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一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯 粘合剂的方法

阅读：898发布：2020-05-11

专利汇可以提供一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法。该法首先将药用复合膜进行前处理后，取内层粘合面作为试样，再加入重氮盐显色试剂，利用芳香伯胺的重氮盐与电荷密度较高的芳香族化合物进行重氮偶合反应，生成红色的偶氮化合物，从而快速准确地鉴别药用复合膜粘合所用的粘合剂是否为芳香族聚氨酯粘合剂。本发明方法简单快速，重现性好、准确可靠，同时填补了国家药包材等相关标准中有关药品包装用复合膜类产品中对不同类型粘合剂类型鉴别的缺失。，下面是一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.药用复合膜前处理：将药用复合膜的内层与外层或次内层剥离开，然后剪取含粘合剂的内层作为药用复合膜试样；
S2.显色方法：将步骤S1得到的药用复合膜试样，放入白色点滴板中，并使粘合面朝上，按体积比1:3～1:5的比例先滴加重氮盐试剂A，再滴加重氮盐试剂B，观察颜色的变化；
S3.判定标准：若点滴板内的样品呈深红色或红棕色则为阳性反应，则确定药用复合膜所用的聚氨酯粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂，若点滴板内的样品呈现微黄色且与重氮盐试剂A、B混合后即显色试剂的颜色一致，则为阴性反应。
2.根据权利要求1所述的鉴别方法，其特征在于，所述步骤S1中将药用复合膜的内层与外层或次内层剥离开，如无法剥离，可将一端浸入乙酸乙酯中浸泡25min～35min后，使药用复合膜分层，再剪去浸入乙酸乙酯的一端。
3.根据权利要求1所述的鉴别方法，其特征在于，所述步骤S1中剪取含粘合剂的内层作为药用复合膜试样，剪取面积不小于0.05cm2。
4.根据权利要求1所述的鉴别方法，其特征在于，所述步骤S2中重氮盐试剂A，配制的具体过程为：在0℃～5℃温度下，向对硝基苯胺溶液中，缓慢加入亚硝酸钠溶液，二者的体积比为12:1～48:1，搅拌均匀，即得重氮盐试剂A。
5.根据权利要求4所述的鉴别方法，其特征在于，所述对硝基苯胺溶液配制方式为：用体积浓度为50％的盐酸溶液作为溶剂，配制成含浓度为0.006g/mL～0.04g/mL的对硝基苯胺溶液。
6.根据权利要求4所述的鉴别方法，其特征在于，所述亚硝酸钠溶液浓度为0.06g/mL～
0.6g/mL。
7.根据权利要求1所述的鉴别方法，其特征在于，所述步骤S2中重氮盐试剂B为丙酮。
8.根据权利要求1所述的鉴别方法，其特征在于，所述步骤S3中观察颜色的变化，宜在
30min内完成观察。

说明书全文

一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯 粘合剂的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的鉴别方法，具体涉及一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法。

背景技术

[0002] 药品包装复合膜是指由各种塑料与纸、金属或其他材料通过层合挤出贴面、共挤塑等工艺技术将基材结合在一起而合成的多层结构的型膜，其制成的复合袋作为一种质地优良、方便携带的软包装，在药品包装领域应用非常广泛。药用复合膜袋在药品包装领域占到了近1/4的市场份额，多用于包装颗粒剂、片剂、丸剂、散剂等固体药品的包装。

[0003] 粘合剂是药品包装药用复合膜工业生产中不同的膜材相互粘合的重要原辅材料，目前药品包装用复合膜中所用粘合剂基本为聚氨酯类粘合剂，根据化学结构的不同，分为芳香族和非芳香族聚氨酯两大类。芳香族异氰酸酯中应用最广的甲苯二异氰酸酯(TDI)，属初级芳香胺类化合物，该化合物及其水解产物甲苯二胺(TDA)，都为较强毒性的致癌物质。我国药用复合膜等相关标准中还未建立对药用复合膜中芳香族粘合剂鉴别方法，国内部分以及国外相关标准却对药用复合膜中初级芳香胺做了限量要求，而药用复合膜初级芳香胺类化合物主要来源于其生产过程中使用的芳香族聚氨酯类粘合剂。因此，建立一个简单便捷、快速有效鉴别芳香族聚氨酯类粘合剂的方法，可为药用复合膜生产、使用单位以及监管单位快速辨识提供一种经济实惠、快速有效的技术手段。

发明内容

[0004] 为克服上述技术缺点，本发明提供一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法，对药用复合膜进行前处理后得到含粘合剂的内层，依次加入重氮盐试剂A和B，利用芳香伯胺的重氮盐与电荷密度较高的芳香族化合物进行重氮偶合反应，生成红色的偶氮化合物，能有效地与非芳香族聚氨酯粘合剂的显色情况区别开来，以达到快速准确地鉴别药用复合膜粘合所用的粘合剂是否为芳香族聚氨酯粘合剂的目的。

[0005] 本发明采用的技术方案如下：

[0006] 一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法，包括以下步骤：

[0007] S1.药用复合膜前处理：将药用复合膜的内层与外层或次内层剥离开，然后剪取含粘合剂的内层作为药用复合膜试样；

[0008] S2.显色方法：将步骤S1得到的药用复合膜试样，放入白色点滴板中，并使粘合面朝上，按体积比1:3～1:5的比例先滴加重氮盐试剂A，再滴加重氮盐试剂B，观察颜色的变化；

[0009] S3.判定标准：若点滴板内的样品呈深红色或红棕色则为阳性反应，则确定药用复合膜所用的聚氨酯粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂，若点滴板内的样品呈现微黄色且与重氮盐试剂A、B混合后即显色试剂的颜色一致，则为阴性反应。

[0010] 进一步地，步骤S1中将药用复合膜的内层与外层或次内层剥离开，如无法剥离，可将一端浸入乙酸乙酯中浸泡25min～35min后，使药用复合膜分层，再剪去浸入乙酸乙酯的一端。

[0011] 进一步地，步骤S1中剪取含粘合剂的内层作为药用复合膜试样，剪取面积不小于0.05cm2。

[0012] 进一步地，步骤S2中重氮盐试剂A，配制的具体过程为：在0℃～5℃温度下，向对硝基苯胺溶液中，缓慢加入亚硝酸钠溶液，二者的体积比为12:1～48:1，搅拌均匀，即得重氮盐试剂A。

[0013] 更进一步地，对硝基苯胺溶液配制方式为：用体积浓度为50％的盐酸溶液作为溶剂，配制成含浓度为0.006g/mL～0.04g/mL的对硝基苯胺溶液。

[0014] 更进一步地，亚硝酸钠溶液浓度为0.06g/mL～0.6g/mL。

[0015] 进一步地，步骤S2中重氮盐试剂B为丙酮。

[0016] 进一步地，步骤S3中观察颜色的变化，宜在30min内完成观察。

[0017] 本发明的有益效果：

[0018] 1.本发明在现有技术基础上，通过对重氮盐试剂进行改良，将重氮盐试剂分成试剂A和试剂B，分别进行配制和保存，当需要进行芳香族聚氨酯粘合剂样品鉴别时，再将试剂A和试剂B依次加入至待测样品中进行显色反应，此法解决了芳香族聚氨酯鉴别反应对重氮盐试剂需临用新配的苛刻性，大大的提升了操作的便捷度和重氮盐试剂的稳定性，节省了人工和时间成本。

[0019] 2.本发明方法简单快速，专属性好，重现性高，排除了药用复合膜上聚氨酯鉴别的干扰等问题，进而实现了对经过工业生产固化后并附着在药品包装用复合膜上的芳香族与非芳香族聚氨酯粘合剂的区分鉴别,填补了国家药包材等相关标准中有关药品包装用复合膜类产品中对不同类型粘合剂类型鉴别的缺失。

[0020] 3.本发明不需要高精尖的仪器设备，可就地取材、应地制宜，方便经济，快速有效，弥补了精密仪器设备价格昂贵、普及率低，周期长且在专业的实验室完成的缺点，被测样品无需通过浸提或溶剂萃取，只需简单地剥离后即可直接测定，重氮盐试剂经改良分成A和B两试剂后，具有形成商品化的优势。为药品包装复合膜生产、使用单位以及政府部门日常监管位提高快速准确高效能的技术支撑。附图说明

[0021] 图1是实施例1不同取样面积的显色结果。

[0022] 图2是实施例1环己酮试剂的显色结果

具体实施方式

[0023] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

[0024] 实施例1

[0025] 一种快速鉴别药用复合膜中芳香族聚氨酯粘合剂的方法，包括以下步骤：

[0026] S1、药用复合膜前处理：剪取100cm2的药用复合膜，将药用复合膜一端约 20cm浸入乙酸乙酯中约30min后，使PE层或粘合层与铝层分离，剪去浸入乙酸乙酯的一端，剪取PE粘合层或粘合层2×3cm2，剪成1×1cm2小块，作为药用复合膜试样；

[0027] S2、显色方法：将步骤S1得到的药用复合膜试样，放入白色点滴板中，并使粘合层朝上，然后先滴加1滴重氮盐试剂A，再滴加3滴重氮盐试剂B，在 30min内观察颜色的变化；

[0028] S3、判定标准：若点滴板内的样品呈深红色或红棕色则为阳性反应，则确定药用复合膜所用的聚氨酯粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂，若点滴板内的样品呈现微黄色且与空白对照试验颜色一致(即重氮盐试剂A、B混合后所显颜色)，则为阴性反应。

[0029] 试剂配制：

[0030] 重氮盐试剂A的配制：向装有试剂a的烧杯中加入约20g冰，用温度计测溶液温度降至0℃～5℃，在不断搅拌下，缓慢加入试剂b，即得重氮盐试剂A。

[0031] 试剂a的配制：取对硝基苯胺1g，置于250mL烧杯中，加8mL盐酸，16mL 蒸馏水，用玻璃棒搅拌，加热使其溶解。

[0032] 试剂b的配制：取0.6g亚硝酸钠置于50mL烧杯中，加2mL蒸馏水使其溶解。

[0033] 方法验证用阳性对照样品：已知所用粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂的药用复合膜，或按厂家提供的主剂:固化剂:乙酸乙酯的质量比，配制芳香族聚氨酯粘合剂，选取PE原料膜，均匀的涂在膜上，待其挥干备用。

[0034] 方法验证用阴性对照样品：已知所用粘合剂为脂肪族(即非芳香族)聚氨酯粘合剂的药用复合膜，或按厂家提供的主剂:固化剂:乙酸乙酯的质量比，配制脂肪族(即非芳香族)聚氨酯粘合剂，选取与阳性对照样品同一厂家的PE 原料膜，均匀的涂在膜上，待其挥干备用。

[0035] 重氮盐试剂的最佳浓度选择：以盐酸、蒸馏水为溶剂考察了对硝基苯胺的溶解情况，以及配制成重氮盐试剂的情况，先以1g对硝基苯胺为溶质，加盐酸量分别为1mL、4mL、5mL、6mL、8mL、20mL，加蒸馏水量分别为0mL、8mL、16mL、 24mL、56mL。并考察了亚硝酸钠的不同添加量配制成的重氮盐试剂对试验结果的影响，确定1g对硝基苯胺的溶液，反应所需亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠的量为 0.1g、0.3g、0.6g、1.0g。对处理好的样品进行考察，结果表明，1g对硝基苯胺，加酸量为8mL、加蒸馏水量为16mL时，对硝基苯胺能很好的溶解，在加亚硝酸钠量为0.6g时，显色效果较明显，且样品显色的颜色能很好的与显色试剂本身的颜色区别开来。故正式鉴别试验时，采用此比例的溶液作为显色试剂。在配制试剂A的时候，随着添加蒸馏水量的增加，对硝基苯胺可以很好的溶解，但若使反应温度控制在0℃～5℃，则加冰量也随之增加，故选择最佳的加蒸馏水量即可。

[0036] 试剂滴加顺序的选择：由于重氮盐试剂B具有挥发性，在进行化学显色鉴别时，选择先滴加重氮盐试剂A，再滴加重氮盐试剂B，使试验显色结果更易于观察。

[0037] 试样验证：

[0038] 1)专属性试验：取PE原料膜与制备的对照品，各3份，按操作过程进行显色鉴别，结果如表1所示。

[0039] 表1.专属性试验显色结果

[0040]

[0041] 由上表1此可知，显色试剂呈现微黄色，对试验无干扰，且只有芳香族聚氨酯粘合剂的PE粘合层才会显色。试验结果表明此方法具有良好的专属性，此方法适用于快速筛查药用复合膜中聚氨酯粘合剂类型是否为芳香族聚氨酯粘合剂。

[0042] 2)灵敏度试验：取已知所用粘合剂为芳香族和非芳香族聚氨酯粘合剂的药用复合膜的PE粘合层0.01cm2、0.02cm2、0.05cm2、0.1cm2、0.2cm2各3份，按操作过程进行显色鉴别，结果如表2所示。

[0043] 表2.灵敏度试验显色结果

[0044]试样结果
PE粘合层0.01cm2 微黄色(阴性反应)
PE粘合层0.02cm2 微黄色(阴性反应)
PE粘合层0.05cm2 深红色(阳性反应)
2
PE粘合层0.1cm 深红色(阳性反应)
PE粘合层0.2cm2 深红色(阳性反应)

[0045] 由上表2此可知，在取PE粘合层至少为0.05cm2时，才可观察出颜色的差异，即在取药用复合膜PE粘合层最低为0.05cm2。另根据实地调研可知，每1m2药用复合膜粘合剂的涂布量约为0.3～0.5g，即当胶粘剂的涂布量达到约1.5 μg～2.5μg时，有显色反应，可鉴别药用复合膜所用的粘合剂是否为芳香族聚氨酯粘合剂。

[0046] 3)药用复合膜的PE粘合层取样面积的考察：取已知所用粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂药用复合膜的PE粘合层0.25cm2、0.5cm2、1cm2、2cm2、3cm2、4cm2、 5cm2、6cm2、8cm2各3份，按操作过程进行显色鉴别，结果如表3所示，所示图参考图1。

[0047] 表3.取样面积试验显色结果

[0048]

[0049]

[0050] 由上表3此可知，PE粘合层取样面积为0.25cm2至8cm2都有显色反应，且随着面积的增加，观察到的显色越明显，考虑到点滴板上孔的深度，本试验选择6cm2为显色的取样最佳面积。

[0051] 4)稳定性试验：取已知所用粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂的药用复合膜的 PE粘合层6份，按操作过程进行显色鉴别，间隔0min、5min、10min、15min、20min、30min，观察颜色的变化。结果如表4所示。

[0052] 表4.稳定性试验显色结果

[0053] 时间结果0min 深红色(阳性反应)
5min 深红色(阳性反应)
10min 深红色(阳性反应)
15min 深红色(阳性反应)
20min 深红色(阳性反应)
30min 深红色(阳性反应)

[0054] 由上表4此可知，PE粘合层在30min内呈阳性反应，随着时间的延长，PE 粘合层的颜色变化不明显，但显色试剂的颜色逐渐加深，与PE粘合层的显色情况接近，不能很好的鉴别芳香族聚氨酯粘合剂，故选择在滴加显色试剂30min 前观察PE粘合层的显色情况。

[0055] 5)重复性试验：取已知所用粘合剂为芳香族与非芳香族聚氨酯粘合剂的药用复合膜各6份，按操作过程进行显色鉴别。结果发现，芳香族聚氨酯粘合剂的PE粘合层均呈现红色且显色情况一致，与显色试剂的颜色能很好的区别开来；非芳香族聚氨酯粘合剂的PE粘合层均呈微黄色，与试剂颜色保持一致。试验结果表明此方法具有良好的重复性。

[0056] 6)重氮盐试剂A稳定性试验：将配置好的重氮盐试剂A放置冰箱低温保存，分别间隔1月、3月、6月、7月、9月、10月、11月、12月后，取已知所用粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂的药用复合膜的PE粘合层3份，按操作过程进行显色鉴别，观察颜色的变化。结果如表5所示。

[0057] 表5.重氮盐试剂A稳定性试验显色结果

[0058]时间结果
1月深红色(阳性反应)
3月深红色(阳性反应)
6月深红色(阳性反应)
7月深红色(阳性反应)
9月深红色(阳性反应)
10月深红色(阳性反应)
11月淡红色(阳性反应不明显)
12月微黄色(阴性反应)

[0059] 由上表5可知，采用冰箱低温保存10个月内的重氮盐试剂A和B进行该鉴别反应，含芳香族聚氨酯粘合剂的PE粘合层仍可呈深红色阳性反应，但随着储存时间的延长，11个月时含芳香族聚氨酯粘合剂PE粘合层的反应显色颜色有变化但为淡红色，显色反应不明显，而12个月时呈现微黄色，与试剂颜色一致，说明在低温保存条件下，重氮盐试剂A在10个月内能保持稳定有效。

[0060] 7)药用复合膜所用聚氨酯粘合剂类型的鉴别：为了验证方法的检测结果的可靠性和准确性，我们收集了7个不同的药用复合膜品种，涉及全国98家生产企业的247批样品，按操作过程进行显色鉴别，确定药用复合膜中所用聚氨酯粘合剂的类型。

[0061] 结果显示：鉴别确定有230批药用复合膜所用聚氨酯粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂；有17批为非芳香族聚氨酯粘合剂，其中有63批鉴别结果的与生产企业给出的信息一致，所用粘合剂类型为芳香族聚氨酯粘合剂，该鉴别方法符合率为100.0％，其次挑选了覆盖7个品种的158批已知鉴别结果样品进行液相色谱质谱联用法(LC-MS/MS)进行检测结果确证，确证结果与该鉴别方法结果 100％符合。

[0062] 而有27批样品生产企业提供的信息显示为脂肪族聚氨酯粘合剂，但其中 21批该方法鉴别显色明显，结果呈现阳性反应，为芳香族聚氨酯粘合剂，且27 批次样品经液相色谱质谱联用法(LC-MS/MS)进行检测结果确证，确证结果与该鉴别方法一致。

[0063] 8)乙酸乙酯助溶剂试验：

[0064] 取已鉴别药用复合膜所用粘合剂为芳香族聚氨酯粘合剂的样品，阳性对照样品，阴性对照样品，原料膜，乙酸乙酯各三份，加乙酸乙酯浸泡24h，待乙酸乙酯将要挥干时，取出PE层膜，置于白色点滴板中，滴加显色试剂，观察颜色的变化，芳香族聚氨酯样品、阳性对照样品均显色，显示阳性反应。阴性对照样品，原料膜，乙酸乙酯不显色，显示阴性反应。表明添加的助溶剂乙酸乙酯对试验结果无影响。

[0065] 9)原料膜的显色考察：

[0066] 取PE原料膜、PP、PET、纸原料膜6cm2，各3份，按操作过程进行显色鉴别，观察显色结果，PE、PP、PET原料膜呈现阴性反应，不显色，表明对试验无干扰。

[0067] 10)有机溶剂的干扰考察：

[0068] 取20μL正壬醛、丙二醇甲醚醋酸酯、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、环戊酮、1,3-二叔丁基苯、环己酮、乙酸丙酯、甲醇，按1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11标号滴入点滴板，加显色试剂进行显色，其中标号为9的环己酮试剂显红色，呈现阳性反应，其余试剂均呈现阴性反应；

[0069] 取20μL 1,4-二氧六环、正戊醇、正丙醇、正己烷、四氯甲烷、异丙醇、无水乙醇、异戊醇、丁酮、二氯甲烷、正丁醇，按1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11标号滴入点滴板，加显色试剂进行显色，均呈现阴性反应；

[0070] 取20μL乙二醇乙醚、甲基环己烷、丙二醇甲醚醋酸酯、三氯甲烷、1,2- 二氯乙烷、苯、甲苯、乙苯、间二甲苯、对二甲苯、邻二甲苯，按1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11标号滴入点滴板，加显色试剂进行显色，均呈现阴性反应。

[0071] 针对环己酮溶剂阳性反应干扰问题，做了环己酮的干扰量的考察试验：取 1滴环己酮称重为0.0236g，用正己烷定容至100mL，分别取1μL三份，滴入点滴板标记为a、b、c，因药用复合膜样品中测得的环己酮残留量的最大值为3 ×10-6mg/cm2，试验选取药用复合膜的面积为6cm2，环己酮最大残留量为0.18 ×10-4mg，故吸取1μL考察样品中残留的环己酮是否会干扰试验结果。并考察了环己酮的检测限，分别环己酮试剂取0.1μL、0.2μL、0.3μL、0.35μL、0.36μL、0.4μL、0.5μL、0.6μL、0.8μL滴入点滴板，加显色试剂进行显色。标号为a、b、c的环己酮不显色呈现阴性反应，其质量为2.36×10-4mg，比药用复合膜样品中环己酮残留量的最大值还要大10倍，故不影响试验结果，结果如图2所示。

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