茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途
阅读：1011发布：2020-07-02
专利汇可以提供茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的化合物，其中基团R、R1、R2、R3、m和n如在 权利要求 1中所定义，其具有有价值的药理学特性，特别是与GPR40受体结合并调节其活性。该化合物适合用于 治疗 和 预防 可能受该受体影响的 疾病 ，如代谢疾病，特别是2型糖尿病。此外，本发明涉及可用于合成式(I)的化合物的新颖中间体。，下面是茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物
其中
R选自：
H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)-NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基、和杂芳基，
其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个至3个独立地选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；并且
其中在形成R的基团内的每个苯基和杂芳基基团或子基团任选地被1个至5个独立地选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
N
环丁基基团，其中1个CH2基团被-NR-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；和
C5-6-环烷基基团，其中2个CH2基团被-NRN-替代，或1个CH2基团被-NRN-替代且另一个被-O-替代，且第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
四唑基和5元或6元杂芳香族环，该杂芳香族环含有1个、2个或3个彼此独立地选自＝N-、-NRN-、-O-、和-S-的杂原子，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选地被-NRN-C(＝O)-替代；
其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，所述NH基团中的每一个被NRN替代；
R1选自：H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-、和C1-4-烷基-S(O)2-，其中在形成R1的基团内的任何烷基和环烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果m是2、3或4，则多个R1可以是相同的或不同的；
m是选自1、2、3和4的整数；
2
R选自：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基氧基，
其中在形成R2的基团内的任何烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果n是2或3，则多个R2可以是相同的或不同的；
R3选自：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基-O-，
3
其中在形成R的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
n是选自1、2和3的整数；
RN彼此独立地选自：H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、和C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中在形成RN的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
其中在上文中提到的任何定义中，如果没有另外规定，则任何烷基基团或子基团可以是直链的或支链的，
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R选自：H、F、Cl、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-(C1-2-烷基)-O-、杂环基-C1-2-烷基-O-、苯基-C1-2-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，
其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个至2个独立地选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团任选地被1个至3个独立地选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
N N
C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NR -或-O-替代，第二个CH2基团被-NR-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
四唑基、含有1个、2个或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子的5元杂芳香族环、和含有1个或2个＝N-原子的6元杂芳香族环，其中-HC＝N-单元任选地被-NH-C(＝O)-替代；
并且其中在上述含有一个或多个NH的杂芳基和杂环基基团或子基团中的每一个中，所述一个或多个基团被NRN替代；
或其盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
R选自：H、F、Cl、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-；
任选地被1个或多个F取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或1,1-二氧代四氢噻喃基单取代的H3C-O-，
其中任选地与H3C-O-附接的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
任选地被HO-单取代的四氢呋喃基-O-；四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,3,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-
2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中所述杂芳基基团中的每一个任选地被H3C-或H3C-O-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
或其盐。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中
R1是H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、和H3C-O-；
R2是H或F；
R3是H；
m是2并且
n是1；
或其盐。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物，其中R1是H3C-；或其盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R选自：
H、F、Cl、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-；
任选地被1个或多个F取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
任选地被NC-单取代的环丙基；
任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或1,1-二氧代四氢噻喃基单取代的H3C-O-，
其中任选地与H3C-O-附接的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
任选地被HO-单取代的四氢呋喃基-O-；四氢吡喃基-O-；以及
选自吡唑基、[1,3,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-
2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
其中所述杂芳基基团中的每一个任选地被H3C-或H3C-O-单取代，并且
其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
1
R是H3C-；
m是2；
R2是H或F；
n是1；并且
3
R是H；
或其盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中
R选自：
F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、 F3C-、HOCH2-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H3C-O-、
其中星号(-*)表示附接位点/附接点；
R1是H3C-；
m是2；
R2是H或F；
n是1；并且
R3是H；
或其盐。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其具有式I.1、I.2、I.3、或I.4中所示的结构和立体化学
或其盐。
9.一种具有以下结构之一的化合物：
或其盐。
10.一种根据权利要求1至9中一项或多项的化合物的药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中一项或多项的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
12.一种用于治疗有需要的患者的可能受GPR40的功能的调节影响的疾病或病症，特别是用于预防和/或治疗代谢疾病，如糖尿病，更具体地2型糖尿病，以及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常的方法，其特征在于向该患者给予根据权利要求1至9中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至9中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，用于用作药剂。
14.根据权利要求1至9中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗可能受GPR40的功能的调节影响的疾病或病症中使用，特别是用于在预防和/或治疗代谢疾病，如糖尿病，更具体地2型糖尿病，以及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常中使用。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至9中一项或多项的一种或多种化合物或其一种或多种药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂、任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中该另外的治疗剂选自抗糖尿病药剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药剂和用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药剂。
17.一种具有在下式中所示的结构和立体化学的化合物
其中R3是H，
R’是H或C1-4-烷基，并且
LG是Cl、Br、或I，
或其盐。
茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物及用途
技术领域
[0001] 本发明涉及新颖的茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸(它们是G蛋白偶联受体40(GPR40，也称为游离脂肪酸受体FFAR 1)的激动剂)，涉及它们的制备方法，涉及含有这些化合物的药物组合物，并且涉及它们用于预防和/或治疗可能受GPR40的功能的调节影响的疾病的医疗用途。特别地，本发明的药物组合物适合用于预防和/或治疗代谢疾病(如糖尿病，更具体地2型糖尿病)、以及与该疾病相关的病症(包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常)。
背景技术
[0002] 代谢疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是先天性的(由于遗传性酶异常引起的)或获得性的(由于内分泌器官疾病或代谢重要器官如肝脏或胰腺的衰竭引起的)。
[0003] 糖尿病是源自于多种致病因素的疾病状态或过程，并且被定义为与对器官造成的损害和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因学，人们区分几种形式的糖尿病，所述糖尿病是由于胰岛素的绝对(胰岛素分泌不足或减少)或相对缺乏。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖性糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假设它具有自身免疫病因学，导致胰岛炎，随后导致对负责胰岛素合成的朗格汉斯(Langerhans)胰岛的β细胞的破坏。此外，在成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467,2001)中，β细胞因自身免疫攻击而被破坏。由剩余的胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，从而导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生在较大的年龄。它首先与肝脏和骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，但也与朗格汉斯胰岛的缺陷相关。高血糖水平(以及高血脂水平)转而导致β细胞功能受损和β细胞的细胞凋亡增加。
[0004] 持续或不充分控制的高血糖症与多种病理相关。糖尿病是一种非常致残的疾病，因为今天常见的抗糖尿病药物不能很好地控制血糖水平，以完全防止高血糖和低血糖水平的发生。超出范围的血糖水平是有毒的，并且导致长期并发症，例如视网膜病、肾病、神经病和外周血管疾病。还存在许多相关病症，如肥胖症、高血压、中风、心脏病和高脂血症，患有糖尿病的人基本上处于其风险之中。
[0005] 肥胖症与后续疾病(如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症)的风险增加和死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症是“代谢综合征”(其被定义为几种疾病之间的联系(也称为综合征X、胰岛素抵抗综合征、或死亡四重奏))的一部分。这些通常发生在同一患者中，并且是发展II型糖尿病和心血管疾病的主要风险因素。已经建议，需要控制脂质水平和葡萄糖水平来治疗II型糖尿病、心脏病和其他代谢综合征的发生(参见例如，Diabetes 48:1836-1841,1999；JAMA 288:2209-2716,2002)。
[0006] 游离脂肪酸受体GPR40(也称为FFAR、FFAR1、或FFA1)是细胞表面受体并且是G蛋白偶联受体基因超家族的成员，其基于预测的在相应蛋白质中七个推定的跨膜区的存在首先被鉴定为所谓的孤儿受体，即没有已知配体的受体(Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在几种特定细胞类型(胰腺β细胞和胰岛素分泌细胞系)中、以及在肠内分泌细胞、味觉细胞中高度表达，并且据报道在免疫细胞、脾细胞及人和猴子的脑中表达。同时，不同链长的脂肪酸被认为代表GPR40的内源性配体，GPR40激活主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节和伴随的对钙水平升高的诱导有关，但是还报道了激活Gs蛋白和Gi蛋白可调节细胞内cAMP水平。GPR40尤其被长链FFA(特别是油酸盐)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮激活。
[0007] 已经认识到，用作GPR40激活剂的脂肪酸通过在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体来增加升高的血浆葡萄糖诱导的胰岛素分泌(Itoh等人(2003)Nature 422:173-176；Briscoe等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)
Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，但是使用GPR40激动剂似乎适合于增加胰岛素释放以用于治疗糖尿病(参见例如，Diabetes 2008,57,2211；
J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，长期糖尿病治疗导致胰岛活动逐渐减少，使得在长期治疗之后，2型糖尿病患者替代地需要使用每日胰岛素注射进行治疗。GPR40激动剂可能具有恢复或保持胰岛功能的潜力，因此，GPR40激动剂也可能是有益的，因为它们可以延迟或防止2型糖尿病患者中胰岛功能的减少和丧失。
Biochem.Biophys.Res.Commun.301:406-410)。尽管最初存在争议，但是使用GPR40激动剂似乎适合于增加胰岛素释放以用于治疗糖尿病(参见例如，Diabetes 2008,57,2211；
J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，长期糖尿病治疗导致胰岛活动逐渐减少，使得在长期治疗之后，2型糖尿病患者替代地需要使用每日胰岛素注射进行治疗。GPR40激动剂可能具有恢复或保持胰岛功能的潜力，因此，GPR40激动剂也可能是有益的，因为它们可以延迟或防止2型糖尿病患者中胰岛功能的减少和丧失。
[0008] 已充分确立，肠促胰岛素GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素肽；也称为抑胃肽)刺激胰岛素分泌并在体内被DPP-4快速灭活。这些肽基激素由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。当这些内分泌细胞感知消化道内腔中葡萄糖浓度增加时，它们充当肠促胰岛素释放的触发器。肠促胰岛素通过循环传递至胰腺中的β细胞，并且在预期由消化膳食引起的血糖增加时导致β细胞分泌更多胰岛素。进一步的研究表明GPR40对肠促胰岛素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY以及其他可能的肠促胰岛素)从肠内分泌细胞的释放有调节作用，表明GPR40调节剂可能还通过例如GLP-1和可能的GIP对胰岛素释放的协同效应间接地促成胰岛β细胞释放胰岛素增强，并且其他释放的肠促胰岛素也可能促成GPR40调节对代谢疾病的总体有益贡献。GPR40调节通过肠促胰岛素血浆水平的升高对胰岛素释放的间接贡献可以通过共同给予负责肠促胰岛素降解的酶的抑制剂(如DPP-4的抑制剂)而进一步增加。
[0009] 胰岛素失衡导致诸如II型糖尿病(一种严重的代谢疾病)等病症。GPR40的功能在调节胰岛素分泌中的调节作用表明能够调节GPR40功能的治疗剂可以用于治疗诸如糖尿病等障碍和与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常。
[0010] 发明目的
[0011] 本发明的目的是提供新的化合物(在下文中描述为式I的化合物)，特别是新的茚满基氨基吡啶基-环丙烷甲酸，其对于G蛋白偶联受体GPR40具有活性，主要是G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。
[0012] 本发明的另外的目的是提供新的化合物，特别是新的茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸，其在体外和/或在体内对G蛋白偶联受体GPR40具有激活作用并拥有合适的药理学和药代动力学特性以将它们用作药剂。
[0013] 本发明的另外的目的是提供有效的GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢障碍，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。
[0014] 本发明的另外的目的是提供用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的方法。
[0015] 本发明的另外的目的是提供包含至少一种根据本发明的化合物的药物组合物。
[0016] 本发明的另外的目的是提供至少一种根据本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。
[0017] 通过在上文中和在下面的描述以及通过实施例，本发明的另外的目的对于本领域技术人员而言变得清楚。
[0018] GPR40调节剂是本领域已知的，例如，在WO 2004/041266(EP 1 559 422)、WO 2007/033002、WO 2009/157418、和WO 2013/178575中披露的化合物。本发明的茚满基氨基吡啶基环丙烷甲酸可以提供若干优点，如增强的效力、高代谢和/或化学稳定性、高选择性和耐受性、增强的溶解度、以及形成稳定盐的可能性。
发明内容
[0019] 在第一方面，本发明涉及以下式的化合物
[0020]
[0021] 其中
[0022] R选自由以下组成的组R-G1：
[0023] H、F、Cl、Br、I、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、O2N-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)-NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-C1-3-烷基-O-、杂环基-C1-3-烷基-O-、苯基-C1-3-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基、和杂芳基，
[0024] 其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个至3个独立地选自Cl、C1-3-烷基、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代；并且
[0025] 其中在形成R的基团内的每个苯基和杂芳基基团或子基团任选地被1个至5个独立地选自F、Cl、C1-3-烷基、HF2C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、C1-3-烷基-O-、F3C-O-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-的取代基取代；
[0026] 其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
[0027] 环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
[0028] C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S-、或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
[0029] C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；和
[0030] C5-6-环烷基基团，其中2个CH2基团被-NRN-替代，或1个CH2基团被-NRN-替代且另一个被-O-替代，且第三个CH2基团被-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
[0031] 其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
[0032] 四唑基和5元或6元杂芳香族环，该杂芳香族环含有1个、2个或3个彼此独立地选自＝N-、-NRN-、-O-、和-S-的杂原子，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选N地被-NR-C(＝O)-替代；
[0033] 其中在具有一个或多个NH基团的杂芳基和杂环基环中，所述NH基
[0034] 团中的每一个被NRN替代；
[0035] R1选自由以下组成的组R1-G1：H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、NC-、HO-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(O)-、和C1-4-烷基-S(O)2-，
[0036] 其中在形成R1的基团内的任何烷基和环烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果m是2、3或4，则多个R1可以是相同的或不同的；
[0037] m是选自1、2、3和4的整数；
[0038] R2选自由以下组成的组R2-G1：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基氧基，[0039] 其中在形成R2的基团内的任何烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代，并且其中如果n是2或3，则多个R2可以是相同的或不同的；
[0040] R3选自由以下组成的组R3-G1：H、F、Cl、C1-4-烷基、NC-、和C1-4-烷基-O-，[0041] 其中在形成R3的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
[0042] n是选自1、2和3的整数；
[0043] RN彼此独立地选自由以下组成的组RN-G1：H、C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基-(H2C)-、C1-3-烷基-O-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、和C1-4-烷基-S(＝O)2-，
[0044] 其中在形成RN的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代；
[0045] 其中在上文中提到的任何定义中并且如果没有另外规定，则任何烷基基团或子基团可以是直链的或支链的，
[0047] 在定义中使用的扩展-Gn意在鉴别相应取代基的第n类。例如，R-G1定义取代基R的第1类。
[0048] 表达“任选地被1个或多个F原子取代”意指没有或一个直至连续所有H原子(与相应基团或子部分的碳原子结合)可以被F原子替代，优选地1至5个H原子(或者，更优选地，1至3个H原子)可以被F原子替代。
[0049] 在另外的方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的一种或多种通式I的化合物或其一种或多种药学上可接受的盐，任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
[0050] 在另外的方面，本发明涉及用于治疗有需要的患者的通过激活G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症的方法，该方法的特征在于向该患者给予通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0051] 根据本发明的另一个方面，提供了用于治疗有需要的患者的代谢疾病或障碍(如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症的方法，该方法的特征在于向该患者给予治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0052] 根据本发明的另一个方面，提供了通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在上文和下文中所描述的治疗方法的药剂中的用途。
[0053] 根据本发明的另一个方面，提供了用于在上文和下文中所描述的治疗方法中使用的通式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0054] 在另外的方面，本发明涉及用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者给予与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂组合的治疗有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
[0055] 在另外的方面，本发明涉及将与一种或多种另外的治疗剂组合的通式I的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的用途。
[0056] 在另外的方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据通式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂，任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
具体实施方式
[0058] 除非另有说明，否则基团、残基和取代基(特别是R、R1、R2、R3、m和n)如上文和下文中所定义。如果残基、取代基或基团在化合物中出现多次，则它们可以具有相同或不同的含义。根据本发明的化合物的各个基团和取代基的一些优选的含义将在下文中给出。这些定义中的任何一个和每一个可以彼此组合。
[0059] R：
[0060] R-G1：
[0061] 基团R优选地选自如上文中所定义的组R-G1。
[0062] R-G2：
[0063] 在另一个实施方案中，基团R选自由以下组成的组R-G2：
[0064] H、F、Cl、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、NC-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、HRNN-、C1-4-烷基-RNN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-6-烷基-O-、HOOC-(C1-2-烷基)-O-、杂环基-C1-2-烷基-O-、苯基-C1-2-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂N环基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、HNR -S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，
[0065] 其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个至2个独立地选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
[0066] 其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团任选地被1个至3个独立地选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
[0067] 其中在形成R的基团内的每个杂环基基团或子基团选自
[0068] 环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
[0069] C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
[0070] C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团被-NRN-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
[0071] 其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自
[0072] 四唑基、含有1个、2个或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子的5元杂芳香族环、和含有1个或2个＝N-原子的6元杂芳香族环，其中-HC＝N-单元任选地被-NH-C(＝O)-替代；
[0073] 并且其中在上述含有一个或多个NH的杂芳基和杂环基基团或子基团中的每一个N中，所述一个或多个基团被NR替代。
[0074] R-G3：
[0075] 在另一个实施方案中，基团R选自由以下组成的组R-G3：H、F、Cl、C1-4-烷基、C3-环烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、HOOC-、H2N-、C1-3-烷基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、HO-、C1-5-烷基-O-、HOOC-CH2-O-、杂环基-CH2-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基、和杂芳基，
[0076] 其中在形成R的基团内的每个烷基、环烷基和杂环基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代并且任选地被1个选自Cl、H3C-、NC-、RNHN-、HO-、H3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的基团取代；
[0077] 其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团任选地被1个至2个独立地选自F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、(RN)2N-、HO-、H3C-O-、F3C-O-、和H3C-S(＝O)2-的取代基取代；
[0078] 其中在形成R的基团内的每个杂环基或子基团选自
[0079] 环丁基基团，其中1个CH2基团被-NRN-或-O-替代；
[0080] C5-6-环烷基基团，其中1个CH2基团被-C(＝O)-、-NRN-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团被N替代；
[0081] 其中在形成R的基团内的每个杂芳基基团或子基团选自四唑基、含有1个、2个或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O和S的杂原子的5元杂芳香族环、和含有1个或2个＝N-原子的6元杂芳香族环，其中-HC＝N-单元任选地被-NH-C(＝O)-替代；
[0082] 并且其中在含有一个或多个NH的在R-G3下提及的每个杂芳基和杂环基基团或子基团中，所述一个或多个基团被NRN替代。
[0083] R-G4：
[0084] 根据另一个实施方案，基团R选自由以下组成的组R-G4：
[0085] H、F、Cl、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-；
[0086] 任选地被1个或多个F取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
[0087] 任选地被NC-单取代的环丙基；
[0089] 其中任选地与H3C-O-附接的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
[0090] 其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
[0091] 任选地被HO-单取代的四氢呋喃基-O-；四氢吡喃基-O-；以及
[0092] 选自吡唑基、[1,3,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
[0093] 其中所述杂芳基基团中的每一个任选地被H3C-或H3C-O-单取代，并且
[0094] 其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代。
[0095] R-G5：
[0096] 在另一个实施方案中，基团R选自由以下组成的组R-G5：
[0097] F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、 F3C-、HOCH2-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H3C-O-、
[0098] 其中星号(-*)表示附接位点/附接点。
[0099] R-G6：
[0100] 在另一个实施方案中，基团R选自由以下组成的组R-G6：
[0101]
[0102] 其中星号(-*)表示附接位点/附接点。
[0103] R1：
[0104] R1-G1：
[0105] 基团R1优选地选自如上文中所定义的组R1-G1。
[0106] R1-G2：
[0107] 根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G2：H、F、Cl、C1-3-烷基、环丙基、NC-、HO-、和C1-3-烷基-O-，
[0108] 其中在R1-G2下提及的基团内的每个烷基基团或子基团任选地被1个或多个F原子取代。
[0109] R1-G3：
[0110] 根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G3：H、F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、F3C-、和H3C-O-。
[0111] R1-G4：
[0112] 根据一个实施方案，基团R1选自由以下组成的组R1-G4：H3C-。
[0113] R2：
[0114] R2-G1：
[0115] 基团R2优选地选自如上文中所定义的组R2-G1。
[0116] R2-G2：
[0117] 在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G2：
[0118] H、F、Cl、H3C-、F3C-、NC-、和H3CO-。
[0119] R2-G3：
[0120] 在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G3：H和F。
[0121] R2-G4：
[0122] 在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G4：H。
[0123] R2-G5：
[0124] 在另一个实施方案中，基团R2选自由以下组成的组R2-G5：F。
[0125] R3：
[0126] R3-G1：
[0127] 基团R3优选地选自如上文中所定义的组R3-G1。
[0128] R3-G2：
[0129] 在另一个实施方案中，基团R3选自由以下组成的组R3-G2：
[0130] H、F、Cl、H3C-、NC-、和H3CO-。
[0131] R3-G3：
[0132] 在另一个实施方案中，基团R3选自由以下组成的组R3-G3：H。
[0133] RN：
[0134] RN-G1：
[0135] 基团RN优选地选自如上文中所定义的组RN-G1。
[0136] RN-G2：
[0137] 在另一个实施方案中，基团RN选自由以下组成的组RN-G2：H、C1-3-烷基、HO-C1-4-烷基-H2C-、H3C-O-C1-4-烷基-、C1-3-烷基-C(＝O)-、和C1-3-烷基-S(＝O)2-。
[0138] RN-G3：
[0139] 在另一个实施方案中，基团RN选自由以下组成的组RN-G3：H、H3C-、HO-C3-烷基-H2C-、H3C-C(＝O)-、和H3C-S(＝O)2-。
[0140] m：
[0141] m是选自1、2、3和4的整数。
[0142] 优选地，m是选自1和2的整数。
[0143] 更优选地，m是2。
[0144] n：
[0145] n是选自1、2和3的整数。
[0146] 优选地，n是选自1和2的整数。
[0147] 更优选地，n是1。
[0148] 式I的化合物的以下优选实施方案使用通式I.1、I.2、I.3、和I.4进行描述，其中任何互变异构体、溶剂化物、水合物及其盐(特别是其药学上可接受的盐)涵盖在内。
[0149]
[0150]
[0151] 根据本发明的优选亚类实施方案(E)的例子列于下表1中，其中每个实施方案的每个取代基基团根据上文中所陈述的定义来定义，并且其中式I、I.1、I.2、I.3、和I.4的所有其他取代基根据上文中所陈述的定义来定义。例如，在R-下的列中并在E1的行中的条目-G1意指在实施方案E1中，取代基R选自指定为R-G1的定义。类似地，这同样适用于通式中纳入的其他变量。
[0152] 表1：
[0153]
[0154]
[0155] 另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
[0156] R选自：
[0157] H、F、Cl、H2NC(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-；
[0158] 任选地被1个或多个F取代或任选地被HO-单取代的C1-3-烷基；
[0159] 任选地被NC-单取代的环丙基；
[0160] 任选地被C1-4-烷基、HOOC-、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或1,1-二氧代四氢噻喃基单取代的H3C-O-，
[0161] 其中任选地与H3C-O-附接的C1-4-烷基基团任选地被NC-、HO-或H3C-S(＝O)2-单取代，并且
[0162] 其中所述氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和1,1-二氧代四氢噻喃基基团任选地被H3C-或HO-单取代；
[0163] 任选地被HO-单取代的四氢呋喃基-O-；四氢吡喃基-O-；以及
[0164] 选自吡唑基、[1,3,4]噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2-酮基、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶-2-酮基、和嘧啶-4-酮基的杂芳基基团，
[0165] 其中所述杂芳基基团中的每一个任选地被H3C-或H3C-O-单取代，并且
[0166] 其中所述杂芳基基团中的每个H-N基团任选地被H3C-N或(H3C)2C(OH)-H2C-N替代；
[0167] R1是H3C-；
[0168] m是2；
[0169] R2是H或F；
[0170] n是1；并且
[0171] R3是H。
[0172] 另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
[0173] R选自：
[0174] F、Cl、H3C-、H3C-H2C-、(H3C)2CH-、 F3C-、HOCH2-、H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、HOOC-、H3C-O-、
[0175]
[0176] 其中星号(-*)表示附接位点/附接点；
[0177] R1是H3C-；
[0178] m是2；
[0179] R2是H或F；
[0180] n是1；并且
[0181] R3是H。
[0182] 另一个实施方案涉及那些式I的化合物，其中
[0183] R是
[0184]其中星号(-*)表示附接位点/附接点；
[0185] R1是H3C-；
[0186] m是2；
[0187] R2是H或F；
[0188] n是1；并且
[0189] R3是H。
[0190] 在下文中的实验部分中描述了特别优选的化合物，包括它们的互变异构体和立体异构体、其盐或其任何溶剂化物或水合物。
[0191] 根据本发明的化合物以及它们的中间体可以使用对本领域技术人员而言已知的并且描述在有机合成文献中的合成方法(例如使用描述于“Comprehensive Organic Transformations”,第2版,Richard C.Larock,John Wiley&Sons,2010，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”,第7版,Michael B.Smith,John Wiley&Sons,2013中的方法)获得。优选地，化合物类似地通过在下文中更加全面解释(特别是如在实验部分中所描述)的制备方法获得。在一些情况下，执行反应方案所采用的顺序可以变化。也可以使用对技术人员而言已知的但未在这里详细描述的这些反应的变体。用于制备根据本发明的化合物的通用方法对于正在研究下述方案的技术人员而言将变得清楚。起始化合物可商购获得或可以通过在文献或本文中所描述的方法制备，或能以类似或相似的方式制备。在执行反应之前，可以使用常规保护基团来保护化合物中的任何相应的官能团。可以使用技术人员熟悉的并且在文献中(例如在“Protecting Groups”,第3版,Philip J.Kocienski,Thieme,2005，以及“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,2006中)描述的方法在反应顺序内的合适阶段再次裂解这些保护基团。
[0192] 本发明的化合物I优选地从前体II获得，该前体带有如方案1中所画的处于受保护1 2 3
或受掩蔽形式的甲酸官能团；R、R、R 、R、m和n具有如在上文和下文中所定义的含义。用于甲酸的合适前体基团可以是例如甲酸酯、甲酸酰胺、氰基、烯烃、噁唑或噻唑。所有这些基团已经通过有机化学文献中描述的并且对本领域技术人员而言已知的不同手段转化为甲酸官能团。优选的前体基团是C1-4-烷基或苄基甲酸酯，其中的每一个可以另外地被氟、甲基和/或甲氧基单取代或多取代。可以用酸(如盐酸或硫酸)或碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水解这些酯基团，以产生甲酸官能团。优选地在水性溶剂如水和四氢呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)或二甲亚砜中在0℃至120℃下进行水解。
优选地在酸性条件(例如，三氟乙酸或盐酸)下在溶剂如二氯甲烷、1,4-二噁烷、异丙醇或乙酸乙酯中裂解叔丁酯。在过渡金属(优选地钯碳)的存在下使用氢有利地裂解苄酯。在芳香族环上带有供电子基团如甲氧基的苄酯也可以在氧化条件下去除；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)是用于这种方法的两种常用试剂。甲酸基团也可以在合成的早期阶段引入，例如，在吡啶部分与茚满基氨基残基偶联或两个苯基子基团的C-C偶联之前，如在实验部分中所述。
或受掩蔽形式的甲酸官能团；R、R、R 、R、m和n具有如在上文和下文中所定义的含义。用于甲酸的合适前体基团可以是例如甲酸酯、甲酸酰胺、氰基、烯烃、噁唑或噻唑。所有这些基团已经通过有机化学文献中描述的并且对本领域技术人员而言已知的不同手段转化为甲酸官能团。优选的前体基团是C1-4-烷基或苄基甲酸酯，其中的每一个可以另外地被氟、甲基和/或甲氧基单取代或多取代。可以用酸(如盐酸或硫酸)或碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水解这些酯基团，以产生甲酸官能团。优选地在水性溶剂如水和四氢呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如，甲醇、乙醇和异丙醇)或二甲亚砜中在0℃至120℃下进行水解。
优选地在酸性条件(例如，三氟乙酸或盐酸)下在溶剂如二氯甲烷、1,4-二噁烷、异丙醇或乙酸乙酯中裂解叔丁酯。在过渡金属(优选地钯碳)的存在下使用氢有利地裂解苄酯。在芳香族环上带有供电子基团如甲氧基的苄酯也可以在氧化条件下去除；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)是用于这种方法的两种常用试剂。甲酸基团也可以在合成的早期阶段引入，例如，在吡啶部分与茚满基氨基残基偶联或两个苯基子基团的C-C偶联之前，如在实验部分中所述。
[0193] 方案1：释放甲酸官能团以获得本发明的化合物
[0194]
[0195] 化合物II转而可以从氨基茚满III和带有甲酸或其前体基团和离去基团的吡啶IV获得(方案2)；方案2中的R、R1、R2、R3、m和n具有如在上文和下文中所定义的含义。在IV中的离去基团LG可以经由过渡金属催化的偶联反应被III中的NH基团替代。用于该方法的合适吡啶IV带有Cl、Br或I作为LG，并且优选的催化剂源自于Cu、Ni或Pd。催化剂或其前体可以是过渡金属与配体(如膦类(例如，三叔丁基膦、三环己基膦、任选地经取代的联苯-二环己基膦、任选地经取代的联苯-二叔丁基膦、Xantphos、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三甲苯基膦或三呋喃基膦)、亚磷酸酯、1,3-二取代的咪唑碳烯、1,3-二取代的咪唑烷碳烯、草酰胺、二亚苄基丙酮、烯丙基或腈类)的络合物、元素形式的过渡金属(如钯碳或钯的纳米颗粒)或过渡金属的盐(如氟化物、氯化物、溴化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐、乙酰丙酮化物或三氟乙酸盐，其可以与单独添加的配体组合)。反应优选地在碱如醇化物(例如，LiOtBu、NaOtBu、KOtBu和KOtPent)、氢氧化物(例如，LiOH、NaOH和KOH)、六甲基二硅基胺基锂、K3PO4、碳酸盐(如Cs2CO3)或酚盐(如2,6-二叔丁基-4-甲基-酚钠)的存在下进行。对于一些反应的进行，添加剂如银盐(例如，AgNO3、AgOSO2CF3和Ag2CO3)可能是有益的或必需的。偶联反应优选地在苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、醇(如tBuOH或tPentOH)、水或其混合物中在20℃至180℃范围内的温度下进行。对于使用溴-吡啶IV(LG＝Br)，特别合适的反应条件包括氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)作为催化剂前体和叔丁醇钠或叔戊醇钠作为碱，在1,4-二噁烷或甲苯中，在60℃至
110℃下；任选地，添加另外当量的2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-
1,1'-联苯。在碱(例如，K3PO4)的存在下在二甲亚砜中在60℃至110℃下，溴-吡啶IV(LG＝Br)和茚满胺III也有利地与CuI和草酰胺(例如，2-(2,6-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸)偶联。
110℃下；任选地，添加另外当量的2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-
1,1'-联苯。在碱(例如，K3PO4)的存在下在二甲亚砜中在60℃至110℃下，溴-吡啶IV(LG＝Br)和茚满胺III也有利地与CuI和草酰胺(例如，2-(2,6-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸)偶联。
[0196] 方案2：前体II的制备
[0197]
[0198] 中间体III方便地从茚满醇V获得，该茚满醇转而可以由茚满酮VI或VI’制备(方案3)；方案3中的R、R1、R2、m和n具有如在上文和下文中所定义的含义。
[0199] 化合物VI或VI’中酮基基团的还原是有机合成中的标准转化，其可以用硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝实现。虽然硼氢化钠通常在0℃至60℃下在水性或醇溶液中使用，但是所提及的其他还原剂优选地在-80℃至60℃下在惰性溶剂(如四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷和甲苯)中使用。酮基基团的还原也能以立体选择性方式进行，提供处于对映体富集的或纯的形式的醇。合适的手性还原剂是与对映体纯的[1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯([1,3,2]oxazaborol)组合的硼烷(Corey-Bakshi-Shibata还原或Corey-Itsuno还原)或者在对映体纯的过渡金属催化剂的存在下的甲酸、甲酸酯、氢或硅烷。前一种方法的典型反应条件包括硼烷(例如，硼烷二甲基硫醚络合物)和(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯在例如二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氢呋喃或其混合物中在-10℃至60℃下。使用手性过渡金属催化剂(如钌络合物，例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)-酰胺基}-(均三甲苯)钌(II))可以在-20℃至60℃下在二氯甲烷中在碱(例如，三乙胺)的存在下使用氢化物源(例如，甲酸)递送高对映体过量的羟基化合物。
[0200] 在经由受保护的(例如，作为邻苯二甲酰亚胺)或受掩蔽的(例如，作为叠氮化物)氨基衍生物的两步骤程序后，化合物V中的OH基团可以被NH2替代。可以使用Mitsunobu反应的条件引入邻苯二甲酰亚胺。常规地在-30℃至100℃下在四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中使用邻苯二甲酰亚胺、膦和偶氮二甲酸酯或酰胺进行转化。常用的膦类是三苯基膦和三丁基膦，它们经常与偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、二-(4-氯苄基)偶氮二甲酸酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸双-(二甲基酰胺)、偶氮二甲酸二哌啶或偶氮二甲酸二吗啉组合。使用乙醇中的肼、正丁醇中的乙烯-1,2-二胺或正丁醇中的1-丁胺，可以使氨基基团从邻苯二甲酰亚胺中释放出来。
[0201] 使用叠氮酸或磷酰基叠氮化物以及如上所述的Mitsunobu反应条件或其变体，可以从羟基前体V和V’引入叠氮化物基团。与碱(如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯)组合的磷酰基叠氮化物也可以实现在-10℃至80℃下在四氢呋喃或甲苯中的转化。在过渡金属(如钯碳)的存在下，使用例如氢将叠氮化物转化为氨基官能团。
[0202] 当从异构体纯的前体V或V’开始时，两种程序都可以给出对映体纯形式的氨基茚满III。
[0203] 茚满III上的苯基残基经由过渡金属催化的偶联反应附接，该偶联反应可以在如在方案3和实验部分中所描绘的合成顺序的各个阶段执行。过渡金属催化剂优选地源自于钯、镍、铜或铁，更优选地钯。活性催化剂可以是过渡金属与配体(如膦类(例如三叔丁基膦、三环己基膦、任选地经取代的联苯-二环己基膦、任选地经取代的联苯-二叔丁基膦、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三苯基膦、三甲苯基膦或三呋喃基膦)、亚磷酸酯、1,3-二取代的咪唑碳烯、1,3-二取代的咪唑烷碳烯、二亚苄基丙酮、烯丙基或腈类)的络合物、元素形式的过渡金属(如钯碳或者铁或钯的纳米颗粒)或盐(如氟化物、氯化物、溴化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐)。苯基基团优选地用作硼酸或酯、三氟硼酸酯或锌卤化物(亲核反应配偶体)(VI”)，并且茚满衍生物用作氯化物、溴化物或碘化物(亲电子反应配偶体)(III’、V’或VI”)。取决于亲核试剂，反应优选地在苯、甲苯、醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、醇、水或其混合物中在0℃至160℃下进行。使用硼酸或酯或三氟硼酸酯的反应通常在碱如醇化物、氢氧化物(例如，LiOH、NaOH和KOH)、K3PO4、碳酸盐(例如，Li2CO3、Na2CO3、K2CO3和Cs2CO3)、胺或氟化物(例如，KF)的存在下进行。添加剂如卤化物盐(例如，氯化锂)、银盐(例如，氧化银和三氟甲磺酸银)和/或铜盐(例如，氯化铜和噻吩-2-甲酸铜)对于反应进行可能是有益的或甚至是必需的。所描述的反应配偶体(反应性碳)的反应性可以颠倒，即苯基衍生物是亲电子反应配偶体并且茚满基衍生物是亲核反应配偶体，在相同或相似的条件下提供相同的产物。
[0204] 方案3：中间体III的制备
[0205]
[0206] 通用结构IV的化合物(其中R3具有如在上文和下文中所定义的含义，并且CP是合适的甲酸酯基团)可以如在方案4中所概述的那样合成。
[0207] 使丙烯酸酯VII与亚甲基合成的等价物反应，以给出酯IV’。用于该转化的合适试剂包括在过渡金属催化剂(如二乙酸钯)的存在下的重氮甲烷(参见例如，WO 2011/94890)、在碱(如氢化钠)的存在下的三甲基氧代卤化锍(参见例如，WO 2005/103032)和在铜和锌的存在下的二碘甲烷(参见例如，US 628476)。通常，在这些反应中使用反式丙烯酸酯导致主要形成经反式取代的环丙酯。这种类型的反应的对映选择性变体在文献中有报道，如使用重氮甲烷和手性铜络合物的那些(参见例如，Tetrahedron Asymmetry 2003,14,867-872)。
[0208] 吡啶IV’也在过渡金属催化剂的存在下由乙烯基吡啶VIII和重氮基乙酸酯IX获得。用于该转化的合适催化剂系统包括例如二乙酸钯(参见例如，WO 2007/104717)、卟啉钴(II)(参见例如，WO 2006/103503)、铑络合物(参见例如，WO 2006/87169)和铜络合物(参见例如，WO 2010/51819)。顺式和反式环丙酯的混合物通常以反式系统占优势而形成，并且比例取决于所使用的催化剂系统和底物。使用源自于铜和钴的手性过渡金属催化剂(参见例如，J.Am.Chem Soc.1991,113,726-728)及其变化报道了这种类型的对映选择性反应。
[0209] 获得化合物IV'的另一种程序使用环氧化物X和膦酰基乙酸酯XI。该反应通常在0℃至160℃下在溶剂如己烷、苯、甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二甲亚砜或其混合物中在碱如醇盐(例如，NaOEt、NaOtBu、NaOtPent、KOtBu和KOtPent)、LiN(iPr)2、LiN(SiMe3)2、NaH或nBuLi的存在下进行。使用有机合成中的标准程序，如相应的烯烃的环氧化、相应的氯醇或溴醇衍生物的碱诱导的环化或相应的吡啶甲醛和适当的硫内鎓盐的Corey-Chaykovsky反应，获得环氧化物X。
[0210] 方案4：中间体IV的制备
[0211]
[0212] 所提出的合成路线可能依赖于保护基团的使用。例如，存在的潜在反应性基团(如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基)在反应过程中可以被常规保护基团保护，所述保护基团在反应之后再次被裂解。用于各自官能团的合适保护基团以及它们的去除对本领域技术人员而言是熟知的，并且描述于有机合成文献中，例如在“Protecting Groups”,第3版,Philip J.Kocienski,Thieme,2005，以及“Protective Groups in Organic Synthesis”,第4版,Peter G.M.Wuts,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,2006中。
[0213] 如下所述，可以将通式I的化合物拆分成它们的对映体和/或非对映体。因此，例如，可以将顺式/反式混合物拆分成它们的顺式和反式异构体，并且可以将外消旋化合物分离成它们的对映体。
[0214] 可以例如通过色谱法将顺式/反式混合物拆分成其顺式和反式异构体。作为外消旋体出现的通式I的化合物可以通过本身已知的方法分离成它们的旋光对映体(antipode)，并且通式I的化合物的非对映体混合物可以通过利用它们不同的物理化学特性使用本身已知的方法(例如色谱法和/或分级结晶)拆分成它们的非对映体；如果此后获得的化合物是外消旋体，则可以如下所述将它们拆分成对映体。
[0215] 外消旋体优选地通过在手性相上的柱色谱法或通过从光学活性溶剂中结晶或通过与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物如酯或酰胺)的反应来进行拆分。对于碱性化合物，可以与对映体纯的酸形成盐，并且对于酸性化合物，可以与对映体纯的碱形成盐。与对映体纯的辅助化合物(例如酸、它们的活化衍生物或醇)形成非对映体衍生物。通过利用它们不同的物理化学特性，例如溶解度差异，可以实现对由此获得的盐或衍生物的非对映体混合物的分离；通过合适的试剂的作用，游离对映体(antipode)可以从纯的非对映体盐或衍生物中释放出来。通常用于这样的目的的光学活性酸以及可用作辅助残基的光学活性醇对本领域技术人员而言是已知的。
[0216] 如上所述，可以将式I的化合物转化成盐，特别是对于药物用途转化成药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
[0217] 有利地，还可使用以下实施例中描述的方法获得根据本发明的化合物，所述方法也可以与本领域技术人员已知的来自文献的方法组合用于该目的。
[0218] 术语和定义
[0219] 本文中未具体定义的术语应当给出本领域技术人员根据公开文本和上下文对其给出的含义。然而，如在说明书中所用，除非有相反的规定，否则以下术语具有指示的含义并遵守以下惯例。
[0220] 术语“一种或多种根据本发明的化合物”、“一种或多种式(I)的化合物”、“一种或多种本发明的化合物”等表示根据本发明的式(I)的化合物，包括它们的互变异构体、立体异构体及其混合物和其盐，特别是其药学上可接受的盐，以及此类化合物的溶剂化物和水合物，包括此类互变异构体、立体异构体和其盐的溶剂化物和水合物。
[0221] 术语“治疗(treatment和treating)”包括预防性(preventative)(即预防性(prophylactic))或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗(treatment和treating)”包括对已经发展所述病症(特别是处于表现形式)的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可以是症状治疗以便减轻特定适应症的症状，或者是病因治疗以便逆转或部分逆转适应症的状况或停止或减缓疾病的进展。因此，可以将本发明的组合物和方法用作例如经一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。此外，术语“治疗(treatment和treating)”包括预防性治疗，即治疗处于发展上文所述病症的风险的患者，从而降低所述风险。
[0223] 术语“治疗有效量”意指本发明的化合物(i)治疗或预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作的量。
[0224] 除非另有说明，否则如本文所用的术语“调节(modulated或modulating或modulate(s))”是指用一种或多种本发明的化合物激活G蛋白偶联受体GPR40。
[0225] 除非另有说明，否则如本文所用的术语“介导(mediated或mediating或mediate)”是指(i)治疗，包括预防特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。
[0226] 如本文所用的术语“经取代的”意指在指定的原子、自由基或部分上的任何一个或多个氢被来自指定组的选择替代，条件是不超过原子的正常化合价，并且该取代产生可接受的稳定的化合物。
[0227] 在下面所定义的基团、自由基或部分中，碳原子的数目通常在该基团之前指定，例如，C1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基基团或自由基。通常，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团是自由基附接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”意指芳基基团与C1-3-烷基-基团结合，后者与核心或与该取代基所附接的基团结合。
[0228] 在本发明的化合物以化学名称的形式和作为式描绘的情况下，如果有任何差异，则以该式为准。
[0229] 星号可以用于子式中以指示与所定义的核心分子连接的键。
[0230] 取代基的原子的编号开始于与核心或与取代基所附接的基团最靠近的原子。
[0231] 例如，术语“3-羧基丙基-基团”表示以下取代基：
[0232]
[0233] 其中羧基基团与丙基基团的第三个碳原子附接。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团表示以下基团：
[0234]
[0235] 星号可以用于子式中以指示与所定义的核心分子连接的键。
[0236] 在基团的定义中，术语“其中每个X、Y和Z基团任选地被……取代”等表示每个基团X、每个基团Y和每个基团Z各自作为单独的基团或各自作为所构成基团的一部分可以如所ex定义的进行取代。例如，定义“R 表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中每个烷基基团任选地被一个或多个Lex取代。”等意指在前面提及的包含术语烷基的基团中的每一个中，即在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基和C1-3-烷基-O-中的每一个中，烷基部分可以被如所定义的Lex取代。
[0237] 除非明确指出，否则在整个说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖互变异构体和所有立体、光学和几何异构体(例如对映体、非对映体、E/Z异构体等……)及其外消旋体以及不同比例的单独的对映体的混合物、非对映体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映体存在的情况下)、以及盐(包括其药学上可接受的盐)和其溶剂化物(例如水合物，包括游离化合物的溶剂化物或者化合物的盐的溶剂化物)。
[0238] 短语“药学上可接受的”在本文中用于是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应、或其他问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0239] 如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而被修饰。
[0240] 除上述那些之外的其他酸的盐(其例如可用于纯化或分离本发明的化合物(例如三氟乙酸盐))也构成本发明的一部分。
[0241] 术语卤素通常表示氟、氯、溴和碘。
[0242] 单独的或与另一个自由基组合的术语“C1-n-烷基”(其中n是从1至n的整数)表示具有1个至n个C原子的无环、饱和的、支链或直链烃自由基。例如，术语C1-5-烷基包括自由基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-和H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
[0243] 单独的或与另一个自由基组合的术语“C1-n-亚烷基”(其中n是整数1至n)表示含有从1个至n个碳原子的无环、直链或支链二价烷基自由基。例如，术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-和-C(CH3)(CH2CH3)-。
[0244] 术语“C2-n-烯基”用于如在对于具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过双键彼此键合的话。例如，术语C2-3-烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
[0245] 术语“C2-n-炔基”用于如在对于具有至少两个碳原子的“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，如果所述基团的那些碳原子中的至少两个通过三键彼此键合的话。例如，术语C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
[0246] 单独的或与另一个自由基组合的术语“C3-n-环烷基”(其中n是从4至n的整数)表示具有3个至n个C原子的环状、饱和的、非支链的烃自由基。环状基团可以是单环的、二环的、三环的或螺环的，最优选地是单环的。此类环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基(norpinyl)、降冰片基(norbonyl)、降蒈基(norcaryl)、金刚烷基等。
[0247] 上面给出的许多术语可以在式或基团的定义中重复使用，并且在每种情况下彼此独立地具有上面给出的含义之一。
[0248] 药理活性
[0249] 可以使用以下测定来证明本发明的化合物的活性：
[0250] 使用IPOne测定系统的IP1累积测量-在测定之前24h在白色384孔板中将稳定表达人GPR40受体的1321N1细胞(Euroscreen，比利时)接种在含有10％FCS、1％丙酮酸钠和400μg/mL G418的培养基中。根据制造商的描述(Cisbio Bioassays，法国)测定IP1。简言之，通过用刺激缓冲液(Hepes 10mM、CaCl2 1mM、MgCl2 0.5mM、KCl 4.2mM、NaCl 146mM、葡萄糖5.5mM和LiCl 50mM，pH 7.4)取代培养基来开始测定。通过添加在含有LiCl的刺激缓冲液中稀释的化合物，在37℃、5％CO2下将细胞刺激1h。通过添加由制造商提供的HTRF-缀合物(IP1-d2和抗IP1穴状化合物Tb)和裂解缓冲液来终止测定。在室温下孵育1h时间之后，使用EnVisionTM(Perkin Elmer)来测量板。然后，使用Assay Explorer 3.3软件(Accelrys,Inc.)通过使用IP1参考曲线插值和随后的S形曲线拟合(允许获得可变的斜率)将所得的在
665/615nM处的荧光比用于计算pEC50值。
665/615nM处的荧光比用于计算pEC50值。
[0251] 根据本发明的化合物通常具有从约1nM至约10μM范围内(优选地小于1μM、更优选地小于100nM)的EC50值。
[0252] 将根据本发明的化合物的EC50值显示在下表中。化合物的数字对应于实验部分中的实施例的数字。
[0253] 表2：
[0254]
[0255]
[0256] 化学稳定性
[0257] 将降解动力学用于模拟化合物在胃肠道酸性部分中的化学稳定性。与WO 2013/178575中明确披露的大多数化合物相比，本发明的化合物在酸性水性介质(pH值约1.2)中显示出优异的化学稳定性。因此，它们作为治疗人类疾病的医疗药物的应用受到较少的限制和遇到较少的麻烦。
[0258] 本发明的化合物在约1.2的pH值下的化学稳定性确定如下：
[0259] 在HPLC小瓶中，将化合物溶解在乙腈/0.1M水性HCl(2:3；pH约1.2)的混合物中或在乙腈/McIlvaine缓冲液pH 7.4(2:3)的混合物中，以得到大约0.25mg/ml的浓度。然后将小瓶转移到HPLC自动进样器系统中并保持在37℃的温度下。取出第一个样品并立即注射到具有UV DAD检测器的标准HPLC系统中。在2、4、6、8和10小时之后注射另外的样品。通过使用HPLC标准梯度方法确定每次注射的化合物回收率[％]来测量降解的化合物的量。因此，确定第一次注射的主峰的峰面积(AUt0)并设定为100％。也确定了另外的注射的主峰的峰面积(AUtn，n＝2、4、6、8、10)并表达为分数(AUt0)/(AUtn，n＝2、4、6、8、10)[％]。
[0260] 如上所述确定的在pH值约1.2下在2h之后根据本发明的降解的化合物的量通常显著低于1.5％，大多数低于0.5％。
[0261] 下表比较了根据本发明的化合物和来自WO 2013/178575的化合物(对于结构参见下表3)在pH值约1.2下在2h之后降解的量。
[0262] 表3：
[0263]
[0264] 表3至表6中列出的来自案件WO 2013/178575的实施例的化学结构：
[0265]
[0266] 溶解度
[0267] 通过比较溶解在缓冲液中的量与溶解在乙腈/水(1/1)溶液中的量来确定本发明的化合物的水性溶解度。从10mM DMSO储备溶液开始，将等分试样分别用乙腈/水(1/1)或缓冲液稀释。在振摇24h之后，将溶液过滤并通过LC-UV进行分析。将溶解在缓冲液中的量与溶解在乙腈溶液中的量进行比较。
[0268] 在2.5％的DMSO浓度下，通常将溶解度测量为从0.001mg/mL至0.125mg/mL。如果超过90％的化合物溶解在缓冲液中，则将该值标记为“>”。
[0269] 与在WO 2013/178575中明确披露的大多数化合物相比，本发明的化合物在低pH值(pH 2.2，模仿胃肠道的酸性部分)下显示出更高的溶解度。因此，它们的开发和应用更加方便和可靠。下表呈现了所选的本发明的化合物和来自WO 2013/178575的化合物(对于结构参见上面表3)的数据。
[0270] 表4：
[0271]
[0272]
[0273] 对CYP-2C8的抑制
[0274] 在37℃下用人肝微粒体测定测试化合物对细胞色素P450 2C8同工酶催化的阿莫地喹去乙基化的抑制。所有测定均在96孔板中在机器人系统上执行。最终孵育体积含有TRIS缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人肝微粒体(0.05mg/mL)、阿莫地喹(1μM)和五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高浓度对照)(一式两份)(例如最高浓度10-50μM，随后连续1:4稀释)。在短暂的预孵育期后，将反应用辅因子(NADPH，1mM)开始并通过将孵育冷却至8℃并随后通过添加一体积的乙腈来终止。在孵育淬灭之后添加内标溶液-稳定的同位素d5-去乙基阿莫地喹。通过LC-MS/MS确定分析物(＝所形成的代谢物)和内标的峰面积。将这些孵育中的分析物与内标的所得峰面积比与不含测试化合物的对照活性进行比较。在每次测定运行内，确定阳性对照抑制剂(孟鲁司特)的IC50。根据以下等式通过最小二乘回归来计算实验IC50值：
[0275] 对照活性％＝(100％对照活性/(1+(I/IC50)S))-B
[0276] 其中I＝抑制剂浓度；S＝斜率系数；B＝背景活性(抑制曲线的较低稳定水平)[0277] 如果在测试化合物的最低浓度下反应的抑制已经>50％，则IC50被指定为“<测试的最低浓度”(通常<0.4μM)。如果在测试化合物的最高浓度下反应的抑制仍然<50％，则IC50被指定为“>测试的最高浓度”(通常>50μM)。
[0278] 与在WO 2013/178575中明确披露的大多数化合物相比，本发明的化合物显示出较低的对细胞色素P450 2C8同工酶的抑制。因此降低了它们引起不希望的副作用的可能性。下表显示了所选的本发明的化合物和来自WO2013/178575的化合物(对于结构参见上面表
3)的数据。
3)的数据。
[0279] 表5：
[0280]
[0281]
[0282] 对CYP-2C9的抑制
[0283] 在37℃下用人肝微粒体测定测试化合物对细胞色素P450 2C9同工酶催化的的双氯芬酸羟基化的抑制。所有测定均在96孔板中在机器人系统上执行。最终孵育体积含有TRIS缓冲液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人肝微粒体(0.1mg/mL)、双氯芬酸(10μM)和五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高浓度对照)(一式两份)(例如，最高浓度10-50μM，随后连续1:4稀释)。在短暂的预孵育期后，将反应用辅因子(NADPH，1mM)开始并通过将孵育冷却至8℃并随后通过添加一体积的乙腈来终止。在孵育淬灭之后添加内标溶液-稳定的同位素13C6-羟基双氯芬酸。通过LC-MS/MS确定分析物(＝所形成的代谢物)和内标的峰面积。将这些孵育中的分析物与内标的所得峰面积比与不含测试化合物的对照活性进行比较。在每次测定运行内，确定阳性对照抑制剂(磺胺苯吡唑)的IC50。根据以下等式通过最小二乘回归来计算实验IC50值：
[0284] 对照活性％＝(100％对照活性/(1+(I/IC50)S))-B
[0285] 其中I＝抑制剂浓度；S＝斜率系数；B＝背景活性(抑制曲线的较低稳定水平)[0286] 如果在测试化合物的最低浓度下反应的抑制已经>50％，则IC50被指定为“<测试的最低浓度”(通常<0.4μM)。如果在测试化合物的最高浓度下反应的抑制仍然<50％，则IC50被指定为“>测试的最高浓度”(通常>50μM)。
[0287] 与在WO 2013/178575中明确披露的大多数化合物相比，本发明的化合物显示出较低的对细胞色素P450 2C9同工酶的抑制。因此降低了它们引起不希望的副作用的可能性。下表显示了所选的本发明的化合物和来自WO 2013/178575的化合物(对于结构参见上面表
3)的数据。
3)的数据。
[0288] 表6：
[0289]
[0290]
[0291] 以下汇总了通过它们的直接类似物的头对头对比(head-to-head comparison)显示了本发明的化合物优于来自WO 2013/178575的化合物的优越性。
[0292]
[0293]
[0294] 对HCN4的抑制
[0295] 此外，关于对离子通道HCN4(钾/钠超极化激活的环核苷酸门控通道4)的不希望的抑制活性，本发明的化合物显示出优于异构体氨基吡啶结构的有效GPR40激动剂的优越性。
[0296] HCN4测定程序
[0297] 化合物制备：
[0298] 将固体形式的化合物在DMSO中以300x最终测定浓度(10μM、3μM、1μM和0.3μM)制备。将所有300x DMSO储备溶液转移到样板并转移到测定板中，其中每孔放置2μl的每种300x溶液。将所有测定板存储在-80℃下直至测定当天。
[0299] 在测定当天，将适当的测定板在室温下解冻，离心，并且添加198μL外部溶液并充分混合。这提供了1:100的稀释。在IonWorks平台中添加细胞后进行进一步的1:3稀释，给出总共1:300稀释。
[0300] 在每个测定板上，保留至少8个孔用于媒介物对照(0.3％DMSO)以及至少8个孔用于每个阳性对照。在最大阻断浓度和约IC50浓度下测试阳性对照。下面概述了阳性对照化合物。
[0301] 离子通道阳性对照和浓度：
[0302] 50μM和3mM氯化铯。
[0303] 电生理学记录溶液：
[0304] 外部溶液：
[0305]
[0306] pH 7.3(用10M NaOH滴定)
[0307] 内部溶液：
[0308]
[0309] pH 7.3(用10M KOH滴定)
[0310] 将两性霉素B用于在内部记录溶液中以200μg/ml的最终浓度获得对细胞内部的电接入。
[0311] 实验方案和数据分析：
[0312] 在返回到-30mV之前，通过从-30mV保持电位到-110mV电位的单脉冲(持续4秒的持续时间)诱发人HCN4电流。应用电压方案(Pre)，添加化合物，孵育600秒，并且在IonWorks Quattro上最后一次应用电压方案(Post)。
[0313] 测量的参数是从-30mV保持电位步进到-110mV时诱发的最大内向电流。针对密封质量、密封下降和电流振幅，对所有数据进行过滤。在化合物添加之前(Pre)和之后(Post)计算单超极化脉冲的最大电流振幅，并且通过将化合物后电流振幅除以化合物前电流振幅来评估阻断的量。
[0314] 有效记录的选择标准：
[0315]
[0316] 鉴于它们调节G蛋白偶联受体GPR40活性(特别是激动剂活性)的能力，根据本发明的通式I的化合物(包括其相应的盐)理论上适合用于治疗所有那些可能受G蛋白偶联受体GPR40的激活的影响或由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症。
[0317] 因此，本发明涉及作为药剂的通式I的化合物。
[0318] 此外，本发明涉及通式I的化合物或根据本发明的药物组合物用于治疗和/或预防患者的(优选地人的)由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的用途。
[0319] 在又另一个方面，本发明涉及用于治疗哺乳动物的由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这样的治疗的患者(优选地人)给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。
[0320] 由G蛋白偶联受体GPR40的激动剂介导的疾病和病症包括代谢疾病或病症。根据一个方面，本发明的化合物和药物组合物特别适合用于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病或神经病、糖尿病足、溃疡或大血管病))、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿和高尿酸血症。
[0321] 本发明的化合物和药物组合物还适合用于预防β细胞变性，例如胰腺β细胞的细胞凋亡或坏死。本发明的化合物和药物组合物还适合用于改善或恢复胰腺细胞的功能，并且还适合用于增加胰腺β细胞的数量和大小。
[0322] 因此，根据另一个方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物和药物组合物，用于在预防、延迟、减缓代谢疾病的进展和/或治疗代谢疾病，特别是在改善患者的血糖控制和/或β细胞功能中使用。
[0323] 在另一个方面，本发明涉及根据本发明的式I的化合物和药物组合物，用于在预防、延迟、减缓2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理状况的进展和/或治疗2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理状况中使用。
[0324] 此外，根据本发明的化合物和药物组合物适合用于在以下治疗过程中的一种或多种中使用：
[0325] -用于预防、延迟、减缓以下代谢疾病的进展或治疗以下代谢疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受性不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、综合征X、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性系统性炎症、视网膜病、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)；
[0326] -用于改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
[0327] -用于预防、延迟、减缓或逆转葡萄糖耐受性破坏、胰岛素抵抗和/或代谢综合征向2型糖尿病的进展；
[0328] -用于预防、延迟、减缓如下病症或疾病的进展或治疗如下病症或疾病，该病症或疾病选自糖尿病并发症，例如视网膜病、肾病或神经病、糖尿病足、溃疡或大血管病；
[0329] -用于减轻体重或预防体重增加或协助体重减轻；
[0330] -用于预防或治疗胰腺β细胞的降解和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；
[0331] -用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
[0332] 特别地，根据本发明的化合物和药物组合物适合用于治疗肥胖症、糖尿病(包括1型和2型糖尿病，优选地2型糖尿病)和/或糖尿病并发症(例如视网膜病、肾病或神经病、糖尿病足、溃疡或大血管病)。
[0333] 根据本发明的化合物最特别适合用于治疗2型糖尿病。
[0334] 通式I的化合物每天适用的剂量范围通常为每kg患者体重从0.001mg至10mg，例如每kg患者体重从0.01mg至8mg。每个剂量单位可以方便地含有从0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
[0335] 当然，实际治疗有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素，如患者的年龄和体重、给予途径和疾病的严重程度。在任何情况下，化合物或组合物将以允许基于患者的独特状况递送治疗有效量的剂量和方式给予。
[0336] 根据本发明的化合物、组合物(包括与一种或多种另外的治疗剂的任何组合)可以通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给予。在可能的给予方法中，口服或静脉内给予是优选的。
[0337] 药物组合物
[0338] 用于给予式I的化合物(任选地与一种或多种另外的治疗剂组合)的合适制剂对于本领域普通技术人员而言是清楚的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、小袋剂(sachet)、注射剂、吸入剂和粉剂等。口服配制品(特别是固体形式如片剂或胶囊剂)是优选的。一种或多种药物活性化合物的含量有利地为整个组合物的从0.1wt.-％至90wt.-％，例如从1wt.-％至70wt.-％。
[0339] 合适的片剂可以例如通过将一种或多种根据式I的化合物与已知的赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂)混合而获得。片剂也可以由几层组成。适合用于所需制剂的特定赋形剂、载体和/或稀释剂将是技术人员基于其专业知识所熟悉的。优选的那些是适合用于所希望的特定配制品和给予方法的那些。根据本发明的制剂或配制品可以使用技术人员所熟悉的本身已知的方法制备，例如通过将根据本发明的至少一种式I的化合物或这样的化合物的药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂、载体和/或稀释剂混合或组合。
[0340] 组合疗法
[0341] 本发明的化合物可以进一步与一种或多种、优选地一种另外的治疗剂组合。根据一个实施方案，另外的治疗剂选自如下治疗剂，所述治疗剂可用于治疗上文中所描述的疾病或病症，特别是与代谢疾病或病症例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂血症相关的疾病或病症。适合用于此类组合的另外的治疗剂特别包括例如关于所述适应症之一增强一种或多种活性物质的治疗作用和/或允许一种或多种活性物质的剂量减少的那些。
[0342] 因此，本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合，所述治疗剂选自抗糖尿病药剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药剂和用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药剂。
[0343] 抗糖尿病药剂是例如二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2-抑制剂、胰岛素和胰岛素类似物、GLP-1和GLP-1类似物或者胰淀素和胰淀素类似物、塞克洛瑟(cycloset)、11β-HSD抑制剂。其他合适的组合配偶体是蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂；在肝中影响失调的葡萄糖产生的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶、或果糖-1,6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂；以及磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸脱氢激酶的抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂或葡萄糖激酶激活剂。一种或多种降脂剂也适合作为组合配偶体，例如HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂(如胆汁酸结合物质，如回肠胆汁酸转运抑制剂)、MTP抑制剂或HDL升高化合物(如CETP抑制剂或ABC1调节剂)。
[0344] 用于治疗超重和/或肥胖症的治疗剂是例如大麻素1受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2c受体激动剂。
[0345] 用于治疗高血压、慢性心力衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂是例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用抗高血压药、α-2-肾上腺素能受体的拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板聚集抑制剂和其他抑制剂或其组合是合适的。血管紧张素II受体拮抗剂优选地用于治疗或预防高血压和糖尿病并发症，通常与利尿剂如氢氯噻嗪组合。
[0346] 上述组合配偶体的剂量通常是正常推荐的最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
[0347] 优选地，本发明的化合物和/或包含本发明的化合物的药物组合物(任选地与一种或多种另外的治疗剂组合)与运动和/或饮食结合给予。
[0348] 因此，在另一个方面，本发明涉及根据本发明的化合物与在上文和下文中所描述的一种或多种另外的治疗剂组合用于治疗可能受G蛋白偶联受体GPR40的激活的影响或由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症(特别是如在上文和下文中所描述的疾病或病症)的用途。
[0349] 在又另一个方面，本发明涉及用于治疗患者的由G蛋白偶联受体GPR40的激活介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要这样的治疗的患者(优选地人)给予治疗有效量的本发明的化合物与治疗有效量的在上文和下文中所描述的一种或多种另外的治疗剂的组合的步骤。
[0350] 根据本发明的化合物与另外的治疗剂组合的使用可以同时地或在交错的时间发生。
[0351] 根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂可以两者一起存在于一种配制品中，例如片剂或胶囊剂，或者单独地存在于两种相同或不同的配制品中，例如作为所谓的试剂盒部件(kit-of-parts)。
[0352] 因此，在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物和在上文和下文中所描述的一种或多种另外的治疗剂，任选地连同一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
[0353] 从以下更详细的实施例(其通过举例的方式阐明了本发明的原理)中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
[0354] 实施例
[0355] 术语“环境温度”和“室温”可互换使用，并指定为约20℃的温度。
[0356] 通常，已经获得了所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。
[0357] 取决于所使用的纯化方法和条件，在下面报道的带有碱性或酸性基团的中间体和实施例可以作为相应的盐或中性化合物获得。可以通过本领域技术人员已知的标准程序将盐转化为它们的中性对应物。
[0358] 用于表征产物的分析型HPLC参数(TFA表示三氟乙酸)：
[0359]
[0360]
[0361] 中间体1
[0362] 反式-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
[0363]
[0364] 步骤1：5-溴-2-乙烯基-吡啶
[0365] 在室温下，将Na2CO3溶液(2mol/L于水中，8.8mL)添加到装有搅拌棒、5-溴-2-碘-吡啶(2.00g)、乙烯基三氟硼酸钾(0.94g)、四氢呋喃(6mL)、和甲苯(2mL)的烧瓶中。在添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.49g)之前，将混合物用Ar吹扫5min。将混合物在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加水性NH4Cl溶液，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯4:1→7:3)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝184/186(Br)[M+H]+。
[0366] 步骤2：反式-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
[0367] 在室温下，将5,10,15,20-四苯基-21H,23H-卟啉钴(II)(28mg)、1-甲基咪唑(0.52g)、和重氮乙酸乙酯(13％于二氯甲烷中；2.0mL)添加到装有搅拌棒、5-溴-2-乙烯基-吡啶(0.39g)、和甲苯(3.3mL)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌5min，然后在80℃下搅拌90min。在冷却至室温之后，将混合物浓缩，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯6:1→3:2)，以给出外消旋反式构型的标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝270/272(Br)+
[M+H]。
[M+H]。
[0368] 中间体2
[0369] (1S2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
[0370]
[0371] 步骤1：1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙酮
[0372] 将iPrMgCl*LiCl(Turbo Grignard，1.3mol/L于四氢呋喃中，25.6mL)逐滴添加到装有搅拌棒、2-碘-5-溴-吡啶(9.00g)、和四氢呋喃(180mL)并且冷却至-30℃的烧瓶中。将混合物在冷却浴中搅拌1h。经5min逐滴添加溶解在四氢呋喃(20mL)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(4.58g)。将混合物搅拌30min，然后通过添加水性1M HCl溶液淬灭。将混合物浓缩，并且将水性残余物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯20:1→1:1)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝234/236/238(Br+Cl)[M+H]+。
[0373] 步骤2：(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙醇
[0374] 将甲酸(3.9mL)添加到装有搅拌棒和三乙胺(14.3mL)并且在冰浴中冷却的烧瓶中。在-45℃下，将混合物搅拌10min，然后经5min逐滴添加到装有1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙酮(4.80g)、(1S,2S)-Cp*RhCl(TsNCHPhCHPhNH2)(0.13g；如在例如Organometallics 2009,28,1435-1446或者Chem.Commun.2015,52,362-365中所描述的，由(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙烯二胺和五甲基-环戊二烯基-氯化铑二聚体制备；可替代地，通过在反应烧瓶中组合两种组分原位制备催化剂)、和乙酸乙酯(150ml)的烧瓶中。将混合物在-30℃下搅拌90min。添加水性NaHCO3溶液，并将所得混合物在室温下搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯50:1→6:1)，以给出标题化合物(75％至95％的对映体过量(ee))。质谱(ESI+)：m/z＝236/238/240(Br+Cl)[M+H]+。
[0375] 步骤3：(R)-5-溴-2-环氧乙烷基-吡啶
[0376] 在室温下，将水性NaOH溶液(4mol/L，25mL)添加到装有搅拌棒、(R)-1-(5-溴-吡啶-2-基)-2-氯-乙醇(3.0g)、和四氢呋喃(100mL)的烧瓶中。在添加盐水之前，将混合物搅拌过夜。将有机相分离，并且将水相用四氢呋喃萃取两次。将合并的有机相干燥(MgSO4)并+浓缩，以给出粗制标题化合物(其按原样用于下一步骤)。质谱(ESI)：m/z＝200/202(Br)[M+H]+。
[0377] 步骤4：(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯
[0378] 在室温下，经30min，将叔丁醇钠(7.9g)在四氢呋喃(80mL)中的溶液逐滴添加到装有搅拌棒、三乙基膦酰基乙酸酯(16.3mL)和甲苯(80mL)的烧瓶中。在90℃下，将混合物搅拌30min，然后经4h逐滴添加到(R)-5-溴-2-环氧乙烷基-吡啶(5.5g)在甲苯(350mL)中的溶液里。将混合物搅拌1h，然后冷却至室温。将混合物用水性1M H3PO4溶液和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将混合物浓缩，并且将残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝270/272(Br)[M+H]+。
[0379] 中间体3
[0380] (1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0381]
[0382] 在室温下，将水性4M NaOH溶液(7.3mL)添加到装有搅拌棒、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(4.89g)、和四氢呋喃(30mL)的烧瓶中。将混合物在60℃下搅拌4h。在冷却至室温之后，添加水并蒸发大部分的四氢呋喃。逐滴添加水性4M HCl溶液以将pH值调节至约4。将混合物搅拌过夜。将沉淀物通过过滤分离，用水洗涤，并在干燥器中干燥，以给出标题化合物。
[0383] 从中间体2获得并如上所述水解的中间体3批次的对映体纯度(ee)通常在75％与95％之间。
[0384] 通过使用以下程序，中间体3批次的对映体纯度可以增加至>95％ee：
[0385] 在80℃下，将(S)-1-苯乙胺(1.85mL)添加到(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸(3.51g)在异丙醇(55mL)中的溶液里。将溶液搅拌15min，然后在不搅拌的情况下在室温下静置过夜。将沉淀物通过过滤分离，用异丙醇洗涤，并在40℃下干燥，以给出(S)-1-苯乙铵(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸酯(如果铵盐的非对映体纯度(de)不足，使沉淀物再次从异丙醇中重结晶)。
[0386] 将甲酸酯(2.79g)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中，并添加水性4M HCl溶液(7.7mL)。将混合物搅拌直至所有固体都溶解。将有机相分离，并用4M HCl溶液、水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，以给出一批次的(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸。将水相冷冻干燥，然后在硅胶上进行色谱分离(MPLC，二氯甲烷/甲醇)，以给出另一批次的(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸。
[0387] 中间体4
[0388] (R)-4-[2,6-Di甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基胺
[0389]
[0390] 步骤1：(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-醇[0391] 在室温下，将乙酸钾(2.0g)添加到装有搅拌棒、(S)-4-溴-茚满-1-醇(2.5g；关于制备参见WO 2013/144098)、双(频那醇合)二硼(3.3g)、和1,4-二噁烷(50mL)的烧瓶中。在添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.4g)之前，将混合物用Ar吹扫5min。将混合物在100℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水性NH4Cl溶液和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝243[M-OH]+。
[0392] 步骤2：(S)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-醇[0393] 在室温下，将二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯-2-基)-磷烷(SPhos、30mg)和K3PO4(2M于水中，0.8mL)添加到装有搅拌棒、(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-醇(0.10g)、5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑(0.12g；关于制备参见WO 2013/144097)、和甲苯(2mL)的烧瓶中。在添加乙酸钯(II)(8mg)之前，将混合物用Ar吹扫5min。将混合物在100℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，将混合物用二乙醚稀释，并且用水性NH4Cl溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝321[M+H]+。
[0394] 步骤3：2-{(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮
[0395] 将二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(0.70g)添加到装有搅拌棒、(S)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-醇(0.72g)、邻苯二甲酰亚胺(0.37g)、三-正丁基-膦(0.67g)、和四氢呋喃(10mL)、在冰浴中冷却的烧瓶中。将冰浴除去，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水性NaHCO3溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/乙酸乙酯)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝450[M+H]+。
[0396] 步骤4：(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基胺[0397] 在室温下，将水合肼(0.83g)添加到装有搅拌棒、2-{(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮(0.81g)、和甲醇(5mL)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。将溶剂蒸发，并将残余物在反相(乙腈、水、氨)上通过HPLC纯化，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝303[M-NH2]+。
[0398] 中间体5
[0399] 4-[4-((R)-1-氨基-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇
[0400]
[0401] 步骤1：(S)-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-醇[0402] 按照与中间体4的步骤2中所述的类似的程序，由(S)-4-溴-茚满-1-醇(关于制备参见WO 2013/144098)和4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基硼酸(关于制备参见WO 2015/44073)制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝323[M-NH2]+。
[0403] 步骤2：2-{(R)-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮
[0404] 按照与中间体4的步骤3中所述的类似的程序，由(S)-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-醇和邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝452[M-NH2]+。
[0405] 步骤3：4-[4-((R)-1-氨基-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇[0406] 按照与中间体4的步骤4中所述的类似的程序，由2-{(R)-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝323[M-NH2]+。
[0407] 中间体6
[0408] (R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基胺[0409]
[0410] 步骤1：(S)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-醇[0411] 按照与中间体4的步骤2中所述的类似的程序，由(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-7-氟-茚满-1-醇(使用在中间体4的步骤1中所述的程序，由(S)-
4-溴-7-氟-茚满-1-醇获得)和5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝339[M+H]+。
4-溴-7-氟-茚满-1-醇获得)和5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-2H-四唑制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝339[M+H]+。
[0412] 步骤2：5-[4-((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯基]-2-甲基-2H-四唑
[0413] 经2h的时段将叠氮化磷酸二苯酯(2.3mL)添加到装有搅拌棒、(S)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-醇(3.45g)、1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(2.35mL)、和甲苯(75mL)、在冰浴中冷却的烧瓶中。将冷却浴除去，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯9:1→3:2)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝364[M+H]+。
[0414] 步骤3：(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-7-氟-茚满-1-基胺
[0415] 在氢气气氛(3巴)下在室温下，将装有5-[4-((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯基]-2-甲基-2H-四唑(2.33g)、10％钯碳(0.4g)、和乙醇(75mL)的烧瓶振摇持续7h。将混合物过滤，并且将滤液浓缩，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝338[M+H]+。
[0416] 中间体7
[0417] 4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇[0418]
[0419] 步骤1：(S)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-醇[0420] 按照与中间体4的步骤2中所述的类似的程序，由(S)-4-溴-7-氟-茚满-1-醇(关于制备参见WO 2013/144097)和4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基硼酸(关于制备参见WO 2015/44073)制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝341[M-OH]+。
[0421] 步骤2：4-[4-((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇
[0422] 按照与中间体6的步骤2中所述的类似的程序，由(S)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-醇制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝406[M+Na]+。
[0423] 步骤3：4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇
[0424] 按照与中间体6的步骤3中所述的类似的程序，由4-[4-((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝341[M-NH2]+。
[0425] 中间体8
[0426] (R)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-基胺
[0427]
[0428] 步骤1：(S)-7-氟-4-三甲基甲硅烷基-茚满-1-醇
[0429] 将正丁基锂(1.6mol/L于己烷中；60mL)逐滴添加到装有搅拌棒、(S)-4-溴-7-氟-茚满-1-醇(10.0g)、和四氢呋喃(80mL)、冷却至-75℃的烧瓶中。在添加氯三甲基硅烷(12mL)之前，将混合物在低于-70℃搅拌45min。将混合物温热至室温过夜。将混合物冷却至-50℃，用4M水性HCl溶液(25mL)处理，并温热至室温。将混合物浓缩，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯3:1→2:3)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝207[M-OH]+。
[0430] 步骤2：((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-三甲基-硅烷
[0431] 按照与中间体6的步骤2中所述的类似的程序，由(S)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-醇制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝207[M-N3]+。
[0432] 步骤3：(R)-7-氟-4-三甲基甲硅烷基-茚满-1-基胺
[0433] 按照与中间体6的步骤3中所述的类似的程序，由((R)-1-叠氮基-7-氟-茚满-4-基)-三甲基-硅烷制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝224[M+H]+。
[0434] 中间体9
[0435] (1S,2S)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯
[0436]
[0437] 步骤1：(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸
[0438] 按照与针对实施例4所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-甲酸乙酯和(R)-7-氟-4-三甲基甲硅烷基-茚满-1-基胺制备标题化合物；在100℃下而不是在85℃下进行反应，并在该条件下水解酯基团。质谱(ESI+)：m/z＝385[M+H]+。
[0439] 步骤2：(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸甲酯
[0440] 将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2mol/L于己烷中；2.3mL)添加到在冰浴中冷却的(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸(0.90g)、甲醇(10mL)、和二氯甲烷(30mL)的混合物中。将混合物在冷却浴中搅拌15min，然后在环境温度下搅拌30min。将混合物浓缩，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯50:1→3:1)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝399[M+H]+。
[0441] 可替代地，如在Org.Lett.2012、14、3056-9中所述，在100℃下使用CuI、2-(2,6-二甲基苯基氨基)-2-氧代乙酸、K3PO4、和二甲亚砜，由(R)-7-氟-4-三甲基甲硅烷基-茚满-1-基胺和(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸甲酯获得标题化合物。
[0442] 步骤3：(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-碘-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸甲酯
[0443] 将一氯化碘(1mol/L于二氯甲烷中；8mL)添加到在冰浴中冷却的在二氯甲烷(10mL)中的(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-三甲基硅烷基-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸甲酯(1.60g)里。将溶液在冷却浴中搅拌30min。添加水性1M NaHCO3溶液，并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水、饱和的水性Na2S2O3溶液和盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯50:1→5:+ +
1)，以给出标题化合物。质谱(ESI)：m/z＝453[M+H]。
1)，以给出标题化合物。质谱(ESI)：m/z＝453[M+H]。
[0444] 步骤4：(1S,2S)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯
[0445] 按照与中间体4的步骤1中所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-[5-((R)-7-氟-4-碘-茚满-1-基氨基)-吡啶-2-基]-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝453[M+H]+。
[0446] 中间体10
[0447] ((R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0448]
[0449] 步骤1：2-((R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮
[0450] 按照与中间体4的步骤3中所述的类似的程序，由(S)-4-溴-7-氟-茚满-1-醇和邻苯二甲酰亚胺制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝360/362(Br)[M+H]+。
[0451] 步骤2：(R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基胺
[0452] 按照与中间体4的步骤4中所述的类似的程序，由2-((R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物；通过用在乙酸乙酯中的HCl(5mol/L于异丙醇中)处理，可以将化合物转化为氯化氢盐。质谱(ESI+)：m/z＝230/232(Br)[M+H]+。
[0453] 步骤3：((R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0454] 在室温下，将三乙基胺(9.3mL)和二-叔丁基二碳酸酯(7.12g)添加到(R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基胺(8.70g)的氯化氢盐在四氢呋喃(100mL)中的溶液里。将溶液在室温下搅拌过夜。添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝273/275(Br)[M-叔丁基]+。
[0455] 步骤4：[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0456] 按照与中间体4的步骤1中所述的类似的程序，由((R)-4-溴-7-氟-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝322[M-叔丁基]+。
[0457] 中间体11
[0458] (3R,4R)-4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-四氢-呋喃-3-醇
[0459]
[0460] 步骤1：[(3R,4R)-4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
[0461] 在室温下，将CuI(0.12g)和1,10-邻二氮杂菲(0.23g)添加到装有搅拌棒、2-溴-5-碘-m-二甲苯(2.00g)、(3R,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-四氢呋喃-3-醇(1.72g)、Cs2CO3(4.11g)、和甲苯(10mL)的烧瓶中。将混合物在115℃下搅拌过夜。在冷却至室温之后，添加水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水性1M HCl溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯49:1)，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝401/403(Br)[M+H]+。
[0462] 步骤2：((R)-4-{4-[(3R,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-四氢-呋喃-3-基氧基]-2,6-二甲基-苯基}-7-氟-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0463] 将装有搅拌棒、[(3R,4R)-4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-四氢-呋喃-3-基氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(0.80g)、[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.64g)、K3PO4(0.96g)、水(4.3mL)、和1,4-二噁烷(13mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(PdCl2(Amphos)2；0.10g)，并将混合物在80℃下搅拌1h。在冷却至室温之后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，以给出粗产物，将该粗产物按原样用于下一步骤。质谱(ESI+)：m/z＝516[M+H]+。
[0464] 步骤3：(3R,4R)-4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-四氢-呋喃-3-醇
[0465] 在室温下，将HCl溶液(4mol/L于1,4-二噁烷中，10mL)添加到((R)-4-{4-[(3R,4R)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-四氢-呋喃-3-基氧基]-2,6-二甲基-苯基}-7-氟-茚满-1-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.56g)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液里。将溶液在室温下搅拌
1h，然后浓缩。将残余物通过HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝341[M-NH2]+。
1h，然后浓缩。将残余物通过HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化，以给出标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝341[M-NH2]+。
[0466] 中间体12
[0467] (R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基胺[0468]
[0469] 步骤1：{(R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯
[0470] 按照与中间体11的步骤2中所述的类似的程序，由2-溴-5-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯(关于制备参见WO 2013/178575)和[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝436[M-叔丁基]+。
[0471] 步骤2：(R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基胺
[0472] 按照与中间体11的步骤3中所述的类似的程序，由{(R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝375[M-NH2]+。
[0473] 中间体13
[0474] 2-((R)-4-溴-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮
[0475]
[0476] 按照与中间体4的步骤3中所述的类似的程序，由(S)-4-溴-茚满-1-醇制备标题化+ +合物。质谱(ESI)：m/z＝342/344(Br)[M+H]。
[0477] 中间体14
[0478] (R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基胺
[0479]
[0480] 步骤1：2-[(R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-异吲哚-1,3-二酮
[0481] 将装有搅拌棒、2-((R)-4-溴-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮(0.50g)、3-氟-4-甲氧基-苯基硼酸(0.28g)、二环己基-(2',6'-二甲氧基-联苯-2-基)-磷烷(30mg)、K3PO4(2mol/L于水中，4.5mL)、和甲苯(10mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加Pd(OAc)2(8mg)，并将混合物在110℃下搅拌30min。在冷却至室温之后，将混合物经硅藻土过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水性1M H3PO4溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，以给出粗产物，将该粗产物按原样用于下一步骤。质谱(ESI+)：m/z＝388[M+H]+。
[0482] 步骤2：(R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基胺
[0483] 按照与中间体4的步骤4中所述的类似的程序，由2-[(R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝241[M-NH2]+。
[0484] 中间体15
[0485] (R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺
[0486]
[0487] 步骤1：2-{(R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮
[0488] 按照与中间体14的步骤1中所述的类似的程序，由2-((R)-4-溴-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮和4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基硼酸制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝448[M+H]+。
[0489] 步骤2：(R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺
[0490] 按照与中间体4的步骤4中所述的类似的程序，由2-{(R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝301[M-NH2]+。
[0491] 中间体16
[0492] (R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺
[0493]
[0494] 步骤1：2-{(R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮
[0495] 按照与中间体14的步骤1中所述的类似的程序，由2-((R)-4-溴-茚满-1-基)-异吲哚-1,3-二酮和4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-苯基硼酸制备标题化合物。质谱(ESI+)：+
m/z＝422[M+H]。
m/z＝422[M+H]。
[0496] 步骤2：(R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺
[0497] 按照与中间体4的步骤4中所述的类似的程序，由2-{(R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基}-异吲哚-1,3-二酮制备标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝+275[M-NH2]。
[0498] 实施例1：
[0499] 反式-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸(关于环丙烷的反式非对映体的约1:1混合物)[0500]
[0501] 将装有搅拌棒、叔丁醇钠(0.29g)、4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇(0.43g)、反式-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸乙酯(0.32g)、和1,4-二噁烷(5mL)的小瓶用Ar吹扫5min。添加氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BRETTPHOS Pd G1甲基-叔丁酯加合物；48mg)，并将混合物在100℃下搅拌2h。在冷却至室温之后，添加水性KOH溶液(4mol/L，0.4mL)，并将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物过滤，并将滤液进行色谱分离(HPLC，乙腈、水和三氟乙酸作为洗脱液)，以给出作为三氟乙酸盐的标题化合物，可以使用标准程序使该标题化合物不含三氟乙酸。LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI-)：m/z＝517[M-H]-。
[0502] 实施例2
[0503] (1S,2S)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0504]
[0505] 将装有搅拌棒、4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇(3.90g)、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环-丙烷甲酸(2.74g)、和甲苯(120mL)的烧瓶用Ar吹扫15min。添加氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BRETTPHOS Pd G1甲基-叔丁酯加合物；0.88g)、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(0.58g)、和叔丁醇钠(5.48g)，并将混合物在100℃下搅拌75min。在冷却至室温之后，添加乙酸乙酯、水和乙酸(3.1mL)，并将混合物剧烈搅拌10min。将水相(pH值约4)分离并丢弃，并向有机相中添加水和水性2M NaHCO3溶液(16.5mL)。在剧烈搅拌10min之后，将有机相分离并丢弃，并通过蒸发使水相(pH值约10)不含乙酸乙酯残余物。将水相在冰浴中冷却，并且伴随搅拌添加乙酸(3.1mL)。将混合物搅拌过夜，并将沉淀物通过过滤分离并用水洗涤。将沉淀物溶解于乙酸乙酯中并干燥(MgSO4)，并将溶剂蒸发，以给出标题化合物。在该程序之后标题化合物不够纯的情况下，另外将产物在硅胶上进行色谱分离。LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI-)：m/z＝517[M-H]-。
[0506] 可替代地，在使用超临界流体色谱法在手性相上对反式-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸的非对映体混合物(关于环丙烷的反式非对映体的约1:1混合物)进行色谱分离(柱：Amylose SA(YMC)，5μm，250mm x 20mm；洗脱液：scCO2/异丙醇75:25，60mL/min，40℃，150巴)之后，获得标题化合物：
[0507] (1S,2S)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸：tR＝6.90min
[0508] (1R,2R)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸：tR＝7.89min。
[0509] 实施例3
[0510] (1R 2R)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-26-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0511]
[0512] 在使用超临界流体色谱法在手性相上对反式-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸的非对映体混合物(关于环丙烷的反式非对映体的约1:1混合物)进行色谱分离(柱：Amylose SA(YMC)，5μm，250mm x 20mm；洗脱液：scCO2/异丙醇75:25，60mL/min，40℃，150巴)之后，获得标题化合物：
[0513] (1S,2S)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸：tR＝6.90min
[0514] (1R,2R)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸：tR＝7.89min。
[0515] 质谱(ESI-)：m/z＝517[M-H]-。
[0516] 实施例4
[0517] (1S,2S)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0518]
[0519] 将装有搅拌棒、(R)-7-氟-4-[4-(3-甲烷磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基胺(125mg)、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸(77mg)、和1,4-二噁烷(3mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加叔丁醇钠(184mg)和氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BRETTPHOS Pd G1甲基-叔丁酯加合物；13mg)，并将混合物在85℃下搅拌30min。在冷却至室温之后，将混合物过滤，将滤液用甲醇、四氢呋喃和三乙胺的混合物稀释，并进行HPLC(乙腈、水和氨作为洗脱液)，以给出标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.88min；质谱(ESI-)：m/z＝551[M-H]-。
[0520] 实施例5
[0521] (1S,2S)-2-(5-{(R)-7-氟-4-[4-((3R,4R)-4-羟基-四氢-呋喃-3-基氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0522]
[0523] 按照与针对实施例4所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸和(3R,4R)-4-[4-((R)-1-氨基-7-氟-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-四氢-呋喃-3-醇制备标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
[0524] 实施例6
[0525] (1S,2S)-2-(5-{(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0526]
[0527] 将装有搅拌棒、(R)-4-[2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯基]-茚满-1-基胺(75mg)、(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-甲酸(60mg)、和2-甲基丁-2-醇(2mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(BRETTPHOS Pd G1甲基-叔丁酯加合物；9mg)和叔戊醇钠(100mg)，并将混合物在85℃下搅拌90min。在冷却至室温之后，将混合物用四氢呋喃和乙酸(50μL)稀释并过滤。将滤液进行HPLC(乙腈、水和三氟乙酸作为洗脱液)，以给出标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝481[M+H]+。
[0528] 实施例7
[0529] (1S,2S)-2-(5-{(R)-4-[4-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0530]
[0531] 按照与针对实施例6所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-甲酸和4-[4-((R)-1-氨基-茚满-4-基)-3,5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丁-2-醇制备标+ +题化合物。LC(方法1)：tR＝0.91min；质谱(ESI)：m/z＝501[M+H]。
[0532] 实施例8
[0533] (1S,2S)-2-{5-[(R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸
[0534]
[0535] 按照与针对实施例6所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-甲酸和(R)-4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-茚满-1-基胺制备标题化合物。LC(方法1)：tR＝+ +0.88min；质谱(ESI)：m/z＝419[M+H]。
[0536] 实施例9
[0537] (1S,2S)-2-(5-{(R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0538]
[0539] 按照与针对实施例6所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷-甲酸和(R)-4-[4-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺制备标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝479[M+H]+。
[0540] 实施例10
[0541] (1S,2S)-2-(5-{(R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基氨基}-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸
[0542]
[0543] 按照与针对实施例6所述的类似的程序，由(1S,2S)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-环丙烷甲酸和(R)-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-茚满-1-基胺制备标题化合物。LC+ +(方法1)：tR＝0.84min；质谱(ESI)：m/z＝453[M+H]。
[0544] 在随后的表中汇编的以下化合物可以从(1S,2S)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯(或其相应的硼酸)和各自偶联配偶体的溴化物(或氯化物或碘化物)按照在中间体4的步骤2、中间体11的步骤2和中间体14的步骤1中所述的主要程序、伴随着或随后是酯基团的水解获得。
[0545] 用于合成在下表中汇编的实施例的典型程序：
[0546] 将装有搅拌棒、(1S,2S)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯(0.064mmol，1当量)、作为溴化物、氯化物、或碘化物的偶联配偶体(0.076mmol，1.2当量)、K3PO4(0.159mmol，2.5当量)、水(0.4mL)、和1,4-二噁烷(0.5mL)的小瓶用Ar吹扫10min。添加双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(PdCl2(Amphos)2，1-5mol％；可替代地，将Pd-PEPPSI-IPent Cl用作催化剂)，并将混合物在80℃下振摇过夜。在冷却至室温之后，将混合物用50％三氟乙酸酸化并进行色谱分离(在反相上的HPLC，乙腈/水/三氟乙酸)，以提供作为三氟乙酸盐的标题化合物，将该标题化合物任选地转化成其三氟乙酸游离形式。
[0547] 在偶联反应完成之后酯基团未完全皂化的情况下，将反应混合物在50℃下用水性4M NaOH溶液处理直至所有酯被水解。
[0548] 在下表中的化合物从(1S,2S)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯和(1R,2R)-2-{5-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-茚满-1-基氨基]-吡啶-2-基}-环丙烷甲酸甲酯的90:10至97.5:2.5非对映体混合物(以前一种非对映体占优势)获得。偶联后的次要非对映体通常不通过色谱法分离，产生与起始材料之一具有相当的非对映体比率的产物混合物。
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
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