一种合成3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的
新方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及一种药物合成方法，尤其涉及3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲(Ft ibamzone)的合成方法，属于化工合成领域。
背景技术
[0002] 3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲又名增光素，是中国医学科学院药物研究所在1961年寻找抗病毒药物工作中，设计合成的一种新化合物，是我国首创的抗病毒药物，其作用机制主要是抑制病毒DNA和早期
蛋白质的合成，而对正常细胞DNA的合成影响甚微。并于1984年作为我国创制的第一个抗病毒
化疗药物通过了临床鉴定。
[0003] 目前有很多文献(化学学报，第38卷第1期等)也报道了它的合成方法，但是该合成方法需要经过两步溴化，不仅副产物较多、收率低，而且溴代丁
酮对人身体危害较大，不适合工业化生产。合成路线如下：
[0004]
[0005] 该合成方法中，第一步和第三步两步均为溴代反应，反应选择性不高，会造成副产物过多，导致收率低；溴代丁酮对人身体危害较大。第二步的反应，文献报道用二
甲苯(H.Gnichtel,Chem.Ber.98,567(1965))或二甲基甲酰胺(F.F.scher,G.Preisser,D.Strauss,Justus Liebigs Ann.Chem.643,113(1961))作
溶剂使1与酞酰亚胺
钾盐进行缩合反应。前者操作简单，收率达80％，但1的用量需超过理论量的40％，若以等克分子反应收率则下降30-40％。用二甲基甲酰胺作溶剂，1与等克分子
钾盐反应收率可达78％，但操作繁琐。
[0006] 用DMSO进行氧化这步会有杂质二甲基硫醚生成，该物质有恶臭，不利于环保。
[0007] 因此由上述
现有技术可知，有必要寻找一条简单有效的合成工艺来大规模地生产3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲。
发明内容
[0008] 由现有技术可知，3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的现有合成方法不宜于以经济化的规模批量生产。本发明针对以上方法存在的问题，提供一种原料易得、合成工艺简单、环境污染小、适用于工业化生产的3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的新制备工艺。
[0009] 本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种合成3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的方法，包括以下步骤：
[0010] 1)以乙醛和硝基乙烷为原料经加成反应生成3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)；
[0011] 2)前一步骤产物经还原反应生成3-氨基-2-丁醇(Ⅱ)；
[0012] 3)前一步骤生成的3-氨基-2-丁醇与邻苯二
甲酸酐生成N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)；
[0013] 4)前一步骤产物经氧化反应生成N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅳ)；
[0014] 5)前一步骤产物进一步经氧化反应生成3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛(Ⅴ)；
[0015] 6)前一步骤生成的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲缩合得到3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲(Ⅵ)；
[0016] 合成路线如下：
[0017]
[0018] 在上述技术方案的
基础上，本发明还可以做如下改进。
[0019] 进一步，步骤1)为：将乙醛、硝基乙烷及蒸馏
水加入到反应容器中搅拌进行反应，反应过程中通过加入
碱性物质控制
混合液pH值为8.0～10.0，反应
温度25～30℃，搅拌反应时间2～4h；反应结束后静置，再将反应后的溶液用正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并后水洗、干燥、蒸馏除去萃取溶剂，得到黄色油状液体即为3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)。
[0020] 优选的，步骤1)中乙醛与硝基乙烷的摩尔比1:1～3。
[0021] 更优选的，步骤1)中乙醛与硝基乙烷的摩尔比为1:1。
[0022] 优选的，步骤1)所述碱性物质为无水
碳酸钠固体。
[0023] 优选的，步骤1)中静置时间为4～5小时。
[0024] 以乙醛和硝基乙烷为原料经加成反应生成3-硝基-2-丁醇可参考现有技术，按化学工程师2013年第03期，4-7页报道的方法制备3-氨基-2-丁醇。即以乙醛和硝基乙烷为原料反应生成3-硝基-2-丁醇(Ⅰ)，再将其还原为3-氨基-2-丁醇(Ⅱ)
[0025] 进一步，步骤2)为：在反应容器中加入还原
铁粉、浓
盐酸和蒸馏水，搅拌加热体系至
沸腾，缓慢交叉滴加3-硝基-2-丁醇及浓盐酸，滴加完毕继续加热搅拌3～5h；反应结束后趁热抽滤收集滤液，向滤液中加入碱性物质使滤液pH值为9.0～10.0，有油层析出；对反应产物进行分液，采用乙酸乙酯对水层进行萃取，合并萃取液，将萃取液中的乙酸乙酯蒸出后，减压蒸馏获得3-氨基-2-丁醇的无色粘稠液体。
[0026] 优选的，步骤2)中，还原铁粉与3-硝基-2-丁醇的摩尔比为3～6:1；反应容器中加入的浓盐酸与还原铁粉的摩尔比为0.03～0.06：1；交叉滴加过程中3-硝基-2-丁醇及浓盐酸的摩尔比为1：1～3。
[0027] 更优选的，步骤2)中，还原铁粉与3-硝基-2-丁醇的摩尔比为5:1；反应容器中加入的浓盐酸与还原铁粉的摩尔比为0.03：1；交叉滴加过程中3-硝基-2-丁醇及浓盐酸的摩尔比为1：1。
[0028] 更进一步，步骤2)所述碱性物质为氢氧化钠固体。
[0029] 步骤2)还可以通过如下方法制备。
[0030] 进一步，步骤2)为：在
高压釜中加入3-硝基-2-丁醇、RaneyNi催化剂、以及甲醇，用氢气置换高压釜内空气，使反应釜内氢气气压达1.0～2.0MPa，升温至45～55℃搅拌反应5～6h，结束反应开釜，取出反应物后，用甲醇进行洗涤，洗涤后常压蒸出甲醇后再减压蒸馏获得3-氨基-2-丁醇的无色粘稠液体。
[0031] 优选的，RaneyNi催化剂的用量为3-硝基-2-丁醇
质量的2～5％。
[0032] 优选的，结束反应开釜，将反应物倒入容器中，用甲醇多次洗涤反应釜，洗液并入容器中，抽滤甲醇洗涤残渣，常压蒸出甲醇后再减压蒸馏得产品。
[0033] 进一步，步骤3)为：在反应容器中加入3-氨基-2-丁醇，加热至150～155℃，保温维持温度稳定，在1～2h内均匀加入
邻苯二甲酸酐，加入邻苯二甲酸酐后，此温度下保温反应4～4.5h，获得混合料液；将混合料液在搅拌条件下完全转移到水中获得混合产物，混合产物中有白色浑浊出现，将混合产物冷却降温到0℃，过滤抽干，获得白色半固体即为N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺产物。
[0034] 更进一步，步骤3)中3-氨基-2-丁醇与邻苯二甲酸酐的质量比为1：1.6～2。
[0035] 更进一步，步骤3)中采用
冰水将混合产冷却降温到0℃。
[0036] 进一步，步骤4)为：在氮气保护下，将催化剂[RuCl2(p-cymene)]2溶于丙酮，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌和二氧化锰，随后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，将前述反应混合物在60～65℃下反应12～18h，然后将反应液冷却至室温，过滤，浓缩得粗品，用
乙醇重结晶得到N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(Ⅳ)产品。
[0037] 优选的，步骤4)中[RuCl2(p-cymene)]2、2,6-二叔丁基-1,4-苯醌、二氧化锰与N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为(0.012-0.015)：(0.2-0.25)：(1.1-1.2)：1。
[0038] 更优选的，步骤4)中[RuCl2(p-cymene)]2、2,6-二叔丁基-1,4-苯醌、二氧化锰与N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为0.012：0.2：1.1：1。
[0039] 进一步，步骤5)为：将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺和二氧化硒溶于1,4-二氧六环，反应混合液加热回流16～18h，趁热过滤除去滤液，
滤饼用乙醇重结晶获得3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛固体。
[0040] 更进一步，步骤5)中N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺与二氧化硒摩尔比为1：1。
[0041] 更进一步，步骤5)加热回流温度为101℃。
[0042] 由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故还需要脱硒提纯，可将少量焦亚
硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用
活性炭脱色提纯，如此反复操作多次。
[0043] 进一步，步骤6)为：向反应容器中加入3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、95％乙醇、水和氨基硫脲的50～60℃水溶液，获得反应混合液；反应混合液加热回流1～1.5h，趁热过滤，得到的固体用温度50～60℃的95％乙醇洗涤，获得3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲黄色粉末。
[0044] 优选的，步骤6)中3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲的摩尔比为1:2.2～2.4。
[0045] 更优选的，步骤6)中3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛与氨基硫脲的摩尔比为1：2.4。
[0046] 优选的，步骤6)中氨基硫脲的水溶液质量分数为9.7～10％。
[0047] 本发明第二方面公开了前述合成方法在制备3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲中的应用。
[0048] 该发明新合成方法的优点如下：1)反应条件温和；2)反应易于操作；3)更有利于环境保护实现
绿色化学；4)用二氧化硒进行氧化N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的方法具有副产物少，产品纯度高，收率高等优点，而且利于下一步收率的提高及最终产品的精制。
附图说明
[0049] 图1为本发明的工艺路线图。
具体实施方式
[0050] 以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
[0052] 1)3-硝基-2-丁醇的合成
[0053] 将1mol乙醛(计算量，40％的乙醛水溶液)、1mol的硝基乙烷及91.67mL蒸馏水加入到250mL三口瓶中，水浴控温25-30℃。边搅拌边不时加入少量的无水碳酸钠固体，保持溶液使红色石蕊
试纸成蓝色(pH值为8)。
[0054] 搅拌3h，再静置5h。将反应后的溶液用适量的正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并，用适量的水洗，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体，称重，收率为64％。
[0055] IR(KBr)/cm-1:3419.65(O-H),2985.60,2944.28,2912.19(C-H) ；1550.96,1365.35(-NO2)；1103.56(C-O)。
[0056] 2)3-氨基-2-丁醇的合成
[0057] 在1L四口烧瓶中加入112g还原铁粉、250mL蒸馏水和5mL浓盐酸，搅拌加热体系至沸腾，缓慢交叉滴加0.4mol3-硝基-2-丁醇(47.65g)及0.4mol浓盐酸，滴加完毕，继续加热搅拌4h。趁热抽滤，用少量水洗涤沉淀，向滤液中加入氢氧化钠固体至pH＝9-10，有油层析出。分液，用乙酸乙酯多次萃取水层，合并萃取液，蒸出乙酸乙酯。减压蒸馏得产品为无色粘稠液体，有氨臭味，产率为75.6％。
[0058] IR(KBr)/cm-1:3350.0,3290.36(O-H,N-H)；2975.23,2932.18,2875.68(C-H)；1592.46(N-H)；1070.28(C-O)。
[0059] 3)N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
[0060] 250mL的玻璃四口烧瓶中，加入93.4g3-氨基-2-丁醇，加热至150℃，保温维持温度稳定，分1.5h均匀加入148g邻苯二甲酸酐，加完在150℃维持4h。
[0061] 在另一2L带搅拌的烧杯中加纯净水500mL，把上述保温好的料慢慢倒入烧杯中，边加边搅拌，加完加40mL热水洗涤烧瓶，洗涤水倒入烧杯中，有白色浑浊出现，用冰水冷却降温到0℃，过滤抽干，少量冷水洗涤，抽干得白色半固体，收率90％。
[0062] IR(KBr)cm-1:1467.7,1614.1,1707.0,1773.7,2935.2,2977.4,3441
6.7。 H NMR,δ:1.20–1.27(m,3H,CH3CHOH),1.41–1.48(m,3H,CH3CHN),4.
13
14(m,2H,CHOH&CHN),7.28–7.78(m,2H,ArH),7.82–7.87(m,2H,ArH). CNMR,δ:12.6,15.9,53.5,69.2,123.4,133.2,134.5,170.5.ESI-MS(m/z):
[0063] 219.Anal.calc.for C12H13NO3:C,65.74；H,5.98；N,6.39.Found:C,65.73；H,5.95；N,6.36。
[0064] 4)N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
[0065] 氮气保护下，将(RuCl2(p-cymene))2(0.73g，0.0012mol)溶于丙酮(250mL)，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(4.4g，0.02mol)和二氧化锰(9.6g，0.11mol)，随后后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.9g，0.1mol)。反应混合物在65℃下反应17h，然后将反应液冷却时室温，通过
硅藻土过滤。滤液用2M NaOH(3*250mL)洗涤，无水
硫酸镁干燥浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到17.4g产品，熔点80-86℃，收率为80％。
[0066] 5)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的合成
[0067] 将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.72g，0.1mol)和二氧化硒(11.1g，0.1mol)溶于20mL1,4-二氧六环，反应混合液加热回流18h，然后趁热过滤，冷却至室温。固体加水搅拌后过滤，滤饼用乙醇重结晶得17.3g固体，收率75％。由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故必须脱硒提纯，可将少量焦亚硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用活性炭脱色提纯，如此反复操作5次。
[0068] 6)3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的合成
[0069] 向250mL单口瓶中加入11.5g(0.05mol)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、50mL95％乙醇、75mL水和10g(0.12mol)的氨基硫脲的热水溶液90mL(50℃)，反应混合液加热回流1h，趁热过滤，得到的固体用热的95％乙醇洗涤(50℃)，得黄色粉末11.4g，收率62％，熔点
237-239℃。
[0070] 1HNMR(DMSO-d6)δppm:10.89(2H,s,br,NH,D2O可交换),8.56(4H,s,br,NH2,D2O可交换),7.84(1H,s,CH＝N),7.68(4H,m,Ar-H),5.30(1H,q,J＝7.2Hz,-CH-),1.57(3H,d,J＝7.2Hz,CH3-).
[0071] IR(KBr)cm-1:3420,3340,3240,3160,1720,1600.
[0072] 元素分析C14H15N7O2S2,计算值％:C 44.67,H 3.75,N 26.05；实测值％:C 44.70,H3.98,N 26.16。
[0073] 实施例2
[0074] 1)3-硝基-2-丁醇的合成
[0075] 将1mol乙醛(计算量，40％的乙醛水溶液)、3mol的硝基乙烷及91.67mL蒸馏水加入到250mL三口瓶中，水浴控温25-30℃。边搅拌边不时加入少量的无水碳酸钠固体，保持溶液使红色石蕊试纸成蓝色(pH值为10)。
[0076] 搅拌4h，再静置4h。将反应后的溶液用适量的正丁醇萃取，将萃取后的有机相合并，用适量的水洗，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体，称重，收率为65.6％。
[0077] IR(KBr)/cm-1:3419.65(O-H),2985.60,2944.28,2912.19(C-H) ；1550.96,1365.35(-NO2)；1103.56(C-O)。
[0078] 2)3-氨基-2-丁醇的合成
[0079] 在250mL高压釜中加入23.8g3-硝基-2-丁醇、120mL甲醇、0.5gRaneyNi催化剂，放入
转子后封釜，然后用氢气置换高压釜三次，然后用氢达1.0MPa，升温至50℃开始搅拌反应。在该条件下反应6h，结束反应开釜，将反应物倒入250mL烧杯中，15mL甲醇分两次洗涤反应釜，洗液并入烧杯中，抽滤15mL甲醇洗涤残渣。常压蒸出甲醇后再减压蒸馏得产品为无色粘稠液体15.3g，有氨臭味，收率86％。
[0080] IR(KBr)/cm-1:3350.0,3290.36(O-H,N-H)；2975.23,2932.18,2875.68(C-H)；1592.46(N-H)；1070.28(C-O)。
[0081] 3)N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
[0082] 250mL的玻璃四口烧瓶中，加入93.4g3-氨基-2-丁醇，加热至155℃，保温维持温度稳定，在2h内均匀加入186.8g邻苯二甲酸酐，加完在155℃维持4.5h。在另一2L带搅拌的烧杯中加纯净水520mL，把上述保温好的料慢慢倒入烧杯中，边加边搅拌，加完加45mL热水洗涤烧瓶，洗涤水倒入烧杯中，有白色浑浊出现，用冰水冷却降温到0℃，过滤抽干，少量冷水洗涤，抽干得白色半固体，收率92％。
[0083] IR(KBr)cm-1:1467.7,1614.1,1707.0,1773.7,2935.2,2977.4,3441
6.7。 H NMR,δ:1.20–1.27(m,3H,CH3CHOH),1.41–1.48(m,3H,CH3CHN),4.
13
14(m,2H,CHOH&CHN),7.28–7.78(m,2H,ArH),7.82–7.87(m,2H,ArH). CNMR,δ:12.6,15.9,53.5,69.2,123.4,133.2,134.5,170.5.ESI-MS(m/z):
[0084] 219.Anal.calc.for C12H13NO3:C,65.74；H,5.98；N,6.39.Found:C,65.73；H,5.95；N,6.36。
[0085] 4)N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成
[0086] 氮气保护下，将(RuCl2(p-cymene))2(0.9125g，0.0015mol)溶于丙酮(300mL)，然后加入2,6-二叔丁基-1,4-苯醌(5.5g，0.025mol)和二氧化锰(10.5g，0.12mol)，随后加入N-(1-甲基-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.9g，0.1mol)。反应混合物在60℃下反应12h，然后将反应液冷却时室温，通过
硅藻土过滤。滤液用2M NaOH(3×250mL)洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩得粗品，用乙醇重结晶得到17.8g产品，熔点80-86℃，收率为82％。5)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的合成
[0087] 将N-(1-甲基-2-羰基丙基)邻苯二甲酰亚胺(21.72g，0.1mol)和二氧化硒(11.1g，0.1mol)溶于20mL1,4-二氧六环，反应混合液加热回流16h，然后趁热过滤，冷却至室温。固体加水搅拌后过滤，滤饼用乙醇重结晶得16.8g固体，收率73％。由二氧化硒氧化法制得的3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛夹有少量二氧化硒难于除尽，故必须脱硒提纯，可将少量焦亚硫酸钠与3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛的稀醇溶液加热四十分钟，使过量的二氧化硒还原为硒，再用活性炭脱色提纯，如此反复操作5次。
[0088] 6)3-酞酰亚胺-2-氧代丁醛-1,2-双缩氨基硫脲的合成
[0089] 向250mL单口瓶中加入11.5g(0.05mol)3-酞酰亚胺-2-氧-正丁醛、50mL95％乙醇、75mL水和9.2g(0.11mol)的氨基硫脲的热水溶液85mL(60℃)，反应混合液加热回流1.5h，趁热过滤，得到的固体用热的95％乙醇洗涤(60℃)，得黄色粉末10.8g，收率59％，熔点237-239℃。
[0090] 1HNMR(DMSO-d6)δppm:10.89(2H,s,br,NH,D2O可交换),8.56(4H,s,br,NH2,D2O可交换),7.84(1H,s,CH＝N),7.68(4H,m,Ar-H),5.30(1H,q,J＝7.2Hz,-CH-),1.57(3H,d,J＝7.2Hz,CH3-).
[0091] IR(KBr)cm-1:3420,3340,3240,3160,1720,1600.
[0092] 元素分析C14H15N7O2S2,计算值％:C 44.67,H 3.75,N 26.05；实测值％:C 44.70,H3.98,N 26.16。
[0093] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何
修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
