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取代的苯并咪唑

阅读：1029发布：2020-10-25

专利汇可以提供取代的苯并咪唑专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及通式(I)的取代的苯并咪唑化合物，其中R3、R5和A如在权利要求中所定义；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的药物组合物和组合；以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病、特别是过度增殖性病症和/或血管生成病症的药物组合物的用途。，下面是取代的苯并咪唑专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:
其中: A表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点； Z 表示-C (=0) N (H) R1 或-C (=S) N (H) R1 基团; R1表示氢原子、或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、-0H、_CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代； R2表示氢原子、或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自1¾素、0H、_CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代； R3 表不氢原子或 1¾原子、或-CN、C「C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-焼基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基-、3_ 至7-兀杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基 _、C1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6\ -C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0) R6.-OR6、-SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；所述 C1-C6-烷基-、-(CH2) m-C2-C6-烯基、-(CH2) m-C2-C6-炔基、-(CH2) m-C3_C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7-兀杂环烷基-、C2-C6-烯基 _、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基 _、芳基 _、C1-C6-烷基、-X- (CH2) J11-C2-C6-烯基、(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基'-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代； R4\ R4\ R' R4d彼此独立地表示氢原子或卤原子、或者-CN、C1-C6-烷基-、C「C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团； R5 表不氢原子、或者 C「C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)J11-C3-C6-环烷基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-焼氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂`芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代； R6λ R6a、R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C「C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3_至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基_、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基_基团； R7表不氢原子或齒原子、或者HO-、-CN λ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a)R6b' -N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6.-N (R6c) S (=0) R6.-N(H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6.-N=S (=0) (R6a) R6b、-OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5.-S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6.-S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；或者当两个R7基团在芳基环上彼此邻位存在时，所述两个R7基团一起形成桥:*0 (CH2) 20*、*0(CH2)0*、*NH(C(=0))NH*,其中*指示与所述芳基环的连接点； R8表不氢原子或齒原子、或者-CNX1-C6-烷氧基-、C「C6-烷基-、卤代-C「C6_烷基-、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代； m 是整数 0、1、2、3、4、5 或 6 ； η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且 X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。
2.权利要求1的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中 R4a和R4d表示氢； R4b和R4。彼此独立地选自氧、1¾素、-CNX1-C6-烷基-'C1-C6-烷氧基-、1¾代-C1-C6-烧基-或卤代-C1-C6-烷氧基_。
3.权利要求1或2的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: A表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点； Z 表示-C(ZO)N(H)R1 基团； R1表不C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团；其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选被1、2、3或4个选自1¾素、0H、_CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-的基团相同或不同地取代。
4.权利要求1、2或3的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中:R3表示氢原子或卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团；所述芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。
5.权利要求1、2、3或4中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R7表不齒原子、或者HO-、-CN > C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烧基-、HO-C1-C6-烷基-、3-至 7-元杂环烷基-、杂芳基-、-C (=0) N(H)R6a, -OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团。
6.权利要求1、2、3、4或5中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: R5表不C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述C1-C6-烷基-、-(CH2)m-(3_至7-兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。
7.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: m是整数O或I。
8.权利要求1-6中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中: X 是 O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。
9.如权利要求1所述的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述化合物选自: N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6-(吡啶-4-基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基_4-{6-[ (5-氟-2-甲基苯基)氨基]-4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (2, 3- 二氟苯基)氨基]-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6-溴-4-[ (2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-氟苯基)-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺，N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-{6-(3_氟苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺， N-(1-氰基环丙基)-4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6-(2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3，4- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (4-氯苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]_4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基·甲基)苯基]-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(4-氯苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺 N-环丙基-4- {6- (3-氟-5-甲基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3，4- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺，N-乙基-2-甲基-4-{6-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N，2- 二甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6-苯氧基-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺， .4-(6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， .4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， . 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， .4- {6- (4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(4-羟基苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4，4’ - {4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1，6- 二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)， .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， .4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， .4- {6- (2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基_4-{6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [3- (二氟甲氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]-4-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺，. . 4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺， .4- {6- (2，3- 二氟苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， .4-(6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-乙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-(4_氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(1,3-噁唑-2-基)苯氧基]_4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氰基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [4- (1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-(环丙基氨基甲酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (2-羟基苯基)氨基]-4_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν-乙基-2-甲基苯甲酰胺， 4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-(2_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν，2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-羟基苯氧基)-4- [ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-2-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3_氟-2-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-2-甲基-4- {6- [3-(五氟-λ 6-硫基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺， 4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(2_氟-4-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-(3_氟-4-羟基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[ (3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [ (IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-(羟基甲基)苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[l-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[(IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-甲氧基苄基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (5-氟-2-甲基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯甲酰基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-[3-( 二氟甲基)苯氧基]-4-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，N-环丙基-4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺， 4-(6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (3-氟-4羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-(6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺， 4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-环丙基-4- {6- [4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-乙基-4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺。
10.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤: -使通式(II)的中间体化合物:
R5和A如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义， R3’是卤原子；与通式(IIa)的化合物反应:R3-Y(IIa)其中R3如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义，Y是在偶联反应中被代替的取代基；由此得到通式(I)的化合物:
(I)其中R3> R5和A如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义。
11.制备权利要求1-9中任一项的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:-使通式(IV)的中间体化合物:
其中R3和R5如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义，与通式(IVa)的化合物反应:A-Y(IVa)其中A如权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义，Y是在偶联反应中被代替的取代基；由此得到通式(I)的化合物:
其中 R3> R5和A如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义。
12.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。
13.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物，和药学可接受的稀释剂或载体。
14.药物组合物，其包含: -权利要求1-9中任一项的一种或多种化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；以及 -一种或多种选自以下的药剂:紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5_氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯_2’ -脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。
15.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
16.权利要求1-9中任一项的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐特别是其药学可接受的盐、或者它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
17.权利要求12、15或16所述的用途，其中所述疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答是由有丝分裂原激活蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。
18.通式(II)的化合物:
其中R5和A如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义，并且R3’为卤原子。
19.通式(IV)的化合物:
其中R3和R5如在权利要求1-9中任一项中关于通式(I)所定义。

说明书全文

取代的苯并咪唑

[0001] 本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的取代的苯并咪唑化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途以及用于制备所述化合物的中间体化合物。

[0002] 发明背景

[0003] 本发明涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体I)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106，83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[SuijkerbuijkSJ 和 Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31;Musacchio A 和Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93] „ 一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成的，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B 等人，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。已通过 shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了 Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH 等人，CurrentBiology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK 等人，Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M等人，EMBO Reports, 2005，6，866-72]。

[0004] 有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA 和 Cleveland Dff, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] „ 相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ 等人，Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85;Schmidt M 和 MedemaRH,Cell Cycle,2006,5,159-63;Schmidt M 和 Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。

[0005] 已确定的抗有丝分裂药物，例如长春花碱、紫杉烷或埃博霉素，活化SAC，SAC通过使微管动力学稳定或不稳定诱导有丝分裂停止。该停止防止姐妹染色单体分离形成两个子细胞。有丝分裂长期停止促使细胞进入有丝分裂结束(mitotic exit)而不发生胞质分裂，或者有丝分裂失败，导致细胞死亡。

[0006] 相反，Mpsl抑制剂诱导SAC失活，这促进细胞通过有丝分裂的进程，导致严重的染色体分离错误(chromosomal missegregation)并最终导致细胞死亡。

[0007] 这些发现表明，Mpsl抑制剂应该具有治疗温血动物例如人类的以下病症的治疗价值:与失控的增殖性细胞过程增加有关的增殖性病症例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病例如阿尔兹海默氏病、心血管疾病或真菌性疾病。

[0008] 因此，Mpsl抑制剂代表应该作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。

[0009] 现有技术已公开了对Mps-1激酶显示抑制效力的不同化合物。W02010/124826A1公开了作为Mps-1激酶或TTK抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物；W02011/026579A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。W02011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的稠合咪唑衍生物。W02011/063908A1、W02011/064328A1 及 W02011063907A1 公开了作为Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。

[0010] 然而，在Mps-1激酶抑制剂方面尚未公开苯并咪唑衍生物。已公开了苯并咪唑衍生物用于治疗或预防不同疾病:

[0011] EP0694535A1公开了作为速激肽受体拮抗剂的取代的苯并咪唑。US5552426公开了用于治疗或预防与β_淀粉样肽相关的病症(例如阿尔茨海默病)的取代的苯并咪唑。US5990146公开了取代的苯并咪唑及其在抑制细胞增殖和蛋白激酶酶活性中的用途。US6369092B1公开了通过将赘生细胞及相关病症暴露于取代的苯并咪唑衍生物而抑制赘生细胞及相关病症的方法。W01997/12613A1尤其公开了作为15-脂氧合酶抑制剂的取代的苯并咪唑。W01997/25041公开了用于治疗与过量神经肽Y相关的病症的取代的苯并咪唑。W01997/31635公开了用于治疗哺乳动物的睡眠时呼吸暂停的取代的苯并咪唑。W01997/33873公开了用于治疗哺乳动物的间质性膀胱炎或尿道综合征的取代的苯并咪唑。W02001/57020A1公开了具有针对哺乳动物因子Xa的活性的取代的苯并咪唑。W02007/112093Α2公开了用于炎症和免疫相关的用途的苯并咪唑基-吡啶化合物。W02009/000413A1公开了用于区域选择性合成苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的铜催化法。W02009/039248A2公开了取代的苯并咪唑及其用于治疗具有来自黄病毒科的病毒的宿主的用途。

[0012] 但是，上述背景技术没有记载如本文描述和定义的并在下文中称作“本发明化合物”的本发明通式(I)的特定取代的苯并咪唑化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。

[0013] 此外，上述背景技术没有描述本发明化合物作为Mps-1抑制剂的用途。

[0014] 现已发现所述本发明的化合物具有令人惊讶的有利性质，这构成了本发明的基础。

[0015] 具体地，令人惊讶地发现所述本`发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

[0016] 发明概述

[0017] 本发明涵盖通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0018]

[0019]其中:

[0020] A 表示

[0022] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0023] Z 表示-C (=0) N (H) R1 或-C (=S) N (H) R1 基团；

[0024] R1表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0025] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自齒素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0026] R2表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0027] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团任选被相同或不同的1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团取代；

[0028] R3 表不氢原子或 1¾原子、或者-CN、C「C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2) J11-C3-C6-环烷基、-(CH2)m- (3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环焼基_、3_至7_兀杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-焼基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-X1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6\ -C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、_N(H)C(=0)R6、-OR6、-SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0029]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0030] R4a、R4b、R'R4d彼此独立地表示氢原子或卤原子、或者-CNX1-C6-烷基_、C「C6_烷氧基 _、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N_C「C6-烷基-、HO-C1-C6-焼基-、NC-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；

[0031] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基- 、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0032]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0033] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0034] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选被I或2个选自1¾素、-OKNX1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、C「C6_烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0035] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O (C=O) R6、-O (C=O) N (R6a) R6b、-O (C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0036] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相

[0037] 同或不同地取代；

[0038] 或者

[0039] 当两个R7基团在芳基环上彼此邻位存在时，所述两个R7基团一起形成桥:*0(012)20*、*0(012)0*、*順((:(=0))順*，其中*指示与所述芳基环的连接点；

[0040] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至`7~兀杂环烷基)基团；

[0041] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0042] m 是整数 0、1、2、3、4、5 或 6 ;

[0043] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0044] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0045] 本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和组合、所述化合物制备用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及可用于制备所述化合物的中间体化合物。

[0046] 发明详述

[0047] 本文中提及的术语优选具有如下含义:

[0048] 术语“卤原子”或“卤代-，，应理解为表示氟、氯、溴或碘原子。

[0049] 术语"C1-C6-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价经基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戍基、2_甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2_ 二甲基丙基、新戍基、I，1- 二甲基丙基、甲基戍基、3_甲基戍基、2_甲基戍基、1_甲基戍基、2_乙基丁基、1_乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“(^-(；-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(aC1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

[0050] 术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语aC1-C6-烷基”如上所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间相互独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3 或-CH2CF3。[°°51 ] 术语aC1-C6-烷氧基”应理解为优选表不式_0_ (C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语aC1-C6-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。

[0052] 术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C「C6-烷氧基是例如_0CF3、-OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3或-OCH2CF3tj

[0053] 术语"C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选表示其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷基或它们的异构体，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基。

[0054] 术语“ 代-C1-C6-烷氧基_C「C6_烷基”应理解为优选表不其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的直链或支链的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3' -CH2CH2OCHF2' -CH2CH2OCH2F' -CH2CH2OCF2CF3 或-CH2CH2OCH2CF3O

[0055] 术语“C2-C6_烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2_C3_烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、稀丙基、(E)_2_甲基乙烯基、(Z)_2_甲基乙烯基、闻稀丙基、(E)-丁 _2_稀基、(Z)-丁 _2_ 烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z) - 丁-1-烯基、戍 _4_ 烯基、(E)-戍 _3_ 烯基、⑵-戍-3-烯基、(E)-戍-2-烯基、(Z)-戍-2-烯基、(E)-戍-1-烯基、(Z)-戍-1-烯基、己_5_烯基、(E)-己_4_烯基、(Z)-己_4_烯基、(E)-己_3_烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己_2_烯基、(Z)-己_2_烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2_甲基丙_2_烯基、1-甲基丙_2_烯基、2_甲基丙-1-烯基、(E) -1-甲基丙-1-烯基、(Z) -1-甲基丙-1-烯基、3_甲基丁 -3-烯基、2_甲基丁 -3-烯基、1-甲基丁 -3-烯基、3_甲基丁 -2-稀基、(E) _2_甲基丁-2-烯基、(Z) _2_甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁 _2_烯基、(E) _3_甲基丁-1-烯基、(Z) _3_甲基丁-1-烯基、(E) _2_甲基丁-1-稀基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1，1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙_1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4_甲基戍_4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戍_3_烯基、(Z)-3-甲基戍-3-烯基、(E)-2-甲基戍-3-烯基、(Z)-2-甲基戍-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戍-2-烯基、(E)-3-甲基戍-2-烯基、(Z)-3-甲基戍-2-烯基、(E)-2-甲基戍-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戍_1_烯基、⑵-4-甲基戍-1-烯基、(E)-3-甲基戍-1-烯基、(Z)-3-甲基戍-1-烯基、(E) -2-甲基戊-1-烯基、(Z) -2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戍_1_烯基、3_乙基丁 -3-烯基、2_乙基丁 -3-烯基、1-乙基丁 -3-烯基、(E) -3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁 _1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙_2_烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E) ~2~丙基丙_1_烯基、(Z) -2-丙基丙-1-烯基、(E) -1-丙基丙-1-烯基、(Z) -1-丙基丙-1-烯基、(E) -2-异丙基丙-1-烯基、(Z) -2-异丙基丙-1-烯基、(E) -1-异丙基丙-1-烯基、(Z) -1-异丙基丙_1_烯基、(E) -3, 3- 二甲基丙_1-烯基、(Z) -3, 3- 二甲基丙_1-烯基、1- (I, 1- 二甲基乙基)乙烯基、丁 _1，3_ 二烯基、戍_1，4_ 二烯基、己_1，5_ 二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。

[0056] 术语“C2-C6_炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2_C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙_2_炔基、丁 -1-炔基、丁 _2_炔基、丁 _3_块基、戍_1_炔基、戍_2_炔基、戍-3-炔基、戍-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己_4_炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2_甲基丁 -3-炔基、1-甲基丁 -3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁 -3-炔基、1-乙基丁 _3-炔基、1-乙基丁 _2_炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2，2- 二甲基丁 -3-炔基、1，1- 二甲基丁 -3-炔基、I, 1- 二甲基丁 -2-炔基或3，3- 二甲基丁 -1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

[0057] 术语“C3-C6_环烷基”应理解为表示饱和的一价单环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子(“c3-c6-环烷基”)。所述·C3-C6-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。

[0058] 术语“C4-C8_环烯基”应理解为优选表示一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子和1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环的大小允许。例如，所述C4-C8-环烯基是诸如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基的单环烃环，或者诸如环辛二烯基的双环烃环。

[0059] 术语“3-至7-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自C (=0)、O、S、S (=0)、S (=0) 2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子、C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。

[0060] 特别地，所述3-至7-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)，其中所述3-至7-元杂环烷基-基团的两个相邻原子以形成芳基-或杂芳基-基团的方式任选地被取代。

[0061] 特别地，所述杂环烷基可以是例如但不限于:4_元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5_元环，如四氢呋喃基、间二氧杂环戊烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡略琳基；6-兀环，如四氣批喃基、喊淀基、吗琳基、_.Β||烷基、硫代吗琳基、喊嚷基或三噻烷基；或7-元环，如二氮杂环庚烷基环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠合的。[0062] 所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5，5-元环如六氢环戊二烯并[c]吡咯-2 (IH)-基)环、或5，6-元双环如六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_2 (IH)-基环。

[0063] 如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2，5- 二氢-1H-吡咯基、4H-[1，3，4]噻二嗪基、4，5- 二氢噁唑基或4H_[1，4]噻嗪基环，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基环。

[0064] 术语“4-至8-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7或8个碳原子和一个或多个选自C(=0)、O、S、S(=0)、S(=0)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子、或者C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷基-基团；所述杂环烯基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2，5- 二氢-1H-批咯基、[1，3]-间二氧杂环戍烯基([1，3] dioxolyl)、4H-[1, 3，4]噻二嗪基、2，5-二氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢噻吩基、2，3-二氢噻吩基、4，5- 二氢噁唑基或4H-[1，4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠合的。

[0065] 术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“c6-ci4-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C1(l-芳基”)例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环("C14-芳基”)例如蒽基，其中所述芳基-基团的两个相邻的原子以形成3-至7-元杂环烷基-基团的方式任选地被取代。

[0066] 术语“杂芳基”应理解为优选表示这样的一价单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的，其中所述杂芳基-基团的两个相邻的原子以形成3-至7-元杂环烷基-基团的方式任选地被取代。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、咕吨基或氧杂环庚三烯基(owpinyl)等。

[0067] 一般而言并且除非另有说明，所述杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者，术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

[0068] 如本文通篇使用，例如在“C「C6_烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C「C6_烷氧基”或"C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语UC1-Ci6”应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“Q-Cm”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C「C6、C2-C5> C3-C4> C「C2、C「C3、C「C4、C「C5、C1-C6 ;特别是C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6;更特别地是 C1-C4 ;i“C「C6-卤代烷基”或 “c「c6-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C1-C2。

[0069] 相似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中使用的术语“c2-c±6”应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C±6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如 C2-C6、C3-C5> C3-C4> C2-C3> C2-C4> C2-C5 ;特别是 C2-C3。

[0070] 另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“c3-c6-环烷基”的定义的语境中使用的术语“c3-c±6”应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C±6”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C3-C6、C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6;特别是 C3-C6O

[0071] 如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带结合电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自:卤素、特别为氯、溴或碘，甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，(4-溴苯)磺酰氧基，(4-硝基苯)磺酰氧基，(2-硝基苯)横酸氧基，(4-异丙基苯)横酸氧基，(2，4, 6- 二异丙基苯)横酸氧基，(2，4，6-三甲基苯)磺酰氧基，(4-叔丁基苯)磺酰氧基，苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。

[0072] 术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

[0073] 术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。

[0074] 环系统的取代基指与芳族或非芳族环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。

[0075] 本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。

[0076] 本发明还包括本发明化合物所有适合的同位素变体。本发明化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、170、180、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、1231、1241、129I 和 13110 本发明的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14 (即14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。

[0077] 当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。[0078] “稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够强大，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。

[0079] 根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物:

[0080]

[0084]杂环烷基)、-X-(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6\ -C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、_N(H)C(=0)R6、-OR6、-SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0091]所述 C「C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0092] R4a、R4b、R4e、R4d彼此独立地表示氢原子或卤原子、或者-CNX1-C6-烷基_、C「C6_烷氧基 _、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a(R6b)N_C「C6-烷基-、HO-C1-C6-焼基-、NC-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团；

[0093] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0094]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂·环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0095] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0096] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选被I或2个选自1¾素、-OKNX1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基、C「C6_烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0097] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a)R6b' -N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6.-N (R6c) S (=0) R6.-N(H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6.-N=S (=0) (R6a) R6b、-OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0098] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相

[0099] 同或不同地取代；

[0100] 或者

[0101] 当两个R7基团在芳基环上彼此邻位存在时，所述两个R7基团一起形成桥:*0(012)20*、*0(012)0*、*順((:(=0))順*，其中*指示与所述芳基环的连接点；

[0102] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0103] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个

[0104] C1-C6-烷基_基团相同或不同地取代；

[0105] m 是整数 0、1、2、3、4、5 或 6 ;

[0106] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0107] X 表示 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0108] 在优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，A为

[0109]

[0110] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0111] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，A为

[0112]*

[0113] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0114] R4c表不氢原子或原子、或者_CN、C「C6_烷基-'C1-C6-烷氧基-、'代-C1-C6-烧基-、卤代 _C「C6_ 烷氧基 _、R6a(R6b)N-C1-C6-烷基 _、HO-C1-C6-烷基 _、NC-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-或卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-基团。优选地，R4e选自:卤素 _、_CN、-OH、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基 _ 以及 C1-C6-烷氧基 _。

[0115] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，A为

[0116]CH3

[0117] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0118] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0119] R1表不C1-C6-烷基_基团；

[0120] 其中所述C1-C6-烷基-基团任选被1、2、3或4个选自卤素、-OH> -CN> C「C4_烧氧基-的基团相同或不同地取代；

[0121] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0122] R1表不C1-C4-烷基_基团；

[0123] 其中所述C1-C4-烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、_0H、-CN> C1-C3-烧氧基-的基团相同或不同地取代。

[0124] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0125] R1表不C3-C6-环烷基_基团；

[0126] 其中所述C3-C6-环烷基-基团任选被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-的基团相同或不同地取代。

[0127] 优选地，所述C3-C6-环烷基-基团为取代或未取代的环丙基-基团。

[0128] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0129] R1表不C3-C6-环烷基_基团；

[0130] 其中所述C3-C6-环烷基-基团任选被I或2个选自卤素、-CN> C1-C3-烷基-的基团相同或不同地取代。

[0131] 优选地，所述C3-C6-环烷基-基团为取代或未取代的环丙基-基团。

[0132] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0133] R1表不C3-C6-环烷基_基团；

[0134] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选地被选自_CN、-CH3的一个基团取代。

[0135] 优选地，所述C3-C6-环烷基-基团为取代或未取代的环丙基-基团。

[0136] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0137] R1选自甲基_、乙基_、环丙基_、

[0138]/ NC[0139] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0140] 优选地，R1是甲基_或乙基_基团。

[0141] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0142] R2表不C1-C6-烷基_基团；

[0143] 其中所述C1-C6-烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、_0H、-CN> C1-C4-烧氧基-的基团相同或不同地取代。

[0144] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0145] R2表示C1-C4-烷基-基团；

[0146] 其中所述C1-C4-烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、_0H、-CN> C1-C3-烧氧基-的基团相同或不同地取代。

[0147] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0148] R2表不C3-C6-环烷基_基团；

[0149] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、_0H、-CN> C1-C4-烧基、C1-C4-烷氧基-的基团相同或不同地取代。

[0150] 优选地，所述C3-C6-环烷基-基团为取代或未取代的环丙基-基团。

[0151] 在另一优选实施方案·中，对于上述式(I)的化合物，

[0152] R2选自氢、甲基_、环丙基_。

[0153] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0154] R3表示氢原子、卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团；

[0155] 所述芳基_、芳基-X-、杂芳基-或杂芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。

[0156] 所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。所述杂芳基-基团优选为取代或未取代的吡啶基-或1-苯基吡唑基-基团。

[0157] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表示芳基-或杂芳基-基团；其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为苯基-基团。所述杂芳基-基团优选为取代或未取代的吡啶基-或1-甲基吡唑基-基团。

[0158] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表不芳基-X-或杂芳基-X-基团；其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0159] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表不芳基-O-或杂芳基-O-基团；其中所述芳基-O-或杂芳基-O-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0160] 在另一优选的实施方案中，对于上述通式(I)的化合物，R3表示芳基_S(=0)p-或杂芳基-S(=0)p-基团；其中所述芳基-S(=0)p-或杂芳基-S(=0)p-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代；其中P为O、I或2。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0161] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表示芳基-NR6-或杂芳基-NR6-基团；其中所述芳基-NR6-或杂芳基-NR6-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0162] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表示芳基-NH-或杂芳基-NH-基团；其中所述芳基-NH-或杂芳基-NH-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0163] 在另一优选实施方案中，对于上述式⑴的化合物，R3表示芳基-CR6aR6b-或杂芳基-CR6aR6b-基团；其中所述芳基-CR6aR6b-或杂芳基-CR6aR6b-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0164] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表不芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团；其中所述芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0165] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表不芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团；其中所述芳基-CH2-或杂芳基-CH2-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0166] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表不芳基-C (=0)-或杂芳基-C (=0)-基团；其中所述芳基-C (=0)-或杂芳基-C (=0)-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。`[0167] 在另一优选实施方案中，对于上述式⑴的化合物，R3表不芳基-C(OH) (R6a)-或杂芳基-C (OH) (R6a)-基团；其中所述芳基-C (OH) (R6a)-或杂芳基-C (OH) (R6a)-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0168] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3表示芳基-C(=CR6aR6b)-或杂芳基-C (=CR6aR6b)-基团；其中所述芳基-C (=CR6aR6b)-或杂芳基-C (=CR6aR6b)-基团任选地被1、2或3个R7基团相同或不同地取代。所述芳基-基团优选为取代或未取代的苯基-基团。

[0169] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R3选自:

[0170] H、Br、

[0171]* *
O* 〇 O
S Λ rV0H
、、 > 、、、

[0172]

[0174]

[0175] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0176] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，R4a、R4b、俨和R4d彼此独立地选自氢*、卤素、-CSU-CNaC1-C6-烷基_、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烧氧基-、HO-C1-C6-烷基-。

[0177] 在本发明的另一优选实施方案中，R4a和R4d彼此独立地表示氢原子或卤原子、或者C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或卤代-C1-C6-烷基-基团。

[0178] 在本发明的另一优选实施方案中，R4a和R4d表不氢。

[0179] 在本发明的另一优选实施方案中，R41^P R4M皮此独立地表示氢原子或卤原子、或者-CN、-OH> C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或 HO-C1-C6-烷基 _ 基团。

[0180] 在本发明的另一优选实施方案中，R41^P R4M皮此独立地表示氢原子或卤原子、或者-CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-或HO-C1-C6-烷基-基团；条件是基团R4b和R4c中的至少一个不为氢原子。

[0181] 在本发明的另一优选实施方案中，R4IPR4M皮此独立地表示氢原子、C1-C6-烷基-或HO-C1-C6-烷基_基团。

[0182] 在本发明的另一优选实施方案中，R41^P R4M皮此独立地表示氢原子或C1-C6-烷基-基团。

[0183] 在本发明的另一优选实施方案中，R41^PR4M皮此独立地表示氢原子、CrQ-烷基-或HO-C1-C3-烷基-基团；条件是基团R4b和R4。中的至少一个不为氢原子。

[0184] 在本发明的另一优选实施方案中，基团R4b和R4e之一表不氢原子，而另一个表不选自下列的基团:卤素_、_CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷氧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-以及卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。

[0185] 在本发明的另一优选实施方案中，基团1?415和1?4(:之一表不氢原子，而另一个表不选自下列的基团:卤素_、_CN、-OH、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-以及C1-C6-烷氧基_。

[0186] 在本发明的另一优选实施方案中，[0187] R4b=-CH3 且 R4c=氢；

[0188]或 R4b=氢且 R4c=-CH3。

[0189] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0190] R5 表不-(CH2) J1-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、_ (CH2)m-C3_C6-环烷基、-(CH2)m-(3_至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基_、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-烷基-CNX1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、齒代-C「C6_烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团；[0191 ]所述-(CH2)J1-C2-C6-烯基、-(CH2)J1-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3_C6-环烷基、-(CH2)m-(3_至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基_、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-烷基-CNX1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、齒代-C「C6_烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。

[0192] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0193] R5表不C1-C6-烷基-、_ (CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团；

[0194] 所述C1-C6-烷基-、_ (CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代。优选地，所述3-至7-元杂环烷基-基团为四氢吡喃-基团。优选地，m为O或I。优选地，使所述3-至7-元杂环烷基-基团为四氢吡喃-基团。优选地，m为O或I。·

[0195] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0196] R5表不C1-C6-烷基-、_ (CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团。优选地，所述3-至7-元杂环烷基-基团为四氢吡喃-基团。优选地，m为O或I。

[0197] 在另一优选实施方案中，对于上述通式I的化合物，

[0198] R5 选自:

[0199] H、(CH3)2CH-, CHF2-' CF3_、CF3-CH2-' CF3-CH2-CH2-' CF3-CH(OH)-' HO-CH2-,HO-C (CH3) 2-> HO-C (CH3) 2CH2-、HO-CH2-CH(OH)' H3C-O-CH2-, H2N-CH2-CH2-,H2N-C (CH3) 2_、(CH3) 2N-CH2-、(CH3)2N-CH2-CH2-, (CH3) 2N_CH2-CH2-CH2-、(CH3) 2N_C (CH3) 2_、H3C-S (=0)2-CH2-、H3C-S (=0)2-CH2-CH2-、H0-S(=0)2-CH2-、H0-S(=0)2-CH2-CH2-、NC-CH2-,H3C-C (=0) -N (H) -CH2、H3C-C (=0) -N (H) -CH2-CH2-、H2N-C (=0) -CH2-、(CH3) 2N_C (=0) -CH2-、H3C-N (H) -C (=0) -N (CH3) -CH2-CH2-、

[0200]

[0201] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0202] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0203] R5表示选自下列的基团:

[0204]

[0205] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。

[0206] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0207] R6、R6a、R6b和R6。彼此独立地表示氢原子、或者C「C6_烷基_、C3-C6-环烷基_或芳基-C1-C6-烷基-基团。

[0208] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0209] R6、R6\ R6b和R6。彼此独立地表示氢原子或C「C6_烷基-基团。

[0210] R7表不氧原子或原子、或者HO-、-CN> C1-C6-烷氧基-、1¾代-C「C6_烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6, -N(R6a) R6\ -NO2, -N(H)C(=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6, -N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0211] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0212] 或者

[0213] 当两个R7基团在芳基环上彼此邻位存在时，所述两个R7基团一起形成桥:*0 (CH2) 20*、*0 (CH2) O*、*NH(C (=0)) NH*，其中*指示与所述芳基环的连接点。

[0214] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0215] R7表不氧原子或原子、或者HO-、-CN> C1-C6-烷氧基-、1¾代-C「C6_烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、H2N-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基、3-至7-元杂环烷基 _、杂芳基 _、-C (=0) N (H) R6\ -N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) R6、-OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团。

[0216] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0217] R7表不齒原子、或者HO-、-CN> C「C6_烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C「C6_烧基-、HO-C1-C6-烷基-、3-至 ·7-元杂环烷基-、杂芳基-、-C (=0) N(H)R6a, -OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团。

[0218] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0219] R8 表不齒原子、或者-CN > -OH > C1-C6-烷氧基 _、C1-C6-烷基 _、HO-C1-C6-烧基-、-C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6a) R6\ -N(H)C(=0)R6、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6或-S (=0)20H 基团。

[0220] 在优选实施方案中，本发明涉及上述式(I)的化合物，其中X为S。

[0221] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0222] X 为 S (=0)。

[0223] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0224] X 为 S(=0)2。

[0225] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0226] X 为 O。

[0227] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0228] X为NR6。优选地，X为NH或N(CH3)15最优选地，X为NH。

[0229] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0230] X 为 CR6aR6b。优选地，X 为 CH2 或 C (H) (CH3)。

[0231] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0232] X 为 C(=CR6aR6b)。优选地，X 为 C(=CH2)。

[0233] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，[0234] X 为 C (=0)。

[0235] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0236] X 为 C (OH) (R6a)。优选地，X 为 C (OH) (H)或 C (OH) (CH3)。

[0237] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0238] Z 表示-C (=0) N (H) R1 基团。

[0239] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0240] η 为 I。

[0241] 在另一优选实施方案中，对于上述式(I)的化合物，

[0242] m 为 O 或 I。

[0243] 应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。组合的一些实例在下文给出。然而，本发明不限于这些组合。

[0244] 在优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0245](I)

[0246]其中:

[0247] A 表示

[0248]R4a
*rVR4b
R4c

[0249] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0250] Z 表示-C (=0) N (H) R1 基团；

[0251] R1表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0252] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自齒素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0253] R3表示氢原子或卤原子、或者-CN、C1-C6-烷基_、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2) J11-C3-C6-环烷基、-(CH2)m- (3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环焼基_、3_至7_兀杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-焼基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-X1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0) R6、-OR6、- SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0254]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0255] R4IPR4d表示氢原子；

[0256] 基团R4b和R4c之一表不氢原子，而另一个表不选自下列的基团:卤素_、-CNλ _0Η、C1-C6-烷基-、HO-C1-C6- 烷基-以及C1-C6-烷氧基_ ;

[0257] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0258]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0259] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0260] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6, -N(R6a) R6\ -NO2, -N(H)C(=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6, -N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N (R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N (R6a) R6b、-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0261] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相

[0262] 同或不同地取代；

[0263] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0264] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个

[0265] C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0266] m 是 O 或 I ;

[0267] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0268] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0269] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0271]其中:

[0272] A 表示

[0273][0274] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0275] Z 表示-C (=0001)1?1 基团；

[0276] R1表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0277] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自齒素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0278] R3表示氢原子、卤原子、芳基_、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-、芳基-X-或杂芳基-X-基团；

[0279] 所述芳基_、-C1-C6-烷基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0280] R4IPR4d表示氢原子；

[0281] 基团R4b和R4c之一表不氢原子，而另一个表不选自下列的基团:卤素_、-CNλ -OHλC1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-以及C1-C6-烷氧基_ ;

[0282] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0283]所述 C「C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-元杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C「C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0284] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0285] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O (C=O) R6、-O (C=O) N (R6a) R6b、-O (C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0286] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相

[0287] 同或不同地取代；

[0288] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0289] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个

[0290] C1-C6-烷基_基团相同或不同地取代；`[0291] m是O或 I;

[0292] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0293] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0294] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0295]R5
HC、
2 NH
XTx)
A
(I)

[0296]其中:

[0297] A 表示

[0298]

[0299] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0300] Z 表示-C (=0) N (H) R1 基团；

[0301] R1表不氢原子、或者C「C6_烷基-或C3-C6-环烷基_基团；其中所述C「C6_焼基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自卤素、OKNX1-C6-烷基-X1-C6-焼氧基-的基团相同或不同地取代；

[0302] R3表不氢原子或齒原子、或者-CN、C「C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2) J11-C3-C6-环烷基、-(CH2)m- (3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环焼基_、3_至7_兀杂环烷基、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-焼基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-X1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0) R6、-OR6、- SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0303]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0304] R4aλ R4bλ R4cλ R4d彼此独立地选自氢卤素、_CN、C1-C6-烷基-、C「C6_烷氧基_、齒代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_ ;

[0305] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0306]其中所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3_C6-环烷基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3_C6_环烷基-、3_至7_兀杂环烧基_、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0307] R6、R6\ R6b、R6。彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C「C6_烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0308] R7表不氧原子或1¾原子、或者HO-、-CN> C1-C6-烷氧基-、1¾代-C「C6_烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基 _、芳基 _、杂芳基 _、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6, -N(R6a) R6\ -NO2, -N(H)C(=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6, -N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0309] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0310] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0311] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0312] m是O或 I;

[0313] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0314] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6a`R6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0315] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0316]

[0317]其中:

[0318] A 表示

[0320] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；[0321 ] Z 表示-C (=0) N (H) R1 或-C (=S) N (H) R1 基团;

[0322] R1选自甲基_、乙基_、环丙基_、

[0323] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0324] R3表示氢原子或齒原子、或者-CN、C1-C6-烷基_、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2) J11-C3-C6-环烷基、-(CH2)m- (3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环焼基_、3_至7_兀杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-焼基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-X1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0) R6、-OR6、- SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0325]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0326] R4aλ R4bλ R4cλ R4d彼此独立地选自:氣、卤素、_CN、C「C6_烷基-、C「C6_烷氧基_、齒代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_ ;

[0327] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0328]其中所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)J11-C3-C6-环烷基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-焼氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0329] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0330] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1- C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a)R6b' -N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6.-N (R6c) S (=0) R6.-N(H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6.-N=S (=0) (R6a) R6b、-OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5.-S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6.-S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0331] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或SfC1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0332] R8表不氢原子或齒原子、或者-CN、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-焼基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-λ HO-C1-C6-烷基-λ C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-焼氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6.-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C(=0)0R6、-N (H) S (=0) R6.-N (R6c) S (=0) R6.-N(H)S(=0)2R6、_N(R6c)S(=0)2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-O (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -O (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0333] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0334] m 是 O 或 I ;

[0335] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0336] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0337] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0342] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0343] Z 选自-C (=0) N (H) R1 或-C (=S) N (H) R1 ；

[0344] R1表不C3-C6-环烷基_基团；

[0345] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选被I或2个选自卤素、-OKNX1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

[0346] R3表不氢原子或齒原子、或者-CN、C「C6-烷基-、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2) J11-C3-C6-环烷基、-(CH2)m- (3-至 7-兀杂环烷基)、-(CH2)m-(4-至8-兀杂环烯基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、齒代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环焼基_、3_至7_兀杂环烷基-、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、-C1-C6-焼基-芳基、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-X1-C6-烷基-X-、-X-(CH2)m-C2-C6-烯基、-X-(CH2)J11-C4-C8-环烯基、-X- (CH2)m-C2-C6-炔基、-X- (CH2)m-C3-C6-环烷基、-X- (CH2)m-(3-至 7-兀杂环烷基)、-X_(CH2)m-(4-至8-元杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C(=0)R6、-C(=0)N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6、-N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0) R6、-OR6、- SR6、-S (=0)R6、-S (=0) 2R6、-S (=0) (=NR6a) R6\ -S (=0) 2N (R6b) R6c、-S- (CH2) n_N (R6a) R6b 或-S- (CH2) n- (3-至7-兀杂环烷基)基团；

[0347]所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)m-C2-C6-烯基、-(CH2)m-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基 _、C2-C6-烯基-、C4-C8-环烯基-、C2-C6-炔基-、芳基-、C1-C6-烷基-X-、-X- (CH2)H1-C2-C6-烯基、-X-(CH2)m-C4-C8-环烯基、-X-(CH2)m-C2-C6-炔基、-X-(CH2)m-C3-C6-环焼基、-X- (CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、-X- (CH2)m- (4-至8-兀杂环烯基)、芳基-X-、杂芳基-X-、-C1-C6-烷基-芳基-、-C1-C6-烷基-杂芳基、杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0348] R4IPR4d表示氢原子；

[0349] R4b和R4e彼此独立地选自氣、卤素、_CN、C1-C6-烷基_、C1-C6-烷氧基_、齒代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_ ;

[0350] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代 -C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0351]其中所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)J11-C3-C6-环烷基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-焼氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0352] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0353] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a)R6b' -N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6.-N (R6c) S (=0) R6.-N(H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6.-N=S (=0) (R6a) R6b、-OR6、-O(C=O) R6、-O(C=O) N (R6a) R6b、-O(C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0354] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0355] R8表不氧原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C「C6_烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0356] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0357] m 是 O 或 I ;

[0358] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0359] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b' C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0360] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0362]其中:

[0363] A 表示

[0364]

[0365] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0366] Z 表示-C (=0) N (H) R1 或-C (=S) N (H) R1 基团;

[0367] R1表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0368] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自齒素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0369] R2表不氢^原子、或者C1-C6-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0370] 其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基_基团任选被1、2、3或4个选自齒素、-OH、-CNλ C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_的基团相同或不同地取代；

[0371] R3表示芳基-X-或杂芳基-X-基团，其中所述芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被1、2、3、4或5个R7基团相同或不同地取代；

[0372] R4aλ R4bλ R4cλ R4d彼此独立地选自氢卤素、_CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基_、齒代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基_ ;

[0373] R5 表不氢原子、或者 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)m-C3-C6-环烷基、-(CH2)m-(3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-'HO-C1-C6-烷基-'-C1-C6-焼基_CN、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3-至7-兀杂环烷基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基_基团；

[0374]其中所述 C1-C6-烷基 _、-(CH2)n-C2-C6-烯基、-(CH2)n-C2-C6-炔基、-(CH2)J11-C3-C6-环烷基、-(CH2) m- (3-至7-兀杂环烷基)、芳基-C1-C6-烷基-、杂芳基-C1-C6-烷基_、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-CN、C1-C6-焼氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C3-C6-环烷基-、3_至7_兀杂环焼基-、C4-C8-环烯基-、芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0375] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C1-C6-烷基_、HO-C1-C6-烷基_、C3-C6-环烷基-、C2-C6-烯基-、3-至7-兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、芳基-C1-C6-烷基-或杂芳基-C1-C6-烷基-基团；

[0376] R7表不氢^原子或齒原子、或者HO-、-CNλ C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N ⑶ R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0)O-R6.-N(R6a)R6b' -NO2.-N(H)C(=0)R6、-N(R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6\ -N(R6c)C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c) C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H)S(=0)2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6, -N=S (=0) (R6a)R6b, -OR6、-O (C=O) R6、-O (C=O) N (R6a) R6b、-O (C=O)OR6、-SR6、-SF5, -S(=0)R6、-S (=0) N (H) R6, -S (=0) N (R6a) R6\ _S(=0)2R6、_S(=0)2N(H)R6、-S (=0) 2N(R6a) R6b 或-S (=0) (=NR6c) R6 基团；

[0377] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0378] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-0 (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -0 (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0379] 其中所述3-至7- 元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0380] m 是 O 或 I ;

[0381] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0382] X 是 S、S (=0)、S (=0) 2、O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0383] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0384](I)

[0385]其中:

[0386] A 表示

[0387]

[0388] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0389] Z 表示-C (=0) N (H) R1 基团；

[0390] R1表不C1-C3-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0391] 其中所述C1-C3-烷基-基团任选被1、2或3个选自卤素、CSU-CNX1-C3-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

[0392] 其中所述C3-C6-环烷基_基团任选被1、2或3个选自1¾素、CSU-CNaC1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-的基团相同或不同地取代；

[0393] R3表示氢原子或卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团；

[0394] 所述芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被I或2个R7基团相同或不同地取代；

[0395] R4a和R4d表示氢原子；

[0396] 基团R41^PR4e之一表不氢原子，而另一个表不选自下列的基团:卤素-、-CN、-0H、C1-C6-烷基-X1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烧基_、HO-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基_以及卤代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-；

[0397] R5表不C1-C6-烷基-、_ (CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团；

[0398] 所述C1-C6-烷基_、-(CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团

[0399] 任选地被1、2、3、4或5个R8基团相同或不同地取代；

[0400] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C「C6_烷基_、C3-C6-环烷基_或芳基-C1-C6-烷基_基团；

[0401] R7表不原子或原子、或者HO-、-CN> C1-C6-烷氧基-、1¾代-C「C6_烷氧基-、C1-C6-烷基^HO-C1-C6-烷基-、3-至7-元杂环烷基_、芳基_、杂芳基-、-C(=0)N(H)R6a、-OR6、-SR6、-SF5 或-S (=0) 2R6 基团；

[0402] 其中所述芳基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0403] R8表不氢原子或齒原子、或者_CN、C「C6_烷氧基-、C「C6_烷基-、卤代-C1-C6-烧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基 'HO-C1-C6-烷基 'C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、1¾代-C1-C6-烧氧基-C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3_至7_兀杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C (=0) R6、-C (=0) N (H) R6a、-C (=0) N (R6a) R6b、-C (=0) O-R6, -N (R6a) R6b、-NO2、-N (H) C (=0)R6、-N (R6c) C (=0) R6、-N (H) C (=0) N (R6a) R6b、-N (R6c) C (=0) N (R6a) R6b、-N (H) C (=0) OR6、-N (R6c)C (=0) OR6、-N (H) S (=0) R6、-N (R6c) S (=0) R6、-N (H) S (=0) 2R6、-N (R6c) S (=0) 2R6、-N=S (=0) (R6a)R6\ -or6、-O (C=O) R6、-O (C=O) N(R6a) R6\ -O (C=O) OR6、-SR6、-S (=0) R6、-S (=0) N(H) R6、-S (=0)N (R6a) R6\ -S (=0) 2R6、-S (=0) 2N (H) R6、-S (=0) 2N (R6a) R6\ -S (=0) (=NR6c) R6 或-S (=0) 2- (3-至7~兀杂环烷基)基团；

[0404] 其中所述3-至7-元杂环烷基-或杂芳基-基团任选地被1、2、3或4个C1-C6-烷基-基团相同或不同地取代；

[0405] m是整数O或I ;

[0406] η是整数0、1、2、3、4或5 ;并且

[0407] X 是 O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0408] 在另一优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物:

[0409]

[0411] A 表示

[0412]

[0413] 其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；

[0414] Z 表示-C(SO)N(H)R1 基团；

[0415] R1表不C1-C2-烷基_或C3-C6-环烷基_基团；

[0416] 其中所述C1-C3-烷基-基团任选地被一个-CN基团取代；

[0417] 其中所述C3-C6-环烷基-基团任选地被选自_CN、-CH3的一个基团取代；

[0418] R3表示氢原子或卤原子、或者芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团；

[0419] 所述芳基_、杂芳基_、芳基-X-或杂芳基-X-基团任选地被I或2个R7基团相同或不同地取代；

[0420] R4a和R4d表示氢原子；

[0421] 基团R4b和俨之一表示氢原子，而另一个表示甲基；

[0422] R5表不C1-C6-烷基-、_ (CH2)m-(3_至7_兀杂环烷基)或卤代-C1-C6-烷基-基团；

[0423] R6、R6\ R6\ R6c彼此独立地表示氢原子、或者C「C3_烷基_、C3-C6-环烷基_或芳基-C1-C3-烷基_基团；

[0424] R7表不齒原子或齒原子、或者HO-、-CN> C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、HO-C1-C3-烷基-、3-至 7-元杂环烷基 _、芳基 _、杂芳基 _、-C (=0) N (H)R6a, -OR6、-SR6、-SF5或-S(=0)2R6 基团；

[0425] m是整数O或I ;

[0426] X 是 O、NR6、CR6aR6b、C (=CR6aR6b)、C (=0)或 C (OH) (R6a)。

[0427] 应理解，本发明涉及在上述通式(I)化合物的本发明任何实施方案范围内的任何子组合。

[0428] 在上述方面的实施方案中，本发明涉及以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物的形式的任一上述实施方案的式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。

[0429] 更特别地，本发明涵盖在本申请下文的实验部分中公开的通式⑴的化合物。

[0430] 本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

[0431] 环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括于本发明的范围内。

[0432] 优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

[0433] 根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使`用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

[0434] 为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了 IUPAC Rules SectionE (Pure Appl Chem45, 11-30，1976)。[0435] 本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。

[0436] 另外，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明化合物例如可以IH互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明化合物例如可以IH互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即:

[0437]

[0438] 本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。

[0439]另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。

[0440] 此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的晶体形式或多晶型物，无论是单一的多晶型物，还是多于一种多晶型物以任何比例的混合物。[0441 ] 本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物例如水合物的情况下，可能分别是半(hem1-)溶剂合物或水合物、(半(sem1-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。

[0442] 在上述方面的实施方案中，本发明涉及以其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、或者它们的混合物的形式的任一上述实施方案的式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物。

[0443] 令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制Mps-1激酶并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。[0444] 因此，预期上述通式(I)的化合物作为治疗剂是有价值的。

[0445] 因此，在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的上述通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物。

[0446] 在另一实施方案中，本发明提供了在需要这样的治疗的患者中治疗与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症的方法，其包括向所述患者给药有效量的式(I)的化合物。

[0447] 本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的情况等的个体管理或护理。

[0448] 术语“个体”或“患者”包括能经历细胞增殖性病症或能以其它方式从本发明化合物的给药中获益的有机体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括正经受或易于经受如本文所述的细胞增殖性病症或相关状态的人类患者。术语“非人类动物”包括脊椎动物，例如，哺乳动物，如非人类灵长类动物、羊、牛、狗、猫和啮齿动物如小鼠，以及非哺乳动物，如鸡、两栖动物、爬行动物等。

[0449] 术语“细胞增殖性病症”或“与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的病症”包括涉及不期望的或不受控制的细胞增殖的病症。本发明的化合物可以用于预防、抑制、阻滞、降低、减少、控制(等等)细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的个体给药有效治疗或预防所述病症的量的本发明化合物、或其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物，所述个体包括哺乳动物，包括人类。

[0450] 在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐，或它们的混合物，其中所述疾病为由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当细胞炎症应答引起的疾病；特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当细胞炎症应答是由有丝分裂原-激活蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的；更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答、或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是:血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿道肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤，和/或它们的转移。

[0451] 本发明还涉及本文所公开的化合物的可用形式，例如代谢物、水合物，溶剂合物、前药、盐、特别是药学可接受的盐、体内可水解酯和共沉淀物。

[0452] 术语“药学可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见 S.M.Berge 等人，“Pharmaceutical Salts, ” J.Pharm.Sc1.1977, 66, 1-19。

[0453] 本发明化合物的适合的药学可接受的盐可以是例如在链或环中携带氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐:例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸，或者与如下有机酸形成的酸加成盐:例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3_羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。

[0454] 另外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种适合的药学可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐:N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2，3，4-丁三醇。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化:低级烷基齒，例如甲基、乙基、丙基和丁基氣化物、漠化物和鹏化物；硫酸二烷基酷，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蘧基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄`基和苯乙基溴化物等。

[0455] 本领域技术人员还会认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

[0456] 本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其可为单一盐或所述盐的任意比例的任意混合物。

[0457] 本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如可在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基而言适合的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酷特别是苄基酷、C1-C6烷氧基甲基酷例如甲氧基甲基酷、C1-C6烧酸氧基甲基酷例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C3-C8环烷氧基羰氧基-C1-C6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戍烯-2-羰基甲基酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl ester),例如 5-甲基_1，3-二氧杂环戍烯-2-擬基甲基酯；以及C1-C6-烷氧基擬氧基乙基酯,例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可在本发明化合物的任意羧基上形成。

[0458] 包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α ]酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[ct ]酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2，2_ 二甲基丙酰氧基甲基醚(2，2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有此类酯。

[0459] 式(I)的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他治疗剂组合给药，其中所述组合不引发不可接受的副作用。该组合治疗包括给药包含式(I)化合物和一种或多种其他治疗剂的单一药物剂量制剂，以及以其自身的单独药物剂量制剂形式给予所述式(I)化合物和每一种其他治疗剂。例如，可以诸如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物的形式将式(I)化合物和治疗剂一起给药于患者，或者以单独的剂量制剂给药每一药剂。[0460] 当使用单独的剂量制剂时，所述式(I)的化合物和一种或多种其他治疗剂可以基本上在同一时间(例如同时地)或在分别交错的时间(例如，相继地)给药。

[0461] 在另一方面，本发明提供包含通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药物可接受的盐、或者它们的混合物，以及药物可接受的稀释剂或载体的药物组合物。

[0462] 优选地，所述药物组合物包含:

[0463]-一种或多种通式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药物可接受的盐，或者它们的混合物；以及

[0464]- 一种或多种选自以下的药剂:紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌；泼尼松龙；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博莱霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5_氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯-2’ -脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；钼衍生物，例如顺钼或卡钼；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

[0465] 在又一方面，本发明提供用于制备药物组合物的方法。所述方法包括使至少一种上述定义的式(I)化合物与至少一种药物可接受的载体组合并使所得组合成为合适的给药形式的步骤。

[0466] 在又一方面，本发明提供上述定义的式(I)的化合物制备用于治疗或预防细胞增殖性病症的药物组合物的用途。在某些实施方案中，所述细胞增殖性病症为癌症。·[0467] 式(I)的活性组分可全身和/或局部发挥作用。对此，其可以适当的方法施用，例如口服施用、胃肠外施用、肺部施用、鼻内施用、舌下施用、舌部施用、含服施用、直肠施用、经皮施用、结膜施用、耳部施用，或作为植入物或支架施用。

[0468] 当本发明化合物以药物形式向人类和动物给药时，它们能以自身形式给药或以药物组合物形式给药，所述药物组合物包含与药学可接受的载体组合的例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分。

[0469] 不论所选的给药途径如何，可以将本发明的化合物(其可以合适的水合物形式使用)和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法配制为药学可接受的剂型。

[0470] 本发明药物组合物的活性成分的给药的实际剂量水平和时间进程可以变化，从而获得对特定患者、组合物和给药方式而言有效实现所期望的治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。

[0471] 根据另一方面，本发明包括制备本发明化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分所述的步骤。

[0472] 根据另一方面，本发明还涉及制备上述通式(I)的化合物的方法。

[0473] 根据第一实施方案，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:使通式(II)的中间体化合物，

[0474]

[0475] 其中R5和A如上文关于通式⑴所定义的，并且R3’为卤原子，与通式(IIa)的化合物反应:

[0476] R3-Y

[0477] (IIa)

[0478] 其中R3如上文关于通式(I)所定义的，并且Y为在偶联反应中被代替的取代基，例如氢原子、硼酸基团或硼酸酯基团，

[0479] 由此杂任选存在的脱保护后得到通式(I)的化合物:

[0480]

[0481] 其中R3、R5和A如上文关于通式⑴所定义的。

[0482] 根据第二实施方案，本发明还涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤:使通式(IV)的中间体化合物

[0483]

[0484] 其中R3和R5如上文关于通式⑴所定义的，

[0485] 与通式(IVa)的化合物反应:

[0486] A-Y

[0487] (IVa)

[0488] 其中A如上文关于通式I所定义的，并且Y为在偶联反应中被代替的取代基，例如硼酸基团或硼酸酯基团，

[0489] 由此在任选存在的脱保护后得到通式(I)的化合物:

[0490]

[0491] 其中R3、R5和A如上文关于通式⑴所定义的。

[0492] 根据其它方面，本发明包括可用于制备本发明通式(I)的化合物、特别是用于本文所述方法的中间体化合物。

[0493] 特别地，本发明包括通式(II)的化合物:

[0494]

[0495] 其中R5和A如上文关于通式⑴所定义的，并且R3’为卤原子。

[0496] 本发明还包括通式(IV)的化合物:

[0497]

[0498] 其中R3和R5如上文关于通式(I)所定义的。

[0499] 实验部分

[0500] 如上所述，本发明的另一方面是可用于制备本发明的化合物的方法。

[0501] 下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所示描述NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higher order effect)。

[0502]使用 ISIS/Draw 的 Autonom2000 插件[MDL Information Systems Inc.(ElsevierMDL)]或A⑶labs的ICS命名工具12.01来产生化合物的名称。在一些情况下，使用商购试剂的通常任何的名称。

[0503]rt 至温
RT_保留时间(以分钟计:)_
s 单峰
sept_七重峰_
_三重峰_
TEA 三乙胺_
TFA__三氟乙酸_
THF 四氢呋喃_
UPLC 超高效液相色谱_

[0506] 其他缩写具有本领域技术人员常用的含义。

[0507] 本申请所述的发明的各个方面通过以下实施例来例示，所述实施例不表示以任何方式限制本发明。

[0508] 下文描述的路线和程序例示了本发明的通式(I)的化合物的通用合成路线并且不旨在进行限制。本领域技术人员清楚，能够以各种方式改变所述路线中例示的转化的顺序。因此，所述路线中例示的转化的顺序不旨在进行限制。另外，可在例示的转化之前和/或之后实现取代基R3、R3’、R5、A或A’中任一个的互变。这样的互变的实例可以是将R3’转化为R3或者将A’转化A。这些改变可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见，例如 T.W.Greene 和 P.G.M.Wuts 的 Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版，Wileyl999)。后续段落中描述了具体的实例。此外，可能的是，可以进行两个或更多个连续的步骤而不在所述步骤之间进行后处理(work-up)，例如“一锅法”反应，这是本领域技术人员公知的。

[0509] 本发明通式⑴的化合物的合成

[0510] 通式(I)的化合物可如路线所述的那样来合成，其中R3、R5和A具有上文关于通式(I)所规定的含义，并且R3’表示基团R3或离去基团。

[0511] 所述路线例示了在合成期间允许R3、R3’、R5、A和A’的变化的路线。基团A可以直接引入，或通过含有可以进行转化以产生基团A的官能部分的基团A’来引入。

[0512] 然而，其他途径也用于合成目标化合物。通式(XI)和(XII)的化合物可为商购可得的，或可根据本领域技术人员已知的方法来合成。

[0513] 方案

[0514]

[0515] 将CH2R5-基团引入式(VI)或(VII)的化合物的典型反应是使用式O=CHR5的醛、还原剂(例如三(乙酸根合-κ O)(氢化)硼酸钠(sodium tris (acetato-kappaO) (hydrido)borate)或氰基硼氢化钠)和合适的溶剂(例如乙酸)，在室温至所述溶剂沸点的温度下的还原胺化反应。[0516] 可通过式Y-A或Y-A’的试剂之间的偶联反应，由通式(IV)、(V)或⑴的化合物获得通式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A和A’如上文所定义并且Y表示合适的官能团，通过所述官能团可将基团A或A’转移至通式(IV)、(V)或(X)的化合物的苯并咪唑氮原子。所述偶联反应在合适的催化剂(例如铜系催化剂如二乙酸酮(II))的存在下进行。对于Y，合适的官能团的实例包括硼酸A-B (OH)2、A’ -B (OH)2，或硼酸酯A-B (OC1-C6-烷基)2或 A ’ -B (OC1-C6-烷基)2。

[0517] 在R3’表示离去基团(例如氯、溴或碘原子，或者三氟甲磺酸酯-或全氟丁磺酸酯-基团)的情况中，该基团可以被亲核体(例如伯胺或仲胺、醇盐、硫醇盐或携带碳阴离子的基团)取代，从而添加仲胺或叔胺、醚、硫醚或碳结合的基团(carbon attached groups)。在惰性溶剂(例如四氢呋喃和二甲基亚砜冲进行反应以得到通式⑴或(IV)的化合物。所述取代反应也可在催化剂(例如铜系催化剂如氯化亚铜(I))的存在下进行。任选地，可以添加合适的配体，例如N, N- 二甲基甘氨酸或苯基氢吡咯烧2-基膦酸酯(phenyl hydrogenpyrrolidin-2-ylphosphonate)。此类取代反应还可以其他中间体化合物(例如通式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、⑴、(XI)或(XII)的化合物)进行。

[0518] 在R3’表示离去基团(例如氯、溴或碘原子，或者三氟甲磺酸酯-或全氟丁磺酸酯-基团)的情况中，这些基团可以在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，在合适的催化剂(例如钯系催化剂，如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或(1，1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II))和任选存在的合适的添加剂(例如膦，如P (oTol) 3或三苯基膦)以及任选存在的合适的碱(例如碳酸钾、2-甲基丙-2-酸钠、四丁基氟化铵或磷酸钾)的存在下，使用通式R3-Y的化合物(其中Y表示合适的官能团，例如硼酸R3-B (OH) 2或硼酸酯R3-B(C)C1-C6-烷基)2)，在偶联反应中转化。`[0519] 这样的偶联反应的实例可以题为“Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions ”，Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), 2004 年 9
月，Wiley Interscience ISBN:978-3-527-30518_6 的教科书中得到。

[0520]可任选地修饰式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物中的基团。例如，可在惰性溶剂(例如二氯甲烷或丙酮)中，分别使用氧化试剂，例如3_氯苯过氧酸(3-chlorobenzenecarbope;roxoic acid)、过硫酸氢钾或二甲基过氧化酮(dimethyldioxirane)来氧化硫醚。取决于氧化试剂与前述化合物的化学计量比,会得到亚砜、砜或它们的混合物。

[0521]通常，所有式⑴、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和⑴的化合物可以包括具有它们相应的五元含氮环的互变异构形式的混合物。所述互变异构形式可以混合物形式使用，或通过本领域技术人员已知的方法来分离。

[0522]可任选地修饰式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XII)的化合物中的基团。例如，可在惰性溶剂(例如二氯甲烷或丙酮)中，分别使用氧化试剂(例如3-氯苯过氧酸、过硫酸氢钾或二甲基过氧化酮)来氧化硫醚。取决于氧化试剂与前述化合物的化学计量比，会获到亚砜、砜或它们的混合物。

[0523] 此外，本发明通式(I)的化合物可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为本文所述的任何盐。同样地，本发明的式(I)的化合物的任何盐可通过本领域技术人员已知的任何方法而转化为游离化合物。[0524] 根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且可以有几种纯化相同的化合物的方式。在某些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，可以通过结晶纯化化合物。在一些实施方案中，可以使用合适的溶剂通过搅拌来除去杂质。在一些情况下，可以使用与合适的色谱系统(如FlashmasterII (Separtis)或Isolera系统(Biotage))和洗脱液(如己烧/EtOAc或DCM/甲醇的梯度)
相组合的、例如来自Separtis的预封装硅胶柱(如Isolllte®快速硅胶或Isolute®快速NH2
硅胶)，通过色谱法、特别是快速色谱法来纯化化合物。在一些情况中，可以使用例如与合适的预封装的反相柱和洗脱液(如水和乙腈的梯度)组合的、装备有二极管阵列探测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，通过制备型HPLC来纯化化合物，所述洗脱液可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。
实施例

[0525] 分析型UPLC-MS如下进行:

[0526] 方法A:系统:具有PDA检测器的和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity (Waters);柱:Acquity BEH C181.7ym2.1 X 50mm;温度:60 °C ;溶剂 A:水 +0.1% 甲酸；流动相 B:乙臆；梯度:99%A — 1%A(1.6min) — 1%A(0.4min);流速:0.8mT,/miη;进样体积:1.0 μ I (0.lmg-lmg/mL样品浓度)；检测:PDA扫描范围210_400nm -固定的，以及ESI(+),扫描范围 170-800m/z。

[0527] 中间体实施例1-1

[0528] 制备4- (4-硝基-苯并咪唑-1-基)-苄腈

[0529]

[0530] 在室温下，向氢化钠(665mg, 16.64mmol)于DMF(90mL)中的搅拌溶液分批添加4-硝基-1H-苯并咪唑(2714mg，16.64mmol)。在搅拌I小时之后，添加4-氟苄腈(1350mg, 11.146mmol)并将混合物在130°C搅拌15小时。在冷却之后，添加水，滤除沉淀物，用水洗涤，并且干燥，从而得到4-(4-硝基-苯并咪唑-1-基)_苄腈(2.47g, 47.76%)。[0531 ] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =8.92 (IH)，8.16 - 8.11 (3Η)，8.08 (IH)，7.97 (IH)，7.95(1Η), 7.53 (IH) ppm。

[0532] 中间体实施例2-1

[0533] 制备4- (4-氨基-1H-苯并咪唑_1_基)苄腈

[0534]

[0535] 在室温下，向4-(4-硝基-1H-本并咪唑-1-基)节腈(1.2g, 4.54mmol)于乙醇(IOOmL)中的搅拌溶液一次性添加Pd/C10%(96mg),并且将混合物在氢气氛下、在常压下搅拌26小时。过滤悬浮液，并且蒸发溶液。由快速色谱纯化残留物，得到4-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)苄腈(0.45g, 42.3%)。

[0536] 1H-NmrGoomHz, d6-DMS0): δ =8.43 (IH)，8.05 (2Η)，7.87 (2Η)，7.01 (IH)，6.82 (IH)，6.46(1Η), 5.45(2H)ppm。UPLC-MS:RT=0.86min;m/z235.3[MH+];理论 MW=234.3。

[0537] 中间体实施例3-1

[0538] 制备4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈

[0539]

[0540] 在室温下，向4-(4-氨基-1H-苯并咪唑-1-基)苄腈(246mg, 1.05mmol)于二氯甲烧(IOmL)的搅拌溶液添加三乙酰氧基氢硼化钠(311mg, 1.47mmol, 1.4eq)、异丁醒(91mg, 1.26mmol, 1.2eq)和乙酸(63m g, 1.05mmol, leq),并且将混合物搅拌 2 小时。将混合物倾倒在水上，并用DCM萃取。在蒸发有机相之后，通过快速色谱纯化残留物，得到190mg4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苄腈(62.3%)。

[0541] 1H-匪 R (300MHz, d6_DMS0): δ =8.43(1Η), 8.05 (2Η), 7.87 (2Η)，7.07(1Η), 6.82 (1Η), 6.36(1Η), 5.73(1Η), 3.06 (2Η)，1.93 (IH)，0.90(6H)ppm。UPLC-MS: RT=L 34min;m/ζ (ES+) 291.4 [ΜΗ+];理论 MW=290.4。

[0542] 中间体实施例3-2

[0543] 制备4- [4-(异丁基氨基)-6-苯基-1H-苯并咪唑_1_基]苄腈

[0544]

[0545] 在23°C下，向15.1mg氢化钠(60%)于N，N- 二甲基甲酰胺中的悬浮液历时I小时分批添加IOOmg (377 μ mol)N_异丁基_6_苯基-1H-苯并咪唑_4_胺,然后添加38.8mg4_氟苄腈。将混合物在130°C加热16小时。添加盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到68.0mg(47%)的题述化合物。

[0546] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.98 (6Η), 2.03(1Η), 3.19(2Η), 5.84(1Η), 6.63(1Η), 7.03 (1Η)，7.33 (IH)，7.43 (2Η)，7.65 (2Η)，7.98 (2Η)，8.09 (2Η)，8.48 (IH) ppm。

[0547] 中间体实施例4-1

[0548] 制备4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸

[0549]

[0550] 在室温下，向4-{4-[(2_甲基丙基)氨基]-1Η-苯并咪唑-1-基}苄腈(220mg, 0.758mmol)于乙醇(14mL)的搅拌溶液一次性添加氢氧化钠(7N水溶液，14mL)。在90°C搅拌24小时之后，将混合物冷却至室温，并且用柠檬酸(10%水溶液)酸化。将沉淀物过滤，并且将剩余固体洗涤并干燥，从而得到白色固体形式的4-{4-[(2_甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸(215mg，91.7%)。

[0551] 1H-匪 R (300MHz, d6_DMS0): δ =8.40(1Η), 8.11(2Η), 7.76 (2Η)，7.06(1Η), 6.82 (1Η), 6.35(1Η), 5.71 (IH)，3.06 (2Η)，1.93 (IH)，0.91 (6H)ppm。UPLC-MS: RT=L 27min;m/ζ310.4[ΜΗ+];理论 MW=309.4。

[0552] 中间体实施例4-2

[0553] 制备4-[4-(异丁基氨基)-6-苯基-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸

[0554]

[0555] 以与中间体实施例4-1类似的方式转化30.0mg(103ymol)根据中间体实施例3_2制备的4-[4-(异丁基氨基)-6-苯基-1H-苯并咪唑-1-基]苄腈，在后处理和纯化之后，得到28.0mg (88%)的题述化合物。

[0556] 1H-NMR(DMS0-d6): δ =0.91(6Η), 1.93 (IH), 3.05 (2Η), 5.71 (IH), 6.35 (IH), 6.82 (1Η)，7.06 (IH)，7.76 (2Η)，8.11 (2Η), 8.40 (IH), 13.12 (IH) ppm。

[0557] 中间体实施例5-1

[0558] 制备5-溴苯-1，2，3-三胺

[0559]

[0560] 在-20 V下，在冷却下，向4-溴-2，6- 二硝基苯胺(110g，420mmol)于浓HCl (2200mL)中的搅拌悬浮液一次性添加氯化锡(II) 二水合物(568g，2519mmol，6eq)。在室温下搅拌过夜之后，向悬浮液添加水(1000mL)，并且使用氢氧化钠(50%水溶液)将pH调节至10。在用乙酸乙酯(3X2000mL)萃取之后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且真空蒸发，从而得到81.5g5-溴苯-1，2，3-三胺(96.1%)。[0561 ] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =6.05 (2Η)，4.49 (4Η)，3.76 (2Η) ppm。

[0562] 中间体实施例5-2

[0563] 制备联苯-3，4，5-三胺

[0564]

[0565] 向80mg(309 μ mol) 3, 5_ 二硝基联苯-4-胺于34mL乙醇和10mT, THF混合物中的溶液添加6.6mg钯炭(10%)，并且将混合物在氢气氛下、在23°C搅拌26小时。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生50mg(81%)的题述化合物。

[0566] 1H-NMR (DMS0_d6D): δ =3.89 (2Η)，4.37 (4Η)，6.26 (2Η)，7.14 (IH)，7.29 (2Η)，7.38(2Η) ppm ο

[0567] 中间体实施例6-1[0568] 制备6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺

[0570] 在室温下，向5-溴苯-1,2，3-三胺(81.5g，403mmol)于浓HCl (2400mL)中的搅拌悬浮液添加甲酸(46mL, 1210mmol, 3eq)。在回流搅拌90min之后，向悬浮液添加水(500mL),并且使用氨水(33%水溶液)将pH调节至8。在用乙酸乙酯(3X 1000mL)萃取之后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且真空蒸发。将粗制产物与二乙醚(200mL)一起研磨，过滤并干燥，从而产生82.3g6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺(96.3%)。

[0571] 1H-NmrGoomHz, d6-DMS0): δ =12.15(1Η), 7.97(1Η), 6.46(1Η), 5.49(2H)ppm。

[0572] 中间体实施例7-1

[0573] 制备4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑_1_羧酸叔丁酯

[0575]在 O °C，向 6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺(10.27g, 48.43mmol)于 DCM 中的搅拌悬浮液添加 TEA(13.5mL, 96.86mmol)、DMAP(592mg, 4.84mmol)，并且滴加二碳酸二叔丁酯(11.63g，53.27mmol，1.1eq)于DCM中的溶液。在O°C搅拌I小时之后，将澄清溶液在室温下搅拌72小时。在蒸发之后，将产物与乙醇和己烷一起研磨，从而产生14.89g4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(95.84%)。

[0576] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =8.37 (IH)，7.16 (IH)，6.64 (IH)，5.84 (2Η), 1.59 (6Η)ppm ο UPLC-MS: RT=L 28min;m/z313.2[ΜΗ+];理论 MW=312.2。

[0577] 中间体实施例8-1

[0578] 制备6-溴_4-[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_羧酸叔丁酯

[0580] 在室温下，向4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(5.85g，18.74mmol)于DCE (1000mL)中的搅拌溶液添加3，3，3-三氟丙醛(6.30g，56.22mmol，3eq)、三乙氧基氢硼化钠(19.86g, 93.70mmol, 5eq)和乙酸(21.5mL, 374.79mmol, 20eq)，并且将混合物再搅拌2小时。添加水和DCM，并将有机相分离，用水洗涤。在添加DCM(IOOmL)之后，有机相用水洗涤并蒸发，产生7.63g6-溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(81.79%)。[0581 ] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =8.43 (IH)，7.25 (IH)，6.59 (IH)，6.37 (IH)，3.48 (2Η)
，2.58 (2Η), 1.59(6H)ppm。

[0582] 中间体实施例9-1

[0583] 制备6-溴-N- (3，3，3_三氟丙基)-1H-苯并咪唑_4_胺

[0584]方法 A

[0585]

[0586] 在室温下，向中间体6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_羧酸叔丁酯(7.63g, 18.69mmol)于 DCM(200mL)中的搅拌溶液添加水(20mL)和 TFA(200mL)。在搅拌2小时之后，将溶液浓缩，添加乙酸乙酯并将有机相用碳酸铵水溶液和水洗涤。蒸发得到5.17g6-溴-N- (3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑_4_胺(89.8%)。

[0587] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =12.39 (IH)，7.99 (IH)，6.90 (IH)，6.34 (IH)，6.03 (1Η)，3.47 (2Η)，2.58 (2Η) ppm。UPLC-MS: RT=0.96min; m/z309.1 [MH+];理论 MW=308.1。

[0588] 中间体实施例9-2

[0589] 制备6-溴-N-异丁基-1H-苯并咪唑_4_胺

[0590]

[0591] 使用2-甲基丙醒，以与中间体实施例8-1类似的方式转化500mg(l.60mmol)根据中间体实施例6-1制备的6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺，在后处理和纯化之后，得到242.6mg(51%)的题述化合物。

[0592] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.90 (6Η)，1.89(1Η), 2.98(2Η), 5.78(1Η), 6.27(1Η), 6.82 (1Η), 7.97 (IH)，12.24 (IH) ppm。

[0593]方法 B

[0594]

[0595] 在23°C下，将含有3.0Og (14，ImmoI)根据中间体实施例2_2制备的6_溴-1H-苯并咪唑-4-胺、1.59g3，3，3-三氟丙醛、2.5mL乙酸和9.0Og三(乙酸根合_ κ O)(氢化)钠的混合物搅拌2.5小时。在5°C贮存过夜之后，添加476mg3，3，3-三氟丙醛并在23°C继续搅拌2小时。将混合物冷却至:TC，倾倒入2M氨水中，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到2.9Ig (67%)的题述化合物。

[0596] 中间体实施例10-1

[0597] 制备4-(4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑_1_基)-N-环丙基_2_甲基苯甲酰胺

[0598]

[0599] 在室温下，在氮气氛下，向[4_(环丙基氨基甲酰基)-3_甲基苯基]硼酸(13.95g, 63.68mmol)于DCM(160mL)的搅拌溶液添加6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺(6.75g, 31.84mmol)、乙酸铜(II) (11.57g, 63.68mmol)、N_ 氧化吡啶(3.33g, 35.02mmol)和吡啶(7.55g, 95.53mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物在40°C搅拌3天。通过ALLOX过滤，用水萃取，并且蒸发有机相，得到粗制产物，其通过快速色谱纯化以产生6g4-(4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(50%)。

[0600] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0，主要异构体):δ =8.39 (IH)，8.33 (IH), 7.52 - 7.46 (3Η)，6.83 (IH), 6.61 (IH), 5.79 (2Η)，2.86 (IH)，2.42 (3Η)，0.70 (2Η)，0.55 (2H)ppm。UPLC-MS: RT=0.96min;m/z386.3[MH+];理论 MW=385.3。

[0601] 中间体实施例11-1

[0602] 制备4-{6_溴-4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}_N_环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0603]方法 A

[0604]

[0605] 在室温下，向4-(4-氨基-6-溴-1H-苯并咪唑_1_基)-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(5.0Og, 12.98mmol)于DCE中的搅拌溶液添加3，3，3-三氟丙醛(4.36g, 38.93mmol, 3eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(13.75g, 64.89mmol, 5eq)和乙酸(14.9mL, 259.56mmol, 20eq)，并且将混合物搅拌过夜。添加水和DCM，并将有机相分离并用水洗漆。在添加DCM之后,将有机相用水洗漆并蒸发,从而产生4_{6_溴_4_[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(50%)。

[0606] 1H-NMR (300MHz, d6_DMS0): δ =8.39 (IH)，8.37 (IH)，7.52 (IH)，7.49 (2Η)，6.91 (IH)，6.53 (IH)，6.32 (IH)，3.57 (2Η)，2.85 (IH)，2.64 (2Η)，2.42 (3Η), 0.71 (2Η)，055 (2Η) ppm。

[0607]方法 B

[0608]

[0609] 向751mg[4_(环丙基氨基甲酰基)-3_甲基苯基]硼酸于68.6mL 二氯甲烧中的溶液添加528mg(l.71mmol)根据中间体实施例1b制备的6-溴-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺、623mg 二乙酸铜(II)、179mgl-氧化吡啶和416 μ L吡啶。将混合物在23°C搅拌2天。添加水，并用二氯甲烷和甲醇萃取混合物。将有机层用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到188mg(22%)的题述化合物。

[0610] 中间体实施例12-1

[0611] 制备6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑_4_胺

[0612]

[0613] 使用四氢-2Η-吡喃-4-甲醛，以与中间体实施例11-1类似的方式转化3.0Og (14.1mmol)根据中间体实施例6_1而制备的6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺,从而在后处理和纯化之后，得到2.65g(60%)的题述化合物。

[0614] 1H-NMR(DMS0-d6): δ =1.09-1.31 (2H)，1.61(2Η), 1.84 (IH)，3.09 (2Η)，3.23 (2Η)，3.81 (2Η)，5.67+5.86 (IH)，6.30+6.34 (IH)，6.80+6.99 (IH)，7.95+8.06 (IH)，12.12+12.24 (-1H)ppm。

[0615] 中间体实施例13-1

[0616] 制备4-{6_溴_4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0617]

[0618] 以与中间体实施例11-1方法B类似的方式转化1.0Og(3.22mmol)根据中间体实施例12-1而制备的6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到824mg(53%)的题述化合物。

[0619] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.51(2Η), 0.67 (2Η)，1.20 (2Η)，1.62 (2Η)，1.87(1Η), 2.38(3Η)，2.82 (IH)，3.15 (2Η)，3.23 (2Η)，3.82 (2Η)，6.17 (IH)，6.46 (IH)，6.80 (IH)，7.43-7.50 (-3Η)，8.31(1Η)，8.36 (IH) ppm。

[0620] 中间体实施例14-1

[0621] 制备[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸

[0622]

[0623]步骤 A:[0624] 制备4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0625]

[0626] 在室温下，向4-溴-2-甲基苯甲酸(300g, 1.4mol)于DCM(8.4L)的搅拌溶液一次性添加环丙胺(79.64g, 1.4mol)和EDC(320.9g, 1.67mol)。在搅拌过夜之后，溶液用水洗涤并且有机相用DCM再萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。将剩余的固体与二异丙醚一起研磨，过滤，洗涤并真空干燥，从而产生260g (73.4%)的4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺。

[0627] 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ =7.34 (s, 1H)，7.27 (d, 1H)，7.14 (d, 1H)，5.96 (bs, 1H)，2• 85 (m, 1H)，2.38 (s, 3H)，0.85 (m, 2H)，0.59 (m, 2H) ppm。

[0628]步骤 B:

[0629] 制备N-环丙基-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1,3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺

[0630]

[0631] 在室温下，向4-溴-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(260g, 1.02mol)于二氧六环(2L)中的溶液添加双(频那醇合)二硼(390g，1.53mol)、2_ 二环己基膦基_2’，4’，6’ -三异丙基联苯(19.5g, 40.9mmol)、乙酸钾(150.6g, 1.53mol)和三(二亚苄基丙酮)_ 二IE(O) (9.37g, 10.2mmol)，并且将混合物回流6小时。在冷却至室温之后，添加水(3L)和乙酸乙酯(5L)，并且将混合物搅拌15min。将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发。快速色谱(乙酸乙酯/己烷)产生308g(56.3%)N-环丙基-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戍硼烧-2-基)苯甲酰胺。

[0632] 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ =7.63 (s, 1H)，7.60 (d, 1H)，7.28 (d, 1H)，5.94 (bs, 1H)，2• 87 (m, 1H)，2.41 (s, 3H)，1.33 (s, 6H)，0.85 (m, 2H)，0.59 (m, 2H) ppm。

[0633]步骤 C:

[0634] 制备[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸

[0635]

[0636] 在室温下，向N-环丙基-2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(20.2g, 67.13mol)于丙酮(300mL)中的溶液添加过碘酸钠(43.lg, 201.40mol)和乙酸铵(134.26mol, 134mLlM水溶液)，并将混合物搅拌3小时。添加更多的水(120mL)，并且将混合物在40°C再次搅拌2小时。在添加4N HCl (32mL)之后，将有机相真空移除并将剩余物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，通过Whatman 过滤器而过滤，并且蒸发。将残留物再溶解于甲苯中，并且蒸发(两次)，从而得到14.59g(94.3%) [4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸。

[0637] 1H-NmrGoomHz, d6-DMS0): δ =8.21 (IH)，8.04 (2Η)，7.56 (2Η)，7.17 (IH)，2.77 (IH)，2.25 (3Η)，0.62 (2Η)，0.47 (2Η) ppm。

[0638] 中间体实施例15-1

[0639] 制备N-异丁基-6-苯基-1H-苯并咪唑_4_胺

[0640]

[0641] 使用2-甲基丙醒，以与中间体实施例8-1类似的方式转化458mg(2.19mmol)根据中间体实施例16-1而制备的6-苯基-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到397mg(91%)的题述化合物。

[0642] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.94 (6Η), 1.95(1Η), 3.09(2Η), 5.49(1Η), 6.45(1Η), 6.92 (1Η)，7.26 (IH)，7.39 (2Η)，7.59 (2Η)，8.00 (IH)，12.20 (IH) ppm。

[0643] 中间体实施例16-1

[0644] 制备6-苯基-1H-苯并咪唑-4-胺

[0645]

[0646] 以与中间体实施例6-1类似的方式转化800mg(4.02mmol)根据中间体实施例5_2而制备的联苯_3，4，5-三胺，从而在后处理和纯化之后，得到517mg(60%)的题述化合物。

[0647] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =5.33(2Η), 6.62(1Η), 6.92(1Η), 7.25(1Η), 7.38 (2Η), 7.54 (2Η), 8.0O(IH), 12.15 (IH) ppm。

[0648] 中间体实施例17-1

[0649] 制备3，5- 二硝基联苯-4-胺

[0650]

[0651] 在回流下，将含有1.(^(3.82臟01)4-溴-2，6-二硝基苯胺、201^ THF、931mg苯基硼酸、935mg(l，1-双(二苯基膦基)二茂铁)_ 二氯化钯(II)以及633mg碳酸钾的4.6mL水溶液的混合物加热6小时。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以产生962mg(97%)的题述化合物。

[0652] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =7.37 (IH)，7.46 (2Η)，7.71 (2Η)，8.35 (2Η)，8.67 (2H)ppm。

[0653] 中间体实施例18-1

[0654] 制备4-溴-2，6- 二硝基苯胺

[0655]

[0656] 将含有247.5g(l.35mol)2, 6_ 二硝基苯胺、2.5L乙酸和250mL溴的混合物加热至100°C，持续数分钟。在冷却之后，将形成的晶体过滤，并且用正己烷洗涤，从而得到304g(86%)的题述化合物。

[0657] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =8.32 (2Η)，8.53 (2Η) ppm。

[0658] 实施例1

[0659] 制备N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}苯甲酰胺

[0660]

[0661] 在室温下，向根据中间体实施例4-1而制备的4-{4-[(2_甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸(63mg，0.2mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液一次性添加HATU (85mg, 0.22mmol)、DIPEA(29mg, 0.22mmol)和环丙胺(12.8mg, 0.22mg)。在搅拌 4 小时之后，将溶液蒸发，并且通过快速色谱纯化剩余的固体，从而产生灰白色固体形式的N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺(24mg，33.8%)。

[0662] 1H-NmrOoomHz, d6-DMS0): δ =8.54(1Η), 8.37(1Η), 8.00 (2Η), 7.71 (2Η), 7.06 (1Η),6.78 (IH)，6.34 (IH)，5.70 (IH)，3.06 (2Η)，2.85 (IH)，1.94 (IH)，0.91 (6Η)，0.68 (2Η)，0.5-7(2H)ppm。UPLC-MS:RT=L 29min;m/z349.5[MH+];理论 MW=348.5。

[0663] 实施例2

[0664] 制备N-环丙基-2-甲基-4-{6_(吡啶_4_基)_4_[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[0665]

[0666] 随后，在室温下，向4_ {6_溴-4-[(3，3，3_ 二氟丙基；邊基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(30.8mg, 0.05mmol)于NMP(2mL)中的溶液一次性添加 24.58mg 批 P定 _4_ 基砸酸(0.2mmol, 4eq) > 12.3mg Pd (dppf) Cl2 (0.015mmo 1, 0.3eq)和碳酸钾水溶液(lM，150yL)。在微波炉中于140°C加热40分钟之后，将混合物过滤，进行制备型 HPLC，从而产生 6.77mg(27.95%) N-环丙基-2-甲基 _4_ {6-(吡啶-4-基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺。

[0667] 1H-NmrOoomHz, d6-DMS0): δ =8.56 (2Η)，8.41 (2Η)，7.67 (2Η)，7.56 (2Η)，7.48 (1Η)，7.09 (IH)，6.73 (IH)，6.14 (IH)，3.63 (2Η)，2.82 (IH)，2.67 (2Η)，2.40 (3Η)，0.66 (2Η)，0.5-1 (2Η) ppmo UPLC-MS: RT=0.90min; m/z480.5 [MH+];理论 MW=479.5。

[0668] 实施例3

[0669] 制备N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0670]

[0671] 在微波福射下，将含有89.5mg(186 μ mol)根据中间体实施例11_1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、0.3mL二甲基亚砜、L2mL甲苯、69.5mgl, I’-联二萘-2，2’-二基双(二苯基膦)、34.Img三(二亚苄基丙酮)二钯(O)、5_氟-2-甲基苯胺和62.5mg2-甲基丙-2-酸钠的混合物加热至100°C，持续5分钟。将反应混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生51.7mg(50%)的题述化合物。

[0672] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.64 (2Η), 0.91 (2Η)，2.23 (3Η)，2.46-2.60 (2Η)，2.52 (3Η)，2.93 (IH)，3.61 (2Η)，5.07 (IH)，5.46 (IH)，5.92 (IH)，6.19 (IH)，6.51 (IH)，6.58 (IH)，6.89 (IH)，7.08 (IH)，7.30 (IH)，7.33 (IH)，7.48 (IH)，7.85 (IH) ppm。

[0673] 实施例4

[0674] 制备N-环丙基-4- {6- (3-氟苯氧基)~4~ [ (3, 3, 3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0675]

[0676] 使用微波辐射，将含有63mg (131 μ mol)根据中间体实施例11_1而制备的4-{6-溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基_2_甲基苯甲酉先胺、14.7mg3-氟苯酹、85.3mg碳酸铯、2.7mg N, N-二甲基甘氨酸、5.2mg氯化亚铜(I)和0.5mLl, 4- 二氧六环的混合物于110°C加热2.5小时。添加0.5mLl, 4- 二氧六环和2.7mgN，N-二甲基甘氨酸，并且使用微波辐射将混合物于110°C加热I小时。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生2.9mg(4%)的题述化合物。

[0677] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.49 (2Η)，0.653 (2Η)，2.35 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，2.80 (IH)，3.50 (2Η)，6.15 (IH)，6.22 (IH)，6.42 (IH)，6.75-6.89 (3Η), 7.31 (IH)，7.39-7.43 (2Η)，7.4-6(1Η), 8.29-8.34(2H)ppm。

[0678] 实施例5

[0679] 制备N-环丙基-4- {6- [ (2，3_ 二氟苯基)氨基]~4~ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0680]

[0681] 使用2，3-二氟苯胺，以与实施例3类似的方式转化89.5π^(186μπι01)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-Ν-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生12mg(12%)的题述化合物。

[0682] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.64 (2Η), 0.91 (2Η)，2.44-2.63 (2Η)，2.52 (3Η)，2.93 (IH)，3.61 (2Η)，5.13 (IH)，5.91 (2Η)，6.25 (IH)，6.57-6.69 (2Η)，6.88 (IH)，6.97 (IH)，7.29 (IH)，7.32 (IH)，7.48 (IH)，7.86 (IH) ppm。

[0683] 实施例6

[0684] 制备4-{6-溴-4-[(2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}-N-环丙基苯甲酰胺

[0685]

[0686] 使用[4_(环丙基氨基甲酰胺)苯基]硼酸，以与中间体实施例10-1类似的方式转化254mg(947 μ mol)根据中间体实施例9_2而制备的6-溴-N-异丁基-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到64.2mg (15%)的题述化合物。

[0687] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.56 (2Η), 0.69 (2Η), 0.90 (6Η)，1.92(1Η), 2.84(1Η), 3.05 (2Η)，6.13 (IH)，6.44 (IH)，6.86 (IH)，7.69 (2Η)，7.99 (2Η)，8.38 (IH)，8.56 (IH) ppm。

[0688] 实施例7

[0689] 制备N-环丙基-4-{6_(4-氟苯基)-4_[(2-甲基丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺

[0690]

[0691] 使用(4-氟苯基)硼酸，以与实施例2类似的方式转化43mg(101 μ mol)根据实施例6而制备的4- {6-溴-4-[ (2-甲基丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生24.4mg(51%)的题述化合物。

[0692] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.56 (2Η)，0.69 (2Η)，0.94 (6Η)，1.99 (IH)，2.85 (IH)，3.15 (2Η)，5.83 (IH)，6.55 (IH)，6.93 (IH)，7.21 (2Η)，7.65 (2Η)，7.78 (2Η)，8.01 (2Η)，8.40 (IH), 8.55 (IH) ppm。

[0693] 实施例8

[0694] 制备N-环丙基-4-{4-[(2-甲基丙基)氨基]_6_苯基-1H-苯并咪唑_1_基}苯甲酰胺

[0695]

[0696] 向44mg(114 μ mol)根据中间体实施例4_2而制备的4_[4_(异丁基氨基)_6_苯基-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸于2.8mL THF中的溶液添加47.7mgHATU、22 μ L N, N- 二异丙基乙胺，并将混合物在23°C搅拌20小时。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以得到41.0mg(85%)的题述化合物。

[0697] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.56 (2Η)，0.69 (2Η)，0.94 (6Η)，1.99 (IH)，2.85 (IH)，3.15 (2Η)，5.82 (IH)，6.58 (IH)，6.95 (IH)，7.29 (IH)，7.39 (2Η), 7.61 (2Η)，7.78 (2Η), 8.01 (2H), 8.40(1Η), 8.55 (IH) ppm。

[0698] 实施例9

[0699] 制备N-环丙基-4-{6_(3-氟苯氧基)-4_[(四氢_2Η_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0700][0701 ] 使用微波辐射，将含有IOOmg (207 μ mol)根据中间体实施例13_1而制备的4- {6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、116mg3-氟苯酹、337mg碳酸铯、9.4mg(RS)-批咯烧~2~基膦酸氢苯酯、8.2mg氯化亚铜⑴和1.6mLl, 4-二氧六环的混合物于110°C加热I小时，并于140°C加热2小时。将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯和甲醇的混合物萃取。将有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到50.1mg(47%)的题述化合物。

[0702] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.48 (2Η), 0.65 (2Η)，1.17 (2Η), 1.58 (2Η)，1.85(1Η), 2.34(3Η)，2.79 (IH)，3.11 (2Η), 3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.08-6.15 (2Η)，6.35 (IH)，6.77 (2Η)，6.84 (-1Η), 7.31 (IH)，7.41 (2Η)，7.45 (IH)，8.30 (IH)，8.32 (IH) ppm。

[0703] 实施例10

[0704] 4-(6-(3-氟苯氧基)-4-[(3，3，3- 二氟丙基)氨基]_1H_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[0705]

[0706] 将含有20mg (42 μ mol)根据中间体实施例1Oa而制备的4_ {6_ (3_氟苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸、31.7 μ L甲胺的四氢呋喃溶液(2M)、24.1mg Ν_[ ( 二甲基氨基)(3Η_[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡啶_3_基氧基)亚甲基]-N-甲基六氟憐酸甲基铵(methylmethanaminium hexafIuorophosphate) >7.7mg N，N-二甲基吡啶-4-胺和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物在23°C搅拌过夜。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以得到12.8mg(59%)的题述化合物。

[0707] 1H-NMR (CDCl3): δ =2.42-2.62 (2Η)，2.52 (3Η)，3.02 (3Η)，3.59 (2Η)，5.16 (IH)，5.82 (IH)，6.20 (IH)，6.52 (IH)，6.64-6.81 (3Η)，7.19-7.37 (3Η)，7.50 (IH), 7.91 (IH) ppm。

[0708] 实施例1Oa

[0709] 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸

[0710]

[0711] 向275mg(564 μ mol)根据中间体实施例1Ob而制备的4-{6_(3_氟苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯于12mL四氢呋喃和4mL甲醇中的溶液添加2.8mL的IM氢氧化锂水溶液，并且将混合物在23°C搅拌过夜。添加水，通过添加IM盐酸来酸化混合物，并且用二氯甲烷和甲醇萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到246mg(88%)的题述化合物。

[0712] 实施例1Ob

[0713] 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯

[0714]

[0715] 以与实施例4类似的方式转化550mg(l.21 μ mol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6-溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到290mg (49%)的题述化合物。

[0716] 实施例1Oc

[0717] 4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯

[0718]

[0719] 使用[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸，以与中间体实施例10-1类似的方式转化2.50g(8.llmmol)根据中间体实施例1Od而制备的6-溴_N_(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到1.41g(36%)的题述化合物。

[0720] 实施例1Od

[0721] 6-溴-N-(3，3，3_三氟丙基)-1H-苯并咪唑_4_胺

[0722]

[0723] 使用3，3，3-三氟丙醛，以与中间体实施例3-1类似的方式转化5.0Og (23.6mmol)根据中间体实施例6-1而制备的6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到5.36g(74%)的题述化合物。

[0724] 实施例11 [0725] N-乙基_4_ {6- (3-氣苯氧基)~4~ [ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0726]

[0727] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(42 μ mol)根据实施例1Oa而制备的4-{6-(3-氟苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}_2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到12.9mg(58%)的题述化合物。

[0728] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，2.43-2.59 (2Η)，2.52 (3Η)，3.51 (2Η)，3.59 (2Η)，5.16 (IH)，5.75 (IH)，6.20 (IH)，6.52 (IH)，6.66-6.80 (3Η)，7.20-7.35 (3Η)，7.51 (IH)，7.91 (1-H)ppm。

[0729] 实施例12

[0730] 4- {6- (3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} _2_甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺

[0731]

[0732]使用 1-甲基环丙基氯化铵(1-methy I eye lopropanaminium chloride),以与实施例10类似的方式转化20mg(42 μ mol)根据实施例1Oa而制备的4_{6_(3_氟苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后,得到8.8mg (38%)的题述化合物。

[0733] 1H-NMR (CDCl3): δ =0.77 (2Η)，0.87 (2Η), 1.52 (3Η)，2.43-2.59 (2Η)，2.49 (3Η)，3.59 (2Η)，5.17 (IH)，6.07 (IH)，6.20 (IH)，6.50 (IH)，6.65-6.82 (3Η)，7.20-7.33 (3Η)，7.45 (1-Η), 7.90 (IH) ppm。

[0734] 实施例13

[0735] N-(1-氰基环丙基)-4_ {6- (3_氟苯氧基)-4- [ (3, 3, 3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0736]

[0737]使用 1-氰基环丙基氯化铵(1-cyanocyclopropanaminium chloride),以与实施例10类似的方式转化30mg(63 μ mol)根据实施例1Oa而制备的4_{6_(3_氟苯氧基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到6.85mg(19%)的题述化合物。

[0738] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.39 (2Η)，1.68 (2Η)，2.44-2.59 (2Η)，2.54 (3Η)，3.59 (2Η)，5.17 (IH)，6.20 (IH)，6.34 (IH)，6.51 (IH)，6.66-6.80 (3Η)，7.20-7.37 (3Η)，7.49 (IH)，7.91 (1-H)ppm。

[0739] 实施例14

[0740] N-环丙基_4_ {6- (2, 3_ 二氣苯氧基)~4~ [ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0741]

[0742] 使用微波辐射，将含有50mg (104 μ mol)根据中间体实施例11_1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、67.6mg2, 3- 二氟苯酚、169mg碳酸铯、4.72mg(RS)吡咯烷-2-基膦酸氢苯酯、4.1lmg氯化亚铜(I)和0.8mLl.4- 二氧六环的混合物于130°C加热I小时。添加270mg2，3- 二氟苯酚、677mg碳酸铯和0.8mLl, 4-二氧六环，并且使用微波辐射将反应在150°C和160°C各进行I小时。

[0743] 将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到4.6mg(8%)的题述化合物。

[0744] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.43-2.59 (2Η)，2.50 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，5.17 (IH)，5.91 (IH)，6.21 (IH)，6.44 (IH)，6.75 (IH)，6.85-7.02 (2Η)，7.29 (2Η)，7.47 (IH)，7.88 (IH) ppm。

[0745] 实施例15

[0746] N-环丙基-4- {6- (3-氟_5_甲基苯氧基)_4_ [(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0747]

[0748] 使用3-氟-5-甲基苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg (103 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.9mg(24%)的题述化合物。

[0749] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η) ,1.18 (2H), 1.58 (2Η)，1.85 (IH)，2.2I (3Η)，2.35 (3Η)，2.80 (IH)，3.11 (2Η)，3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.08 (IH)，6.10 (IH)，6.35 (IH)，6.56 (IH)，6.60 (IH)，6.68 (IH)，7.42 (2Η)，7.46 (IH)，8.29 (IH), 8.31 (IH) ppm。

[0750] 实施例16

[0751] N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺[0752]

[0753] 使用5-氟-2-甲基苯酹，以与实施例14类似的方式转化50mg(103 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.8mg(24%)的题述化合物。

[0754] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η)，1.18 (2Η), 1.58 (2Η)，1.84(1Η), 2.16(3Η)，2.34 (3Η)，2.80 (IH)，3.11 (2Η), 3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.04-6.10 (2Η)，6.23 (IH)，6.58 (-1Η), 6.81 (IH)，7.25 (IH)，7.37-7.45 (3Η)，8.27 (IH), 8.31 (IH) ppm。

[0755] 实施例17

[0756] N-环丙基-4-{6_(3，4-二氟苯氧基)-4_[(四氢_2Η_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0757]

[0758] 使用3，4-二氟苯酹，以与实施例14类似的方式转化50mg(103 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.7mg(24%)的题述化合物。

[0759] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η) ,1.18 (2H), 1.59 (2Η)，1.84 (IH)，2.35 (3Η)，2.80 (IH)，3.11 (2Η), 3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.10 (2Η)，6.33 (IH)，6.78 (IH)，7.07 (IH)，7.34 (IH)，7.41 (2Η)，7.45 (IH)，8.29 (IH)，8.32 (IH) ppm。

[0760] 实施例18[0761 ] 4- {6- (4-氯苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环
丙基-2-甲基苯甲酰胺[0762]

[0763] 使用4-氯苯酹，以与中间体实施例14类似的方式转化75mg(156 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到11.3mg(13%)的题述化合物。

[0764] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.67 (2Η)，0.95 (2Η)，2.49-2.60 (2Η)，2.55 (3Η)，2.97 (IH)，3.63 (2Η)，5.19 (IH)，5.96 (IH)，6.22 (IH)，6.49 (IH)，6.97 (2Η)，7.27-7.36 (4Η), 7.51 (IH)，7.93 (IH) ppmο

[0765] 实施例19

[0766] N-环丙基-4-{6-[(5-氟-2-甲基苯基)氨基]_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0767]

[0768] 以与实施例3类似的方式转化50mg(103 μ mol)根据中间体实施例13_1而制备的4-{6-溴-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到11.4mg(20%)的题述化合物。

[0769] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.50 (2Η)，0.66 (2Η), 1.20 (2Η) ,1.61 (2H)，1.89 (IH)，2.I5 (3Η)，2.36 (3Η)，2.80 (IH)，3.09 (2Η)，3.23 (2Η)，3.83 (2Η)，5.82 (IH)，6.17 (IH), 6.43(1H)，6.48 (IH)，6.84 (IH)，7.07 (IH)，7.24 (IH)，7.38-7.47 (3Η)，8.15 (IH)，8.33 (IH) ppm。

[0770] 实施例20

[0771] N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]_4_[(四氢_2Η_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0772]

[0773] 在微波辐射下，将含有50mg (103 μ mol)根据中间体实施例13_1而制备的4-{6-溴-4-[(四氢-2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺、31.4mg[2-(羟基甲基)苯基]硼酸、1.25mL正丙醇、155 μ L的2M碳酸钾水溶液、0.1mLl-甲基-2-吡咯烷酮、5.4mg三苯基膦和14.6mg双(三苯基膦)氯化钯(II)的混合物在120°C搅拌2小时。将溶液冷却，添加水，并且用乙酸乙酯和甲醇萃取。将有机相用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到22mg(37%)的题述化合物。

[0774] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η)，1.21 (2Η), 1.63 (2Η)，1.90(1Η), 2.37(3Η)，2.80 (IH)，3.13 (2Η)，3.17 (2Η)，3.22 (2Η), 3.81 (2Η)，5.04 (IH)，5.85 (IH)，6.35 (IH)，6-.71 (IH)，7.21-7.28 (2Η), 7.31 (IH)，7.43 (IH)，7.47-7.53 (3Η)，8.32 (IH)，8.34 (IH) ppm。

[0775] 实施例21

[0776] N-环丙基-4-{6-[2-(羟基甲基)苯基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0777]

[0778] 以与实施例20类似的方式转化50mg(104ymol)根据中间体实施例11_1而制备的4-{6_溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基_2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到20.4mg(37%)的题述化合物。

[0779] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η)，0.90 (2Η)，1.78 (IH)，2.47-2.60 (2Η), 2.51 (3Η)，2.92 (IH)，3.65 (2Η)，4.65 (2Η)，5.12 (IH)，5.93 (IH)，6.47 (IH)，6.88 (IH)，7.32-7.42 (5Η)，7.47 (IH)，7.54 (IH)，7.94 (IH) ppm。

[0780] 实施例22

[0781] 4-{6-(4-氯-3-氟苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0782]

[0783] 使用4-氯-3-氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg (103 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.8mg(23%)的题述化合物。

[0784] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η)，1.18 (2Η), 1.59 (2Η)，1.85(1Η), 2.35(3Η)，2.80 (IH)，3.12 (2Η), 3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.09-6.15 (2Η)，6.39 (IH)，6.79 (IH)，7.02 (-1Η)，7.41-7.49 (4Η)，8.29-8.33 (2Η) ppm。

[0785] 实施例23

[0786] 4-{6_(4-氯苯氧基)-4_[(四氢_2Η_吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0787]Cl

[0788] 使用4-氯苯酚，以与实施例14类似的方式转化50π^(103μπιΟ1)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.1mg(23%)的题述化合物。

[0789] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η)，1.18 (2Η), 1.59 (2Η)，1.84(1Η), 2.35(3Η)，2.80 (IH)，3.11 (2Η), 3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.06-6.11 (2Η)，6.31 (IH)，6.96 (2Η)，7.33 (-2Η)，7.40 (2Η)，7.44 (IH)，8.28 (IH), 8.31 (IH) ppm。

[0790] 实施例24

[0791] N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0792]

[0793] 使用2-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例14类似的方式转化50mg(103 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6-溴_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到14.1mg (24%)的题述化合物。

[0794] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η) ,1.18 (2H), 1.58 (2Η)，1.84 (IH)，2.33 (3Η)，2.80 (IH)，3.10 (2Η)，3.22 (2Η)，3.72 (3Η), 3.81 (2Η)，6.05 (2Η)，6.10 (IH)，6.72 (IH)，6.96 (IH)，7.09 (IH)，7.34 (IH)，7.37-7.43 (2Η), 8.21 (IH)，8.33 (IH) ppm。

[0795] 实施例25

[0796] N-环丙基-4-{6-(2, 3-二氟苯氧基)-4_[(四氢_2Η_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0797]

[0798] 以与实施例14类似的方式转化50mg(103ymol)根据中间体实施例13_1而制备的4- {6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到6.9mg(ll%)的题述化合物。

[0799] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η)，1.18 (2Η), 1.58 (2Η)，1.84(1Η), 2.34(3Η)，2.80 (IH)，3.12 (2Η)，3.21 (2Η)，3.80 (2Η)，6.10-6.16 (2Η)，6.35 (IH)，6.83 (IH)，7.06-7.16 (2Η)，7.41 (2Η)，7.44 (IH)，8.29 (IH)，8.32 (IH) ppm。

[0800] 实施例26

[0801] N-环丙基-4-{6-(3-氟-5-甲基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0802]

[0803] 使用3-氟-5-甲基苯酹，以与实施例14类似的方式转化50mg(104 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到6.0mg(10%)的题述化合物。

[0804] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.29 (3Η)，2.42-2.59 (2Η), 2.51 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，5.14 (IH)，5.89 (IH)，6.19 (IH)，6.46-6.63 (4Η)，7.25-7.35 (2Η)，7.47 (1-Η), 7.89 (IH) ppm。

[0805] 实施例27

[0806] N-环丙基_4_ {6- (3, 4_ 二氣苯氧基)~4~ [ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0807]

[0808] 使用3，4-二氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg (104 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到llmg(19%)的题述化合物。

[0809] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.43-2.58 (2Η), 2.51 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，5.16 (IH)，5.90 (IH)，6.16 (IH)，6.44 (IH)，6.71 (IH)，6.81 (IH)，7.08 (IH)，7.24-7.36 (2Η)，7.47 (IH)，7.89 (IH) ppm。

[0810] 实施例28[0811 ] 4- {6- (4-氯-3-氟苯氧基)-4- [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺[0812]

[0813] 使用4-氯-3-氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg(104ymol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到8.4mg(14%)的题述化合物。

[0814] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.41-2.59 (2Η)，2.52 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，5.17 (IH)，5.90 (IH)，6.17 (IH)，6.48 (IH)，6.71-6.81 (2Η)，7.24-7.35 (3Η)，7.48 (1-Η), 7.90 (IH) ppm。

[0815] 实施例29

[0816] N-环丙基-4- {6- (2-氟_4_甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0817]

[0818] 使用2-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例14类似的方式转化50mg(104 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到10.5mg(18%)的题述化合物。

[0819] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.64 (2Η), 0.91 (2Η)，2.42-2.58 (2Η)，2.49 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，3.80 (3Η)，5.10 (IH)，5.92 (IH)，6.19 (IH)，6.29 (IH)，6.63 (IH)，6.74 (IH)，7.02 (IH)，7.21-7.30 (2Η)，7.45 (IH)，7.83 (IH) ppm。

[0820] 实施例30

[0821] N-环丙基-2-甲基-4—{6-(1-甲基_1Η_吡唑_5_基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[0822]

[0823] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化根据中间体实施例30a而制备的20mg(45ymol)的 2-甲基 _4-{6-(1_ 甲基-1H-吡唑-5-基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到20.0mg (87%)的题述化合物。

[0824] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.51 (2Η)，0.66 (2Η)，2.38 (3Η)，2.63 (2Η)，2.82 (IH), 3.59 (2H), 3.81 (3Η)，6.14 (IH)，6.33 (IH)，6.46 (IH)，6.85 (IH)，7.40 (IH)，7.45 (IH)，7.48-7.56 (-2Η)，8.36 (IH) ,8.41 (IH) ppm。

[0825] 实施例30a

[0826] 2-甲基-4-{6-(1-甲基_1Η_吡唑_5_基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酸

[0827]

[0828] 以与中间体实施例1la类似的方式转化200.5mg(最大438 μ mol)根据中间体实施例30b而制备的2-甲基-4-{6-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到65.4mg(34%)的题述化合物。

[0829] 实施例30b

[0830] 2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4_ [(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酸甲酯

[0831]

[0832] 使用1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧杂环戊硼烷_2_基)_1Η_吡唑，以与实施例20类似的方式转化200mg(438ymol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}_2_甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后，得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[0833] 实施例31

[0834] N-乙基-2-甲基-4—{6-(1-甲基_1Η_吡唑_5_基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[0835]

[0836] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(45 μ mol)根据中间体实施例30a而制备的2-甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到18.3mg(82%)的题述化合物。

[0837] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =1.10 (3Η)，2.40 (3Η)，2.63 (2Η)，3.24 (2Η)，3.60 (2Η) ,3.82(3H)，6.14 (IH)，6.33 (IH)，6.4 (IH)，6.86 (IH)，7.40 (IH)，7.47 (IH)，7.50-7.56 (2H) ,8.31 (1-H), 8.42 (IH) ppm。

[0838] 实施例32

[0839] N，2- 二甲基-4-{6-(1-甲基-1H-吡唑 _5_ 基)_4_[ (3，3，3_ 三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[0840]

[0841] 以与实施例10类似的方式转化20mg(45ymol)根据中间体实施例30a而制备的2-甲基-4-{6-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到12.1mg(56%)的题述化合物。

[0842] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.40 (3Η)，2.63 (2Η)，2.75 (3Η)，3.59 (2Η), 3.81 (3Η), 6.15(1Η)，6.34 (IH)，6.47 (IH)，6.86 (IH)，7.40 (IH)，7.48-7.56 (3Η)，8.25 (IH)，8.42 (IH) ppm。

[0843] 实施例33

[0844] N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0845]

[0846] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(40ymol)根据中间体实施例33a而制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到13.6mg(60%)的题述化合物。

[0847] 1H-NMR (CDCl3): δ =0.63 (2Η)，0.90 (2Η)，2.43-2.58 (2Η)，2.50 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (2Η)，3.87 (3Η)，5.14 (IH)，5.93 (IH)，6.17 (IH)，6.39 (IH)，6.74 (IH)，6.80 (IH)，6.90 (IH)，7.23-7.33 (2Η)，7.46 (IH)，7.86 (IH) ppm。

[0848] 实施例33a

[0849] 4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[0850]

[0851] 以与中间体实施例1la类似的方式转化226.8mg(最大438 μ mol)根据实施例33b而制备的4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到117.2mg(53%)的题述化合物。

[0852] 实施例33b

[0853] 4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)~4~ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯

[0854]

[0855] 使用3-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化200mg(438 μ mol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸甲酯，从而得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[0856] 实施例34

[0857] N-乙基-4- {6- (3-氟_4_甲氧基苯氧基)_4_ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0858]

[0859] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(40 μ mol)根据中间体实施例33a而制备的4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到14.5mg(65%)的题述化合物。

[0860] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，2.43-2.58 (2Η), 2.51 (3Η), 3.51 (2Η)，3.59 (2Η)，3.87 (3Η)，5.14 (IH)，5.78 (IH)，6.17 (IH)，6.41 (IH)，6.74 (IH)，6.80 (IH)，6.90 (IH), 7.27(1H)，7.29 (IH)，7.49 (IH)，7.87 (IH) ppm。

[0861] 实施例35

[0862] 4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[0863]Fp\
L NH
、NH 丄
A、〉一
0^OH Z。 O \

[0864] 以与实施例10类似的方式转化20mg(40 μ mol)根据中间体实施例33a而制备的4- {6- (3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到10.4mg(51%)的题述化合物。

[0865] 1H-NMR(CDCl3): δ =2.45-2.59 (2Η)，2.51 (3Η)，3.03 (3Η)，3.57 (2Η)，3.87 (3Η)，5.49 (IH)，5.86 (IH)，6.19 (IH)，6.37 (IH)，6.74 (IH)，6.80 (IH)，6.90 (IH)，7.24-7.32 (2Η)，7.51 (IH) ,8.05 (IH) ppm。

[0866] 实施例36

[0867] N-环丙基_4_ {6- (2, 3_ 二氣苯氧基)~4~ [ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-l-基}苯甲酰胺

[0868]

[0869] 使用2，3-二氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg (107 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.8mg(8%)的题述化合物。

[0870] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.65 (2Η), 0.91 (2Η)，2.43-2.59 (2Η)，2.93 (IH)，3.59 (2Η)，5.20 (IH)，6.22 (IH)，6.27 (IH)，6.48 (IH)，6.75 (IH)，6.86-7.01 (2Η)，7.51 (2Η)，7.90 (2Η)，7.94 (IH) ppmο

[0871] 实施例37

[0872] N-环丙基-4-{6-苯氧基-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}苯甲酰胺

[0873]

[0874] 使用苯酚，以与实施例14类似的方式转化50mg(107ymol)根据中间体实施例ll-ι而制备的4-{6-溴_4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_Ν_环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到2.1mg(4%)的题述化合物。

[0875] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.65 (2Η), 0.91 (2Η)，2.50 (2Η)，2.93 (IH)，3.59 (2Η)，5.15 (IH)，6.22 (2Η), 6.51 (IH)，7.00 (2Η)，7.06 (IH), 7.31 (2Η), 7.51 (2Η)，7.87 (IH), 7.91 (2Η) ppm。

[0876] 实施例38

[0877] N-环丙基-4- {6- (3-氟_4_甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-ι-基}苯甲酰胺

[0878]

[0879] 使用3-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化50mg(107 μ mol)根据中间体实施例38a而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到17.2mg(29%)的题述化合物。

[0880] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.65 (2Η), 0.91 (2Η)，2.43-2.59 (2Η)，2.93 (IH)，3.59 (2Η)，3.87 (3Η)，5.16 (IH)，6.18 (IH)，6.29 (IH)，6.42 (IH)，6.74 (IH)，6.80 (IH)，6.90 (IH)，7.50 (2H), 7.90 (2Η), 7.93 (IH) ppm。

[0881] 实施例38a

[0882] 4- {6-溴-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基苯甲酰胺

[0883]

[0884] 使用[4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸，以与中间体实施例11-1类似的方式转化700mg(2.27mmol)根据中间体实施例1Od而制备的6-溴-N-(3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到377mg (30%)的题述化合物。

[0885] 实施例39

[0886] 4- {6- (2-甲氧基苯氧基)_4_ [ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[0887]

[0888] 以与实施例10类似的方式转化40mg(82 μ mol)根据中间体实施例39a而制备的4-(6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到40mg(93%)的题述化合物。

[0889] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.34(3Η), 2.51-2.63(2Η), 2.72 (3Η), 3.48(2Η), 3.72 (3Η)，6.05 (IH)，6.11 (IH)，6.15 (IH)，6.87 (IH)，6.95 (IH)，7.09 (2Η)，7.35 (IH)，7.39 (IH)，7.43 (-1Η), 8.22(1Η), 8.24 (IH) ppm。

[0890] 实施例39a

[0891] 4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[0892]

[0893] 以与中间体实施例1Oa类似的方式转化361mg(最大723 μ mol)根据中间体实施例39b而制备的4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到222mg(63%)的题述化合物。

[0894] 实施例39b

[0895] 4-(6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯

[0896]

[0897] 使用2-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化330mg (723 μ mol)根据中间体实施例1Oc而制备的4- {6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后，得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[0898] 实施例40

[0899] N-乙基-4-{6_(2-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0900]

[0901] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化40mg(82ymol)根据中间体实施例39a而制备的4-{6-(2-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到37mg(83%)的题述化合物。

[0902] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.34(3Η), 2.51-2.64(2Η), 3.22(2Η), 3.48 (2Η)，3.72 (3Η)，6.06 (IH)，6.11 (IH)，6.15 (IH)，6.88 (IH)，6.95 (IH)，7.06-7.11 (2Η)，7.33-7.44-(3Η), 8.23(1Η), 8.28 (IH) ppm。

[0903] 实施例41

[0904] N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0905]

[0906] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化40mg(82ymol)根据中间体实施例39a而制备的4-{6-(2_甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到31.6mg(69%)的题述化合物。

[0907] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η), 2.32(3H), 2.51-2.63(2Η), 2.80 (IH)，3.48 (2Η), 3.72(3Η), 6.06(1Η), 6.11 (1Η), 6.13(1Η), 6.87(1Η), 6.95(1Η), 7.06-7.11 (2H)，7.33 (IH)，7.38 (IH)，7.39 (IH)，8.23 (IH)，8.32 (IH) ppm。

[0908] 实施例42

[0909] 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2Η_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺

[0910]

[0911] 使用3-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化55mg(120 μ mol)根据中间体实施例42a而制备的4-{6-溴_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生42.4mg(65%)的题述化合物。

[0912] 1H-NMR(CD3OD): δ =1.36 (2Η)，1.74 (2Η), 1.93 (IH)，2.44(3Η), 2.89 (3Η), 3.12 (2Η),3.40 (2Η), 3.81 (3Η)，3.94 (2Η)，6.14 (IH)，6.29 (IH)，6.73 (IH)，6.77 (IH), 7.01 (IH)，7.3-7 (IH)，7.41 (IH)，7.50 (IH)，8.16 (IH) ppm。

[0913] 实施例42a

[0914] 4-{6-溴-4-[(四氢_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}-N, 2_ 二甲基苯甲酰胺

[0915]

[0916] 以与中间体实施例10类似的方式转化416.5mg(937 μ mol)根据中间体实施例42b而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到327mg(69%)的题述化合物。

[0917] 实施例42b

[0918] 4-{6-溴-4-[(四氢_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸

[0919]

[0920] 以与实施例1Oa类似的方式转化1.5g(3.27mmol)根据中间体实施例42c而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到1.25g(82%)的题述化合物。

[0921] 实施例42c

[0922] 4-{6-溴-4-[(四氢_2!1-吡喃-4-基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯

[0923]

[0924] 使用[4_(甲氧基羰基)-3_甲基苯基]硼酸，以与中间体实施例11-1类似的方式转化3.0g(9.67mmol)根据中间体实施例12_1而制备的6-溴_N_(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-4-胺，从而在后处理和纯化之后，得到1.50g(30%)的题述化合物。

[0925] 实施例43

[0926] N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0927]

[0928] 使用3-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化IOOmg (212 μ mol)根据中间体实施例43a而制备的4-{6-溴_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生33.4mg(28%)的题述化合物。

[0929] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，1.40 (2Η)，1.78 (2Η)，1.97 (IH)，2.51 (3Η), 3.16 (2Η)，3.40 (2Η), 3.51 (2Η)，3.87 (3Η)，4.00 (2Η)，5.40 (IH)，5.78 (IH)，6.17 (IH)，6.32 (IH)，6.7-5 (IH), 6.81 (IH)，6.90 (IH)，7.30 (2Η)，7.50 (IH)，7.96 (IH) ppm。

[0930] 实施例43a

[0931] 4-{6-溴-4_[(四氢-2Η-吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_Ν_乙基-2-甲基苯甲酰胺

[0932]

[0933] 使用乙胺，以与中间体实施例10类似的方式转化416.5mg(937ymol)根据中间体实施例42b而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到393mg(80%)的题述化合物。

[0934] 实施例44

[0935] N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[0936]

[0937] 使用3-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例14类似的方式转化100mg(207 μ mol)根据中间体实施例13-1而制备的4-{6_溴-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到29.0mg (24%)的题述化合物。

[0938] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.62 (2Η), 0.91 (2Η), 1.40 (2Η)，1.77 (2Η), 1.95 (IH)，2.50 (3Η),2.91 (IH)，3.15 (2Η)，3.39 (2Η)，3.86 (3Η)，3.99 (2Η)，5.29 (IH)，5.94 (IH)，6.16 (IH)，6.3-1 (IH)，6.68-6.97 (3Η)，7.26 (2Η)，7.46 (IH)，7.92 (IH) ppm。

[0939] 实施例45

[0940] 4-{6-[4_(苄氧基)苯氧基]_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[0941]

[0942] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化31mg(55ymol)根据中间体实施例45a而制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到26.3mg(75%)的题述化合物。

[0943] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.42-2.57 (2Η)，2.49 (3Η)，2.92 (IH)，3.58 (2Η)，5.04 (2Η)，5.09 (IH)，5.92 (IH)，6.18 (IH)，6.38 (IH)，6.90-7.01 (4Η)，7.23-7.47 (8-Η), 7.85 (IH) ppm。

[0944] 实施例45a

[0945] 4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[0946]

[0947] 以与中间体实施例1Oa类似的方式转化252mg(最大438 μ mol)根据中间体实施例45b而制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到99mg(40%)的题述化合物。

[0948] 实施例45b

[0949] 4-{6-[4_(苄氧基)苯氧基]_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯

[0950]

[0951] 使用4-(节氧基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化200mg(438 μ mol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后，得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[0952] 实施例46

[0953] 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺

[0954]

[0955] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化31mg(55ymol)根据中间体实施例45a而制备的4-{6-[4-(苄氧基)苯氧基]_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到24.Smg(73%)的题述化合物。

[0956] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，2.42-2.58 (2Η)，2.50 (3Η)，3.51 (2Η)，3.58 (2Η)，5.04 (2Η)，5.10 (IH)，5.78 (IH)，6.18 (IH)，6.39 (IH)，6.90-7.00 (4Η)，7.24-7.46 (7Η)，7.48 (1-Η), 7.86 (IH) ppm。

[0957] 实施例47

[0958] 4- {6- [4-(节氧基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[0959]

[0960] 以与实施例10类似的方式转化31mg(55 μ mol)根据中间体实施例45a而制备的4- {6- [4-(苄氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} _2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到22.3mg(70%)的题述化合物。[0961 ] 1H-NMR (CDCl3): δ =2.42-2.58 (2Η)，2.50 (3Η)，3.03 (3Η)，3.58 (2Η)，5.04 (2Η)，5.10 (IH)，5.79 (IH)，6.18 (IH)，6.39 (IH)，6.90-7.00 (4Η)，7.25-7.46 (7Η)，7.49 (IH)，7.86 (1-H)ppm。

[0962] 实施例48

[0963] 4- {6- (4-羟基苯氧基)-4-[(3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1Η_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[0964]

[0965] 向17.2mg(30 μ mol)根据实施例47而制备的4-{6_[4_(节氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺于0.7mL乙醇中的溶液添加3.19mg钯炭(10%)，将混合物在氢气氛下于23°C剧烈搅拌2小时。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到8.2mg(54%)的题述化合物。

[0966] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =2.35 (3Η)，2.52-2.64 (2Η)，2.73 (3Η)，3.49 (2Η)，6.07 (IH)，6.11 (IH), 6.19 (IH)，6.70 (2Η)，6.84 (2Η)，7.36 (IH)，7.41 (IH)，7.44 (IH)，8.22 (IH)，8.24 (-1Η), 9.20 (IH) ppm。

[0967] 实施例49

[0968] N-乙基-4-{6_(4-羟基苯氧基)-4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0969]

[0970] 以与实施例48类似的方式转化19.5mg(33ymol)根据实施例46而制备的4- {6- [4-(苄氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到8.3mg(60%)的题述化合物。[0971 ] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =1.08 (3Η)，2.35 (3Η)，2.52-2.64 (2Η)，3.22 (2Η)，3.49 (2Η)，6.07 (IH)，6.11 (IH)，6.19 (IH)，6.70 (2Η)，6.84 (2Η)，7.36 (IH)，7.41 (IH)，7.42 (IH)，8.23 (-1H), 8.29(1Η), 9.20 (IH) ppm。

[0972] 实施例50

[0973] N-环丙基-4-{6_(4-羟基苯氧基)-4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[0974]

[0975] 以与实施例48类似的方式转化20.4mg(34ymol)根据实施例45而制备的4- {6- [4-(苄氧基)苯氧基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到11.2mg(61%)的题述化合物。

[0976] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，2.33 (3Η)，2.52-2.64 (2Η)，2.80 (IH)，3.49 (2Η)，6.07 (IH)，6.11 (IH)，6.17 (IH)，6.69 (2Η)，6.84 (2Η)，7.33-7.43 (3Η) ,8.22(1H), 8.33(1Η), 9.20 (IH) ppm。

[0977] 实施例51

[0978] 4，4’-{4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1，6-二基}双(N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺)

[0979]

[0980] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(37ymol)根据中间体实施例51a而制备的4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}-2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到10.9mg(48%)的题述化合物。[0981 ] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.50 (4Η), 0.66 (4Η) ,2.35 (3H) ,2.39 (3H)，2.59-2.71 (2H)
,2.81 (2Η)，3.61 (2Η)，6.05 (IH)，6.60 (IH)，6.96 (IH)，7.30 (IH)，7.43-7.56 (5Η), 8.21 (IH), 8.36(1Η), 8.37 (IH) ppm。

[0982] 实施例51a

[0983] 4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}-2-甲基苯甲酸

[0984]

[0985] 以与中间体实施例1la类似的方式转化187mg (340 μ mol)根据中间体实施例51b而制备的4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基} -2-甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到95mg (49%)的题述化合物。

[0986] 实施例51b

[0987] 4- {1- [4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}-2-甲基苯甲酸甲酯

[0988]

[0989] 使用[4_(甲氧基羰基)-3_甲基苯基]硼酸，以与实施例20类似的方式转化200mg(416 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4_{6_溴_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到192mg (84%)的题述化合物。

[0990] 实施例52

[0991] 4-{1-[4_(环丙基氨基甲酰基)-3_甲基苯基]-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺

[0992]

[0993] 以与实施例10类似的方式转化20mg (37 μ mol)根据中间体实施例51a而制备的4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-6-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到16.2mg(75%)的题述化合物。

[0994] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.52 (2Η)，0.67 (2Η)，2.36 (3Η)，2.40 (3Η)，2.60-2.70 (2Η)，2.73 (3Η)，2.83 (IH)，3.63 (2Η)，6.04 (IH)，6.62 (IH)，6.97 (IH)，7.34 (IH)，7.44-7.56 (5H)，8.09 (IH)，8.36 (IH)，8.37 (IH) ppm。

[0995] 实施例53

[0996] 4- {1- [4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺

[0997]

[0998] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化20mg(37ymol)根据中间体实施例51a而制备的4-{1-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-甲基苯基]_4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-基}-2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到11.5mg(52%)的题述化合物。

[0999] 1H-NMR(DMS0-d6D): δ =0.52 (2Η)，0.67 (2Η), 1.09 (3Η)，2.36 (3Η)，2.40 (3Η)，2.60-2.72 (2Η)，2.83 (IH)，3.22 (2Η)，3.63 (2Η)，6.05 (IH)，6.62 (IH)，6.97 (IH)，7.32 (IH)，7.44--7.56 (5Η)，8.16 (IH)，8.36 (IH)，8.37 (IH) ppm。

[1000] 实施例54

[1001] N-环丙基-4-{6_(2-羟基苯氧基)-4_[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺[1002]

[1003] 向26mg(50 μ mol)根据实施例41而制备的N-环丙基_4-{6_(2-甲氧基苯氧基)-4-[ (3, 3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酰胺于3.9mL 二氯甲烷中的溶液添加297 μ L的2Μ三溴化硼的二氯甲烷溶液，并且将混合物在23°C搅拌过夜。添加甲醇并且移除溶剂。残留物通过色谱而纯化，从而得到12.1mg(45%)的题述化合物。

[1004] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.48 (2Η)，0.65 (2Η)，2.32 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，2.79 (IH)，3.49 (2Η)，6.06-6.17 (3Η)，6.72 (IH)，6.83-6.98 (3Η)，7.30-7.43 (3Η)，8.22 (IH)，8.34 (IH), 9.35 (IH) ppm。

[1005] 实施例55

[1006] N-乙基-4-{6_(2-羟基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[1007]

[1008] 以与实施例54类似的方式转化31mg(60ymol)根据实施例40而制备的N-乙基-4-{6-(2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到19.2mg(60%)的题述化合物。

[1009] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η)，2.33 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，3.22 (2Η)，3.49 (2Η)，6.03-6.30 (3Η)，6.72 (IH)，6.84-7.01 (3Η)，7.33-7.45 (3Η)，8.28-8.38 (2Η)，9.37 (IH) ppm。

[1010] 实施例56

[1011] 4- {6- (2-羟基苯氧基)-4_[ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1012]

[1013] 以与实施例54类似的方式转化32mg(64 μ mol)根据实施例39而制备的4- {6- (2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到56.9mg(70%)的题述化合物。

[1014] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.34(3Η), 2.52-2.64(2Η), 2.72 (3Η), 3.49(2Η), 6.08 (IH)，6.10 (IH)，6.17 (IH)，6.72 (IH)，6.87-6.96 (3Η)，7.34 (IH)，7.39 (IH)，7.43 (IH)，8.19-8.25-(2Η), 9.36 (IH) ppm。

[1015] 实施例57

[1016] N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1017]

[1018] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化57mg(最大54 μ mol)根据实施例57a而制备的4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到16.1mg(50%)的题述化合物。

[1019] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91 (2Η)，2.41-2.62 (2Η)，2.50 (3Η)，2.92 (IH)，3.59 (IH)，3.95 (3Η)，5.23 (IH)，5.90 (IH)，6.21 (IH)，6.39 (IH)，6.71 (IH)，6.79-7.00 (2Η)，7.21-7.36 (3Η), 7.46 (IH)，7.89 (IH) ppm。

[1020] 实施例57a

[1021] 4-(6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4_ [(3，3，3_ 二氟丙基)氨基]_1H_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[1022]

[1023] 以与中间体实施例1Oa类似的方式转化56mg(最大54 μ mol)根据中间体实施例57b而制备的4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)_4_[(3，3, 3- 二氟丙基)氨基]-1Η_苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后，得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[1024] 实施例57b

[1025] 4-(6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)_4_[(3，3，3_ 二氟丙基)氨基]_1H_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯

[1026]

[1027] 使用3-氟-2-甲氧基苯酚，以与实施例4类似的方式转化50mg(110ymol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后，得到粗制产物形式的题述化合物，其不进一步纯化而使用。

[1028] 实施例59

[1029] N-环丙基-2-甲基-4- {6- [3_ (三氟甲氧基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1030]

[1031] 使用3_(三氟甲氧基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到16.8mg(33%)的题述化合物。

[1032] 1H-MMR(DMSO-Cie): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η), 2.34(3Η), 2.49-2.68(2Η), 2.79 (IH)，3.49 (2Η)，6.15 (IH)，6.28 (IH)，6.45 (IH)，6.90-7.04 (3Η)，7.37-7.49 (4Η)，8.31-8.36 (2H)ppm。

[1033] 实施例60

[1034] N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(吗啉-4-基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1035]

[1036] 使用4_(吗啉-4-基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到5.5mg (11%)的题述化合物。

[1037] 1H-匪R (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，2.33 (3Η)，2.49-2.6 (2Η)，2.79 (IH)，2.99 (4Η)，3.48 (2Η)，3.68 (4Η)，6.08 (IH)，6.14 (IH)，6.21 (IH)，6.89 (4Η)，7.33-7.44 (3H), 8.24(1Η), 8.34(IH)ppm。

[1038] 实施例61

[1039] N-环丙基-4-{6-[4_( 二氟甲氧基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1040]

[1041] 使用4-( 二氟甲氧基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.6mg(28%)的题述化合物。

[1042] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η), 2.34(3Η), 2.51-2.65(2Η), 2.80 (IH)，3.50 (2Η)，6.13 (IH)，6.20 (IH)，6.35 (IH)，7.00 (2Η)，7.09 (IH), 7.11 (2Η)，7.41 (2Η)，7.44 (-1H), 8.30(1Η), 8.32 (IH) ppm。

[1043] 实施例62

[1044] N-环丙基-4-{6-[3-( 二氟甲氧基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1046] 使用3-( 二氟甲氧基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到12.6mg(26%)的题述化合物。

[1047] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，2.35 (3Η)，2.49-2.646 (2Η)，2.80 (1Η)，3.50 (2Η)，6.15 (IH)，6.23 (IH)，6.41 (IH)，6.75-6.85 (3Η)，7.19 (IH)，7.32 (IH)，7.41 (2H)，7.45 (IH)，8.29-8.35 (2Η) ppm。

[1048] 实施例63

[1049] N-环丙基-4-{6-[(2-甲氧基苯基)氨基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺[

[1051] 使用2-甲氧基苯胺，以与实施例3类似的方式转化IOOmg(208 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到59mg(54%)的题述化合物。

[1052] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.50(2Η), 0.65 (2Η), 2.36(3Η), 2.53-2.69(2Η), 2.81 (IH)，3.47 (2Η)，3.78 (3Η)，5.86 (IH)，6.25 (IH)，6.54 (IH)，6.72-6.80 (2Η)，6.93 (IH)，7.12 (IH), 7.21 (IH)，7.41 (2Η)，7.45 (IH)，8.13 (IH)，8.34 (IH) ppm。

[1053] 实施例64

[1054] N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1055]

[1056] 使用3-(甲基磺酰基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到3.4mg(7%)的题述化合物。

[1057] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.48 (2Η)，0.65 (2Η)，2.35 (3Η)，2.52-2.65 (2Η)，2.80 (IH)，3.16 (3Η), 3.51 (2Η)，6.19 (IH)，6.28 (IH)，6.47 (IH)，7.30 (IH)，7.39-7.45 (3Η), 7.47(1H)，7.55-7.59 (2Η), 8.31 (IH)，8.35 (IH) ppm。

[1058] 实施例65

[1059] N-环丙基-4-{6-[(3-甲氧基_2_甲基苯基)氨基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1060]

[1061] 使用3-甲氧基-2-甲基苯胺，以与实施例3类似的方式转化IOOmg(208 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到28.6mg(24%)的题述化合物。

[1062] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η), 2.00(3Η), 2.34(3Η), 2.51-2.69 (2Η)，2.80 (IH)，3.45 (2Η)，3.72 (3Η)，5.85 (IH)，6.08 (IH)，6.27 (IH)，6.53 (IH)，6.79 (IH)，6.97 (-1Η)，7.23 (IH)，7.32-7.45 (3Η)，8.09 (IH)，8.34 (IH) ppm。

[1063] 实施例66

[1064] 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4-[(3，3，3_ 二氟丙基)氨基]_1H_苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺

[1065]

[1066] 使用2，3-二氟苯酹，以与实施例4类似的方式转化50mg(107 μ mol)根据中间体实施例66a而制备的4- {6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到18.5mg(32%)的题述化合物。

[1067] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.36 (3Η), 2.58(2Η), 3.22(2Η), 3.50 (2Η), 6.18 (1Η)，6.28 (IH)，6.43 (IH)，6.84 (IH)，7.04-7.18 (2Η)，7.41-7.48 (3Η)，8.30 (IH)，8.34 (IH)ppm。

[1068] 实施例66a

[1069] 4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基}-N-乙基_2_甲基苯甲酰胺

[1071] 使用乙胺，以与实施例10类似的方式转化610mg(1.38mmol)根据中间体实施例66b而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到623mg(96%)的题述化合物。

[1072] 实施例66b

[1073] 4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸

[1075] 以与中间体实施例1Oa类似的方式转化1.24mg(2.72mmol)根据中间体实施例1Oc而制备的4-{6_溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸甲酯，从而在分离之后得到1.17g(97%)的题述化合物。[1076] 实施例67

[1077] 4-(6-(2, 3- 二氟苯氧基)-4_[(3，3，3_ 二氟丙基)氨基]_1H_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1078]

[1079] 使用2，3_ 二氟苯酚，以与实施例4类似的方式转化50mg(110ymol)根据中间体实施例67a而制备的4-{6_溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν，2-二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.1mg(22%)的题述化合物。

[1080] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.36 (3Η), 2.58 (2Η), 2.73(3Η), 3.50 (2Η), 6.18(1Η), 6.28 (1Η)，6.44 (IH)，6.83 (IH)，7.04-7.17 (2Η)，7.39-7.50 (3Η)，8.23 (IH)，8.34 (IH) ppm。

[1081] 实施例67a

[1082] 4- {6-溴-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N, 2_ 二甲基苯甲酰胺

[1083]

[1084] 以与实施例10类似的方式转化550mg(l.24mmol)根据中间体实施例66b而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -2-甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到566mg (99%)的题述化合物。

[1085] 实施例68

[1086] 4-(6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1087]

[1088] 使用3-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化75mg(165 μ mol)根据中间体实施例67a而制备的4-{6_溴_4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν，2-二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到27.1mg(31%)的题述化合物。

[1089] 1H-MflUDMSO-(W): δ =2.36 (3Η)，2.58 (2Η)，2.73 (3Η)，3.50 (2Η)，3.67 (3Η)，6.13(IH)，6.18 (IH)，6.38 (IH)，6.49-6.55 (2Η)，6.61 (IH)，7.18 (IH)，7.40 (IH)，7.43-7.47 (2H), 8.21 (IH) ,8.31 (IH) ppm。

[1090] 实施例69

[1091] N-乙基-4-{6_(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[1092]

[1093] 使用3-甲氧基苯酚，以与实施例4类似的方式转化70mg(149 μ mol)根据中间体实施例66a而制备的4- {6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到40.4mg(50%)的题述化合物。

[1094] 1H-MflUDMSO-(W): δ =1.08 (3Η)，2.36 (3Η)，2.58 (2Η)，3.22 (2Η)，3.50 (2Η)，3.67(3Η)，6.13 (IH)，6.18 (IH)，6.37 (IH)，6.49-6.54 (2Η)，6.61 (IH)，7.18 (IH)，7.38-7.46 (3H), 8.27 (IH)，8.30 (IH) ppm。

[1095] 实施例70

[1096] N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[1097]

[1098] 使用3-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化75mg(156 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4- {6-溴-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑_1_基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到54.5mg(67%)的题述化合物。

[1099] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η), 0.65 (2Η), 2.34(3Η), 2.58 (2Η), 2.80(1Η), 3.50 (2Η)，3.67 (3Η)，6.13 (IH)，6.18 (IH)，6.35 (IH)，6.48-6.54 (2Η)，6.61 (IH)，7.18 (IH)，7.41 (-2Η)，7.44 (IH)，8.29 (IH), 8.31 (IH) ppm。

[1100] 实施例71

[1101] N-乙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1102]

[1103] 使用3-氟-2-甲氧基苯酚，以与实施例4类似的方式转化70mg(149ymol)根据中间体实施例66a而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到34.2mg(41%)的题述化合物。

[1104] 1H-MflUDMSO-(W): δ =1.08(3Η), 2.35 (3Η), 2.58(2Η), 3.22 (2Η), 3.50 (2Η), 3.80(3Η)，6.12 (IH)，6.20 (IH)，6.31 (IH)，6.76 (IH)，6.96-7.03 (2Η)，7.39 (IH)，7.41-7.46 (2H), 8.28(1Η), 8.29 (IH) ppm。

[1105] 实施例72

[1106] 4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1107]

[1108] 使用3-氟-2-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化75mg(165 μ mol)根据中间体实施例67a而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到27.3mg(30%)的题述化合物。

[1109] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.35(3Η), 2.58 (2Η), 2.73(3Η), 3.50 (2Η), 3.80 (3Η), 6.12 (1Η)，6.20 (IH)，6.32 (IH)，6.76 (IH)，6.98 (IH)，7.00 (IH)，7.39 (IH)，7.43-7.48 (2Η) ,8.21 (-1Η), 8.29 (IH) ppm。

[1110] 实施例73

[1111] 4-{6-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[1112]

[1113] 使用4-羟基-3-甲氧基苄腈，以与实施例4类似的方式转化40mg(83ymol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到2.8mg(6%)的题述化合物。

[1114] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.91(2H), 2.45-2.58 (2Η), 2.51 (3Η), 2.93(1Η), 3.58 (2Η)，3.94 (3Η)，5.48 (IH)，5.88 (IH)，6.20 (IH)，6.49 (IH)，6.84 (IH)，7.17 (IH), 7.20(1H)，7.30 (2Η)，7.48 (IH)，7.99 (IH) ppm。

[1115] 实施例74

[1116] N-环丙基-2-甲基-4- {6- [4-(甲基磺酰基)苯氧基]_4_ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1117]

[1118] 使用4-(甲基磺酰基)苯酷，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.3mg(8%)的题述化合物。

[1119] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η), 0.90 (2Η), 2.45-2.60 (2Η), 2.52 (3Η), 2.92 (IH)，3.04 (3Η)，3.59 (2Η)，5.39 (IH)，5.91 (IH)，6.20 (IH)，6.52 (IH)，7.08 (2Η)，7.25-7.34 (2Η)，7.49 (IH)，7.86 (2Η)，7.98 (IH) ppm。

[1120] 实施例75

[1121] N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(1，3_噁唑-2-基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1122]

[1123] 使用4-(1，3_噁唑-2-基)苯酚，以与实施例4类似的方式转化40mg (83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到18.6mg(38%)的题述化合物。

[1124] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.62 (2Η)，0.89 (2Η)，2.43-2.62 (2Η)，2.50 (3Η), 2.91 (IH)，3.59 (2Η)，5.33 (IH)，5.92 (IH)，6.23 (IH)，6.50 (IH)，7.02-7.36 (5Η)，7.46 (IH)，7.68 (IH)，7.94 (IH)，7.98(2H)ppm。

[1125] 实施例76

[1126] N-环丙基-4-{6_[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1127]

[1128] 使用4-氟-3-(三氟甲基)苯酚，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到9.5mg(19%)的题述化合物。

[1129] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63 (2Η)，0.91 (2Η)，2.46-2.58 (2Η)，2.51 (3Η)，2.93 (IH)，3.59 (2Η)，5.36 (IH)，5.90 (IH)，6.17 (IH)，6.42 (IH)，7.10-7.32 (5Η)，7.48 (IH)，7.95 (IH) ppm。

[1130] 实施例77

[1131] 4- {6- (3-氰基苯氧基)-4- [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺

[1132]

[1133] 使用3-羟基苄腈，以与实施例4类似的方式转化150mg(312ymOl)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到123mg(76%)的题述化合物。

[1134] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.49 (2Η)，0.66 (2Η)，2.35 (3Η)，2.58 (2Η)，2.80 (IH) ,3.50(2H)，6.16 (IH)，6.26 (IH)，6.45 (IH)，7.28 (IH)，7.39 (IH)，7.41-7.50 (5H), 8.31 (IH)，8.34 (-1H)ppm。

[1135] 实施例78

[1136] N-环丙基-2-甲基-4-{6-[4-(1H-1, 2，4-三唑-1-基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_ 三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1137]

[1138] 使用4-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4_{6_溴_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到11.0mg (22%)的题述化合物。

[1139] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.62 (2Η), 0.90 (2Η), 2.46-2.59 (2Η), 2.51 (3Η), 2.91 (IH)，3.6O (2Η)，5.30 (IH)，5.92 (IH)，6.22 (IH)，6.48 (IH)，7.11 (2Η)，7.28-7.34 (2Η)，7.47 (IH)，7.58 (2Η)，7.93 (IH)，8.08 (IH)，8.47 (IH) ppm。

[1140] 实施例79

[1141] N-环丙基-4-{6-[3_(环丙基氨基甲酰基)苯氧基]-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1142]

[1143] 使用N-环丙基-3-羟基苯甲酰胺，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6-溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.9mg(10%)的题述化合物。

[1144] 1H-NMR(CDCl3): δ =0.53-0.67(4Η), 0.79-0.94(4Η), 2.43-2.58 (2Η), 2.49 (3Η)，2• 80-2.96 (2Η)，3.57 (2Η)，5.27 (IH) ,6.01 (IH)，6.19 (2Η)，6.41 (IH)，7.11 (IH)，7.23-7.38 (-5Η), 7.45(1Η), 7.91 (IH) ppm。

[1145] 实施例82

[1146] N-环丙基-4-{6-[(2-羟基苯基)氨基]-4-[(3，3, 3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1147]

[1148] 以与实施例54类似的方式转化46mg(88ymol)根据实施例63而制备的N-环丙基-4- {6- [ (2-甲氧基苯基)氨基]-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到7.9mg(17%)的题述化合物。

[1149] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.50(2Η), 0.66 (2Η), 2.36(3Η), 2.53-2.71(2Η), 2.81 (IH)，3.47 (2Η)，5.84 (IH)，6.22 (IH)，6.51 (IH)，6.60-6.71 (2Η)，6.78 (IH)，6.98 (IH)，7.17 (IH)，7.40 (2Η)，7.45 (IH)，8.11 (IH)，8.34 (IH)，9.36 (IH) ppm。

[1150] 实施例83

[1151] N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1152]

[1153] 以与实施例54类似的方式转化28mg(52ymol)根据实施例33而制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.4mg(15%)的题述化合物。

[1154] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.49 (2Η)，0.565 (2Η)，2.34 (3Η)，2.49-2.65 (2Η)，2.80 (IH)，3.49 (2Η)，6.08 (IH)，6.15 (IH)，6.26 (IH)，6.65 (IH)，6.82-6.89 (2Η)，7.35-7.45 (3Η)，8.2-6(1Η), 8.32(1Η), 9.58 (IH) ppm。

[1155] 实施例84

[1156] 4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-4-[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1157]

[1158] 使用2，3-二氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化100mg(219ymol)根据中间体实施例42a而制备的4- {6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}_N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到20.5mg(18%)的题述化合物。

[1159] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.40 (2Η)，1.77 (2Η)，1.96 (IH)，2.51(3Η), 3.03 (3Η), 3.17 (2Η)，3.40 (2Η)，4.00 (2Η)，5.30 (IH)，5.81 (IH)，6.21 (IH)，6.39 (IH)，6.76 (IH)，6.85-7.01 (2Η)
，7.27-7.38 (2Η)，7.50 (IH)，7.93 (IH) ppm。

[1160] 实施例85

[1161] 4-{6-(2，3-二氟苯氧基)-4-[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N-乙基-2-甲基苯甲酰胺

[1162]

[1163] 使用2，3-二氟苯酚，以与实施例14类似的方式转化100π^(212μπιΟ1)根据中间体实施例43a而制备的4- {6-溴-4-[(四氢-2H-吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生21.9mg(19%)的题述化合物。

[1164] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，1.40 (2Η)，1.77 (2Η)，1.95 (IH)，2.51 (3Η), 3.17 (2Η),3.40 (2Η), 3.51 (2Η)，4.00 (2Η)，5.30 (IH)，5.77 (IH), 6.21 (IH)，6.39 (IH)，6.76 (IH)，6.8-6-7.01 (2Η)，7.27-7.36 (2Η)，7.50 (IH)，7.92 (IH) ppm。

[1165] 实施例86

[1166] 4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺

[1167]

[1168] 使用2-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例14类似的方式转化100mg(219 μ mol)根据中间体实施例42a而制备的4-{6-溴_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生33.6mg(28%)的题述化合物。

[1169] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.40 (2Η)，1.77 (2Η), 1.96 (IH)，2.50 (3Η), 3.03 (3Η), 3.17 (2Η),3.40 (2Η)，3.79 (3Η)，4.00 (2Η)，5.30 (IH)，5.83 (IH)，6.19 (IH)，6.23 (IH)，6.63 (IH)，6.7-4 (IH)，7.02 (IH)，7.23-7.31 (2Η)，7.48 (IH)，7.88 (IH) ppm。

[1170] 实施例87

[1171] N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1172]

[1173] 使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例14类似的方式转化100mg(212ymol)根据中间体实施例43a而制备的4-{6-溴_4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，产生44.1mg (37%)的题述化合物。

[1174] 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，1.40 (2Η)，1.77 (2Η)，1.96 (IH)，2.50 (3Η), 3.16 (2Η),3.40 (2Η), 3.51 (2Η)，3.80 (3Η)，4.00 (2Η)，5.30 (IH)，5.78 (IH)，6.21 (2Η)，6.63 (IH)，6.7-4 (IH)，7.02 (IH)，7.24-7.30 (2Η)，7.48 (IH)，7.89 (IH) ppm。

[1175] 实施例88

[1176] 4-{6-(2_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1177]

[1178] 使用2-氟-4-甲氧基苯酹，以与实施例4类似的方式转化IOOmg (220 μ mol)根据中间体实施例67a而制备的4-{6_溴_4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到68mg (57%)的题述化合物。

[1179] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.35(3Η), 2.51-2.66 (2Η), 2.73 (3Η), 3.50(2Η), 3.72 (3Η)，6.08 (IH)，6.13-6.22 (2Η)，6.72 (IH)，6.96 (IH)，7.11 (IH)，7.33-7.47 (3Η)，8.22 (IH)，8.25-(IH) ppm。

[1180] 实施例89

[1181] N-乙基-4- {6- (2-氟-4-甲氧基苯氧基)~4~ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1182]

[1183] 使用2-氟-4-甲氧基苯酚，以与实施例4类似的方式转化100mg(213ymol)根据中间体实施例66a而制备的4-{6_溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-乙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到65mg(55%)的题述化合物。

[1184] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.35 (3Η), 2.51-2.64(2Η), 3.22(2Η), 3.50 (2Η)，3.72 (3Η)，6.09 (IH)，6.17 (IH)，6.19 (IH)，6.72 (IH)，6.96 (IH), 7.11 (IH)，7.36 (IH)，7.40 (-1Η)，7.43 (IH)，8.25 (IH)，8.29 (IH) ppm。

[1185] 实施例90

[1186] N-环丙基-4- {6- (2-氟_4_羟基苯氧基)_4_ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1187]

[1188] 以与实施例54类似的方式转化30mg(55ymol)根据实施例29而制备的N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到8.7mg(28%)的题述化合物。

[1189] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.50(2Η), 0.65 (2Η), 2.33(3Η), 2.57 (2Η), 2.80(1Η), 3.49(2Η), 6.06(1Η), 6.11-6.17(2Η), 6.54(2Η), 6.66(1Η), 7.0O(IH), 7.31-7.43 (3Η), 8.22(1H), 8.34(IH)ppm。

[1190] 实施例91

[1191] N-环丙基-4- {6- (3-氣-2-羟基苯氧基)-4- [ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1193] 以与实施例54类似的方式转化30mg(55ymol)根据实施例57而制备的N-环丙基-4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到21.0mg(68%)的题述化合物。

[1194] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，2.33 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，2.80 (IH)，3.50 (2Η)，6.10 (IH)，6.15 (IH)，6.24 (IH)，6.65-6.74 (2Η) ,6.91 (IH)，7.33-7.44 (3Η)，8.26-(IH)，8.32(1Η), 9.58 (IH) ppm。

[1195] 实施例92

[1196] 4- {6- (3-氣_2_羟基苯氧基)~4~ [ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1197]

[1198] 以与实施例54类似的方式转化22mg(43 μ mol)根据实施例72而制备的4- {6- (3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3- 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到8.6mg (38%)的题述化合物。

[1199] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.35(3Η), 2.51-2.66 (2Η), 2.73 (3Η), 3.50(2Η), 6.11 (IH)，6.15 (IH)，6.26 (IH)，6.70 (2Η), 6.91 (IH)，7.34-7.47 (3Η)，8.22 (IH)，8.27 (IH), 9.61 (IH)ppm。

[1200] 实施例93

[1201] N-乙基-4- {6- (3-氣-2-羟基苯氧基)_4_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1202]

[1203] 以与实施例54类似的方式转化29mg(55 μ mol)根据实施例71而制备的N-乙基-4-{6-(3-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到11.5mg(39%)的题述化合物。

[1204] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.35 (3Η), 2.49-2.66 (2Η), 3.22(2Η), 3.50 (2Η)，6.1l(IH), 6.16(1Η)，6.25(IH)，6.66-6.75(2Η), 6.91 (IH), 7.34-7.45 (3Η), 8.26(1Η)，8.28-(IH)，9.60 (IH) ppm。

[1205] 实施例94

[1206] 4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1207]

[1208] 以与实施例54类似的方式转化21.4mg(43ymol)根据实施例68而制备的4- {6- (3-甲氧基苯氧基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到13.1mg(60%)的题述化合物。

[1209] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.36 (3Η), 2.49-2.67(2Η), 2.72 (3Η), 3.50(2Η), 6.13 (IH)，6.16 (IH)，6.32 (IH)，6.34-6.44 (3Η)，7.06 (IH)，7.35-7.48 (3Η), 8.21 (IH)，8.30 (IH)，9.41-(IH) ppm。

[1210] 实施例95

[1211] N-乙基-4- {6- (3-羟基苯氧基)-4- [ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[1212]

[1213] 以与实施例54类似的方式转化36mg(70ymol)根据实施例69而制备的N-乙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到20.0mg(54%)的题述化合物。

[1214] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.36 (3Η), 2.49-2.67 (2Η), 3.22(2Η), 3.50 (2Η)，6.13 (IH)，6.17 (IH)，6.31-6.44 (4Η)，7.06 (IH)，7.35-7.47 (3Η)，8.27 (IH)，8.30 (IH)，9.42-(IH) ppm。

[1215] 实施例96

[1216] N-环丙基-2-甲基-4-{6-[3-(五氟-入6-硫基)苯氧基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}苯甲酰胺

[1217]

[1218] 使用3-(五氟-λ 6-硫基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化40mg(83 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.1mg (8%)的题述化合物。

[1219] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.48 (2Η), 0.65 (2Η), 2.34(3Η), 2.49-2.64(2Η), 2.80 (IH)，3.49 (2Η)，6.17 (IH), 6.31 (IH)，6.49 (IH)，7.24 (IH)，7.39-7.48 (4Η)，7.50-7.57 (2Η)，8.33-(IH)，8.35 (IH) ppm。

[1220] 实施例97[1221 ] 4- {6- (2-氟-4-羟基苯氧基)~4~ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺[1222]

[1223] 以与实施例54类似的方式转化30mg(58 μ mol)根据实施例88而制备的4-{6-(2_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}_Ν，2- 二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到21.5mg(70%)的题述化合物。

[1224] 1H-MflUDMSO-(W): δ =2.35(3Η), 2.58 (2Η), 2.73(3Η), 3.49 (2Η), 6.07(1Η), 6.15(2Η)，6.55 (IH)，6.67 (IH)，7.00 (IH)，7.35 (IH)，7.40 (IH)，7.44 (IH)，8.24 (2Η)，9.73 (IH)ppm。

[1225] 实施例98

[1226] N-乙基-4- {6- (2-氟_4_羟基苯氧基)_4_ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1227]

[1228] 以与实施例54类似的方式转化30mg(58 μ mol)根据实施例89而制备的N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到20.3mg (66%)的题述化合物。

[1229] 1H-MflUDMSO-(W): δ =1.08(3Η), 2.34 (3Η), 2.51-2.62 (2Η), 3.22(2Η), 3.49 (2Η)，6.07 (IH)，6.12-6.17 (2Η)，6.54 (IH)，6.66 (IH)，7.00 (IH)，7.34 (IH)，7.39 (IH), 7.42(1H)，8.23 (IH)，8.30 (IH)，9.77 (IH) ppm。

[1230] 实施例99[1231 ] 4- {6- (3-氟-4-羟基苯氧基)~4~ [ (3，3，3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N，2- 二甲基苯甲酰胺

[1232]

[1233] 以与实施例54类似的方式转化30mg(58 μ mol)根据实施例35而制备的4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-Ν，2-二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到15.7mg(51%)的题述化合物。

[1234] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =2.36 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，2.73 (3Η)，3.49 (2Η)，6.08 (IH)，6.15 (IH)，6.28 (IH)，6.66 (IH)，6.81-6.91 (2Η)，7.36-7.47 (3Η)，8.22 (IH)，8.27 (IH)，9.57-(IH) ppm。

[1235] 实施例100

[1236] N-乙基_4_ {6- (3-氣_4_羟基苯氧基)_4_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1237]

[1238] 以与实施例54类似的方式转化30mg(58 μ mol)根据实施例34而制备的N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到18.0mg (59%)的题述化合物。

[1239] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.08 (3Η), 2.36 (3Η), 2.52-2.64(2Η), 3.22(2Η), 3.50 (2Η)，6.09 (IH)，6.16 (IH)，6.27 (IH)，6.66 (IH)，6.83-6.90 (2Η)，7.39 (IH)，7.42-7.45 (2Η)，8.26--8.32 (2Η), 9.56 (IH) ppm。

[1240] 实施例101

[1241] N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1242]

[1243] 将含有根据中间体实施例1Ola而制备的626mg(1.21mmol)4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸、252 μ L环丙胺、554mg N-[( 二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5_b]吡啶_3_基氧基)亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲基铵、178mg N，N-二甲基吡啶-4-胺和1.5mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物在23°C搅拌过夜。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以得到453mg(67%)的题述化合物。

[1244] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.50(2Η), 0.66 (2Η), 2.37(3Η), 2.55-2.71(2Η), 2.81 (IH)，3.58 (2Η)，3.90 (3Η)，6.29 (IH)，6.74 (IH)，7.08 (IH)，7.25 (IH)，7.43-7.64 (5Η), 8.35(1H), 8.54(IH)ppm。

[1245]实施例1Ola

[1246] 4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[1247]

[1248] 向660mg(l.25mmol)根据中间体实施例1Olb而制备的4_{6_(3_氟_4_甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯于25mL四氢呋喃和8mL甲醇中的溶液添加6.2mL的IM氢氧化锂水溶液，并且将混合物在23°C搅拌过夜。添加水，通过添加IM盐酸来酸化混合物，并且用二氯甲烷和甲醇萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到632mg (98%)的题述化合物。

[1249]实施例1Olb

[1250] 4-(6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯(A)和

[1251] 1-[4_ (甲氧基擬基)-3-甲基苯基]_4_[ (3, 3, 3_ 二氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(B)

[1253] 在高达14巴的一氧化碳压力下,将包含2.50g(5.48mmol)根据中间体实施例1Olc而制备的4-{6_溴-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酸甲酯、2.79g(3-氟-4-甲氧基苯基)硼酸、6.15mg 二乙酸钮I (II) >31.0mg 丁基二 -1-金刚烷基膦、643mg四甲基乙二胺和IOOmL甲苯的混合物在100°C反应。在过滤之后，通过色谱纯化残留物以得到550mg(19%)的题述化合物A和956mg(41%)的题述化合物B。

[1254]实施例1Olc

[1255] 4-{6-溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑_1_基} _2_甲基苯甲酸甲酯

[1256]

[1257] 在23 °C，将包含9.80g(31.8mmol)根据中间体实施例1Old而制备的6-溴-N- (3，3，3-三氟丙基)-1H-苯并咪唑-4-胺、18.5g[4_ (甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸、390mL 二氯甲烷、9.08g N-氧化吡啶、11.55乙酸铜(II)和10.3mL吡啶的混合物搅拌1.5天。添加9.08g N-氧化吡啶、8.6g[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]硼酸和10.3mL吡啶，并且再继续搅拌I天。添加水，并用二氯甲烷和甲醇萃取混合物。将有机层用水和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化粗制产物以产生4.97g(34%)的题述化合物。

[1258]实施例1Old

[1259] 6-溴-N-(3，3，3_三氟丙基)-1H-苯并咪唑_4_胺

[1260]

[1261] 在23°C下，向15.0g(70.74mmol)根据中间体实施例1Ole而制备的6_溴_1Η_苯并咪唑-4-胺于900mL 二氯甲烷中的溶液添加11.89g3，3，3-三氟丙醛和12.55mL乙酸。分三次添加总计44.98g的三乙酰氧基氢硼化钠，并且将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至3°C，添加2M氨水，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化粗制产物以产生14.2g(65%)的题述化合物。

[1262]实施例1Ole

[1263] 制备6-溴-1H-苯并咪唑-4-胺

[1264]

[1265] 在室温下，向5-溴苯-1,2，3-三胺(81.5g，403mmol)于浓HCl (2400mL)中的搅拌悬浮液添加甲酸(46mL, 1210mmol, 3eq)。在回流搅拌90min之后，向悬浮液添加水(500mL),并且使用氨水(33%水溶液)将pH调节至8。在用乙酸乙酯(3X 1000mL)萃取之后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且真空蒸发。将粗制产物与二乙醚(200mL)一起研磨，过滤并干燥，从而产生82.3g(96.3%)的题述化合物。

[1266] 实施例102

[1267] N-环丙基-4-{6-[(3-氟-4-甲氧基苯基)(羟基)甲基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺[1268]

[1269] 向50mg(90ymol)根据实施例101而制备的N_环丙基_4_{6_(3_氟_4_甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺于ImL四氢呋喃和0.1mL甲醇中的溶液添加6.82mg氢硼化钠。将混合物在23°C搅拌I小时，添加水并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以产生27.1mg(51%)的题述化合物。

[1270] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.51(2Η), 0.67 (2Η), 2.38(3Η), 2.48-2.62(2Η), 2.83 (IH)，3.49 (2Η)，3.73 (3Η)，5.63 (IH)，5.76 (IH)，5.87 (IH)，6.35 (IH)，6.85 (IH), 7.01 (IH)，7.07 (-1Η)，7.1l(IH)，7.41-7.49 (3Η)，8.27 (IH)，8.36 (IH) ppm。

[1271] 实施例103

[1272] N-环丙基-4-{6-[(lRS)-l_(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基]-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺(A)

[1273] 以及

[1274] N-环丙基-4-{6-[(lRS)-l_(3-氟-4-甲氧基苯基)-1_羟基乙基]_4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-(羟基甲基)苯甲酰胺(B)

[1275]

[1276] 在3 °C下，向20mg(36ymol)根据实施例101而制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺于1.0mL四氢呋喃中的溶液添加90 μ L的1.6Μ的甲基锂的二乙醚溶液。将混合物在:TC搅拌I小时，添加水并使用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱法纯化残留物以产生4.5mg(21%)的题述化合物A和3.5mg(16%)的题述化合物B。

[1277] A 的 1H-NMR(DMSO-Cie): δ =0.51 (2H), 0.67 (2H), 1.77 (3H), 2.38 (3H), 2.48-2.57 (2Η)，2.82 (IH)，3.48 (2Η)，3.74 (3Η)，5.60 (IH)，5.82 (IH)，6.32 (IH)，6.91 (IH)，6.99 (IH)，7.07-7.18 (2Η)，7.41-7.50 (3Η)，8.27 (IH)，8.37 (IH) ppm。[1278] B 的 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.53 (2Η)，0.68 (2Η), 1.78 (3Η)，2.48-2.57 (2Η), 2.82(1H)，3.48 (2Η)，3.74 (3Η)，4.66 (2Η)，5.36 (IH)，5.60 (IH)，5.83 (IH)，6.33 (IH)，6.95-7.02 (2H)，7.1l(IH)，7.15 (IH), 7.51 (IH)，7.57 (IH)，7.72 (IH)，8.28 (IH)，8.47 (IH) ppm。

[1279] 实施例104

[1280] N-环丙基-4-{6-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙烯基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1281]

[1282]将 128.8mg 甲基三苯基溴化鱗(methyltriphenylphosphonium bromide)于2mL四氢呋喃中的溶液冷却至-30°C，添加140.6yL正丁基锂(2.5M，于正己烷中)，并且将混合物在23°C搅拌0.5小时。添加50mg(90ymol)根据实施例101而制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺于ImL四氢呋喃中的溶液并持续搅拌过夜。添加盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到20.1mg(38%)的题述化合物。

[1283] 1H-MflUDMSO-(W): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，2.35 (3Η)，2.49-2.65 (2Η)，2.80 (IH)，3.51 (2Η)，3.80 (3Η)，5.37 (IH)，5.41 (IH)，6.01 (IH)，6.28 (IH)，6.64 (IH)，7.03-7.18 (3H)，7.40-7.48 (3Η)，8.32 (IH)，8.34 (IH) ppm。

[1284] 实施例105

[1285] N-环丙基-4-{6-[(IRS)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1286]

[1287] 向14.5mg(26 μ mol)根据实施例104而制备的N-环丙空-q-{6-[l-(3-氟_4_甲氧基苯基)乙烯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺于0.7mL乙醇中的溶液添加1.12mg钯炭(10%)，并将混合物在氢气氛下于23°C剧烈搅拌2天。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到7.lmg(46%)的题述化合物。[1288] 1H-MMR(DMSO-Cie): δ =0.51 (2Η), 0.67 (2Η)，1.52(3Η), 2.38 (3Η), 2.50-2.61 (2Η)，2.82 (IH)，3.50 (2Η)，3.73 (3Η)，4.10 (IH)，5.85 (IH)，6.25 (IH)，6.67 (IH)，6.97-7.02 (2H)，7.06 (IH)，7.42-7.47 (3Η)，8.25 (IH)，8.36 (IH) ppm。

[1289] 实施例106

[1290] N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苄基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1291]

[1292] 向50mg(90 μ mol)根据实施例101而制备的N-环丙基_4-{6-(3_氟_4_甲氧基苯甲酰基)-4- [ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -2-甲基苯甲酰胺于0.25mL二氯甲烷和0.5mL三氟乙酸中的溶液添加40.9mg氢硼化钠，并且将混合物在3°C搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠，并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层在硫酸钠上干燥。在过滤和除去溶剂之后，通过色谱纯化残留物以得到19.4mg(38%)的题述化合物。

[1293] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.51(2Η), 0.67 (2Η), 2.37(3Η), 2.49-2.65(2Η), 2.82 (IH)，3.50 (2Η)，3.73 (3Η)，3.85 (2Η)，5.87 (IH)，6.26 (IH)，6.65 (IH)，6.93-7.06 (3Η)，7.40-7.49-(3Η), 8.25(1Η), 8.35 (IH) ppm。

[1294] 实施例107

[1295] N-环丙基-4-{6-(5-氟-2-甲基苯氧基)_4_[ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1296]

[1297] 使用5-氟-2-甲基苯酹，以与实施例4类似的方式转化50mg(104 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到32.2mg(56%)的题述化合物。

[1298] 1H-NMR (DMS0_d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η) ,2.16 (3H), 2.34 (3Η)，2.49-2.66 (2Η)，2.79 (IH)，3.49 (2Η)，6.10 (IH)，6.22 (IH)，6.29 (IH)，6.60 (IH)，6.81 (IH)，7.25 (IH)，7.36-7.47 (3H)，8.30 (IH)，8.33 (IH) ppm。

[1299] 实施例108

[1300] N-环丙基-4- {6- (3-氟-4-羟基苯甲酰基)~4~ [ (3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1301]

[1302] 以与实施例54类似的方式转化25mg (45 μ mol)根据买施例101而制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到2.7mg(ll%)的题述化合物。

[1303] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.50 (2Η), 0.65 (2Η), 2.37(3Η), 2.56-2.70(2Η), 2.81 (IH)，3.58 (2Η)，6.24 (IH)，6.70 (IH)，6.92 (IH)，7.04 (IH)，7.42-7.55 (5Η)，8.35 (IH)，8.52 (IH)ppm。

[1304] 实施例109

[1305] N-环丙基-4- {6-[3- ( 二氣甲基)苯氧基]_4_[ (3, 3, 3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺

[1306]

[1307] 使用3-( 二氟甲基)苯酹，以与实施例4类似的方式转化50mg(104 μ mol)根据中间体实施例11-1而制备的4-{6_溴-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到34.7mg(58%)的题述化合物。

[1308] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.48 (2Η), 0.65 (2Η), 2.34(3Η), 2.51-2.64(2Η), 2.79 (IH)，3.49 (2Η)，6.16 (IH)，6.26 (IH)，6.42 (IH)，6.95 (IH)，7.10-7.24 (3Η)，7.39-7.47 (4Η), 8.31--8.35 (2Η) ppm ο

[1309] 实施例110

[1310] N-环丙基-4-{6-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺[1311]

[1312] 使用环丙胺，以与实施例10类似的方式转化13mg(26ymol)根据中间体实施例1lOa而制备的4-{6-(2_甲氧基苯甲酰基)_4_[ (3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸，从而在后处理和纯化之后，得到10.5mg(71%)的题述化合物。

[1313] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.50 (2Η), 0.66 (2Η), 2.34(3Η), 2.53-2.65(2Η), 2.81 (IH)，3.53 (2Η)，3.66 (3Η)，6.25 (IH)，6.78 (IH)，7.01 (IH)，7.08 (IH), 7.13 (IH)，7.25 (IH)，7.39-7.49 (4Η)，8.38 (IH)，8.53 (IH) ppm。

[1314]实施例1lOa

[1315] 4-{6-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸

[1316]

[1317] 以与中间体实施例1Oa类似的方式转化17mg(33ymol)根据中间体实施例1lOb而制备的4-{6-(2_甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯，从而在后处理和纯化之后，得到13.5mg(82%)的题述化合物。

[1318]实施例1Olb

[1319] 4-(6-(2-甲氧基苯甲酰基)-4-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]_1Η_苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酸甲酯

[1320][1321 ] 在微波辐射下，将包含IOOmg (237 μ mol)根据中间体实施例1Olb而制备的1-[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基]-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-羧酸(化合物B)、L 2mL四氢呋喃、10.7 μ L水、96.3 μ L2，2-二甲基丙酸酐、7.5mg三苯基膦和3.2mg 二乙酸钯(II)的混合物在130°C加热2小时。除去溶剂并通过色谱纯化残留物以得到17.4mg(14%)的题述化合物。

[1322] 实施例111

[1323] N-环丙基_4_{6_(3_羟基苯氧基)_4_[ (3，3，3_ 二氣丙基)氛基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺

[1324]

[1325] 以与实施例54类似的方式转化27mg(51 μ mol)根据实施例70而制备的N-环丙基-4-{6-(3-甲氧基苯氧基)-4-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.3mg(16%)的题述化合物。

[1326] 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.51(2Η), 0.67 (2Η), 2.37(3Η), 2.55-2.67(2Η), 2.82 (IH)，3.53 (2Η)，6.15 (IH)，6.19 (IH)，6.33-6.45 (4Η)，7.08 (IH)，7.40-7.48 (3Η)，8.32 (IH)，8.34-(IH)，9.45 (IH) ppm。

[1327] 实施例112

[1328] 4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基} -N, 2- 二甲基苯甲酰胺

[1329]

[1330] 以与实施例58类似的方式转化33.3mg(64ymol)根据实施例42而制备的4-{6-(3_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2-二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到10.3mg(30%)的题述化合物。

[1331] 1H-NMR(CD3OD): δ =1.37 (2Η)，1.75 (2Η)，1.94 (IH)，2.45 (3Η), 2.90 (3Η), 3.13 (2Η)，3.41 (2Η)，3.95 (2Η)，6.13 (IH)，6.27 (IH)，6.66 (IH)，6.74 (IH)，6.86 (IH)，7.07-7.22 (2Η)
，7.38 (IH)，7.41 (IH), 7.51 (IH)，8.15 (IH) ppm。[1332] 实施例113

[1333] N-乙基-4-{6_(3-氟-4-羟基苯氧基)-4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺A以及N-乙基-4-{6-[4-甲氧基_3_(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺B

[1334]

[1335] 以与实施例58类似的方式转化21.5mg(40μmol)根据实施例43而制备的N-乙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到5.9mg(27%)的题述化合物A和2.0mg(8%)的题述化合物B。

[1336] A 的 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27 (3Η)，1.39 (2Η)，1.81 (2Η), 1.99 (1H)，2.50 (3Η), 3.12(2Η)，3.40 (2Η)，3.50 (2Η)，3.97 (2Η)，5.98 (1H)，6.07-6.41 (3Η)，6.71 (1H)，6.78 (1H)，6.96(1H)，7.23-7.35 (3Η), 7.51 (1H)，8.38 (1H) ppm。

[1337] B 的 1H-NMR(CDCl3): δ =1.28(3H), 1.41 (2H), 1.81 (2H), 2.0O(1H), 2.37(3H), 2.51 (3H)，3.15 (2H)，3.42 (2H)，3.52 (2H)，3.88 (3H)，4.00 (2H)，5.79 (1H)，6.22 (2H)，6.77 (2Η)，6.87 (1H)，7.25-7.34 (3H), 7.51 (1H)，8.09 (1H) ppm。

[1338] 实施例114

[1339] N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺A以及N-环丙基-4-{6-[4-甲氧基-3-(甲硫基)苯氧基]-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺B [1340]

[1341] 以与实施例58类似的方式转化42.3mg(ymol)根据实施例44而制备的N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到3.0mg(21%)的题述化合物A和3.0mg(23%)的题述化合物B。

[1342] A 的 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63(2H), 0.91 (2H), 1.40(2H), 1.80(2H), 1.98(1H), 2.50 (3H)，2.93 (IH)，3.14 (2H)，3.40 (2H)，3.98 (2H)，5.87 (IH)，6.01 (IH)，6.19 (IH)，6.26 (IH)，6.72 (IH)，6.79 (IH)，6.95 (IH)，7.25-7.34 (3H)，7.48 (IH)，8.13 (IH) ppm。

[1343] B 的 1H-NMR(CDCl3): δ =0.64 (2H), 0.91 (2H), 1.40 (2H), 1.81 (2H), 2.0O(IH), 2.37 (3H), 2.51 (3H)，2.94 (IH), 3.15 (2Η)，3.41 (2Η)，3.88 (3Η)，4.00 (2Η)，5.94 (IH), 6.21 (2H)，6.77 (2Η)，6.87 (IH)，7.25-7.32 (3Η)，7.48 (IH)，8.12 (IH) ppm。

[1344] 实施例115

[1345] 4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢-2Η-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2-二甲基苯甲酰胺A以及

[1346] 4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2- 二甲基苯甲酰胺B

[1347]

[1348] 以与实施例58类似的方式转化25.6mg(49ymol)根据实施例86而制备的4-{6-(2_氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-N，2-二甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到3.0mg (10%)的题述化合物A和3.7mg (12%)的题述化合物B。

[1349] A 的 1H-NMR (DMS0-d6): δ =1.18 (2Η), 1.60 (2Η), 1.83 (IH), 2.34 (3Η), 2.72 (3Η), 3.09 (2Η)，3.22 (2Η)，3.82 (2Η)，6.07 (2Η)，6.55 (IH)，6.67 (IH)，7.00 (IH)，7.36 (IH)，7.41 (IH)，7.45 (IH)，8.27 (IH)，8.49 (IH)，9.78 (IH) ppm。

[1350] B 的 1H-NMR(CDCl3): δ =1.39 (2Η), 1.77 (2Η), 1.96 (IH)，2.43 (3Η), 2.49 (3Η), 3.02 (3Η)，3.15 (2Η)，3.40 (2Η)，3.81 (3Η)，3.99 (2Η)，5.86 (IH)，6.19 (IH)，6.22 (IH)，6.62 (IH)，6.79 (IH)，6.88 (IH)，7.23-7.31 (3Η)，7.48 (IH)，7.94 (IH) ppm。

[1351] 实施例116

[1352] N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-羟基苯氧基)-4-[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺A以及

[1353] N-环丙基-4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺B

[1354]

[1355] 以与实施例58类似的方式转化42.3mg(78 μ mol)根据实施例24而制备的N-环丙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到3.2mg(7%)的题述化合物A和7.0mg (16%)的题述化合物B。

[1356] A 的 1H-NMR (DMS0-d6): δ =0.49 (2Η)，0.65 (2Η)，1.18 (2Η)，1.59 (2Η)，1.83 (IH)，2.32 (3H)，2.80 (2H)，3.09 (2H)，3.22 (2H), 3.81 (2Η)，6.06 (2Η)，6.55 (IH)，6.67 (IH)，7.00 (IH)，7.32-7.46 (3Η)，8.37 (IH)，8.40 (IH)，9.77 (IH) ppm。

[1357] B 的 1H-NMR(CDCl3): δ =0.63(2H), 0.90(2H), 1.39(2H), 1.76(2H), 1.95(1H), 2.43 (3H)，2.48 (3H)，2.92 (IH)，3.15 (2H)，3.39 (2H)，3.81 (3H)，3.99 (2H)，5.97 (IH)，6.18 (IH)，6.23 (IH)，6.62 (IH)，6.79 (IH)，6.87 (IH)，7.22-7.34 (3H)，7.44 (IH)，7.87 (IH) ppm。

[1358] 实施例117

[1359] N-乙基-4-{6_(2-氟-4-羟基苯氧基)-4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺A以及

[1360] N-乙基-4-{6-[4-甲氧基-2-(甲硫基)苯氧基]_4_[(四氢_2H_吡喃_4_基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-甲基苯甲酰胺B

[1361]

[1362] 以与实施例58类似的方式转化36mg(68ymol)根据实施例87而制备的N-乙基-4-{6-(2-氟-4-甲氧基苯氧基)-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2_甲基苯甲酰胺，从而在后处理和纯化之后，得到4.9mg(13%)的题述化合物A和6.6mg(17%)的题述化合物B。

[1363] A 的 1H-NMR(CDCl3): δ =1.26(3H), 1.36(2H), 1.74(2H), 1.93(1Η), 2.47(3H), 3.12 (2H)，3.36 (2H)，3.50 (2H)，3.95 (2H)，5.41 (IH)，6.09 (IH)，6.19 (2H)，6.59 (IH), 6.70(1H)，6.93 (IH)，7.19-7-34 (3H)，7.46 (IH)，7.97 (IH) ppm。

[1364] B 的 1H-NMR(CDCl3): δ =1.27(3H), 1.39(2H), 1.77(2H), 1.96(1H), 2.43(3H), 2.49 (3H)，3.15 (2H)，3.39 (2H)，3.51 (2H), 3.81 (3H)，3.99 (2H)，5.80 (IH), 6.21 (2H)，6.62 (IH)，6.79 (IH)，6.88 (IH)，7.23-7.34 (3H)，7.48 (IH)，7.92 (IH) ppm。

[1365] 本发明化合物的药物组合物

[1366] 本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。可利用这些组合物通过向有此需要的患者给药来实现期望的药理学作用。就本发明而言，患者是需要治疗具体病症或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，以致于由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。化合物的药学有效量优选是对正在治疗的具体病症产生结果或者产生影响的量。可使用包括速释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药:口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

[1367] 对于口服给药，可将所述化合物配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可为胶囊剂，其可为普通的硬胶囊或软胶囊型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

[1368] 在另一实施方案中，可将本发明化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与如下物质组合压制成片剂:粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，用于辅助给药后片剂的分解和溶出的崩解剂例如土豆淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶，用于提高片剂制粒的流动性并且防止片剂材料与片剂模具和冲头的表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，染料，着色剂，以及用于改善片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的调味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂例如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其它物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

[1369] 可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文提及的那些。还可存在另外的赋形剂例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

[1370] 本发明的药物组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡、或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(I)天然树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂。

[1371] 可通过将所述活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

[1372] 可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。此类制剂还可包含缓和剂和防腐剂例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯以及调味剂和着色剂。

[1373] 还可将本发明的化合物以所述化合物的注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述注射剂量优选在含有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可为无菌液体或液体的混合物，所述液体例如水，盐水，葡萄糖水溶液和相关的糖溶液，醇例如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮例如2，2- 二甲基-1，1- 二氧戊环-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，所述稀释剂添加或不添加有药学可接受的表面活性剂例如肥皂或去污剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其他药学辅剂。

[1374] 可用于本发明的肠胃外制剂中的示例性的油是那些源于石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蘧酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蘧酸异丙酯。适合的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，且适合的去污剂包括阳离子去污剂例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎗和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂例如烷基-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及其混合物。

[1375] 本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5重量％-约25重量％的所述活性成分。还可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，此类组合物可包含亲水-亲脂平衡(HLB)优选为约12-约17的非离子表面活性剂。此类制剂中表面活性剂的量优选为约5重量％-约15重量％。所述表面活性剂可为具有以上HLB的单一成分，或者为两种或多种具有期望的HLB的成分的混合物。

[1376] 用于肠胃外制剂的示例性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类例如脱水山糖梨醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

[1377] 所述药物组合物可为注射用无菌水性混悬剂的形式。可根据已知的方法使用如下物质配制此类混悬剂:适合的分散剂或润湿剂和助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可为天然磷脂例如卵磷脂、氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡`醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

[1378] 无菌注射制剂还可为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液剂或混悬剂。可使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，将无菌不挥发油常规性用作溶剂或悬浮介质。就此而言，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，可将脂肪酸例如油酸用于注射剂的制备中。

[1379] 还可将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此可在直肠中熔化而释放所述药物的适合的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物。此类物质是例如可可脂和聚乙二醇。

[1380] 本发明的方法中使用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可用于提供可控量的本发明化合物的连续或非连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的(参见例如1991年6月11日公告的第5，023，252号美国专利，其援引加入本文)。可将此类贴剂构造成用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

[1381] 用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

[1382] 可能需要或必须通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运输至身体的特定解剖学位置的一种此类植入式递送系统记载于1991年4月30日公告的第5，011，472号美国专利。

[1383] 本发明的组合物必须或视需要还可包含通常被称作载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可使用将此类组合物制备成适合的剂型的常规操作。

[1384] 此类成分和操作包括记载于如下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文:Powell, M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations^PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technologyl998, 52(5), 238-311;Strickley, R.G^Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates(1999)-Part-1"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technologyl999, 53(6),324-349;以及 Nema，S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products^PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technologyl997, 51(4)，166-171。

[1385] 适当时可用于将所述组合物配制成用于预期的给药途径的常用药物成分包括:

[1386] 酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

[1387] 碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine));

[1388] 吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭);

[1389] 气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2, F2ClC-CClF2和CClF3)；

[1390] 驱空气剂(air displacement agent)(实例包括但不限于氮气和気气)；

[1391] 抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

[1392] 抗菌防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

[1393] 抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；[1394] 粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

[1395] 缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠以及柠檬酸钠二水合物)；

[1396] 载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

[1397] 螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸);

[1398]着色剂(实例包括但不限于FD&C Red N0.3、FD&C Red N0.20、FD&C Yellow N0.6、FD&C Blue N0.2、D&C Green N0.5、D&C Orange N0.5、D&C Red N0.8、焦糖以及氧化铁红)；

[1399] 澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

[1400] 乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷月旨、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

[1401] 成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

[1402] 香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

[1403] 湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

[1404] 研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

[1405] 油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油);

[1406] 软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏以及玫瑰水软膏)；

[1407] 渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于一元或多元醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

[1408] 增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

[1409] 溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

[1410] 硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

[1411] 栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物));

[1412] 表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

[1413] 助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

[1414] 甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

[1415] 片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

[1416] 片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；[1417] 片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

[1418] 片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

[1419] 片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

[1420] 片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烧酮、藻酸钠、淀粉轻乙酸钠和淀粉)；

[1421] 片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

[1422] 片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

[1423] 片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛);

[1424] 片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

[1425] 增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

[1426] 张度剂(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

[1427] 增粘剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

[1428] 润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸腊醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、卵磷脂、山梨糖醇单`油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

[1429] 本发明的药物组合物可举例如下:

[1430] 无菌静脉内溶液剂:可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，可视需要调节pH。用无菌5%葡萄糖将所述溶液稀释至l_2mg/mL用于给药，并且在约60min内以静脉内输注给药。

[1431] 用于静脉内给药的冻干粉:可用⑴IOO-1OOOmg的冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii) 300-3000mg葡聚糖40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%葡萄糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%葡萄糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL,并且静脉内推注或在15-60分钟内静脉内输注给药。

[1432] 肌内注射混悬剂:可制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射:

[1433] 50mg/mL期望的水不溶性的本发明化合物

[1434] 5mg/mL羧甲基纤维素钠

[1435] 4mg/mL 吐温 80

[1436] 9mg/mL 氯化钠

[1437] 9mg/mL 苯甲醇

[1438] 硬胶囊剂:通过各自用IOOmg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

[1439] 软胶囊剂:制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并且通过容积式泵注入熔化的明胶中以形成包含IOOmg所述活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。[1440] 片剂:通过常规操作制备大量片剂，使得剂量单位包含IOOmg活性成分、0.2mg胶体二氧化娃、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、Ilmg淀粉和98.8mg乳糖。可采用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善外观和稳定性或延迟吸收。

[1441] 速释片剂/胶囊剂:这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

[1442] 组合疗法

[1443] 可将本发明的化合物作为唯一药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及此类组合。例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

[1444] 其他药剂可为:131I_chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766 (RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、蓓萨罗丁、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡钼、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺钼、克拉屈滨、氯屈磷酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukindiftitox)、德尼单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟脲苷、阿霉素、阿霉素+雌素酮、依库丽单抗、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、依泊亭α、依泊亭β、依钼、艾日布林(eribulin)、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美司坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥单抗、谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组胺瑞林、羟基脲、1-125籽、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素Y、伊匹单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛钼、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽、米替福新、米钼(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达钼、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲B丫唳(nitracrine)、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利钼、P53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103籽、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊亭β (甲氧基PEG-依泊亭β)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素a _2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、叶吩姆钠、普拉曲沙、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、丙亚胺、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗咪酯肽、咯咪珀咯、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐糖、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉莫斯特+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替哌、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤、塔西单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲洛磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威罗菲尼、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、氟氯唑、钇-90玻璃微珠、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。

[1445] 优选的其他药剂可为afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α -干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌呤醇、注射用别嘌呤醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、依西美坦片、5_氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、抑氨肽酶(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡钼、比卡鲁胺、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺钼、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戍酸雌二醇、地尼白介素2 (denileukindiftitox)、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、氟康唑、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀(epoetinalfa)、阿法依伯汀(epogen)、依他钼、左旋咪唑、雌二醇(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、Y-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗、甲磺酸伊马替尼`(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂(gliadel)、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、托泊替康(hycamtin)、氢化可的松、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α 2干扰素、α-2Α干扰素、α-2Β干扰素、a-nl干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、Y-1a干扰素、白介素-2、干扰素a (intron A)、吉非替尼片(iressa)、伊立替康、格拉司琼、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid理论值ium salt)、左甲状腺素钠(Ievothroid)、左甲状腺素钠(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片(menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达钼、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11 (neumega)、非格司亭(neupogen)、尼鲁米特、他莫昔芬、NSC-631570、0CT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、头孢沙定(orapred)、奥沙利钼、紫杉醇、泼尼松磷酸钠(pediapred)、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌(picibanil)、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、叶吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、马雌激素、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、重组人干扰素β Ia注射液(rebif)、铼-186羟乙膦酸盐、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱(salagen)、奥曲肽、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、泼尼松龙、磷乙天冬氨酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶89、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、多西他赛注射液(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、昂丹司琼、ABI_007、acolbifene、干扰素 y -1b (actimmune) >affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006)、Avastin、CC1-779、CDC-501、塞来昔布、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSUM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钦-166D0TMP、伊班膦酸、Y干扰素、PEG化干扰素a-2b (intron-PEG)、伊沙匹隆(ixabepilone)、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpet hemocyanin)、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、法尼醇蛋白转移酶抑制剂(1nafarnib)、米泼昔芬、米诺膦酸(minodronate)、MS-209、MTP-PE 脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、oblimersen、onco_TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙钼、西奥骨化醇、T-138067、盐酸厄洛替尼片(tarceva)、taxoprexin、α -1胸腺素、噻唑呋林、替批法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID_107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。

[1446] 可加入所述组合物中的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)中的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺钼、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃博霉素、埃博霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、·丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫西芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

[1447] 适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第 9 版)，Molinoff 等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

[1448] 适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂例如埃博霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。[1449] 还可将本发明的化合物与蛋白质治疗剂组合给药。适用于治疗癌症或其他血管生成病症并且适于和本发明的组合物一起使用的此类蛋白质治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或Y干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白质疫苗、Colostrinin、抗-FAP抗体、YH-16、吉姆单抗、英夫利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素2、利妥昔单抗、α I胸腺素、贝伐珠单抗、美卡舍明、美卡舍明林菲培(mecaserminrinfabate)、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CPl+ZD-2767-P、ABT_828、ErbB2-特异免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1 疫苗、MC-1C11、CT-322、rhCCIO、r (m) CRP、M0RAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2 疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhHl.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗(volociximab)、PR0-1762、来沙木单抗(Iexatumumab)、SGN-40、帕妥珠单抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-1L_2 融合蛋白、PRX-321、CNT0-328、MDX_214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗(Iabetuzumab)、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔单抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ES0-1疫苗、EGF 疫苗、CYT-004-MeIQbGlO> WTl 妝、奥戈伏单抗(oregovomab)、ofatumumab、扎鲁木单抗(zalutumumab)、贝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地诺单抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古单抗(efungumab)或1311-chTNT-l/B。用作蛋白质治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-⑶3、阿昔单抗、依决洛单抗、达珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、西妥昔单抗、贝伐珠单抗、依法珠单抗(efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英夫利昔单抗。

[1450] 本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如Avastin、Rituxan、Erbitux>Herceptin)和重组蛋白质组合。

[1451] 本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合,例如与Avastin、Axitinib、DAST>recentin>sorafenib或sunitinib)组合。也可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂、抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。`[1452] 一般而言，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用:

[1453] (I)与单独给药任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

[1454] (2)允许给药更少量的所给药的化疗药剂，

[1455] (3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受并且具有的有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的少，

[1456] (4)允许治疗范围更广的哺乳动物特别是人的不同癌症类型，

[1457] (5)提供受治疗患者中更高的应答率，

[1458] (6)与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

[1459] (7)提供更长的肿瘤进展时间，和/或

[1460] (8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性。[1461] 使细胞对放射敏感的方法

[1462] 在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射治疗之前用本发明的化合物治疗细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何治疗时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一个方面中，用至少一种本发明的化合物治疗细胞。

[1463] 因此，本发明还提供杀灭细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法一起施用于细胞。

[1464] 本发明还提供使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在治疗所述细胞前用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一个方面中，用一种或多种本发明的化合物治疗所述细胞后，用至少一种化合物、至少一种方法或它们的组合治疗所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀灭所述细胞。

[1465] 在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂治疗细胞将所述细胞杀灭。即，用一种或多种本发明的化合物治疗细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂治疗所述细胞以杀灭所述细胞。用于本发明中的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺钼)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和致突变剂。

[1466] 在另一实施方案中，通过用至少一种方法治疗细胞以引起或诱导DNA损伤将所述细胞杀灭。此类方法包括但不限于:激活细胞信号转导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号转导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可抑制细胞中的DNA修复途径，由此阻止DNA损伤的修复并且导致细胞中DNA损伤的异常积累。

[1467] 在本发明的一个方面，在进行辐射或进行引起细胞中DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的又一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

[1468] 在另一方面，细胞在体外。在另一实施方案中，细胞在体内。

[1469] 如上文所述，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1并且因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

[1470] 因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物，其用于治疗或预防如上文所述的疾病。

[1471] 因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐特别是药学可接受的盐、或者它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。

[1472] 因此，本发明的另一具体方面是如上文所述的通式(I)的化合物用于制备治疗或预防疾病的药物组合物的用途。

[1473] 前两段中所提及的疾病是由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病、或者伴有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

[1474] 在本发明的语境中，特别是如本文所使用的在“不适当的免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的语境中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

[1475] 优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

[1476] 治疗过度增殖性病症的方法

[1477] 本发明涉及使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。可利用化合物来抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物、其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌`、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。所述病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

[1478] 乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

[1479] 呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

[1480] 脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

[1481] 男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

[1482] 消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

[1483] 泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

[1484] 眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。[1485] 肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

[1486] 皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

[1487] 头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于爱滋病相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

[1488] 肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

[1489] 白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

[1490] 这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。

[1491] 本文件通篇提及的术语“治疗”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善诸如癌的疾病或病症的情况等的个体管理或护理。

[1492] 治疗激酶病症的方法

[1493] 本发明还提供用于治疗与异常的丝裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝大、心脏扩大症、糖尿病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化病、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

[1494] 有效量的本发明化合物可用于治疗此类病症，包括上文背景技术部分提及的那些疾病(例如癌症)。而且，可用本发明的化合物治疗此类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症的关系无关。

[1495] 短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。此类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、添加等。

[1496] 本发明还提供抑制激酶活性特别是丝裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)以及其非对映异构体形式。可在细胞中(例如体外)或在哺乳动物个体特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

[1497] 治疗血管生成病症的方法

[1498] 本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

[1499] 血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello 等人，New Engl.J.Med.1994, 331, 1480 ；Peer 等人，Lab.1nvest.1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD ;参见 Lopez 等人 Invest.0pththalmol.Vis.Vis.1996，37，855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。另外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了离开途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可使用本发明的化合物来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起此类细胞的细胞死亡或凋亡。

[1500] 剂量和给药

[1501] 基于已知用来评价用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述病症的治疗的标准药理学试验，并且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行比较，可容易地确定用于治疗每一种期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中所给药的活性成分的量可根据如下考量而发生很大变化:所使用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及被治疗病症的性质和程度。

[1502] 待给药的活性成分的总量一般为约0.0Olmg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案会是每日一至三次的给药至每四周一次的给药。另外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选可以为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.l-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需要的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

[1503] 当然每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化:临床诊断医生所确定的病症的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。因此,本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和给药数量可由本领域技术人员利用常规的治疗试验来确定。

[1504] 优选地，所述方法所针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

[1505] 本发明的化合物尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤的肿瘤生长和转移。

[1506] 具体的药理学性质或药物性质的测定方法是本领域技术人员公知的。

[1507] 本文描述的实施例测定实验用于举例说明本发明并且本发明不限于所提供的实施例。

[1508] 生物测定:增殖测定

[1509]以 5000 个细胞 / 孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR) ,3000 个细胞 / 孔(NC1-H460、HeLa-MaTu, HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的浓度将培养的肿瘤细胞(MCF7，激素依赖性人乳腺癌细胞，ATCC HTB22 ；NC1-H460,人非小细胞肺癌细胞，ATCC HTB-177 ；DU145,激素依赖性人前列腺癌细胞，ATCC HTB-81 ；HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞，EPO-GmbH，Berlin ;HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人宫颈癌细胞，EPO-GmbH, Berlin ;HeLa人宫颈肿瘤细胞，ATCCCCL-2 ；B16F10小鼠黑素瘤细胞，ATCC CRL-6475)接种至96-孔板内的添加有10%胎牛血清的200yL它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色(参见下文)，同时用加入了各种浓度(O μ M以及0.01-30 μ M ;溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5%)的受试物质的新鲜培养基(200 μ I)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖:通过加入20 μ I/测量点的11%戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100 μ I/测量点的0.1%结晶紫溶液(ρΗ3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100 μ I/测量点的10%乙酸溶液溶解染料。在595nm 波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(=0%)和未处理(Oym)细胞的消光(=100%)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC5tl值。

[1510] Mps-1激酶测定

[1511] 人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。试验化合物对激酶活性的抑制。

[1512] 使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen, Karslruhe, Germany, cat.no PV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列PWDTODADITEILG (C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH, Berlin))用作激酶反应的底物。

[1513] 对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nL移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，加入 Mps-1 在测定缓冲液[0.1mM 原钒酸钠、IOmM MgCl2,2mM DTT、25mM Hepes ρΗ7.7、0.05%BSA、0.001%PluronicF-127]中的溶液2 μ 1，并且将混合物于22°C温育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3 μ I的16.7三磷酸腺苷(ΑΤΡ，16.7 μ Μ=>的5 μ I试验体积的最终浓度为10 μ Μ)和肽底物(1.67μΜ=>的5μ I试验体积的最终浓度为I μ Μ)的分析缓冲液的溶液，并将所得`混合物在22°C孵育60分钟的反应时间来开始激酶反应。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约InM(在5μ I测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入 3μ I 的 HTRF 检测试剂溶液(IOOmM Hepes ρΗ7.4、0.l%BSA、40mM EDTA、140nM 链霉亲和素-XLent [#61GSTXLB, Fa.Cis Biointernational, Marcoule, France]、1.5nM 抗-憐酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD01S0, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jiigesheim, Germany])终止反应。

[1514] 将所得混合物于22°C温育Ih以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr) -铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读板仪(PerkinElmerLAS, Rodgau-Jiigesheim, Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的突光发射。将“空白校正的归一化比率”(ViewluX的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应=0%抑制，具有所有其他测定组分而不含酶=100%抑制)。在相同的微量滴定板上以20 μ M-1nM范围内的10个不同的浓度(20μΜ、6.7μΜ、2.2μΜ、0.74μΜ、0.25 μ Μ、82ηΜ、27ηΜ、9.2ηΜ、3.InM 和 InM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)试验受试化合物，每一个浓度平行两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC5tl值。

[1515] 令人惊讶地发现，作为芳基-X-或杂芳基-X-基团的R3可以正面地影响通式(I)的化合物的抑制活性。因此，上文的其中R3表示芳基-X-或杂芳基-X-基团》选自0、5、S(=0)、S(=0)2、NR、CR’ R” )的通式(I)的化合物是优选的。

[1516]表

[1517]

[1519] 纺锤体组装检验点测定

[1520] 纺锤体组装检验点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检验点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检验点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitotic breakthrough)的能力的标记。

[1521] 以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCCCCL_2)接种至384-孔微量滴定板内的添加有1%(ν/ν)谷氨酰胺、1%(ν/ν)青霉素、1%(ν/ν)链霉素和10%(v/v)肽牛血清的20 μ I Dulbeco培养基中(w/o酹红、w/o丙酮酸钠、wl000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37°C培养过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1 μ g/ml的10 μ I/孔的诺考达唑。培养24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(O μ Μ,以及0.005 μ Μ-10 μ M ;溶剂DMSO的终浓度为0.5%(ν/ν))。在受试化合物的存在下将细胞于37°C培养4h。之后，于4°C将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4%(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.l%(v/v)Triton XtmIOO中透化20min，并且在室温下在PBS中的0.5%(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20 μ I/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白Η3克隆3Η10，FITC ；Upstate, Cat#16-222; 1:200稀释)，在室温下培养2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20 μ I/孔H0ECHST33342染料溶液(5 μ g/ml)并且在暗处于室温下将细胞培养12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4°C保存直到用于分析。用Perkin Elmer OPERA™High-Content Analysis读板仪获得图像。用来自Molecular devices的图像分析软件MetaXpress™采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量H0ECHST33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。H0ECHST33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定了有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少了诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC5tl值。

[1522] 使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。

[1523] 因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

[1524] 在大鼠肝细胞中研究体外代谢稳定性(包括肝体内血液清除率(CL)的计算)[1525] 通过2步灌注法分离来自Han Wistar大鼠的肝细胞。在灌注之后，小心地从大鼠移除肝脏:打开肝包膜并且将肝细胞轻轻地振入具有冰冷WME的Petri培养皿中。将所得细胞悬浮液通过无菌gaze过滤到50mL离心管(falcon tube)中，并在室温下以50Xg离心3分钟。将细胞小球再悬浮于30ml WME中，并以100X g通过PercoIf梯度离心2分钟。将肝细胞用Williams培养基E(WME)再次洗涤，并且再悬浮在含5%FCS的培养基中。通过锥虫蓝排除来测定细胞活性。

[1526] 对于代谢稳定性测试，将肝细胞在含5%FCS的WME中分散至玻璃小瓶，密度为1.0X IO6个活细胞/ml。添加受试化合物至I μ M的最终浓度。在培养期间，将肝细胞悬浮液连续振动，并在2、8、16、30、45和90分钟下采集等分部分，向其立即添加等体积的冷甲醇。将样品在_20°C冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并且用具有LCMS/MS检测的Agilentl200HPLC-系统来分析上清液。

[1527] 从浓度-时间曲线测定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除。连同其它参数，肝血流、体内和体外肝细胞的量。计算肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用下列参数值:肝血流-4.2L/h/kg大鼠；肝比重_32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1 X IO8个细胞/g肝，体外肝细胞-0.5 X 106/ml。

[1528] 令人惊讶地发现，基团R4b和R4e中至少一个与氢原子不同的基团正面地影响通式(I)化合物的代谢稳定性。因此，R4b和/或R4。选自卤素'-Cl-OHJ1-C6-烷基-X1-C6-烷氧基 _、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R6a (R6b) N-C1-C6-烷基-、HO-C1-C6-烧基-、NC-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-。优选地，R4b和/或R4ci选自卤素_、_CN、-OH、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-;更优选地，R4b和/或R4ti选自卤素_、C1-C6-烷基-;更优选地，R4b和/或R4ti选自卤素_、C1-C3-烷基-。

[1529] 令人惊讶地发现，作为1，I, 1-三氟乙基的R5可以正面地影响通式(I)的化合物的代谢稳定性。因此，其中R5为1，1，1-三氟乙基的式⑴的化合物是优选的。

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