原位胶配方、植入物及药物传输系统
阅读：79发布：2024-01-12
专利汇可以提供原位胶配方、植入物及药物传输系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种原位胶的配方，藉由将至少一 聚合物 和至少一抗凝胶剂溶于极性 溶剂 ，形成溶液，将此溶液放置于得以原位形成胶体的环境。本发明亦提供由该配方形成的 植入物 及药物递送系统。，下面是原位胶配方、植入物及药物传输系统专利的具体信息内容。
1.一种原位胶的配方，包括：
至少一聚合物；
至少一抗凝胶剂；
至少一极性溶剂；以及
其中所述聚合物与抗凝胶剂的重量比为1：5至1：200。
2.如权利要求1所述的配方，其中当所述聚合物置于水溶液环境或活体组织时，所述配方则形成胶体。
3.如权利要求1所述的配方，其中所述聚合物包括具有高临界溶解温度的聚合物、生物聚合物、聚合物复合体生物聚合物、合成ABA三嵌段共聚物、两性离子均聚合物或其组合。
4.如权利要求3所述的配方，其中所述具有高临界溶解温度的聚合物包括琼脂、洋菜胶、明胶、胶原蛋白、琼脂接枝的聚[3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)铵丙烷磺酸]、聚(N-乙基-N-甲基丙烯酰胺)、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚苯乙烯-嵌段-聚(甲基丙烯酸酯)、聚[6-(丙烯酰氧基甲基)尿嘧啶]、聚(2-乙基-2-恶唑啉)、聚(2-乙基-2-恶唑啉-任意排列-2-丙基-2-恶唑啉)、聚(2-乙基-N-乙烯咪唑)、聚(3-乙基-1-乙烯基-2-吡咯酮)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(异丁基乙烯醚-共-2-羟乙基乙烯醚)、聚(乙烯醇)、聚(N-丙基丙烯酰胺)、聚乙烯甘胺酸、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、或聚(甲基丙烯酸甲酯)。
5.如权利要求3所述的配方，其中所述生物聚合物包括藻酸盐、几丁聚醣、多核苷酸、胶原蛋白、多胜肽、蛋白质或其组合。
6.如权利要求3所述的配方，其中所述合成ABA三嵌段共聚物包括由N-(3-(甲基丙烯酰基胺基)丙基)-N,N-二甲基-N-(3-磺丙基)铵氢氧化物为A嵌段与2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯为B嵌段所共聚而成的共聚物。
7.如权利要求3所述的配方，其中所述两性离子均聚合物包括磷酸甜菜碱、磺酸甜菜碱、羧酸甜菜碱或其组合。
8.如权利要求1所述的配方，其中所述抗凝胶剂包括至少一选自由尿素、硫脲、N-甲基吗啉-N-氧化物(NMMO)、盐酸胍、氯化镁及十二烷基硫酸钠所组成的群组。
9.如权利要求1所述的配方，其中所述极性溶剂是生物可兼容的。
10.如权利要求9所述的配方，其中所述极性溶剂包括至少一种选自由水、碳酸类、氢氧化物、酯类、醚类及酰胺类所组成的群组。
11.如权利要求9所述的配方，其中所述极性溶剂为聚乙二醇。
12.如权利要求1所述的配方，其中所述聚合物、所述抗凝胶剂溶于所述极性溶剂所形成的溶液，且所述聚合物与所述抗凝胶剂的重量，相较于该溶液的总重，为30～80％。。
13.如权利要求1所述的配方，其中进一步包括医药活性成份。
14.如权利要求13所述的配方，其中所述医药活性成分包含至少一种选自由化疗药剂、抗生素、类固醇类、抗精神病药剂、前列腺素类似物、α2-肾上腺素受体激动剂、α激动剂、生长因子、及激素所组成的群组。
15.如权利要求13所述的配方，其中所述医药活性成分包括紫杉醇、多西他奇、利哌酮、帕利哌酮、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、溴莫尼定、阿可乐定、肾上腺素、黄体酮、皮质类固醇类、醛固酮类、皮质醇、睾丸酮、雌激素、氨基糖甙类、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素、糖肽、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单内酰环类、硝基呋喃类、恶唑烷酮类、盘尼西林类()、多肽类、奎诺酮类、磺酰胺类、四环霉素类、丁酰苯类、吩噻嗪、硫杂蒽类、氯氮平、奥氮平类、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、利欧立酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、或鲁拉西酮。
16.如权利要求13所述的配方，其中所述配方为腹腔注射、肌肉注射、皮下注射或眼内注射使用。
17.如权利要求13所述的配方，其中所述配方为眼药水的组成。
18.一种植入物，包括由权利要求1所述的原位胶的配方所形成的原位胶。
19.一种药物传输系统，包括由权利要求1所述的原位胶的配方所形成的原位胶与医药活性成份。
20.如权利要求19所述的药物传输系统，其中进一步包括医药活性成份，所述医药活性成份包括紫杉醇、多西他奇、利哌酮、帕利哌酮帕利哌酮、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、溴莫尼定、阿可乐定、肾上腺素、黄体酮、皮质类固醇类、醛固酮类、皮质醇、睾丸酮、雌激素、氨基糖甙类、安沙霉素、碳头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素、糖肽类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单内酰环类、硝基呋喃类、恶唑烷酮类、盘尼西林类、多胜类、奎诺酮类、磺酰胺类、四环霉素类、丁酰苯类、吩噻嗪、硫杂蒽类、氯氮平、奥氮平类、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、利欧立酮)、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、或鲁拉西酮。
原位胶配方、植入物及药物传输系统
技术领域
[0001] 本技术领域涉及一种原位胶(in-situ gel)配方、利用该胶所形成的植入物(implant)与药物传输系统(drug delivery system)，以及原位成胶的方法。
背景技术
[0002] 非口服性药物治疗(parenteral administration of drugs)以储存剂型(Depot formulation)方式进行已应用于某些疾病的治疗。近期的研究，以聚合物为主的植入物(polymer-based implants)已用皮下植入，并透过该植入物进行药物的长效释放。一般来说，这些植入物的制作乃是先将聚合物载体与药物先作混合，然后再加工塑型成所要的型态，再将这些已作好的植入物植入人类或动物的皮下或特定位置。
[0003] 这些固态植入物具有多种生医用途。然而，要植入这些固态植入物时需要外科手术及产生切口，此将造成感染的可能性，因而降低病患的意愿。
[0004] 因此，不需外科手术及切口就可使用的植入物是有其需求。此外，植入物的制备简易化及其增加植入物于各组织的应用性也是有其需要。发明内容
[0005] 本发明的一实施方式是提供原位胶(in-situ gel)的配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝胶剂(gel prevention agent)、及至少一极性溶剂。
[0006] 本发明的一实施方式是提供原位胶的制备方法，其包括将至少一聚合物及至少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来(diffuse)的环境中而使其胶体(gel)于原位形成。
[0007] 本发明的一实施方式是提供植入物(implant)，其包括由前述配方所制得的原位胶。
[0008] 本发明的一实施方式是提供植入物(implant)制备方法，其包括将至少一聚合物及至少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来的环境中而使其胶体于原位形成。
[0009] 本发明的一实施方式是提供药物传输系统(drug delivery system)，其包括由前述配方所制得的原位胶。
[0010] 本发明的一实施方式是提供药物传输系统制备方法，其包括将至少一聚合物及至少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液；并将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来的环境中而使其胶体于原位形成。
[0011] 本发明的实施方式的植入物，更包括医药活性成份。
[0013] 图1A为聚合物于溶剂中凝胶或沉淀的示意图。
[0014] 图1B为聚合物、抗凝胶剂及溶剂的间作用关系的示意图。
[0015] 图2为利哌酮(risperidone)从本案植入物体外释放结果。
具体实施方式
[0017] 本发明的原位胶的配方，其包括至少一聚合物、至少一抗凝胶剂、及至少一极性溶剂，其中该聚合物与抗凝胶剂的重量比为1：5至1：200。
[0018] 本发明的原位胶的配方可透过下列步骤来形成胶体：将至少一聚合物、至少一抗凝胶剂溶于极性溶剂中以形成溶液，并将该溶液置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来(diffuse)的环境中而使其胶体于原位形成(in-situ forming)。
[0019] 上述形成胶体的步骤中，可进一步先将医药活性成份加入该溶液中，再将混有医药活性成份的溶夜置于可使该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来(diffuse)的环境中而使其胶体于原位形成。
[0020] 上述的可使该抗凝胶剂扩散稀出的环境可包含水溶液环境、活体组织或是使抗凝胶剂可溶的溶剂中。
[0021] 本发明的聚合物可以是任意形成胶体或沉淀的物质，无特殊限制。例如，该聚合物可为具有高临界溶解温度(upper critical solution temperature；UCST)的聚合物、生物聚合物、聚合物复合体(polymer complex)、合成ABA三嵌段共聚物(synthetic ABA triblock copolymer)、两性离子均聚合物(zwitterionic homopolymer)或其组合。
[0022] 本案所指的具有高临界溶解温度的聚合物，为一群温感反应的聚合物(thermoresponsive polymers)，其 特性是 在临 界溶 解温度 (critical solution temperature)之上完全易溶(completely miscible)。换言之，具有高临界溶解温度的聚合物在低温时不溶于溶剂，但加热可使其溶解。透过加热(升温)可使分子内(inter)或分子间(intra)的氢键打断，因此使得高临界溶解温度聚合物的溶解度可以增加。
[0023] 本案的具有高临界溶解温度的聚合物可包括水胶(hydrogeles)，例如：琼脂糖(agarose)、琼脂(agar)、明胶(gelatin)、胶原蛋白(collagen)、琼脂接枝的聚[3-二甲基(甲基丙烯酰氧基乙基)铵丙烷磺酸](agarose-graft-poly[3-dimethyl(methacryloyloxyethyl)ammonium propanesulfonate])、聚(N-乙基-N-甲基丙烯酰胺)(poly(N-ethyl-N-methacrylamide))、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)(poly(acrylamide-co-acrylic acid))、聚苯乙烯-嵌段-聚(甲基丙烯酸酯)(polystyrene-block-poly(methyl acrylate))、聚[6-(丙烯酰氧基甲基)尿嘧啶](poly[6-(acryloyloxy methyl)uracil])、聚(2-乙基-2-恶唑啉)(poly(2-ethyl-2-oxazolin e))、聚(2-乙基-2-恶唑啉-任意排列-2-丙基-2-恶唑啉)(poly(2-ethyl-2-oxazoline-stat-2-propyl-2-oxazoline))、聚(2-乙基-N-乙烯咪唑)(poly(2-ethyl-N-vinylimidazole))、聚(3-乙基-1-乙烯基-2-吡咯酮)(poly(3-ethyl-1-vinyl-2-pyrrolidinone))、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(poly(N-isopropylacrylamide))、聚(异丁基乙烯醚-共-2-羟乙基乙烯醚)(poly(isobutyl vinyl ether-co-2-hydroxyethyl vinyl ether))、聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol))、聚(N-丙基丙 烯酰胺)(poly(N-propylacrylamide))、聚 乙烯甘胺 酸(polyvinyl glycine)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(poly(hydroxyethyl methacrylate))、聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly(methyl methacrylate))等，或其类似物，并不限于上述。于一实施例中，可使用具有凝胶温度为20～80℃的琼脂水溶液来作为高临界溶解温度聚合物溶液。
[0024] 本案的聚合物复合体是指具有由非共价关系、彼此具有亲和力的聚合物所形成的不可溶的巨分子结构的聚合物。更具体说，复合体的形成是不同支链上的重复单元的交互作用(内聚物复合体，interpolymer complexes)或者是同链上不同区的交互作用(间聚物复合体，intrapolymer complexes)。本案所用的聚合物复合体是透过单独氢键作用或是以非共价力量所形成。氢键键结的复合体，其氢键键结为多元酸(polyacids)与质子接受聚合物(proton acceptor polymers)之间，或者是多元酸的嵌段聚合物(block polymers of polyacids)与质子接受聚合物之间。多元酸可包含聚丙烯酸(poly(acrylic acid))和聚甲基丙烯酸(poly(methacrylic acid))。质子接受聚合物可包含聚乙烯酯(poly(vinyl esters))、聚环氧乙烷(polyethyleneoxide)及聚丙烯酰胺(polyacrylamides)。氢键键结的复合体可包括几丁聚醣(chitosan)、聚核苷酸、胶原蛋白、蚕丝蛋白(silk fibroin)、聚甘氨酸(polyglycines)、聚脯氨酸(polyprolines)、可形成螺旋结构的多肽(polypeptides)或其组合，但不限定于上述。
[0025] 本案的合成ABA三嵌段共聚物(synthetic ABA triblock copolymer)是指由聚合物A、聚合物B、聚合物A的结构依序形成的共聚物。本发明中，该合成ABA三嵌段共聚物包括以N-(3-(甲基丙烯酰基胺基)丙基)-N,N-二甲基-N-(3-磺丙基)铵氢氧化 物 (N-(3-(methacryoylamino)propyl)-N,N-dimethyl-N-(3-sulfopropyl)ammonium hydroxide)为A嵌段，以2-(2-甲氧基乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯(2-(2-methoxtethoxy)ethyl meth acrylate)为B嵌段所形成的共聚物，但不限于此。
[0026] 本案的两性离子均聚物(zwitterionic homopolymer)是指由两性单体所构成的聚合物。该两性离子均聚物可包含磷酸酯甜菜碱(phosphobetaines)、磺酸甜菜碱(sulfobetaines)、羧基甜菜碱(carboxybetaines)、或其组合，但不限于此。
[0027] 本案的抗凝胶剂是指具有防止聚合物凝胶(gelation)的能力，且在置于水溶性环境或注射于活组织时可自聚合物扩散出来(diffuse)的化合物。本发明中，抗凝胶剂可包括至少一种选自由尿素、硫脲(thiourea)、N-甲基吗啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide)、盐酸胍(guanidinium chloride)、氯化镁、及十二烷基硫酸钠所组成的群组，但不限于此。
[0028] 根据本发明，上述聚合物和抗凝胶剂的重量比可为1:5至1:200。在本发明的一实施例中，聚合物和抗凝胶剂的重量比可为1:10至1:100。在另一实施例中，聚合物和抗凝胶剂的重量比可为1:20至1:50。
[0029] 本发明所述的极性溶剂没有特别限制，前提是可使聚合物和抗凝胶剂可溶或易溶(miscible)的溶剂。根据本发明，该极性溶剂可为生物兼容性，例如水、碳酸类、氢氧化物、酯类、醚类、或酰胺类。在本发明的一实施例中，该极性溶剂为聚乙二醇。本发明所述的聚合物和抗凝胶剂在和极性溶剂所形成的溶液中的重量，相较于该溶液的总重，可为30～80％。
[0030] 根据本发明，原位胶的配方在室温常压下呈现液态，但在置于水溶液环境例如动物组织时，则转变为凝胶状。具体地说，本发明所述配方中的聚合物和极性溶剂在室温常压下为液态，但由于其物理及化学性质，会逐渐形成凝胶(Gel)或凝胶状(Gel-like)物质(图1A)。然而，当加入抗凝胶剂时，该聚合物在室温常压下不会形成凝胶或沉淀(图1B，步骤2)。当此配方置于水溶性环境例如动植物组织时，才会形成胶体或沉淀(图1B，步骤3)。此原理乃是抗凝胶剂会干扰该聚合物内的非共价力例如氢键所媒介的分子内作用，而防止凝胶化或沉淀的产生。另一方面，当置于水溶性环境时，抗凝胶剂会扩散稀出(diffuse)，因此对该聚合物的分子内交互作用的干扰降低或消除，因而形成凝胶或胶体。
[0031] 根据上述的聚合物和抗凝胶剂的特征，本发明所述的原位胶的配方在放置于水溶液环境或动植物组织之前，在常温下为液态。因此，本发明所述的原位胶的配方可置入于所欲的水溶液环境或组织位置，而且与置入的位置或组织吻合(match)。在本发明的一实施例中，原位形成胶体的配方可经由腹腔内(intraperitoneally)、肌肉内(intramuscularly)、皮下(subcutaneously)或眼内(intraocularly)投予，但不限于此。在另一实施例中，本发明所述的原位胶的配方可用于制成眼药水而直接施用于眼部。
[0032] 本发明一实施方式中，当该原位胶的配方加入动植物组织例如人组织时，该配方可形成植入物。在此实施方式中，藉由将上述的聚合物和抗凝胶剂溶于极性溶剂以形成溶液后，将该溶液置于允许该抗凝胶剂散出的环境下而在原位(in-situ)形成植入物。该环境可为水溶性环境、动植物组织、或该抗凝胶剂可溶解的溶剂。由于是在原位(in-situ)形成，因此该植入物可置入所欲的组织位置，并且在无需外科手术的条件下，吻合(match)所置入的位置或组织。而且，由于该聚合物的性质，该植入物具有改善的滞留性和生物利用性，可使得其中所含的医药活性成分长期释放。在本发明的一实施例中，该原位胶的配方可经由腹腔内、肌肉内、皮下或眼内投予，但不限于此。在另一实施例中，本发明的原位胶的配方可用制成眼药水而用于眼科所用的植入物。
[0033] 本发明的另一实施方式为，所述的原位胶的配方可形成药物递送系统。在此实施方式中，藉由将上述的聚合物和抗凝胶剂溶于极性溶剂以形成溶液后，将该溶液置于允许该抗凝胶剂从聚合物中扩散出来的环境下而于原位(in-situ)形成药物递送系统。该环境可为水溶性环境、动植物组织、或是该抗凝胶剂可溶解的溶剂。由于是在原位(in-situ)形成，该药物递送系统可置入所欲的组织位置，并且在无需外科手术的条件下，吻合所置入的位置或组织。而且，由于上述聚合物的性质，该药物递送系统具有改善的滞留性和生物利用性，可使得其中所含的医药活性成分长期释放。在本发明的一实施例中，该原位胶的配方可经由腹腔内、肌肉内、皮下或眼内投予，但不限于此。在另一实施例中，本发明所述的原位胶的配方可用眼药水而作为眼科药物的递送系统。
[0034] 本发明所述的原位胶的配方、植入物、及药物递送系统可进一步包含医药活性成分。该医药活性成分可包含亲水性或疏水性药物。该医药活性成分可包含例如选自由化疗药剂、抗生素、类固醇类(steroids)、抗精神病药剂(antipsychotics)、前列腺素类似物(prostaglandin analogs)、α2-肾上腺素受体激动剂(alpha 2-adrenergic agonists)、α激动剂(alpha agonists)、生长因子、及激素(hormones)所组成的群组。更具体地说，该医药活性成分可包含紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)、利哌酮(risperidone)、帕利哌酮帕利哌酮(paliperidone)、拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、阿可乐定(apracolonidine)、肾上腺素(epinephrine)、黄体酮(progestoterone)、皮质类固醇类(corticosteroids)、醛固酮类(aldosterones)、皮质醇(cortixol)、睾丸酮(testosterone)、雌激素(estrogen)、氨基糖甙类(aminoglycosides)、安沙霉素(ansamycines)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯类(carbapenems)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽类(glycopeptides)、林可酰胺类(lincosamindes)、脂肽类(lipopeptides)、大环内酯类(macrolides)、单内酰环类(monobactams)、硝基呋喃类(nitrofurans)、恶唑烷酮类(oxazolidonones)、盘尼西林类(penicillins)、多胜肽类(polypeptides)、奎诺酮类(quinolones)、磺酰胺类(sulfonamides)、四环霉素类(tetracyclines)、丁酰苯类(butyriophenones)、吩噻嗪(phenothiazine)、硫杂蒽类(thioxanthenes)、氯氮平(clozapine)、奥氮平类(olanzapiones)、喹硫平(quetiaphine)、齐拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、利欧立酮(lioperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、佐替平(zotepine)、舍吲哚(sertindole)、或鲁拉西酮(lurasidone)，但不限于此。根据本发明，含有医药活性成分的原位胶的配方可在置入的位置原位形成该胶体，并且持续释放该活性成分至该置入位置的周围环境或组织。因此，根据该配方的特性，含有医药活性成分的原位形成胶体的配方可设计为植入物或医药递送系统。
[0035] 实施例1将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白3mg、150mg尿素、及300μL去离子水(DI water)在室温下混合，搅拌2小时，得到澄清溶液。之后在室温下将此溶液100μL注射于磷酸缓冲生理食盐水(PBS)。形成固态胶体。
[0036] 实施例2将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白3mg、150mg尿素、及300μL去离子水(DI water)在室温下混合，搅拌2小时，得到澄清溶液。之后在室温下将此溶液100μL注射于磷酸缓冲生理食盐水(PBS)。形成固态胶体。
[0037] 实施例3将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白11.9mg和31.5mg的L-精胺酸混合，再与200μL去离子水混合。此溶液之后以磁性搅拌并加热至
37℃持续2小时。之后在室温下将此溶液200μL注射于PBS，观察到丝纤维状的凝胶形成。
另一方面，将此溶液在37℃搅拌24小时，在注入PBS后，未观察到凝胶的形成。
37℃持续2小时。之后在室温下将此溶液200μL注射于PBS，观察到丝纤维状的凝胶形成。
另一方面，将此溶液在37℃搅拌24小时，在注入PBS后，未观察到凝胶的形成。
[0038] 实施例4将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白2mg和55mg尿素混合，再与200μL去离子水混合。此溶液之后在室温以磁性搅拌2小时，得到澄清溶液。之后在室温及37℃下将此溶液100μL注射于PBS，观察到2小时后在室温下形成凝胶，但在37℃的PBS中则未形成凝胶。
[0039] 实施例5将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白8mg和125mg尿素混合后，再与250μL去离子水混合。此溶液之后在室温以磁性搅拌24小时，得到一澄清溶液。之后在室温下将此溶液100μL注射于PBS，在2小时后观察到凝胶形成。另一方面，将此溶液100μL注射于37℃的PBS，在2小时后观察到纤维状悬浮液的形成。
[0040] 实施例6将取自大鼠尾部的Bornstein and Traub Type I胶原蛋白3mg和55mg尿素混合后，再分别与200μL的0.2mg/ml或1mg/ml的氯化钙水溶液混合。此溶液之后在室温以磁性搅拌24小时。之后在37℃下将此溶液100μL注射于PBS，在2小时后观察，在1mg/ml的氯化钙水溶液组观察到纤维状悬浮液，但在0.2mg/ml的氯化钙水溶液组则未观察到纤维状悬浮液。
[0041] 实施例7将87～90％水解、分子量70,000Da的聚乙烯醇400mg和分子量4,000Da的聚乙二醇200mg与1g尿素混合，之后加入70℃的1000μL去离子水。此溶液之后在70℃以磁性搅拌2小时。在室温下将此溶液100μL注射于PBS，观察到小颗粒的形成。
[0042] 实施例8将33.9mg琼脂、603.5mg尿素和600μL去离子水混合，之后加热搅拌2小时，得到一澄清溶液。之后使此溶液回温至室温，此溶液维持液态。之后将此溶液注入去离子水，观察到固态凝胶的形成。
[0043] 实施例9将29.26mg琼脂、2000mg的N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)和600μL去离子水混合，之后在50～70℃搅拌2小时。形成一澄清溶液，显示琼脂溶解。之后使此溶液回温至室温仍维持液态。之后将此溶液注入去离子水，观察到固态凝胶的形成。
[0044] 实施例10将44.4mg琼脂、1000mg尿素和1000μL去离子水混合，之后在40～50℃搅拌2小时。形成一澄清溶液，显示琼脂溶解。之后使此溶液回温至室温，此溶液维持为液态。之后将此溶液200μL分别以肌肉内(大腿)及腹腔内注射于Sprague Dawley大鼠。7天后牺牲大鼠，确认在大腿及腹腔形成凝胶。
[0045] 实施例11将450mg琼脂、9000mg尿素和9ml去离子水在45～50℃搅拌2小时，制备储备溶液。将800μl的储备溶液和含有悬浮的利哌酮(risperidone)(20mg/ml)的2000μl去离子水混合。之后将此溶液150μl加入12孔的Millicels，并浸入7.5ml的PBS，于原位(in-situ)形成胶体。在设定的时间点移除PBS溶液，替换新鲜的PBS。以HPLC测量利哌酮(risperidone)的浓度。结果显示，利哌酮(risperidone)从该胶体的释放情形在第28天达到86％(图2)。
[0046] 实施例12将150mg琼脂、3000mg尿素和3ml去离子水在45～50℃搅拌2小时，制备储备溶液。将3920μl的储备溶液和80μl的胎牛血清白蛋白(BSA)(250mg/ml)混合。将此溶液500μl注入15ml的锥形管。之后于管中加入5ml的PBS，于原位(in-situ)形成胶体。之后，在设定的时间点移除PBS溶液，替换新鲜的PBS。结果显示，胎牛血清白蛋白(BSA)从该胶体的释放情形在第14天达到79％(图3)。
[0047] 实施例13分别将19.65mg、29.26mg、32.91mg、39.59mg的琼脂和2000mg的N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)混合，之后在每一样本中分别加入600μl的去离子水。之后以磁性搅拌并加热2小时。之后使这些溶液回温至室温，隔日未观察到凝胶形成。之后将上述样本200μl加入10ml的温PBS溶液(约37℃)，观察到凝胶的形成。
[0048] 实施例14将32.91mg的琼脂分别和2g、1.5g、1g的N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)混合，之后分别加入600μl的去离子水。之后以磁性搅拌并加热2小时。之后使这些溶液回温至室温。含有1.5g或1g的NMMO溶液在一天后形成凝胶，但是含有2g的NMMO溶液则未形成凝胶。之后将含有2g的NMMO溶液200μl加入10ml的温PBS溶液(约37℃)，观察到凝胶的形成。
[0049] 实施例15将11mg琼脂、2g的NMMO及0.2ml去离子水磁性搅拌并加热2小时。2小时后此溶液没有完全溶解，在室温下存放1天后观察到不透明凝胶的形成。
[0050] 实施例16将13mg琼脂、2g的NMMO及0.6ml去离子水磁性搅拌并加热2小时。该溶液澄清，在室温下存放1天后没有凝胶形成。之后，将该溶液注入过量的温PBS溶液(约37℃)，观察到凝胶形成。
[0051] 实施例17将16mg琼脂、2g的NMMO及1.2ml去离子水磁性搅拌并加热2小时。该溶液澄清，在室温下存放1天后有凝胶形成。
[0052] 实施例18将900mg、750mg、600mg、300mg的尿素分别和33mg的琼脂混合，之后分别加入0.6ml去离子水。之后以磁性搅拌并加热2小时，储存于室温1日。这些溶液中，含有900mg尿素的溶液形成沉淀，含有750mg尿素的溶液凝胶化，含有600mg或300mg尿素的溶液仍然为液态，并在注入温PBS后形成凝胶。
[0053] 实施例19将1.8g琼脂、36g尿素、及36ml去离子水在50℃水浴中磁性搅拌混合24小时。经1500rpm离心5分钟，去除气泡。将此溶液3ml加入6孔盘，该6孔盘的底部以石蜡膜覆盖。之后在各孔中分别加入12ml(5x)、7.5ml(2.5x)、3ml(1x)、或1.5ml(0.5x)的去离子水。将此盘放置于室温1日。以25mm直径的盘在4.981Pa、37℃、角频率1rad/s测量流变特性(rheology characterization)。结果如下表所示。
[0054] 表1
[0055]
[0056] 如表1所示，所有样本中储存模数都非常大于损耗模数，除了0.5x稀释倍数的样本以外。0.5x稀释倍数的样本没有形成凝胶，而且呈现的粘度非常地低，显示样本的稀释倍数可能为原位(in-situ)形成胶体的限制。
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