和实施例4中所描述的湿式造粒方法来制备胶囊制剂。在40cc HDPE瓶中在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存3个月之后测定稳定性。表22中的稳定性结果显示降低的化合物2水平。
[0341]
[0342] 表21.化合物1胶囊制剂：1mg
[0343] 组成％ mg/胶囊
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酸NF 1.5 1.2
胶态二氧化硅NF 0.5 0.4
100.0 80
化合物1二-甲苯磺酸盐，形式HI 2.5 2.0
单水合乳糖Fast Flo NF 85.5 68.4
富马酸NF 10.0 8.0
硬脂酸NF 1.5 1.2
胶态二氧化硅NF 0.5 0.4
100.0 80
[0344] 表22.在25℃/60％RH、40℃/75％RH下3个月的胶囊稳定性
[0345]
[0346] 实施例6.
[0347] 1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)(化合物1二-甲苯磺酸盐)的合成
[0348] 流程1.
[0349]
[0350]
[0351] 步骤1. 4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(2)的合成：
[0352]
[0353] 在-78℃下向N,N-二异丙胺(165.0mL，1180mmol)于THF中的溶液中添加2.5M正丁基锂己烷溶液(0.46L，1150mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，并且升温至0℃持续20分钟。
[0354] 在-78℃下将上文所制备的LDA溶液添加至含有含4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(200.0g，822.03mmol)的THF(2.4L)的烧瓶中。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后历时1小时升温至-40℃。将反应混合物再冷却至-78℃，然后逐滴添加氯甲基甲醚(93.6mL，1230mmol)。将混合物搅拌2.5小时，允许反应物达到室温。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取(2x1.5L)。用水和盐水洗涤合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状产物(2)。未进一步纯化(定量产率)就将残余物用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85(d,J＝13.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),3.31(s,3H),3.02–
2.90(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.40-1.46(m,11H)。
2.90(m,2H),2.13–2.03(m,2H),1.40-1.46(m,11H)。
[0355] 步骤2. 4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3)的合成
[0356]
[0357] 向配备有用于机械搅拌的搅拌轴、热电偶、N2入口、加料管以及用于压力释放的黄色盖帽的干燥的22L 5-颈圆底烧瓶中装入3225mL无水THF。使用干冰/IPA浴槽将溶液冷却至-15℃并且直接从售货瓶(vender bottle)经由套管向反应器中装入1.0M四氢铝酸锂THF溶液(1180mL，1180mmol)(额外的LAH用于根据NMR存在于基质中的EtOAc)。允许混合物升温至-5℃。制备4-(甲氧基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯(429.50g，1494.7mmol)于THF(4000mL)中的溶液并且转移至12L圆底烧瓶中。使用正N2压力经由加料管(如塑料套管)递送溶液来将酯缓慢添加至LAH溶液中。在添加期间通过调节添加速率保持内部温度低于8℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。
[0358] 使用1.0N NaOH水溶液(260mL)淬灭反应混合物。在N2下缓慢添加初始的21mL。在此部分淬灭期间观测到剧烈H2逸出和温度增加。不允许温度升至高于8℃。固体开始形成并且可更快速地进行水溶液添加而不会有显著气体逸出和温度增加。总淬灭时间为20分钟。允许混合物搅拌15分钟以分解固体。添加硅藻土(500g)并且搅拌45分钟。过滤混合物。用乙酸乙酯(EtOAc)(2000mL)洗涤滤饼。将滤液添加至分离漏斗中并且分配于EtOAc(6000mL)与水(1000mL)之间。将各层缓慢分离。观测到一些乳液。通过Biotage(0-30％EtOAc/己烷)纯化材料以得到纯产物(3)(369.5g，95.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(s,2H),3.45(d,J＝2.3Hz,1H),3.41–3.32(m,7H),2.33(s,2H),1.55–1.42(m,13H)。
[0359] 步骤3.[4-(甲氧基甲基)哌啶-基]甲醇盐酸盐(4)的合成：
[0360]
[0361] 在0℃下向4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.70g，438.42mmol)于DCM(0.667L)中的溶液中添加4.0M HCl二噁烷溶液(0.767mL，3070mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物提供纯产物(4)(77.0g，89.8％)。
C24H18ClNO2的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：196.1；实验值196.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),3.31–3.18(m,7H),2.98(d,J＝6.0Hz,4H),1.61–1.53(m,4H)。
C24H18ClNO2的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：196.1；实验值196.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),3.31–3.18(m,7H),2.98(d,J＝6.0Hz,4H),1.61–1.53(m,4H)。
[0362] 步骤4.环丁烷-1,1-二甲酸二苯甲酯(5b)的合成：
[0363]
[0364] 在0℃下向1,1-环丁烷二甲酸(50.00g，346.9mmol)于DMF(180mL)中的溶液中添加三甲胺(102mL，728mmol)(在添加期间保持温度低于15℃)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加苯甲基溴(144mL，1210mmol)(保持温度低于30℃)。在10分钟之后，移去冰浴。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
[0365] 向反应混合物中添加水(300mL)。将混合物分配于DCM(300mL)与水溶液之间。将有机物用1.0N HCl溶液(200mL)、10％NaHCO3溶液(200mL)以及盐水(200mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并浓缩，得到粗物质(5b)(111.10g)，所述粗物质用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.24(m,10H),5.17(s,4H),2.64–2.55(t,J＝8.0Hz,4H),2.02(p,J＝8.0Hz,2H)。
[0366] 步骤5. 1-甲酰环丁烷甲酸苯甲酯(5)的合成：
[0367]
[0368] 在-75℃下向环丁烷-1,1-二甲酸二苯甲酯(30.00g，92.49mmol)于DCM(200.00mL)中的溶液中逐滴添加1.0M氢化二异丁基铝的DCM溶液(185mL)。温度控制在-70℃与-60℃之间。将反应混合物在-75℃下搅拌1小时。
[0369] 缓慢添加1.0M氯化氢水溶液(200.0mL)来中止反应。将所得混合物升温至室温并且再搅拌30分钟。将混合物分配于DCM与水溶液之间。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩得到粗产物。Biotage(0-10％EtOAc/己烷)得到纯产物(5)11.6g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),7.37(p,J＝4.3Hz,5H),5.25(s,2H),2.51(t,J＝8.0Hz,4H),2.11–1.89(p,J＝8.0Hz,2H)。
[0370] 步骤6. 1-((4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸苯甲酯(6)的合成：
[0371]
[0372] 在室温下向[4-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]甲醇盐酸盐(10.8g，55.4mmol)和1-甲酰环丁烷甲酸苯甲酯(14.40g，52.78mmol)于DCM(300mL)中的溶液中添加三甲胺(18.4mL，132mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在水浴存在下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(22.4g，106mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。
[0373] 向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液(200mL)。将混合物分配于DCM与NaHCO3溶液之间。干燥有机物并浓缩以提供油状粗产物。Biotage(EtOAc/己烷：0-45％)得到纯产物(6)(16.6g，87％)。C21H31NO4的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：362.2；实验值362.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.47–7.30(m,5H),5.16(s,2H),3.38(s,2H),3.30(s,3H),3.24(s,2H),2.71(s,2H),2.43(ddd,J＝12.1,9.4,7.2Hz,2H),2.36–2.28(m,4H),2.09–1.82(m,4H),1.39–1.31(m,4H)。
[0374] 步骤7. 1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(7)的合成：
[0375]
[0376] 历时一小时向草酰氯(226mL，339g，2.67摩尔)于二氯甲烷(1.1L)中的溶液中添加二甲亚砜(378mL，416g，5.32摩尔)于二氯甲烷(500mL)中的溶液，同时维持内部温度低于-55℃。在-50℃下搅拌30分钟之后，历时45分钟添加1-((4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-
1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸苯甲酯(475g，1.315mol)于二氯甲烷(1.1L)中的溶液，维持内部温度低于-50℃。在-50℃下搅拌30分钟之后，添加三乙胺(1480mL，10.62摩尔)。在添加期间使反应温度升至15℃。在搅拌20分钟之后，添加冰冷的水(5L)并且分离各层。用水(2L)和
10％碳酸氢钠(6.2L)洗涤有机层。用二氯甲烷(3.5L)再萃取各水层。在减压下浓缩合并的有机层。将粗产物经硅胶(5kg)纯化，用梯度0至100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到呈无色油状的化合物(7)(402g，85％产率，98％纯度)。C21H29NO4的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：361.2；实验值361.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.47(s,1H),7.47–7.33(m,5H),5.16(s,2H),3.38(s,
2H),3.26(s,3H),2.67(s,2H),2.54–2.38(m,4H),2.16–1.93(m,4H),1.91–1.78(m,4H),
1.38(ddd,J＝13.9,10.3,4.0Hz,2H)。
1-基)甲基)环丁烷-1-甲酸苯甲酯(475g，1.315mol)于二氯甲烷(1.1L)中的溶液，维持内部温度低于-50℃。在-50℃下搅拌30分钟之后，添加三乙胺(1480mL，10.62摩尔)。在添加期间使反应温度升至15℃。在搅拌20分钟之后，添加冰冷的水(5L)并且分离各层。用水(2L)和
10％碳酸氢钠(6.2L)洗涤有机层。用二氯甲烷(3.5L)再萃取各水层。在减压下浓缩合并的有机层。将粗产物经硅胶(5kg)纯化，用梯度0至100％的乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到呈无色油状的化合物(7)(402g，85％产率，98％纯度)。C21H29NO4的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：361.2；实验值361.2。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ9.47(s,1H),7.47–7.33(m,5H),5.16(s,2H),3.38(s,
2H),3.26(s,3H),2.67(s,2H),2.54–2.38(m,4H),2.16–1.93(m,4H),1.91–1.78(m,4H),
1.38(ddd,J＝13.9,10.3,4.0Hz,2H)。
[0377] 步骤8. 1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(9)和1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(10)的合成：
[0378]
[0379] 将1-{[4-甲酰基-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(7)(136.10g，378.62mmol)与(1R,2S)-2-苯基环丙胺(8)(61.0g，458.0mmol)混合于二氯甲烷(1225mL)中。然后在40℃的浴温下真空浓缩混合物。将油性残余物再溶解于二氯甲烷(1225mL)中。然后在40℃的浴温下真空浓缩溶液。在pH 10下通过LC-MS证实形成亚胺。
[0380] 将残余物溶解于二氯甲烷(1225mL)中，添加乙酸(45.1mL，793.0mmol)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(79.4g，793.0mmol)。将混合物搅拌1.5小时。HPLC指示反应完成。添加二氯甲烷(1225mL)以稀释反应物。向混合物中添加7％碳酸氢钠水溶液(2449.6g)，将混合物搅拌30分钟并且收集DCM相。用7％碳酸氢钠水溶液(2449.6g)洗涤有机相，然后真空浓缩至约1300-1500mL体积，并且直接用于下一步骤。
[0381] 向以上溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(180.0g，377.63mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加7％碳酸氢钠水溶液并且搅拌30分钟之后，收集有机相，经MgSO4干燥并浓缩。通过Biotage(0-20％乙酸乙酯/己烷，通过茴香醛作为着色剂来检验)纯化残余物，得到化合物(10)(190.0g，87.2％)。化合物(9)：C30H40N2O3的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：477.3；实验值477.3。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49–7.23(m,8H),7.18(d,J＝7.3Hz,2H),5.23(s,2H),3.56(s,2H),3.34(s,3H),3.23(s,2H),3.16(s,3H),3.01(s,2H),2.48(dt,J＝
11.2,8.1Hz,3H),2.17–1.93(m,4H),1.55–1.49(m,5H),1.37(q,J＝7.2Hz,1H)。化合物(10)：C35H48N2O5的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：577.3；实验值577.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ
7.46–7.23(m,8H),7.15(dd,J＝28.9,7.3Hz,2H),5.15(s,2H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H),
3.31–3.07(m,5H),2.78–2.67(m,3H),2.43(dd,J＝11.1,5.8Hz,4H),2.26(ddd,J＝24.0,
11.7,4.7Hz,4H),2.08–1.95(m,4H),1.86(p,J＝7.3,6.6Hz,2H),1.55–1.44(m,1H),1.44–
1.28(m,13H),1.21(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H)。
11.2,8.1Hz,3H),2.17–1.93(m,4H),1.55–1.49(m,5H),1.37(q,J＝7.2Hz,1H)。化合物(10)：C35H48N2O5的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：577.3；实验值577.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ
7.46–7.23(m,8H),7.15(dd,J＝28.9,7.3Hz,2H),5.15(s,2H),3.44(d,J＝14.5Hz,1H),
3.31–3.07(m,5H),2.78–2.67(m,3H),2.43(dd,J＝11.1,5.8Hz,4H),2.26(ddd,J＝24.0,
11.7,4.7Hz,4H),2.08–1.95(m,4H),1.86(p,J＝7.3,6.6Hz,2H),1.55–1.44(m,1H),1.44–
1.28(m,13H),1.21(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H)。
[0382] 还可如下纯化化合物(10)：使化合物(10)与L-酒石酸在存在异丙醇、甲醇以及正庚烷的情况下反应以形成化合物(10)L-酒石酸盐，并且使化合物(10)L-酒石酸盐与NaHCO3在二氯甲烷中反应以提供纯化的化合物(10)。以下描述对应盐形成和中和程序。
[0383] 将粗化合物10和2-丙醇在15-30℃下搅拌约15分钟直到获得溶液。将L-酒石酸和甲醇在15-30℃下搅拌约1小时直到获得溶液。然后将L-酒石酸溶液添加至粗化合物10的溶液中并且将反应混合物在15-30℃下搅拌约1小时。然后将正庚烷添加至反应混合物中并且将所得混合物在15-30℃下搅拌约1小时。过滤反应混合物并且用正庚烷洗涤湿滤饼并干燥以提供化合物10的对应L-酒石酸盐。
[0384] 在周围温度下将二氯甲烷(DCM)和化合物10的L-酒石酸盐装入反应器，并且将NaHCO3水溶液装入反应器，同时维持反应混合物不超过30℃。将反应混合物在15-30℃下搅拌约30分钟并且分离各相。在减压下浓缩有机相直到蒸馏停止。然后将蒸馏残余物用乙醇(EtOH)处理并且未进一步纯化就将所得化合物10于乙醇(EtOH)中的溶液直接用于后续反应。
[0385] 步骤9. 1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(11)的合成：
[0386]
[0387] 将1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸苯甲酯(10)(449.10g，778.65mmol)溶解于乙醇(1570mL)中。将溶液在40℃的浴温下真空浓缩。将残余物再次溶解于乙醇(1570mL)中并且在40℃的浴温下使用真空浓缩溶液。向残余物中添加氢氧化钾(89.9g，1604mmol)于乙醇(1570mL)和水(224.6mL)中的溶液。然后在浴槽中在40℃下加热混合物。HPLC指示在8小时之后反应完成(PCT 0.5％)。
[0388] 施加真空以移除乙醇，然后添加水(2000mL)，使混合物浓缩下来，并且然后将该过程再重复一次，得到粗产物。将水(1570mL)、2-甲氧基-2-甲基丙烷(2246mL)以及氯化钠(200.0mL)添加至粗产物中。然后收集有机层，并浓缩。将残余物再溶解于水(2000mL)中，并且然后浓缩至干。
[0389] 将残余物再溶解于水(2000mL)中并且再次用2-甲氧基-2-甲基丙烷(2246mL)洗涤溶液。用MTBE重复洗涤直到水层中的苯甲醇少于0.5％。然后将水溶液在冰浴中冷却，然后用由浓盐酸(浓HCl，95.0g，951mmol)和水(450.0g)制成的HCl水溶液逐滴处理，直到pH为5。
[0390] 将混合物用二氯甲烷(3000mL x 2)萃取两次。浓缩合并的DCM层，得到呈白色固体+状的所需产物(11)，所述产物直接用于下一步骤。C28H42N2O5的LC-MS计算值，[M+H] m/z：
487.3；实验值487.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(dd,J＝24.1,
7.3Hz,3H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.34–3.14(m,5H),3.01–2.73(m,7H),2.43–2.36(m,
2H),2.21–1.82(m,7H),1.79–1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.23(q,J＝6.5Hz,1H)。
487.3；实验值487.3。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.17(dd,J＝24.1,
7.3Hz,3H),3.53(d,J＝14.4Hz,1H),3.34–3.14(m,5H),3.01–2.73(m,7H),2.43–2.36(m,
2H),2.21–1.82(m,7H),1.79–1.58(m,4H),1.38(s,9H),1.23(q,J＝6.5Hz,1H)。
[0391] 步骤10. 1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)的合成：
[0392]
[0393] 将1-{[4-({(叔丁氧基羰基)[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸(11)(370.0g，722.4mmol)溶解于四氢呋喃(2000.0mL)中。向溶液中添加单水合对甲苯磺酸(300.0g，1577mmol)。将混合物加热至55-60℃。在14小时内，HPLC指示反应完成(SM<1％)。在加热的同时通过加料漏斗向混合物中添加2-甲氧基-2-甲基丙烷(4000mL)。使反应混合物在55℃-60℃下保持搅拌6小时，然后停止加热。将混合物冷却至室温并且搅拌过夜。通过过滤收集固体产物并且用2-甲氧基-2-甲基丙烷(1000mL)将滤饼洗涤两次，并且在过滤器上干燥过夜。材料1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)也称为1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸二甲苯磺酸盐，直接用于再结晶。
[0394] 步骤11. 1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐的结晶形式I(化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I)[0395] 将1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)(532.9g，729.1mmol)与2-丁酮(7223mL)混合。将混合物加热至55℃(内部温度设定)以变成透明溶液。将热溶液通过在线过滤器精密过滤，并且将透明溶液真空蒸馏出来至约4L体积，同时在55℃下(内部温度设定)加热。在搅拌的同时向溶液中添加庚烷(4676mL)。添加之后，使混合物保持在55℃下(内部温度设定)持续4小时，然后允许其冷却至室温。将混合物搅拌过夜。过滤固体并且用庚烷(1000.0mL)与2-丁酮(1000.0mL)的混合物洗涤。将再结晶产物1-{[4-(甲氧基甲基)-4-({[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]甲基}环丁烷甲酸双(4-甲基苯磺酸盐)(12)在过滤器上干燥过夜，并且然后在高真空下在50℃下过夜，得到纯产物。C37H50N2O9S2的LC-MS计算值，[M+H]+m/z：387.2；实验值387.2。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝8.2Hz,4H),7.34–7.19(m,
7H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.70–3.51(m,4H),3.43(d,J＝18.4Hz,7H),3.36–3.22(m,3H),
3.13–2.97(m,1H),2.67–2.50(m,3H),2.38(s,6H),2.21(q,J＝9.5,8.6Hz,2H),2.05(dt,J＝28.5,11.6Hz,2H),1.94–1.78(m,1H),1.66–1.55(m,1H),1.32(d,J＝8.0Hz,2H),0.92(t,J＝6.8Hz,1H)。
7H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.70–3.51(m,4H),3.43(d,J＝18.4Hz,7H),3.36–3.22(m,3H),
3.13–2.97(m,1H),2.67–2.50(m,3H),2.38(s,6H),2.21(q,J＝9.5,8.6Hz,2H),2.05(dt,J＝28.5,11.6Hz,2H),1.94–1.78(m,1H),1.66–1.55(m,1H),1.32(d,J＝8.0Hz,2H),0.92(t,J＝6.8Hz,1H)。
[0396] 实施例7.
[0397] 结晶形式的制备
[0398] 在周围条件下在对化合物1二-甲苯磺酸盐，形式I的润湿样品进行干燥的过程期间制备化合物1二-甲苯磺酸盐的形式HI。形式I缓慢吸收大气水分并且逐渐变成结晶形式HI。在25℃/60％RH和40℃/75％RH的储存条件下，形式I也转化为形式HI。还可通过将湿润空气(例如60-85％RH)吹扫通过形式I固体来产生形式HI。
[0399] 通过将形式I在室温下在水中浆化3天来制备形式HII。过滤所得悬浮液。收集残余固体并且在周围条件下空气干燥5-7天。
[0400] 通过将形式HI在蒸气吸附分析仪(TA仪器VTI-SA+)上在40℃加上0％RH N2下干燥3h并且然后将其在25℃下暴露于约30-50％RH的湿度持续1天来制备形式HIII。当进一步暴露于约60-85％RH的高湿度时形式HIII可变成形式HI。通过将形式HI在蒸气吸附分析仪(TA仪器VTI-SA+)上在25℃加上0％RH N2下干燥2天来制备形式DH。当形式DH暴露于湿度时可吸收水并且在约30-50％RH下变成形式HIII或在约60-85％RH的高湿度下变成形式HI。
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