3−メチル−2−ニトロ安息香酸を調製するための選択的、かつ、経済的な追加的方法に対する必要性が存在している。3−メチル−2−ニトロ安息香酸は、Rynaxypyr(登録商標)およびCyazypyr(登録商標)などの農薬の調製における中間体として有用である。

モノアルキルオルト−ニトロアルキル芳香族化合物の酸化が特許文献1において例示されている。アルキル基を2個以上有するオルト−ニトロアルキル芳香族化合物における1個のアルキル基の選択的酸化はこの特許において開示されていない。

2−ニトロ−p−キシレンの酸化が、非特許文献1に開示されている。アルキル基を2個以上有するオルト−ニトロアルキル芳香族化合物における1個のアルキル基の選択的酸化はこの文献において開示されていない。

2−ニトロ−m−キシレンの酸化が、H₂SO₄と化学量論的にCrO₃とを用いる特許文献2において開示されている。

米国特許第5,591,890号明細書(Jacobsen)

特開平5−132450号公報

Jacobson and Ely,Chemical Industries 1996,68,87−96

本発明は、式2の化合物の調製方法

であって、式1の化合物

を酸素供給源の存在下に酸化触媒および開始剤と接触させるが、ただし、式1の化合物の99%未満が酸化される方法を提供するステップを含む。

本発明はまた、式7の化合物の調製方法

(式中、R¹はC₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)を提供するものであり、この方法は、上記に開示の方法によって調製される式2の化合物を用いることを特徴とする。

本発明はまた、式11の化合物の調製方法

(式中、R¹はC₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)を提供するものであり、この方法は、上記に開示の方法によって調製される式2の化合物を用いることを特徴とする。

本明細書において用いられるところ、「を含む(comprises)」、「を含んでいる(comprising)」、「を含む(includes)」、「を含んでいる(including)」、「を有する」、「を有している」、「を含有する」、「を含有している」、「により特徴付けられる」という用語、または、そのいずれかの他の変化形は、明示的に示されている任意の限定を条件として、非排他的な包含をカバーすることが意図されている。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置は、必ずしもこれらの要素にのみ限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有とされる他の要素が包含されていてもよい。

「からなる(consisting of)」という移行句は、特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を除外する。特許請求の範囲中にある場合、このような句は、特許請求の範囲を、通常関連する不純物類を除き、言及されたもの以外の材料の包含を限定するであろう。「からなる(consisting of)」という句が、プリアンブルの直後ではなく特許請求の範囲の本文の一文節中にある場合、これは、その文節中に規定されている要素のみを限定し;他の要素は、特許請求の範囲からは、全体としては除外されない。

「基本的にからなる(consisting essentially of)」という移行句は、文字通り開示されているものに追加して、材料、ステップ、機構、コンポーネントまたは要素を含む組成物、方法、物品または装置を定義するために用いられているが、ただし、これらの追加の材料、ステップ、機構、コンポーネントまたは要素は、特許請求された発明の基本的および新規特徴に実質的に影響をおよぼさない。「基本的にからなる(consisting essentially of)」という用語は、「を含んでいる(comprising)」と、「からなる(consisting of)」との間の中間点を構成する。出願人らが、「を含んでいる(comprising)」などのオープンエンド形式の用語で発明またはその一部分を定義している場合、その記載は(別段の定めがある場合を除き)、「基本的にからなる(consisting essentially of)」または「からなる(consisting of)」という用語を用いてこのような発明を記載しているとも解釈されるべきであると、直ちに理解されるべきである。

さらに、反する記載が明白にされていない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件AまたはBは、以下のいずれか1つによって満たされる:Aが真であり(または存在する)、そしてBが偽である(または存在しない);Aが偽であり(または存在しない)、そしてBが真である(または存在する);ならびに、AおよびBの両方が真である(または存在する)。また、本発明の要素または成分に先行する不定冠詞「a」および「an」は、要素または成分の事例(すなわち、存在)の数に関して非制限的であることが意図される。従って、「a」または「an」は、1つまたは少なくとも1つ、を含むと読解されるべきであり、要素または成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。

本開示および特許請求の範囲において言及されるところ、式1の化合物は1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼンであり、式2の化合物は3−メチル−2−ニトロ安息香酸である。

本開示および特許請求の範囲において言及されるところ、「アルキル」という用語は、単独または「アルキルシクロアルキル」などの複合語で用いられて、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルまたは異なるブチル、ペンチルまたはヘキシル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル部分におけるアルキル置換を表し、例えば、エチルシクロプロピル、i−プロピルシクロブチル、3−メチルシクロペンチルおよび4−メチルシクロヘキシルを含む。置換基中の炭素原子の総数は、接頭辞「C_i〜C_j」によって示され、ここで、iおよびjは1〜7の数字である。例えば、C₄〜C₇アルキルシクロアルキルは、メチルシクロプロピル(すなわちC₄アルキルシクロアルキル)〜ブチルシクロプロピルまたはメチルシクロヘキシル(すなわちC₇アルキルシクロアルキル)を表す。

本明細書において用いられるところ、「組み合わせる」という用語は、「混合する」、「相互に混合する」または「一緒にする」といった、化学反応を促進させるように2種以上の化学化合物を密に接触させることを目的とした行為を指す。例えば、発明の概要に記載されている一定の基質、試薬または処方成分、試薬は、新たな生成物の形成が可能となるよう基質、試薬または処方成分が相互に化学的に反応可能であるような方法で、適切な容器、コンテナまたは装置中において相互に「組み合わされる」。

本明細書において用いられるところ、「選択的に酸化する」という用語は、式1の化合物に付随する2つの「CH₃」部分の一方のみを「CO₂H」部分に転化する(すなわち、式1の化合物を式2の化合物に選択的に転化する)ことを意味する。「式1の化合物の99%未満が酸化される」という表記は、式1の化合物の少なくとも1%が未反応で回収されることを意味する。本明細書において用いられるところ、「転化率」という用語は、反応した式1の化合物の割合として定義される。「式1の化合物の99%未満が酸化される」という表記は、式1の化合物の(酸化生成物への)転化率が99%未満であることを意味する。本明細書において用いられるところ、「選択性」という用語は、生成された式2の化合物のモル数を反応した式1の化合物のモル数で除したもの(すなわち、[モル数(2)/モル数(1)]×100)として定義される。本明細書において用いられるところ、「収率」という用語は、利用された出発材料(すなわち式1の化合物)の量を基準とする回収された生成物(すなわち式2の化合物)のモルパーセントを指す。

本明細書において用いられるところ、「加圧する」という用語は、処方成分の混合物を加圧下に置く行為を指す。加圧は、典型的には、単一種または複数種の基質、試薬または処方成分を含む容器、コンテナまたは装置中に圧縮ガスを導入することにより達成される。本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおり、加圧は、容器、コンテナまたは装置を含む一部が開放された密閉系中に含まれる反応混合物にガスを加えることにより行われる。前記容器、コンテナまたは装置の開放部は、既知の圧力でガスの放出が可能であるバリアから構成されている。この加圧は通常、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスもしくは酸素ガス単独を含む「酸素供給源」、または、窒素で行われる。安全上の理由のために、先ず容器を窒素で加圧し、標的となる操作温度またはその近くまで容器を加熱し、次いで、窒素を酸素供給源に切り替えることが好ましい。

本明細書において用いられるところ、「実施」、「パス」または「バッチ」という用語は最初の実験の後に行われるその後の実験を指し、ここでは、コンポーネント(式1の化合物、酸化触媒または溶剤)のいくつかが最初の実験から再利用されるか、または、最初の実験に由来するものである。

本開示において用いられる圧力の単位は、他の文献において用いられている圧力の単位との比較のために変換が可能である。例えば、500p.s.i.g.は、34.0atmまたは34.5barまたは3450kPaまたは3,450,000ニュートン/メートル²(N/m²)に等しい。略記p.s.i.g.は、ゲージ計測による1平方インチ当たりのポンドである(実験装置において用いられる)(1p.s.i.g.は6.8948×10³パスカルに等しい)。圧力は、気圧(atm)、bar(およそ大気圧または100,000Paと定義される)、パスカル(単位面積当たりの力の単位または1平方メートル当たりに1ニュートンが作用する際の力の単位)またはキロパスカル(kPa、1000で除したパスカル数として定義される)で計測が可能である。さらに、本開示において用いられる略記3.45e+006は、3.45×10⁶または3,450,000を意味することに注目すべきである。

本発明の実施形態は以下を含む。 実施形態1.式1の化合物を酸素供給源の存在下に酸化触媒および開始剤と接触させるが、ただし、式1の化合物の99モル%未満が酸化されるステップを含む式2の化合物の調製方法。

実施形態1a.実施形態1の方法であって、ここでは、式1の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤が接触させられて混合物が形成される。

実施形態2.実施形態1または1aの方法であって、ここで、酸化触媒(金属触媒)は、コバルト(II)、コバルト(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)もしくは鉄(III)塩、または、これらの混合物を含む。

実施形態3.実施形態2の方法であって、ここで、酸化触媒は、コバルト(II)もしくはコバルト(III)塩、または、これらの混合物を含む。

実施形態4.実施形態3の方法であって、ここで、酸化触媒は酢酸コバルト(II)または炭酸コバルト(II)を含む。

実施形態5.実施形態3または4の方法であって、ここで、酸化触媒は酢酸コバルト(II)四水和物を含む。

実施形態6.実施形態1〜5のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒(金属触媒)の重量割合は約0.01%〜約20%である。

実施形態7.実施形態6の方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約0.1%〜約10%である。

実施形態8.実施形態7の方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約0.5%〜約7%である。

実施形態9.実施形態8の方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約0.75%〜約5%である。

実施形態10.実施形態9の方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約1%〜約3%である。

実施形態11.実施形態10の方法であって、ここで、式1の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約2%である。

実施形態12.実施形態1〜11のいずれか1つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。

実施形態12a.実施形態1〜11のいずれか1つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。

実施形態13.実施形態12の方法であって、ここで、酸素供給源は、空気または酸素ガス富化キャリアガスを含む。

実施形態13a.実施形態12aの方法であって、ここで、酸素供給源は空気または空気富化キャリアガスを含む。

実施形態14.実施形態13の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。

実施形態14a.実施形態13aの方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。

実施形態15.実施形態1〜14aのいずれか1つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドもしくはメチルエチルケトン、または、これらの混合物を含む。

実施形態16.実施形態15の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドもしくはパラアルデヒド、または、これらの混合物を含む。

実施形態17.実施形態16の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドを含む。

実施形態18.実施形態1〜17のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤は、好適な溶剤の存在下で接触させられる。

実施形態19.実施形態18の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、2−エチルヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンもしくはクロロベンゼン、または、これらの混合物を含む。

実施形態20.実施形態19の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸もしくは2−エチルヘキサン酸、または、これらの混合物を含む。

実施形態21.実施形態20の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸を含む。

実施形態22.実施形態18〜21のいずれか1つの方法であって、ここで、好適な溶剤は水をさらに含む。

実施形態23.実施形態22の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物である。

実施形態24.実施形態23の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸と水との混合物を含む。

実施形態25.実施形態24の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の10重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態26.実施形態25の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の5重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態27.実施形態26の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の1重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態28.実施形態1〜27のいずれか1つの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約90%である。

実施形態28a.実施形態28の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約80%である。

実施形態28b.実施形態28の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約70%である。

実施形態29.実施形態28aの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約20%〜約75%である。

実施形態29a.実施形態28bの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約20%〜約60%である。

実施形態30.実施形態29の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約40%〜約70%である。

実施形態30a.実施形態29aの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約30%〜約50%である。

実施形態31.実施形態30の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約67%である。

実施形態31a.実施形態30aの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約50%である。

実施形態32.実施形態1〜31aのいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成される混合物は、約60℃〜約150℃の温度に加熱される。

実施形態33.実施形態32の方法であって、ここで、混合物は、約80℃〜約120℃の温度に加熱される。

実施形態34.実施形態33の方法であって、ここで、混合物は、約90℃〜約115℃の温度に加熱される。

実施形態35.実施形態34の方法であって、ここで、混合物は約100℃の温度に加熱される。

実施形態36.実施形態1〜35のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成される混合物は、約1400kPa(約200p.s.i.gまたは0.345e+006ニュートン/メートル²)〜約6900kPa(約1000p.s.i.gまたは6.89e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態37.実施形態36の方法であって、ここで、混合物は、約1700kPa(約250p.s.i.g.または1.72e+006ニュートン/メートル²)〜約5200kPa(約750p.s.i.gまたは5.17e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態38.実施形態37の方法であって、ここで、混合物は、約2100kPa(約300p.s.i.g.または2.07e+006ニュートン/メートル²)〜約4800kPa(約700p.s.i.gまたは4.83e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態39.実施形態38の方法であって、ここで、混合物は、約2800kPa(約400p.s.i.g.または2.76e+006ニュートン/メートル²)〜約4100kPa(約600p.s.i.gまたは4.14e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態40.実施形態39の方法であって、ここで、混合物は、約3500kPa(約500p.s.i.gまたは3.45e+006ニュートン/メートル²)に加圧される。

実施形態41.実施形態1〜40のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物の約90%未満が酸化される(式1の化合物の約90%未満が転化される)。

実施形態42.実施形態41の方法であって、ここで、式1の化合物の約80%未満が酸化される(式1の化合物の約80%未満が転化される)。

実施形態43.実施形態42の方法であって、ここで、式1の化合物の70%未満が酸化される(式1の化合物の約70%未満が転化される)。

実施形態44.実施形態43の方法であって、ここで、式1の化合物の60%未満が酸化される(式1の化合物の約60%未満が転化される)。

実施形態45.実施形態44の方法であって、ここで、式1の化合物の50%未満が酸化される(式1の化合物の約50%未満が転化される)。

実施形態46.実施形態45の方法であって、ここで、式1の化合物の40%未満が酸化される(式1の化合物の約40%未満が転化される)。

実施形態47.実施形態46の方法であって、ここで、式1の化合物の30%未満が酸化される(式1の化合物の約30%未満が転化される)。

実施形態48.実施形態47の方法であって、ここで、式1の化合物の20%未満が酸化される(式1の化合物の約20%未満が転化される)。

実施形態49.実施形態1〜48のいずれか1つの方法であって、ここで、選択性は40%超である。

実施形態50.実施形態49の方法であって、ここで、選択性は50%超である。

実施形態51.実施形態50の方法であって、ここで、選択性は60%超である。

実施形態52.実施形態51の方法であって、ここで、選択性は70%超である。

実施形態53.実施形態52の方法であって、ここで、選択性は80%超である。

実施形態54.実施形態53の方法であって、ここで、選択性は90%超である。

実施形態55.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態1〜54のいずれか1つの方法。

実施形態56.実施形態1〜55のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される少なくとも1種の溶剤を含む。

実施形態57.実施形態56の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水をさらに含む。

実施形態58.実施形態56および57の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。

実施形態59.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、単離した式2の化合物を再結晶溶剤からの再結晶化により精製するステップをさらに含む、実施形態1〜58のいずれか1つの方法。

実施形態60.実施形態1〜59のいずれか1つの方法であって、ここで、再結晶溶剤は、酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物を含む。

実施形態61.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、水性塩基中に溶解させ、その後、酸水溶液を加えて析出させることにより、単離した式2の化合物を精製するステップをさらに含む、実施形態1〜58のいずれか1つの方法。

実施形態62.実施形態61の方法であって、ここで、水性塩基は水酸化ナトリウム水溶液であり、および、酸水溶液は塩酸水溶液である。

実施形態63.実施形態1〜58のいずれか1つの方法であって、ここで、ろ過により式2の化合物を単離するステップは、ろ液をそのまま、追加の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)ならびに任意選択により追加の酸化触媒および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む。

実施形態63a.ろ過によって式2の化合物を単離し、ろ液をそのまま、追加の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)ならびに任意選択により追加の酸化触媒および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む、実施形態1〜54のいずれか1つの方法。

実施形態D0.式1の化合物から調製した式2の化合物を用いる、式7の化合物を調製する本発明の概要に記載の方法。

実施形態D1.式7の化合物

(式中、R¹はC₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである) を調製する実施形態D0の方法であって; (A)式2の化合物

を還元剤と接触させて式3の化合物

を形成するステップ; (B)式3の化合物をR²OC(=O)Clと接触させて式4の化合物

(式中、R²はC₁〜C₆アルキルまたはC₃〜C₆アルケニルであり、各々は、任意選択により、3個以下のハロゲンおよび1個以下のフェニルで置換されている)を形成するステップ; (C)式4の化合物を塩素化剤と接触させて式5の化合物

を形成するステップ; (D)式5の化合物を環化剤と接触させて式6の化合物

を形成するステップ; (E)式6の化合物をR¹NH₂と接触させて式7の化合物を形成するステップを含み; 実施形態1〜63aのいずれかに記載の方法によって調製される式2の化合物を用いることを特徴とする方法。

実施形態D2.実施形態D1の方法であって、ここで、R¹は、C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである。

実施形態D3.実施形態D2の方法であって、ここで、R¹は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはt−ブチルである。

実施形態D4.実施形態D3の方法であって、ここで、R¹は、メチルまたはt−ブチルである。

実施形態D5.実施形態D4の方法であって、ここで、R¹はメチルである。

実施形態D6.実施形態D4の方法であって、ここで、R¹はt−ブチルである。

実施形態D7.実施形態D1〜D6のいずれか1つの方法であって、ここで、R²はC₁〜C₄アルキルである。

実施形態D8.実施形態D7の方法であって、ここで、R²は、メチルまたはエチルである。

実施形態D9.実施形態D8の方法であって、ここで、R²はエチルである。

実施形態D10.実施形態D1〜D9のいずれか1つの方法であって、ここで、環化剤はPBr₃である。

実施形態D11.実施形態D1〜D10のいずれか1つの方法であって、ここで、塩素化剤はHClおよびH₂O₂である。

実施形態E0.式1の化合物から調製した式2の化合物を用いる、式11の化合物を調製する本発明の概要に記載の方法。

実施形態E1.式11の化合物

(式中、R¹はC₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)を調製する実施形態E0の方法であって; (A)式2の化合物

を活性化剤およびR¹NH₂と接触させて式8の化合物

を形成するステップ; (B)式8の化合物を還元剤と接触させて式9の化合物

を形成するステップ; (C)式9の化合物を臭素化剤と接触させて式10の化合物

を形成するステップ; (D)式10の化合物をシアン化剤と接触させて式11の化合物を形成するステップを含み; 実施形態1〜63aのいずれかに記載の方法によって調製される式2の化合物を用いることを特徴とする方法。

実施形態E2.実施形態E1の方法であって、ここで、R¹は、C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである。

実施形態E3.実施形態E2の方法であって、ここで、R¹は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはt−ブチルである。

実施形態E4.実施形態E3の方法であって、ここで、R¹は、メチルまたはt−ブチルである。

実施形態E5.実施形態E4の方法であって、ここで、R¹はメチルである。

実施形態E6.実施形態E4の方法であって、ここで、R¹はt−ブチルである。

本発明の上記の実施形態1〜63a、D0〜D11またはE0〜E6はいずれも、如何様にも組み合わせることが可能である。

注目すべき追加の実施形態は以下を含む。 実施形態A1.(i)1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)を金属触媒と組み合わせるステップ;(ii)得られた混合物を、加圧下に酸素供給源および開始剤の存在下で加熱するステップ;ならびに、(iii)1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の99mol%未満を酸化するステップを含む3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の調製方法。

実施形態A2.実施形態A1の方法であって、ここで、ステップi)における1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)は、溶剤中に任意選択により溶解されている。

実施形態A3.実施形態A2の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)は溶剤中に溶解されている。

実施形態A4.実施形態A3の方法であって、ここで、溶剤は、非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択される。

実施形態A5.実施形態A4の方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される。

実施形態A6.実施形態A5の方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。

実施形態A7.実施形態A6の方法であって、ここで、溶剤は酢酸である。

実施形態A8.実施形態A3〜A6のいずれか1つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、水を伴うこれらの混合物から選択される。

実施形態A9.実施形態A3〜A6のいずれか1つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸およびプロピオン酸、ならびに、水を伴うこれらの混合物から選択される。

実施形態A10.実施形態A3〜A6のいずれか1つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸と水との混合物である。

実施形態A11.実施形態A10の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも75%酢酸の混合物である。

実施形態A12.実施形態A11の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも90%酢酸の混合物である。

実施形態A13.実施形態A12の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも95%酢酸の混合物である。

実施形態A14.実施形態A1〜A13のいずれか1つの方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約100:1〜約0.05:1である。

実施形態A15.実施形態A14の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約20:1〜約0.075:1である。

実施形態A16.実施形態A15の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約10:1〜約0.1:1である。

実施形態A17.実施形態A16の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約10:1〜約0.25:1である。

実施形態A18.実施形態A17の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約10:1〜約0.5:1である。

実施形態A19.実施形態A18の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約5:1〜約0.66:1である。

実施形態A19a.実施形態A18の方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する溶剤の重量比は約0.5:1である。

実施形態A20.実施形態A1〜A19aのいずれか1つの方法であって、ここで、金属触媒は、コバルト(II)、コバルト(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)または鉄(III)金属触媒である。

実施形態A21.実施形態A20の方法であって、ここで、金属触媒は、コバルト(II)またはコバルト(III)金属触媒である。

実施形態A22.実施形態A21の方法であって、ここで、金属触媒は酢酸コバルト(II)または炭酸コバルト(II)である。

実施形態A23.実施形態A22の方法であって、ここで、金属触媒は酢酸コバルト(II)四水和物である。

実施形態A24.実施形態A1〜A23のいずれか1つの方法であって、ここで、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対する金属触媒の重量割合は約0.01%〜約25%である。

実施形態A25.実施形態A24の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約0.1%〜約15%である。

実施形態A26.実施形態A25の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約0.5%〜約10%である。

実施形態A27.実施形態A26の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約0.75%〜約7%である。

実施形態A28.実施形態A27の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約1%〜約5%である。

実施形態A29.実施形態A28の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約2%〜約4%である。

実施形態A29a.実施形態A29の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約2%である。

実施形態A30.実施形態A1〜A29aのいずれか1つの方法であって、ここで、加熱は少なくとも約60℃の温度まで行われる。

実施形態A31.実施形態A30の方法であって、ここで、加熱は少なくとも約70℃の温度まで行われる。

実施形態A32.実施形態A30またはA31の方法であって、ここで、加熱は約150℃を超えない温度までである。

実施形態A33.実施形態A30またはA31の方法であって、ここで、加熱は約120℃を超えない温度までである。

実施形態A34.実施形態A30またはA31の方法であって、ここで、加熱は約110℃を超えない温度までである。

実施形態A35.実施形態A1〜A34のいずれか1つの方法であって、ここで、加熱は約100℃の温度までである。

実施形態A36.実施形態A1〜A35のいずれか1つの方法であって、ここで、圧力は、約50p.s.i.g(0.345e+006ニュートン/メートル²)〜約1000p.s.i.g(約1.38e+006ニュートン/メートル²〜約6.89e+006ニュートン/メートル²)である。

実施形態A37.実施形態A36の方法であって、ここで、圧力は、約250〜約750p.s.i.g(約1.72e+006ニュートン/メートル²〜約5.17e+006ニュートン/メートル²である。

実施形態A38.実施形態A37の方法であって、ここで、圧力は、約300〜約700p.s.i.g(約2.07e+006ニュートン/メートル²〜約4.83e+006ニュートン/メートル²)である。

実施形態A39.実施形態A38の方法であって、ここで、圧力は、約400〜約600p.s.i.g(約2.76e+006ニュートン/メートル²〜約4.14e+006ニュートン/メートル²)である。

実施形態A40.実施形態A39の方法であって、ここで、圧力は、約500p.s.i.g(約3.45e+006ニュートン/メートル²)である。

実施形態A41.実施形態A1〜A40のいずれか1つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドまたはメチルエチルケトンである。

実施形態A42.実施形態A41の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドまたはパラアルデヒドである。

実施形態A43.実施形態A42の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドである。

実施形態A44.実施形態A1〜A39のいずれか1つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。

実施形態A45.実施形態A44の方法であって、ここで、酸素供給源は空気または酸素ガス富化キャリアガスを含む。

実施形態A46.実施形態A45の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。

実施形態A47.実施形態A1〜A46のいずれか1つの方法であって、ここで、酸化は1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の95mol%未満である(すなわち、実施形態A1〜A46のいずれか1つの方法であって、ここでは、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の95mol%未満が酸化される)。

実施形態A48.実施形態A47の方法であって、ここで、酸化は90mol%未満である。

実施形態A49.実施形態A48の方法であって、ここで、酸化は80mol%未満である。

実施形態A50.実施形態A49の方法であって、ここで、酸化は70mol%未満である。

実施形態A51.実施形態A50の方法であって、ここで、酸化は60mol%未満である。

実施形態A52.実施形態A51の方法であって、ここで、酸化は50mol%未満である。

実施形態A53.実施形態A52の方法であって、ここで、酸化は45mol%未満である。

実施形態A54.実施形態A53の方法であって、ここで、酸化は40mol%未満である。

実施形態A55.実施形態A54の方法であって、ここで、酸化は35mol%未満である。

実施形態A56.実施形態A55の方法であって、ここで、酸化は30mol%未満である。

実施形態A57.実施形態A1〜A56のいずれか1つの方法であって、ここで、選択性は40%超である。

実施形態A58.実施形態A57の方法であって、ここで、選択性は55%超である。

実施形態A59.実施形態A58の方法であって、ここで、選択性は65%超である。

実施形態A60.実施形態A59の方法であって、ここで、選択性は75%超である。

実施形態A61.実施形態A60の方法であって、ここで、選択性は85%超である。

実施形態A62.実施形態A61の方法であって、ここで、選択性は90%超である。

実施形態A63.実施形態A62の方法であって、ここで、選択性は95%超である。

実施形態A64.ステップiv)ろ過により3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を単離するステップをさらに含む、実施形態A1〜A63のいずれか1つの方法。

実施形態A65.ステップiv)ろ過により3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態A1〜A64のいずれか1つの方法。

実施形態A66.ステップiv)結晶化し、ろ過し、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄することにより、3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を単離するステップをさらに含む、実施形態A1〜A63のいずれか1つの方法。

実施形態A67.実施形態A65またはA66のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択される。

実施形態A68.実施形態A67の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される。

実施形態A69.実施形態A68の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。

実施形態A70.実施形態A69の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸およびプロピオン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。

実施形態A71.実施形態A65またはA66の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸および酢酸と水との混合物から選択される。

実施形態A72.実施形態A71の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸と水との混合物である。

実施形態A73.実施形態A72の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、少なくとも50%の酢酸と水との混合物である。

実施形態A74.実施形態A73の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、少なくとも75%の酢酸と水との混合物である。

実施形態A75.実施形態A65〜A74のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は反応溶剤と同一である(すなわち、洗浄用溶剤は実施形態A2〜A13のいずれかに記載の溶剤と同一である)。

実施形態A76.実施形態A65〜A67のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸である。

実施形態A77.実施形態A65〜A67のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水である。

実施形態A78.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を再結晶化することにより、前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A79.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を酢酸または酢酸および水を含む混合物から再結晶化することにより、前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A80.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物から再結晶化することにより、前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A81.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を酢酸、または、酢酸、水および水酸化ナトリウムの混合物から再結晶化することにより、前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A82.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を塩基中に溶解させ、酸を添加して3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を析出させることにより前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A83.ステップv)単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、塩酸水溶液を添加して3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を析出させることにより、前記単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を精製するステップをさらに含む、実施形態A64〜A77のいずれか1つの方法。

実施形態A84.実施形態A64〜A83のいずれか1つの方法であって、ここで、ろ過するステップは、ステップiv)のろ液を再利用するステップをさらに含む。

実施形態A85.実施形態A84の方法であって、ここで、ろ過するステップは、ステップiv)のろ液を濃縮するステップ、および、濃縮したろ液を再利用するステップをさらに含む。

実施形態A86.実施形態A1〜A85のいずれか1つの方法であって、ステップvi)は、実施形態A64に記載されているステップiv)から得られるろ液を添加するステップをさらに含む(すなわち、母液が、追加の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)および任意選択により追加の金属触媒を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、そのまま用いられる)。

実施形態A87.実施形態A1〜A86のいずれか1つの方法であって、ここで、ステップvi)は、実施形態65Aまたは実施形態66Aに記載されているステップiv)から得られるろ液を添加するステップをさらに含む(すなわち、母液および洗浄用溶剤ろ液が共に、追加の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)および任意選択により追加の金属触媒を組み合わせた後に行われる第2の酸化において、そのまま用いられる)。

実施形態A88.実施形態A1の方法であって、ここで、ステップi)における1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)は溶剤中に任意選択により溶解されており;金属触媒は、コバルト(II)、コバルト(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)または鉄(III)金属触媒であり;加熱は少なくとも約60℃の温度まで行われ;加圧は約0.345e+006N/m²〜約6.89e+006N/m²であり;開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドまたはメチルエチルケトンであり;および、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。

実施形態A89.実施形態A88の方法であって、ここで、金属触媒はコバルト(II)またはコバルト(III)金属触媒であり;加熱は少なくとも約70℃の温度まで行われ;加圧は約2.07e+006N/m²〜約4.83e+006N/m²であり;酸素供給源は空気または酸素ガス富化キャリアガスを含み;および、酸化は90mol%未満である。

実施形態A90.実施形態A89の方法であって、ここで、溶剤は非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択され;金属触媒は酢酸コバルト(II)四水和物であり;加熱は約150℃を超えない温度までであり;加圧は約2.76e+006N/m²〜約4.14e+006N/m²であり;開始剤はアセトアルデヒドであり;および、酸素供給源は空気を含む。

実施形態A91.実施形態A90の方法であって、ここで、溶剤は酢酸と水との混合物であり;圧力は約3.45e+006N/m²であり;および、加熱は約110℃を超えない温度までである。

実施形態B0.式7の化合物の調製方法

(式中、R¹はC₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)であって、請求項1に記載の方法により調製された3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を用いることを特徴とする方法。

実施形態B1.式7の化合物

(式中、R¹は、C₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)を、 R¹NH₂の存在下に、6−クロロ−8−メチル−2H−3,1−ベンゾキサジン−2,4(1H)−ジオン(6)

から; 環化剤の存在下に、式5の化合物

(式中、R²はC₁〜C₆アルキルまたはC₃〜C₆アルケニルであり、各々は、任意選択により、3個以下のハロゲンおよび1個以下のフェニルで置換されている)から; HClおよびH₂O₂の存在下に、式4の化合物

から; R²OC(=O)Clの存在下に、2−アミノ−3−メチル安息香酸(3)

から; 還元剤の存在下に、3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)から 調製する方法であって、 実施形態A1〜A87のいずれかに記載の方法によって調製された3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)ことを特徴とする方法。

実施形態B2.実施形態B1の方法であって、ここで、R¹は、C₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである。

実施形態B3.実施形態B2の方法であって、ここで、R¹は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはt−ブチルである。

実施形態B4.実施形態B3の方法であって、ここで、R¹は、メチルまたはt−ブチルである。

実施形態B5.実施形態B4の方法であって、ここで、R¹はメチルである。

実施形態B6.実施形態B4の方法であって、ここで、R¹はt−ブチルである。

実施形態B7.実施形態B1〜B6のいずれか1つの方法であって、ここで、R²はC₁〜C₄アルキルである。

実施形態B8.実施形態B7の方法であって、ここで、R²はメチルまたはエチルである。

実施形態B9.実施形態B8の方法であって、ここで、R²はエチルである。

実施形態B10.実施形態B1〜B9のいずれか1つの方法であって、ここで、環化剤はPBr₃である。

実施形態C0.式11の化合物の調製方法

(式中、R¹は、C₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₁〜C₄アルキルシクロアルキルである)であって、請求項1に記載の方法により調製された3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を用いることを特徴とする方法。

実施形態C1.式11の化合物

(式中、R¹は、C₁〜C₇アルキル、C₃〜C₆シクロアルキルまたはC₄〜C₇アルキルシクロアルキルである)を、 シアン化物供与体の存在下に、式10の化合物

から; 臭素の存在下に、式9の化合物

から; 還元剤の存在下に、式8の化合物

から; 活性化剤およびR¹NH₂を伴う逐次処理により、3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)から 調製する方法であって、実施形態A1〜A87のいずれかに記載の方法によって調製された3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)ことを特徴とする方法。

実施形態C2.実施形態C1の方法であって、ここで、R¹はC₁〜C₄アルキルまたはC₃〜C₆シクロアルキルである。

実施形態C3.実施形態C2の方法であって、ここで、R¹は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはt−ブチルである。

実施形態C4.実施形態C3の方法であって、ここで、R¹はメチルまたはt−ブチルである。

実施形態C5.実施形態C4の方法であって、ここで、R¹はメチルである。

実施形態C6.実施形態C4の方法であって、ここで、R¹はt−ブチルである。

本発明の他の態様は以下に関する。 実施形態F1.式2の化合物の調製方法

であって、式1の化合物

を酸素供給源および開始剤と接触させるが、ただし、式1の化合物の99%未満が酸化されるステップを含む方法。

実施形態F2.実施形態F1の方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。

実施形態F3.実施形態F2の方法であって、ここで、酸素供給源は空気または空気富化キャリアガスを含む。

実施形態F4.実施形態F3の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。

実施形態F5.実施形態F1〜F4のいずれか1つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドもしくはメチルエチルケトン、または、これらの混合物を含む。

実施形態F6.実施形態F5の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドもしくはパラアルデヒド、または、これらの混合物である。

実施形態F7.実施形態F6の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドを含む。

実施形態F8.実施形態F1〜F7のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸素供給源および開始剤は好適な溶剤の存在下で接触される。

実施形態F9.実施形態F8の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、2−エチルヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンもしくはクロロベンゼン、または、これらの混合物を含む。

実施形態F10.実施形態F9の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸もしくは2−エチルヘキサン酸、または、これらの混合物を含む。

実施形態F11.実施形態F10の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸を含む。

実施形態F12.実施形態F1〜F11のいずれか1つの方法であって、ここで、好適な溶剤は水をさらに含む。

実施形態F13.実施形態F12の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。

実施形態F14.実施形態F13の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸と水との混合物を含む。

実施形態F15.実施形態F14の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の10重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態F16.実施形態F15の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の5重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態F77.実施形態F16の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の1重量%未満の水の混合物を含む。

実施形態F18.実施形態F1〜F17のいずれか1つの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約90%である。

実施形態F19.実施形態F18の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約80%である。

実施形態F20.実施形態F19の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約4%〜約70%である。

実施形態F21.実施形態F19の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約20%〜約75%である。

実施形態F22.実施形態F20の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約20%〜約60%である。

実施形態F23.実施形態F21の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約40%〜約70%である。

実施形態F24.実施形態F22の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約30%〜約50%である。

実施形態F25.実施形態F23の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約67%である。

実施形態F26.実施形態F24の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式1の化合物の重量%は約50%である。

実施形態F27.実施形態F1〜F26のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成された混合物は、約60℃〜約150℃の温度に加熱される。

実施形態F28.実施形態F27の方法であって、ここで、混合物は約80℃〜約120℃の温度に加熱される。

実施形態F29.実施形態F28の方法であって、ここで、混合物は約90℃〜約115℃の温度に加熱される。

実施形態F30.実施形態F29の方法であって、ここで、混合物は約100℃の温度に加熱される。

実施形態F31.実施形態F1〜F30のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成された混合物は、約1400kPa(約200p.s.i.gまたは0.345e+006ニュートン/メートル²)〜約6900kPa(約1000p.s.i.gまたは6.89e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態F32.実施形態F31の方法であって、ここで、混合物は、約1700kPa(約250p.s.i.g.または1.72e+006ニュートン/メートル²)〜約5200kPa(約750p.s.i.gまたは5.17e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態F33.実施形態F32の方法であって、ここで、混合物は、約2100kPa(約300p.s.i.g.または2.07e+006ニュートン/メートル²)〜約4800kPa(約700p.s.i.gまたは4.83e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態F34.実施形態F33の方法であって、ここで、混合物は、約2800kPa(約400p.s.i.g.または2.76e+006ニュートン/メートル²)〜約4100kPa(約600p.s.i.gまたは4.14e+006ニュートン/メートル²)で加圧される。

実施形態F35.実施形態F34の方法であって、ここで、混合物は約3500kPa(約500p.s.i.gまたは3.45e+006ニュートン/メートル²)に加圧される。

実施形態F36.実施形態F1〜F35のいずれか1つの方法であって、ここで、式1の化合物は約90%未満が酸化される(式1の化合物の約90%未満が転化される)。

実施形態F37.実施形態F36の方法であって、ここで、式1の化合物は約80%未満が酸化される(式1の化合物の約80%未満が転化される)。

実施形態F38.実施形態F37の方法であって、ここで、式1の化合物は70%未満が酸化される(式1の化合物の約70%未満が転化される)。

実施形態F39.実施形態F38の方法であって、ここで、式1の化合物は60%未満が酸化される(式1の化合物の約60%未満が転化される)。

実施形態F40.実施形態F39の方法であって、ここで、式1の化合物は50%未満が酸化される(式1の化合物の約50%未満が転化される)。

実施形態F41.実施形態F40の方法であって、ここで、式1の化合物は40%未満が酸化される(式1の化合物の約40%未満が転化される)。

実施形態F42.実施形態F41の方法であって、ここで、式1の化合物は30%未満が酸化される(式1の化合物の約30%未満が転化される)。

実施形態F43.実施形態F42の方法であって、ここで、式1の化合物は20%未満が酸化される(式1の化合物の約20%未満が転化される)。

実施形態F44.実施形態F1〜F43のいずれか1つの方法であって、ここで、選択性は40%超である。

実施形態F45.実施形態F44の方法であって、ここで、選択性は50%超である。

実施形態F46.実施形態F45の方法であって、ここで、選択性は60%超である。

実施形態F47.実施形態F46の方法であって、ここで、選択性は70%超である。

実施形態F48.実施形態F47の方法であって、ここで、選択性は80%超である。

実施形態F49.実施形態F48の方法であって、ここで、選択性は90%超である。

実施形態F50.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態F1〜F49のいずれか1つの方法。

実施形態F51.実施形態F1〜F50のいずれか1つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される少なくとも1種の溶剤を含む。

実施形態F52.実施形態F51の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水をさらに含む。

実施形態F53.実施形態F51およびF52の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。

実施形態F54.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、単離した式2の化合物を再結晶溶剤からの再結晶化により精製するステップをさらに含む、実施形態F1〜F53のいずれか1つの方法。

実施形態F55.実施形態F1〜F54のいずれか1つの方法であって、ここで、再結晶溶剤は、酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物を含む。

実施形態F56.ろ過によって式2の化合物を単離するステップ、および、水性塩基中に溶解させ、その後、酸水溶液を加えて析出させることにより、単離した式2の化合物を精製するステップをさらに含む、実施形態F1〜F53のいずれか1つの方法。

実施形態F57.実施形態F56の方法であって、ここで、水性塩基は水酸化ナトリウム水溶液であり、および、酸水溶液は塩酸水溶液である。

実施形態F58.実施形態F1〜F53のいずれか1つの方法であって、ここで、ろ過によって式2の化合物を単離するステップは、ろ液をそのまま、追加の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む。

本発明は、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(式1の化合物)を3−メチル−2−ニトロ安息香酸(式2の化合物)に選択的に酸化するプロセスである。2個のアリールメチル基が(式1の化合物中に)存在する場合において1個のアリールメチル基を選択的に酸化するステップは、式1の出発化合物の部分的転化によって達成される(すなわち、すべての式1の化合物が反応する前に反応を停止する)。部分的転化によって、二酸化生成物(2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸、式13の化合物)の混入を最低限としながら一酸化生成物(式2の化合物)を生成することが可能である。

本プロセスは、式1の化合物を酸化触媒および開始剤と酸素供給源の存在下で接触させるが、ただし、式1の化合物の99%未満が酸化されるステップを含む式1の化合物の選択的酸化を提供する。酸化法に係る代表的な化学式が以下に示されている。代表的な開始剤(アセトアルデヒド)もまた酸化プロセスの一部として示されている。

本プロセスにおける使用に好適な酸化触媒(代わりに、金属触媒とも呼ばれる)は、コバルト(II)、コバルト(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)、鉄(III)もしくはジルコニウム(IV)の金属塩、または、これらの混合物を含む。好ましい酸化触媒は、コバルト(II)、コバルト(III)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)もしくは鉄(III)塩、または、これらの混合物を含む。好適な塩の例としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、炭酸塩、酸化物および水酸化物が挙げられる。特に好適な酸化触媒は、酢酸コバルト(II)、酢酸コバルト(II)四水和物または炭酸コバルト(II)を含む。酢酸コバルト(II)四水和物は特に有用であり、かつ、経済的である。

本プロセスに有用な酸化触媒の量は、比較的広い範囲にわたって様々であることが可能である。式1の化合物に対する酸化触媒(金属触媒)の重量割合は、約0.01%〜約20%の範囲であることが可能である。式1の化合物に対する酸化触媒のきわめて有用な重量割合は、約0.5%〜約7%である。式1の化合物に対する酸化触媒の特に有用な重量割合は約1%〜約3%である。

本発明に好適な酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは純粋な酸素ガスであることが可能である。適切な不活性キャリアガスの例は窒素ガスである。空気が、経済的な理由から特に好ましい酸素供給源である。酸素供給源は、最も典型的には、マルチポート分配管または浸漬管を介して反応混合物の表面下で導入される。酸素供給源は、周囲温度で反応に導入することが可能であり、または、反応中に温度を低下させる原因とならないよう反応温度近くまで予熱することが可能である。酸素供給源の流量は様々であることが可能であり、反応速度を適切とするために用いることが可能である。

開始剤は酸化触媒と共に「促進剤」として作用する。開始剤/促進剤の作用により酸化触媒が「活性な」酸化状態に維持されるメカニズムが示唆されている(Jacobson and Ely,Chemical Industries 1996,68,87−96)。開始剤は一般に、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、パラアルデヒド、メタアルデヒドまたはメチルエチルケトンなどの脂肪族アルデヒドまたはケトンから選択される。アセトアルデヒドは、入手容易性および経済性のために特に有用である。本発明の実施形態において、アセトアルデヒド開始剤はCo(II)酸化触媒と反応してCo(III)に転化させる。Co(III)酸化触媒によって、式1の出発化合物上のメチル基の酸化を媒介する水素原子引抜を開始させることが可能であるペルオキシラジカルが生成される。アセトアルデヒドは、酸化反応に影響をおよぼさない酢酸に酸化される。本発明では開始剤が用いられなければ酸化反応も生じない。開始剤は反応を通じて連続的に供給され、最も典型的には、マルチポート分配管または浸漬管を介して反応混合物の表面下で導入される。開始剤は、液体として、または、任意選択の耐酸化溶剤中の溶液で導入が可能である。開始剤の流量は様々であることが可能であり、反応速度を適切とするために用いることが可能である。

本発明は、溶剤の不在下、または、好適な溶剤の存在下で実施されることが可能である。任意選択の溶剤は、耐酸化性(すなわち、式1および式2の化合物よりも酸化速度が実質的に遅い溶剤)であり、かつ、反応体の懸濁、または、好ましくは溶解に好適であるべきである。脂肪族カルボン酸が本発明のプロセスに特に好適な溶剤である。有用な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、2−エチルヘキサン酸、無水酢酸、o−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物である。特に有用な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸および2−エチルヘキサン酸、ならびに、これらの混合物である。経済性、入手容易性および環境許容性の理由から酢酸が好ましい溶剤である。また、アセトアルデヒドを開始剤として用いることによる副生成物(酢酸)は、溶剤の一部となる。水もまた任意選択により反応混合物に添加することが可能である。しかしながら、水が過剰であると、酸化反応が遅延すると共に、反応体および生成物の溶解度に影響がでる可能性がある。好ましくは、溶剤の含水量は10重量%未満である。溶剤の特に有用な含水量は1重量%未満である。水は酸化プロセスの副生成物である。

本発明において、溶剤に対する式1の出発化合物の濃度は広範囲で許容されることに注目すべきである。本プロセスは、約4重量%〜約90重量%の範囲における好適な溶剤中における式1の化合物の選択的酸化を提供する[ここで、重量%は(式1の化合物の重量を式1の化合物と溶剤との重量の合計で除した商)×100である]。濃度が高いほど経済的である。好適な溶剤中における式1の化合物の重量%の特に有用な範囲は、約20%〜約75%である。好適な溶剤中における式1の化合物の重量%の特に有用な範囲は、約40%〜約70%である。予想外なことに、酸化の選択性は、テストした有用な範囲全体にわたって高い。

本プロセスの実施形態において、式1の化合物は、加圧下および高温下で選択的に酸化される。本発明の最適な操作温度は約60℃〜約150℃である。反応は低い温度ではきわめて遅く、高い温度では、副反応が増加するために、場合により選択性は低下する。有用な温度範囲は約80℃〜約120℃である。特に有用な温度範囲は約90℃〜約115℃である。

本反応の圧力範囲は主に、酸素の存在下で引火性の溶剤および開始剤を扱う操作に係る安全性を考慮して決定される。圧力範囲は、溶剤の引火点に応じて様々であることが可能である。圧力が高いと、反応上部のヘッドスペース中における溶剤の量が低下する。圧力は、約200p.s.i.g.(1.38e+006N/m²または約1400kPa)〜約1000p.s.i.g.(6.89e+006N/m²または約6900kPa)の範囲であることが可能である。圧力の有用な範囲は、約250p.s.i.g.(1.72e+006N/m²または約1700kPa)〜約750p.s.i.g.(5.17e+006N/m²または約5200kPa)である。圧力のきわめて有用な範囲は、約300p.s.i.g.(2.07e+006N/m²または約2100kPa)〜約700p.s.i.g.(4.83e+006N/m²または約4800kPa)である。圧力の特に有用な範囲は、約400p.s.i.g.(2.76e+006N/m²または約2800kPa)〜約600p.s.i.g.(4.14e+006N/m²または約4100kPa)または約500p.s.i.g(3.45e+006N/m²または約3500kPa)である。反応容器は通常、反応開始時に窒素ガスで加圧され、次いで、空気で置き換えられて反応が開始される。高圧で操作することで、反応混合物中に溶解する酸素濃度が高められる。

このプロセスにおいて最適な収率を達成するために、式1の化合物の転化率は、式1の化合物の99%未満が酸化されるよう制御される。操作上は重要ではないが、最適なプロセス生産性を考慮すると、式1の化合物の転化率は少なくとも約10%(式1の化合物の少なくとも10%が酸化される)であることが好ましい。式1の化合物の転化率を約90%未満に制御することが好ましい。式1の化合物の転化率を約70%未満に制御することがより好ましい。最適な選択性を達成するために、式1の化合物の転化率を約50%未満(式1の化合物の50%未満が酸化される)に制御することが好ましい。式1の化合物の転化率を制御することで、式2の化合物が高い選択性で得られる。

このプロセスは、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)、金属触媒、任意選択の溶剤および任意選択の水を最初に入れ、十分に混合して圧力容器中で行うことが可能である。圧力反応器は、反応体および触媒に適合するステンレス鋼またはHastelloy(登録商標)などの従来の材料製のものであることが可能である。このプロセスに用いられる反応器は多くの場合、攪拌機を備え、また、温度は、反応器ジャケットおよび/または内部コイル中を熱油が循環する油加熱ユニットによって制御される。通常は、式1の化合物、金属触媒、任意選択の溶剤および任意選択の水を好適な反応器に仕込み、この反応器を窒素などの不活性ガスで加圧し、混合物を所望の反応温度に加熱することが可能である。反応器の内容物が所望の温度に達したら、酸素供給源および開始剤を連続的に流し始めることが可能である。通常誘導期は約5〜30分間であるが、約5〜約10℃の急激な温度上昇が顕著であり、これは、反応器加熱および冷却システムを適切に調節して所望の範囲内に反応温度を維持することにより制御が可能である。本発明に係る酸化反応器は、操作の最中における反応混合物のサンプリングを可能とする高圧サンプルラインを備えているべきである。出発材料の転化率および不純物の生成は、ガスクロマトグラフィ分析によって監視することが可能である。式1の出発化合物の転化が所望のレベルに達したら反応を停止する。この反応は、酸素供給源および開始剤の反応器への流れを止めることにより停止され、続いて、反応混合物の窒素パージを行う。混合物を任意選択により冷却し、生成物の単離前に減圧する。

式2の化合物は多様な方法により単離が可能である。任意選択による部分濃縮の後、反応混合物を冷却して式2の化合物を結晶化することが可能である。生成物は、ろ過、および、任意選択により、反応溶剤(用いられている場合)による洗浄または代替的に酢酸水溶液による洗浄、これに続く水洗により回収可能である。洗浄中の生成物の損失を最低限とするために、フィルタケーキを、式2の化合物の溶解性が低く式1の化合物の溶解性が高いヘキサンまたはヘプタンなどの溶剤で洗浄してもよい。次いで、単離した固体を乾燥させるか、または、さらなる精製が必要であれば、ウェットケーキとして処理することが可能である。

ろ液および洗浄液をさらに処理して、含有される出発材料、生成物、触媒および溶剤を回収してもよい。例えば、母液(すなわち、最初の単離ろ過からのろ液)を減圧下で濃縮して、溶剤および副生成物である酢酸を再利用またはさらなる精製のために回収することが可能である。次いで、残存する材料を冷却して、式2の化合物の第2の成果物(これは、第1の成果物と同じ方法で洗浄および乾燥可能である)を得ると共に、未反応の式1の化合物を回収することが可能である。

所望の場合には、単離した式2の化合物は、カルボン酸またはカルボン酸と水との混合物などの溶剤から再結晶化することが可能である。氷酢酸および酢酸水溶液が、式2の化合物を再結晶化して高純度の生成物を得るために特に有用である。再結晶化した生成物は、ろ過、ならびに、任意選択により、再結晶溶剤および/または水による洗浄で回収可能である。式13の化合物(2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸)を含有する式2の化合物を再結晶化する場合、少量の水酸化ナトリウムまたは他の塩基を添加して式2の化合物と共結晶化する式13の化合物の量を低減させることが有利である。

式2の化合物は、先ず、水性塩基(例えば炭酸ナトリウム水溶液)中に溶解させ、次いで、酸(例えば塩酸水溶液)を添加し、所望の式2の化合物を析出させることにより精製してもよい。析出した生成物は、ろ過、ならびに、任意選択により、再結晶溶剤および/または水による洗浄で回収可能である。

式2の化合物の単離後に得られる母液(ろ液)は、未反応の式1の化合物、式2の化合物、触媒、溶剤、水および不純物を含む。酢酸コバルトなどの酸化触媒は、例えば酢酸コバルト溶液を炭酸ナトリウム溶液で処理し、続いてろ過により炭酸コバルトを回収するものといった文献において公知の方法によって、回収が可能である。

本酸化プロセスでは式1の化合物の転化を制限するため、未反応の式1の化合物を回収するか、または、直接的に再利用することが望ましい。未反応の式1の化合物を回収するために、2つの有力な経路を用い得る。第1に、分圧下での生成物回収プロセスからのろ液の分留を用いて未反応の式1の化合物を単離することが可能である。しかしながら、式2の化合物は熱的に不安定であり、式2の化合物の存在下における式1の粗化合物の蒸留は注意して行われなければならないことに注意されたい。蒸留に先立って、残存する式2の化合物を除去するための前処理プロセス(例えば水性抽出プロセス)が必要であり得る。第2の経路は単に、式1の化合物を含有するろ液を酸化プロセスに直接再導入し戻すものである。この経路においては、ろ液は、追加の新しい式1の化合物および酢酸コバルト(II)四水和物(任意選択により、溶剤中において)と再配合され得る。次いで、再配合された混合物は、そのまま酸化プロセスにおいて用いても、または、式1の化合物の所望の濃度を達成するため、および/もしくは、水を除去するために使用前に濃縮してもよい。式1の化合物の直接の再利用は、酸化プロセスの高い選択性により可能とされている。酸化プロセスを経た数々の実験(またはパス)の後、式1の化合物を蒸留することで反復的な再利用を介して蓄積された不純物を除去することが必要であり得る。

本発明の他の態様は、式1の化合物を酸素供給源および開始剤と接触させるが、ただし、式1の化合物の99%未満が酸化されるステップを含む式2の化合物の調製方法に関する。この酸化方法では、酸化触媒の存在は必須ではなく、これは実施例18において実証されている。この触媒を使用しない方法には、1回以上の再利用ステップが含まれていることが可能である。触媒を使用しない酸化プロセスにおける再利用では、式1の化合物の転化の制限、式2の化合物を除去するためのろ過、および、未反応の式1の化合物の回収、または、他の触媒を使用しない酸化プロセスにおける直接的な再使用が行われる。酸化触媒は、酸化触媒を使用しない方法と比して本発明の選択性および生産性を向上させるが、本発明は酸化触媒を用いなくても実施が可能である。

以下のスキーム1〜11に記載の方法およびその変形の1つ以上を用いて、式7および11の化合物を調製することが可能である。式7、8、9、10および11の化合物におけるR¹の定義;ならびに、以下の式R¹NH₂の化合物におけるR¹の定義は、別段の定めがある場合を除き、発明の概要において上記に定義されているとおりである。式4および5の化合物におけるR²の定義;ならびに、以下の式R²OC(=O)Clの化合物におけるR²の定義は、別段の定めがある場合を除き、実施形態B1において上記に定義されているとおりである。式7Aの化合物は式7の化合物のサブセットであり、式7Aに係るすべての置換基は式7の化合物について上記に定義されているとおりである。

発明の概要に記載されているとおり、本発明の他の態様は、式2の化合物から調製可能である化合物に関する(発明の概要において式1の化合物の酸化に関して記載されている方法により調製された式2の化合物を用いることを特徴とする)。例えば、式2の化合物は、最終的には、以下のスキーム1〜11に記載されているとおり、式7および式11の化合物の調製に用いられることが可能である。式7および式11の化合物は従って、国際公開第2006/062978号パンフレットの実施例7〜20に記載されている一定の殺虫剤における有用な中間体である。特に、A(クロラントラニリプロール)、B(シアントラニリプロール)、C(テトラニリプロール)および以下に示すDなどの化合物は、式2の化合物から調製される式7または式11の化合物から調製可能である(発明の概要において式1の化合物の酸化に関して記載されている方法により調製された式2の化合物を用いることを特徴とする)。

以下のスキーム1に示されているとおり、式7の化合物は、対応する式6の化合物(6−クロロ−8−メチル−2H−3,1−ベンゾキサジン−2,4(1H)−ジオン)から調製可能であり、ここで、式R¹NH₂のアミンを開環試薬として用いることが可能である。この転換は、国際公開第2006/062978号パンフレットの実施例1、および、国際公開第2008/010897号パンフレットの実施例2〜5に記載されている。

スキーム2に示されているとおり、式6の化合物は式5の化合物から調製可能である。式6の化合物の形成は、式5の化合物を三臭化リンなどの環化剤と接触させることで達成可能であるが、このような環化剤は多くが文献において公知である。この転換の例は国際公開第2008/010897号パンフレットの実施例1に見出すことが可能である。

式5の化合物は、スキーム3に示されているとおり、式4の化合物から調製可能である。式5の化合物の形成は、式4の化合物を塩素化剤と接触させることで達成可能である。この塩素化には、塩酸水溶液と過酸化水素との接触によって生成された発生期の塩素を使用することが特に有用である。この種の化学的転換は、例えば国際公開第2008/010897号パンフレットにおける参照例1に記載されているとおり公知である。

式4の化合物は、スキーム4に示されているとおり、式3の化合物(2−アミノ−3−メチル安息香酸、3−メチルアントラニル酸としても公知である)から、多様なクロロホルメートを塩基性条件下で利用することにより調製可能である。この種のアシル化アニリン誘導体の調製は、文献において周知である。式4の化合物の形成は、式3の化合物を式R²OC(=O)Clのクロロギ酸アルキルと接触させることで達成可能である。代表的な例(式中、R²はCH₂CH₃である)は、J.Chem.and Eng.Data 1968,13(4),577−9に見いだすことが可能である。

式3の化合物の調製は、発明の概要において記載のとおり調製された式2の化合物の触媒還元または化学量論的還元により達成可能である。化学量論的方法は、酢酸中における亜鉛による還元を含む。還元の触媒法は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのヒドロキシル溶剤中におけるパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下での還元を含む。

あるいは、式6の化合物は、スキーム6に示されているとおり、式7Aの化合物(2−アミノ−5−クロロ−3−メチル安息香酸)から調製可能である。式6の化合物は、化学文献中において詳細に記載されている多様な公知の方法によって、式7Aの化合物から調製可能である。例えば、式7Aの化合物とホスゲンまたはホスゲン均等物との反応により、式6の化合物を高い収率で得ることが可能である。本方法に係る主な文献については、Coppola,Synthesis 1980,505、および、Fabis et al.,Tetrahedron 1998,10789を参照のこと。代替的な方法は、塩化オキサリルまたはboc−無水物(ジ−t−ブチルカーボネート)の使用を含む。

式7Aの化合物は従って、式3の化合物から調製可能である。式7Aの化合物の形成は、式3の化合物を、塩素などの塩素化剤、国際公開第2006/062978号パンフレットの実施例2に記載のトリクロロイソシアヌル酸およびN−クロロスクシンイミドなどの「陽性塩素」試薬、ならびに、過酸化水素および塩化水素を含む混合物などの塩素化試薬と接触させることで達成可能である。

式7の化合物は、式9の化合物から調製可能である。式7の化合物の形成は、式9の化合物を、塩素などの塩素化剤、トリクロロイソシアヌル酸およびN−クロロスクシンイミドなどの「陽性ハロゲン」試薬、ならびに、過酸化水素および塩化水素を含む混合物などのハロゲン化試薬(国際公開第2006/062978号パンフレットにおける実施例5、ステップBに記載されているとおり)と接触させることで達成可能である。

本発明の他の態様において、上記のとおり式1の化合物の空気酸化によって調製された式2の化合物は、式11の化合物を調製するための有用な中間体である。この中間体は、国際公開第2006/062978号パンフレットにおける実施例15〜20に記載されているとおり、殺虫剤の合成に有用である。式11の化合物は、式10の化合物のシアノ化により調製可能である。式11の化合物の形成は、式10の化合物をシアン化剤またはシアン化物供与体と、i)銅、ニッケルまたはパラジウムからなる触媒;ii)窒素またはリンリガンド;および、iii)任意選択のヨウ化物源の存在下で接触させることで達成可能である。この転換に有用な手法は、国際公開第2006/062978号パンフレットにおける実施例6、ステップB、ならびに、国際公開第2008/070158号パンフレット、国際公開第2008/082502号パンフレット、国際公開第2009/006061号パンフレット、国際公開第2009/061991号パンフレット、国際公開第2009/085816号パンフレットおよび国際公開第2009/111553号パンフレットに記載されているとおりである。式11の化合物の形成はまた、双極性非プロトン性溶剤中において、技術分野において周知である方法を用いて、式10の化合物をシアン化銅と接触させることにより達成可能である。

式10の化合物は、スキーム10に示されているとおり、技術分野において公知である多様な臭素化剤による式9の化合物の処理によって調製可能である。式10の化合物の調製方法は、国際公開第2008/082502号パンフレットにおける参照例1の手法によって例示されているとおり、臭素を含有するガスで処理することによる式9の化合物の臭素化を含む。あるいは、式10の化合物は、臭素およびN−ブロモスクシンイミド(NBS)、ならびに、過酸化水素および臭化水素を含む混合物を含む文献において公知である多様な臭素化剤を用いる、式9の化合物の臭素化によって調製可能である。これらの方法が説明されている主な文献については、国際公開第98/16503号パンフレットのスキームIVおよび実施例132、国際公開第2006/068669号パンフレットのスキーム11、国際公開第2003/015519号パンフレットにおけるスキーム4および実施例1、ステップA、ならびに、国際公開第2006/062978号パンフレットにおけるスキーム15および実施例6、ステップAを参照のこと。

式9の化合物の形成は、式8の化合物の還元によって達成可能である。典型的な還元手法は、パラジウム炭素または酸化白金などの金属触媒の存在下で、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのヒドロキシル溶剤中における水素による還元を含む。例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4898−4906におけるスキーム1を参照のこと。この還元はまた、酢酸中の亜鉛の存在下で行うことが可能である。これらの方法およびニトロ基を還元する他の方法が化学文献中において詳細に記載されている。

式8の化合物の形成は、カルボン酸活性化剤による式2の化合物の処理、これに続く、式R¹NH₂の第一級アミンによる処理によって達成可能であり、式2の化合物が本発明の概要に記載の方法により調製されることを特徴とする。式2の化合物との使用に好適なカルボン酸活性化剤としては、クロロギ酸アルキル(例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4898−4906におけるスキーム1)、塩化チオニル(国際公開第2012/00700号パンフレット)、および、塩化オキサリル(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010,20,1128−1133を参照のこと)が挙げられる。カルボン酸およびアミドの相互変換に係る他の多くの方法が化学文献中において詳細に記載されている。

あるいは、式9の化合物の形成は、L.H.Sternbach et al.,J.Org.Chem.1971,36,777−781および国際公開第2006/062978号パンフレットにおける実施例5、ステップAに記載のものなどの手法を用いる、式R¹NH₂の第一級アミンによる式12の化合物(8−メチル−2H−3,1−ベンゾキサジン−2,4(1H)−ジオン)の処理によって達成可能である。

式12の化合物は、式3の化合物とホスゲンもしくはホスゲン均等物との反応により、または、化学文献中において詳細に記載されている多様な方法により形成することが可能である。

上記の記載を利用する当業者は本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単なる例示であって、本開示を如何様にも全く限定しないと解釈されるべきである。割合は、他に記載のある場合を除き、重量基準である。酸化反応器は、浸漬管サンプリングラインを備えているものであった。実施中に反応混合物のサンプリングを行うことで、式1の化合物の消費および式2の化合物の形成の監視が可能となる。反応の監視は、テトラヒドロフラン中に希釈し、N,O−ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミドで誘導体化したプロセスから採取したサンプルを用いるガスクロマトグラフィ(例えば、GC)分析を利用して行った。GC法により、式1の化合物、式2の化合物および式13の化合物に係る比較可能な応答因子が得られた。これにより、GC面積%データを用いてコンポーネントで正規化した重量画分の算出が可能となった。次いで、正規化重量画分データを用いて、モル分率および反応モル転化率および選択性を算出した。

生成物のGC分析は、Zebron ZB5MSi GCキャピラリカラム(Phenomenex,Torrance,CA 90501−1430)が取り付けられたFID検出器を備えるGC(Bruker,Billerica,MA 01821)を用いて行った。カラム寸法は5m、1.0mmフィルム×0.25mm内径であり、用いた温度プログラムは25℃/minで60℃〜300℃、次いで、300℃で0.4分間の保持であった。以下の表において、「Ex.」は実施例を意味し、「Conv.」は転化率を意味し、「Select.」は選択性を意味し、「Calc’d」は「算出された」を意味し、「(1)」は式1の化合物を意味し、「(2)」は式2の化合物を意味し、「(13)」は式13の化合物を意味し、「N.D.」は「測定せず」を意味し、「NAA」は中性子放射化分析を意味する。

生成物のLC分析は、Kinetex 2.6μm XB−C18 LCカラム(Phenomenex,Torrance,CA 90501−1430)が取り付けられたダイオードアレイUV検出器を備えるLC(Agilent,Santa Clara,CA 95051)を用いて行った。カラム寸法は4.6mm×100mmであった。カラムは45℃で保温した。移動相は、水中の0.1%v/v酢酸(A)およびアセトニトリル(B)で組成した。移動相プログラムは、90%A/10%Bで3分間、12分間かけて20%A/80%Bに変更、次いで、20%A/80%Bで3分間であった。

実施例1〜9 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成(5〜50%仕込み量の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)で実施) 1リットルのHastelloy(登録商標)C−276圧力反応器を、酸素供給源として空気を用いる酸化研究に用いた。反応器に対する窒素および空気供給ラインは、ガスの追加速度を制御するための質量流量計およびバルブを備えていた。反応器からのベントラインは、反応器圧力の制御のために圧力トランスデューサに接続されたバルブを備えていた。反応器は、反応器ジャケットおよび内部熱交換コイル中を循環するオイル系を用いて加熱および冷却した。反応器はまた、反応混合物を800rpmで攪拌するための機械式攪拌機を備えていた。空気は表面下から反応混合物に供給した。アセトアルデヒドは表面下から反応混合物に供給した。

各実施例においては、酢酸コバルト(II)四水和物と、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(式1の化合物)と、酢酸中の水との混合物を調製し、この混合物を圧力反応器に加えた。反応器を密閉し、窒素でパージし、内容物を撹拌した。次いで、反応器を窒素で500psig(3450kPa)に加圧し、加熱した。反応器の内部温度が100℃に達したら、窒素の供給を停止し、空気を2SLPM(標準リットル/分)の流量で供給した。次いで、アセトアルデヒドをシリンジポンプから40mL/hの流量で反応器に供給した。この反応は強い発熱を示し、反応器ジャケット温度は反応混合物が100℃に維持されるよう調節した。

各々分量40mLのアセトアルデヒドを添加した後、アセトアルデヒドおよび空気の供給を一時的に停止し、反応器に窒素を供給した。加圧下にある間に、次いで、反応混合物のサンプルを反応器中の表面下における浸漬管を介して採取した。次いで、窒素の供給を停止し、空気およびアセトアルデヒドを標的流量で再度開始した。

所望の総量のアセトアルデヒドを添加した後、アセトアルデヒドおよび空気の供給を停止し、反応器を窒素でパージした。次いで、反応混合物の最後のサンプルを回収し、反応器を減圧した。反応混合物を(反応温度付近にある間に)反応器の底から生成物回収容器に取り出した。

反応混合物を室温に冷却した後(任意選択により、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した)、3−メチル−2−ニトロ安息香酸(式2の化合物)および2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(式13の化合物)酸化生成物をろ過により粗固形分として分離した。実施例1〜9に係る反応条件を、合計反応時間と共に以下の表1Aに示す。式1の化合物の初期反応混合物濃度は、実施例中において約5〜50重量%で様々であった。式2の化合物に対する選択性を、[(形成された3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)のモル数)/(転化した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]により算出した。実施例1〜9に係る特定の時間での転化率および選択性を表1Bに示す。

3−メチル−2−ニトロ安息香酸(式2の化合物)に係る選択性が、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の約10〜85%の転化率で、70%超に最大化されたことが観察された。

実施例10および11 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成。 1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)による2回の酸化実験を、圧力反応器中において、実施例1〜9に記載のものと同様の反応条件下で完了した。各実施に係る特定の条件を表2Aに示す。これらの実施において、反応時間は5.5時間(実施例10)および6.5時間(実施例11)であった。反応混合物のサンプルを酸化の終了直後に回収し、GCにより分析した。表2Bに、GC分析に基づいた、実施例10および11に係る算出した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率および3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)に対する選択性を示す。両方の事例において、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率は65%を超えていた。実施例10に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の算出した質量は約103gであった。実施例11に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の算出した質量は約110gであった。

実施例10に係る酸化生成物を回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を用いて70℃および30mbar(3.0kPa)で濃縮した。室温に冷却した後、濃縮物を130gの65重量%酢酸水溶液中にスラリー化し、次いで、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いて減圧ろ過した。次いで、回収した固体を65重量%酢酸水溶液(162g)、50重量%酢酸水溶液(155g)および水(148g)で洗浄した。数日間かけて空気乾燥した後、乾燥固体の質量は90.4gであることが見いだされた。粗固体は、GC分析によれば、約1%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)、89.9%の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)および8.4%の2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(13)の組成を有していた。粗固体を酢酸(132.7g)、水(71.5g)および水酸化ナトリウム(2.9g)とガラス製のケトル中において組み合わせた。混合物を穏やかな還流(約105℃)に約15分間加熱したところ、その間に、固体のほとんどが溶解した。次いで、混合物を室温に冷ました。結晶化した固体を、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いる減圧ろ過により単離した。次いで、この固体を、25重量%酢酸水溶液(80g)および水(80g)で洗浄した。空気乾燥した後、乾燥固体の質量は67.3gであることが見いだされた。再結晶化した固体は、GC分析によれば、約0.13%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)、99%の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)および0.72%の2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(13)の組成を有していた。実施例10について、再結晶化した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の算出した単離したモル収率は、酸化反応器に仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に基づいて37%であった。

実施例11に係る酸化生成物を回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を70℃および30mbar(3.0KpA)圧力で用いて濃縮した。室温に冷却した後、濃縮物を124gの25重量%酢酸水溶液中にスラリー化し、次いで、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いて減圧ろ過した。次いで、生成物固体を25重量%酢酸水溶液(125g)で洗浄し、および、水で3回(それぞれ約122g)洗浄した。次いで、粗固体をヘプタン(205g)中で再度スラリー化し、再度ろ過し、ヘプタン(68g)で洗浄した。数日間かけて空気乾燥した後、乾燥固体の質量は107.6gであることが見いだされた。粗固体は、GC分析によれば、約1.2%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)、79.2%の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)および17.3%の2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(13)の組成を有していた。粗固体を酢酸(159.4g)、水(85.6g)および水酸化ナトリウム(6.69g)とガラス製のケトル中において組み合わせた。混合物を穏やかな還流(約105℃)に約15分間加熱したところ、その間に、固体のほとんどが溶解した。次いで、混合物を室温に冷ました。結晶化した固体を、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いる減圧ろ過により単離した。次いで、この固体を、25重量%酢酸水溶液(80g)で洗浄し、および、水で4回(4×80g)洗浄した。空気乾燥した後、乾燥固体の質量は74.8gであることが見いだされた。再結晶化した固体は、GC分析によれば、約0.1%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)、98.4%の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)および1.2%の2−ニトロ−1,3−ベンゼンジカルボン酸(13)の組成を有していた。実施例11について、再結晶化した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の算出した単離したモル収率は、酸化反応器に仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に基づいて41%であった。

実施例12 再結晶による3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の精製。 粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした(実施例5〜9において例示されているとおり、酸化は、平均<50%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を70〜100ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および/または酢酸水溶液(35〜50重量%)、ならびに、水で3〜4回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした)。ブレンドした粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)(75.05g)を水35重量%の酢酸中の溶液(300g)中でスラリー化した。次いで、混合物を約30分間加熱還流して粗材料のほとんどを溶解した。混合物を3時間かけて室温に冷却し、その後、析出物が形成された。析出物を、ガラス製の25〜50ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下でろ過することにより回収した。次いで、固形分を、50重量%酢酸水溶液(100mL)、続いて、水(100mL)で洗浄した。生成物(64.59g)は結晶性で流動性の高い3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の固体であり、GC分析で99%超の純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表3に示す。

実施例13 塩基水溶液からの析出による3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の精製。 粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした(実施例5〜9において例示されているとおり、酸化は、平均<50%の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を70〜100ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および/または酢酸水溶液(35〜50重量%)、ならびに、水で3〜4回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした)。ブレンドした粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)(20.16g)を水酸化ナトリウム水溶液(1M、144mL)に添加し、15分間撹拌して粗材料のほとんどを溶解した。次いで、塩酸の水溶液(3M、39mL)を、計測した溶液のpHが4.48に達するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。25〜50ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下で減圧ろ過することにより、析出した固体を単離し、水(100mL)で2回洗浄した。空気乾燥した後、生成物(14.60g)は3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)のオフホワイトの固体であり、GC分析で96.2%純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表4に示す。

実施例14 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成(60%仕込み量の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)で実施) 1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)から3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)への空気酸化を行う3回の実験である実施例14−1、14−2および14−3を、60重量%初期仕込み量の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)で行った。これらの実験を、圧力反応器中において実施例1〜9に記載のものと同様の操作手法により行った。各実験に係る特定の条件を表5に示す。

プロセスサンプルの回収を、実施例14−1において1時間毎に行った。最後の反応混合物サンプルのみを実施例14−2および14−3において回収した。これらのサンプルをGC分析により分析し、反応転化率および選択性を算出した。表6は、酸化実験の最中に採取した1時間毎のサンプルおよび最後のサンプルに基づく、14−1、14−2および14−3に係る算出した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率および3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)に対する選択性を示す。

表5および表6中のデータは、酸化反応が60重量%の初期仕込み量の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)で操作可能であることを実証するものである。

実施例15 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成−温度の影響 1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)から3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)への空気酸化を行う4回の実験を含む実施例15−1、15−2、15−3および15−4を、4種の異なる反応温度で完了した。これらの実験を、圧力反応器中において、実施例1〜9に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表7に示す。

プロセスサンプルの回収を、実施例15−1、15−2、15−3および15−4において1時間毎に行った。これらのサンプルをGC分析により分析し、反応転化率および選択性を算出した。表8は、酸化実験の最中に採取した1時間毎のサンプルおよび最後のサンプルに基づく、実施例15−1、15−2、15−3および15−4に係る算出した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率および3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)に対する選択性を示す。

表7および8中のデータは、酸化反応で、90〜115℃で3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)に対する高い選択性を達成することが可能であることを実証するものである。

実施例16 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成−再利用プロセスの実証 6回の実験(実施例16A〜16F)を連続して行って、粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)およびコバルト触媒の再利用を伴う1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)への空気酸化を実証した。実施例16A〜16Fにおいて用いた標的酸化条件は表9に表記されている。

酸化生成物を圧力反応器から回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を70℃、30mbar(3.0kPa)で用いて濃縮した。少量の酢酸(30〜100g)を濃縮した反応混合物に混合物がまだ温かいうちに添加し、次いで、混合物を室温に冷ました。周囲温度で少なくとも2時間後、混合物を、孔が大きめのガラス製のブフナーフィルタを用いて減圧ろ過した。得られた固体を酢酸で2回(2×100g)洗浄した。次いで、粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を水で1回(1×100g)洗浄し、静置して空気乾燥させた。粗固体をGCにより分析して材料組成を判定した。

前の実験からのろ液および酢酸洗浄液を組み合わせ、計量し、LCにより分析して残存する1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)を定量化した。次いで、この分析に基づいて、一定量の補充用の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)を、ろ液および酢酸洗浄液に加えて、1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)を合計で300グラムとした。ここで、これを、次の酸化実験用の再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)供給物とした。次いで、再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)溶液を606.25グラムの合計標的質量に再配合するために必要な量の補充用の酢酸を算出し、静置した。再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)溶液、補充用の酢酸コバルト(II)・4H₂O触媒および補充用の酢酸を酸化反応器に加えた。次いで、酸化反応、生成物の回収、および、その後の実験のための調製における再配合を、第1の実験において用いたものと同一の条件下で完了した。

表10は、実施例16A〜16Fにおける6回の酸化実験に係る実際の投入原料および組成を示し、ならびに、表11は、実施例16A〜16Fに係る回収プロセスの最中の生成物流の質量および組成を示す。第1の実験実施をAと標識する。その後の実験を、実験が完了した順番に、それぞれ、B、C、D、E、Fと標識する。

表12は、プロセスに添加した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に基づく、粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)における純粋な生成物の累積収率を示す。初期1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)仕込み量(実験A)を無視すると、実施例16A〜16Fに係るデータは、累積収率が、実験B〜Fにわたって約64〜68%で一定のままであることを示す。

実施例16に係る粗固体における3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の累積収率を以下の方法で算出した: 実験Aから実験Xまでの粗固体における累積収率(2)=[(実験A〜Xにおいて単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合計モル数)/(実験A〜Xにおいて仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]×100。実験Xは、実験B、C、D、EまたはFのいずれかである。

実験Bから実験Xまでの粗固体における累積収率(2)=[(実験B〜Xにおいて単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合計モル数)/(実験B〜Xにおいて仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]×100。実験Xは、実験C、D、EまたはFのいずれかである。

実施例17 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成−再利用プロセスの実証 10回の実験(実施例17A〜17J)を含む複数の実験研究を完了して、粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)およびコバルト触媒の再利用を伴う1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)への空気酸化を実証した。実施例17A〜17Jにおいて用いた標的酸化条件は表13に表記されている。

既述の実施例に記載のとおり酸化反応は完了した。酸化の終了時に、反応器圧力および攪拌機の速度を50psigおよび400rpmに低減し、反応生成物を反応温度から35℃に冷却した。次いで、酸化生成物を圧力反応器から取り出して回収し、反応器を酢酸(約100g)ですすいだ。酸化生成物を氷浴中に入れて少なくとも1時間冷却し、次いで、冷たい混合物を孔が大きめのガラス製のブフナーフィルタを用いて減圧ろ過した。回収した固体を反応器すすぎ酢酸および酢酸(約100g)で洗浄した。粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を静置して空気乾燥させた。粗固体をLCにより分析して材料組成を判定した。

ろ液および酢酸洗浄液を組み合わせ、計量した。次いで、酢酸および水の算出質量を高温(50〜80℃)および減圧下(50〜60torr)での蒸留により除去して、濃縮物の質量をおよそ465グラムとした。1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)(典型的には約128g)を濃縮物に添加して、次の酸化実験用の再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)供給物を得た。次いで、再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)溶液をおよそ606グラムの合計標的質量とするのに必要な量の補充用の酢酸を算出した。次いで、再配合1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)溶液および補充用の酢酸を多段実験プロセスにおける次の実験のための酸化反応器に添加した。

実験17Cにおいて、器具に関する問題のために酸化プロセスは3.7時間で停止した。実験17Fにおいて、器具に関する問題のために酸化プロセスは2.9時間で停止した。従って、補充用の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)を100グラムのみ実験17Gに加えた。酸化反応時間および加えた補充用の1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に対するこれらの軽微な変更を除き、同一の条件を、すべての実験における酸化反応、生成物回収および再配合プロセスに適用した。

表14は、実施例17A〜17Jにおける10回の酸化実験に係る実際の投入原料および組成を示す。表15は、実施例1A〜1Jに係る回収プロセスの最中の生成物流の質量および組成を示す。第1の実験実施をAと標識する。その後の実験を、実験が完了した順番に、それぞれ、B、C、D、E、F、G、H、IおよびJと標識する。追加のコバルト触媒は実験B〜Jにおいて添加しなかった。

表16は、プロセスに添加した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)に基づく、粗3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)における純粋な生成物の累積収率を示す。初期1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)仕込み量(実験A)を無視すると、実施例17A〜17Jに係るデータは、累積収率が、実験B〜Jにわたって約69〜74%で一定のままであることを示す。

粗固体中における3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の累積収率を以下の方法で算出した: 実験Aから実験Xまでの粗固体における累積収率(2)=[(実験A〜Xにおいて単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合計モル数)/(実験A〜Xにおいて仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]×100。実験Xは、実験B、C、D、E、F、G、H、IまたはJのいずれかである。

実験Bから実験Xまでの粗固体における累積収率(2)=[(実験B〜Xにおいて単離した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合計モル数)/(実験B〜Xにおいて仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]×100。実験Xは、実験C、D、E、F、G、H、IまたはJのいずれかである。

実施例18 3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の合成−触媒不使用 1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)への空気酸化を行う2回の実験である実施例18−1および18−2は、コバルト触媒を加えることなく完了した。これらの実験は、圧力反応器中において、実施例1〜9に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表17に示す。

実施例18−1の前に、酸化反応器はメタノールを用いてクリーニングして、前の実験からの微量なCo触媒を除去した。実施例18−1に係る予想外の結果に基づいて、実施例18−2を完了した。実施例18−2の前に、酸化反応器は、メタノール(1×600g)を用いて50℃で、酢酸(2×600g)を用いて100℃で注意深くクリーニングして、前の実験からの微量のCo触媒を除去した。

実施例18−1および18−2の実施の停止時にプロセスサンプルを回収した。これらのサンプルをLC分析により分析し、反応転化率および収率を算出した。表18は、酸化実験の停止時に採取したサンプルに基づいて、実施例18−2および18−2に係る算出した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)転化率および3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の収率を示す。

表17および18中のデータは、酸化反応で、触媒が存在していない場合でも3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)を得ることが可能であることを実証するものである。

反応混合物中における1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)の転化率および3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)の収率を以下の方法で算出した: 反応混合物中における(1)の算出転化率=[{(仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)−((LCにより計測した反応混合物中に残留した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)}/(仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)]×100 反応混合物中における(2)に対する算出選択性=[(LCにより計測した反応混合物中に残留した3−メチル−2−ニトロ安息香酸(2)のモル数)/{(仕込んだ1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)−((LCにより計測した反応混合物中に残留した1,3−ジメチル−2−ニトロベンゼン(1)のモル数)}]×100。