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青霉素结合蛋白抑制剂

阅读：92发布：2020-05-13

专利汇可以提供青霉素结合蛋白抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了某些含 硼 化合物、组合物、制品及其作为细菌青霉素结合蛋白的转肽酶功能调节剂和作为 抗菌剂 的用途。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制青霉素结合蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物在细菌感染的 治疗 中是有用的。，下面是青霉素结合蛋白抑制剂专利的具体信息内容。

1.式(VIa)或(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：
其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代
24 25 22 23 22
的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR 、-SR 、-NR R 、-NR C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52、R53、R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
32 33 52 53 82 83
R 和R ，或者R 和R ，或者R 和R ，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷
基；
R34、R54和R84独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
35 55
R 和R 独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝
61 60 61
O)NHR 、-R OC(＝O)N(R )2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R74为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR84、-NR82R83、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR84；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝
54 50 51 52 53 54 54
O)OR 、-S(CR R )vC(＝O)NR R 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-
50 51 52 53 50 51 50 51
(CR R )vC(＝O)NR R 、-(CR R )v杂环烷基或-(CR R )v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)
34 30 31 32 33 30 31 32 34 30 31 32 34
wOR 、-O(CR R )wNR R 、-O(CR R )wNR C(＝O)R 、-O(CR R )wNR C(＝O)OR 、-O
(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝
36 32 36 32 33 30 31 32 36 32 33 30 31 34
NR )NR C(＝NR )NR R 、-O(CR R )wN(R )C(＝NR )NR R 、-O(CR R )wS(＝O)0,1,2R 、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂
32 33 32 30 31 32 33 32 30 31 32 30 31 34 32
环烷基、-NR R 、-NR (CR R )wNR R 、-NR (CR R )wOH、-NR (CR R )wOR 、-NR C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)
34 30 31 36 32 33 30 31 32 36 32 33 30 31 36
R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR R )vN(R )C(＝NR )NR R 、-(CR R )vC(＝NR )NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)
32 33 32 30 31 32 30 31 34 36 32 33 36
wNR R 、-C(＝O)NR (CR R )wOH、-C(＝O)NR (CR R )wOR 、-C(＝NR )NR R 、-C(＝NR )NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L3为-C(＝O)-或-S(＝O)2-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中L3为-C(＝O)-。
8
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R为氢或任选取代的烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R8为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-NR82R83或-C(＝O)OR84。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述杂芳基为噻唑、吡啶或嘧啶。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为任选取代的杂环烷基。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为-NR82R83。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R82和R83与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。
14.根据权利要求12或13所述的化合物，其中R74为：
其中
90
R 为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
t为1-4。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R74为：
16.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R74为：
17.式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：
其中：
8 10 10 8
G为-NR-、-C(R )2-或-C(R )2NR-；
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R10独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
22 23
R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
30 31 50 51
R 和R ，或者R 和R ，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52和R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34和R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC
50 51 54 50 51 52 53 50 51 54
(＝O)OH、-(CR R )vC(＝O)OR 、-(CR R )vC(＝O)NR R 、-(CR R )vOC(＝O)R 、-
(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个W1和W2独立地为-C(＝O)-或-C(R91)2-；
1 2 X
X和X独立地为-OH、-OR或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)
32 33 32 36 34 32 30 31 32 36 34 32 30 31 36
NR R 、-N(R )C(＝NR )R 、-NR (CR R )wN(R )C(＝NR )R 、-NR (CR R )vC(＝NR )NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32
30 31 32 30 31 32 30 31 32 32 30 31
(CR R )v杂芳基、-NR (CR R )v杂环烷基、-NR (CR R )wNR -杂芳基、-NR (CR R )wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)
32 36 32 33 30 31 32 33 30 31 32 33 30 31
NR C(＝NR )NR R 、-(CR R )v杂芳基-NR R 、-(CR R )v杂环烷基-NR R 、-(CR R )v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)
32 34 34 35 30 31 32 33 30 31
NR C(＝O)R 、-S(＝O)1,2R 、-SR 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wNR R 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si
34 32 33 34+ - 30 31 32 33 34+ - 32 30 31 32 33 34+ - 32 34+
(R )3、-NR R R Q 、-(CR R )vNR R R Q 、-NR (CR R )wNR R R Q 、-NR R
(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
u1为1-3；
u2为1-3；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
8 8
18.根据权利要求17所述的化合物，其中G为-NR-或-CH2NR-。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中G为-NR8-。
20.根据权利要求17或18所述的化合物，其中G为-CH2NR8-。
21.根据权利要求17所述的化合物，其中G为-CH2-。
9
22.根据权利要求17-21中任一项所述的化合物，其中R为氢或任选取代的烷基。
23.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物，其中R9为任选取代的烷基。
24.根据权利要求17-23中任一项所述的化合物，其中R9为甲基。
25.根据权利要求17-22中任一项所述的化合物，其中R9为氢。
26.根据权利要求17-25所述的化合物，其中所述式(VIIa)或(VIIb)化合物是式(VIIa-
1)或(VIIb-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：
27.根据权利要求26所述的化合物，其中u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为2；且每个W2为-C(＝O)-。
1 91 2
28.根据权利要求26所述的化合物，其中u1为2；每个W为-C(R )2-；u2为1；且W为-C(＝O)-。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为2；并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。
1 91 1
30.根据权利要求26所述的化合物，其中u1为2；一个W 为-C(R )2-且一个W 为-C(＝O)-；u2为2；并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。
31.根据权利要求17-30中任一项所述的化合物，其中R90为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、-S(＝O)2R24或-C(＝O)R24。
90
32.根据权利要求17-31中任一项所述的化合物，其中R 为任选取代的烷基。
33.根据权利要求17-31中任一项所述的化合物，其中R90为-H、-OH、
34.根据权利要求17-33中任一项所述的化合物，其中每个R91独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。
35.根据权利要求17-34中任一项所述的化合物，其中每个R91为氢。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中A1为
37.根据权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中A1为Y。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。
39.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
40.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、2,5-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡咯、4,5-二氢噁唑、4,5-二氢异噁唑、4,5-二氢噻唑、4,5-二氢异噻唑、4,5-二氢-1H-吡唑、4,5-二氢-1H-咪唑、2,5-二氢-1H-吡咯、哌啶、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢吡喃、四氢呋喃、1,4-氧硫杂环己烷、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,3-噁嗪烷、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、1,3-噻嗪烷、5,6-二氢-4H-1,
3-噻嗪、1,4,5,6-四氢哒嗪、1,2,3,6-四氢吡嗪、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢哒嗪、氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、
1,3-硫氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、3,4,
5,6-四氢-2H-氮杂 4,5,6,7-四氢-1H-1,3-二氮杂 4,5,6,7-四氢-1,3-氧氮杂 4,
5,6,7-四氢-1,3-硫氮杂 2,3,4,7-四氢-1H-1,3-二氮杂 或2,3,4,7-四氢-1,3-氧氮
杂
41.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
42.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、四唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、噻二唑、噁二唑、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶或噁唑并-吡啶。
43.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为苯、吡啶、噻唑、三唑、四唑、噁二唑或噻二唑。
44.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中环A为噻唑。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、任选取代的烷基、氟代、氯代、-OH、-OR54、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54或-(CR50R51)v杂环烷基。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的烷基、-(CR50R51)vC(＝O)OH或-(CR50R51)v杂环烷基。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc为氢。
48.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb和Rc中的至少一个为卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代
54 50 51 52 53 50 51 50 51 54 50 51
的杂芳基、-OH、-OR 、-O(CR R )wNR R 、-O(CR R )wOH、-O(CR R )wOR 、-O(CR R )vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S
50 51 52 50 56 50 51 56 52 53 50 51 50 51
(CR R )vNR CR (＝NR )、-S(CR R )vC(＝NR )NR R 、-S(CR R )wOH、-S(CR R )
wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC
54 50 51 52 53 50 51 54 50 51 55 50 51
(＝O)OR 、-(CR R )vC(＝O)NR R 、-(CR R )vOC(＝O)R 、-(CR R )vSR 、-(CR R )vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中Ra、Rb或Rc中的至少一个为任选取代的烷基、氟代、氯代、-OH、-OR54、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54或-(CR50R51)v杂环烷基。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物，其中R50和R51独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个R50形成烯基；R52和R53独立地为氢或任选取代的烷基；或者R52和R53与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R54为任选取代的烷基；R55为氢或任选取代的烷基；R56为氢或任选取代的烷基；每个v独立地为1或2；且每个w独立地为2或3。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中当存在时，X1为-OH且X2为-OH。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中Rd为烷基或氢。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中n为0、1或2且m为0、1或2。
54.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为0且m为2。
55.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为2且m为0。
56.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为0或1且m为0或1。
57.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为1且m为0。
58.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为0且m为1。
59.根据权利要求1-53中任一项所述的化合物，其中n为0且m为0。
60.根据权利要求1-59中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为氢、-OH、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。
1 2
61.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中每个R 和R 独立地为氢、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。
62.根据权利要求1-60中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为氢或任选地被卤素、-OH或-NH2取代的烷基。
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中每个R1和R2为氢。
64.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中Z为氢。
65.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中Z为R61；且R61为任选取代的烷基。
66.根据权利要求1-63中任一项所述的化合物，其中Z为-R60OC(＝O)R61或-R60OC(＝O)OR61；R60为-CH2-或-CH(CH3)-；且R61为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为卤素、任选取代的杂芳基、-NR32R33、-OH、-OR34、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vNR32R33、-SR35、-NR32(CR31R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33或-NR32(CR30R31)v杂芳基；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基。
32 33
68.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为卤素、-NR R 、-OH、-OR34、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。
69.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为卤素、-NR32R33、-OH、-OR34或-NR32(CR30R31)wNR32R33。
32 33
70.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为卤素、-NR R 、-OH、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。
71.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为–OH或-OR34。
72.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y独立地为-NR32R33。
73.根据权利要求1-66中任一项所述的化合物，其中每个Y为-OH。
74.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中R30和R31独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个R30形成烯基；R32和R33独立地为氢或任选取代的烷基；或者R32和R33与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R34为任选取代的烷基；R35为氢或任选取代的烷基；R36为氢或任选取代的烷基；每个v独立地为1或2；且每个w独立地为2或3。
75.根据权利要求1-74中任一项所述的化合物，其中p为0-2。
76.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中p为1。
77.根据权利要求1-75中任一项所述的化合物，其中p为2。
78.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-
氧化物、二聚体或三聚体。
79.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异
构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体。
80.一种化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立
体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体。
81.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体，和药学上可接受的赋形剂。
82.一种治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体，或根据权利要求81所述的药物组合物。
83.一种在具有细菌感染的人中抑制细菌青霉素结合蛋白的方法，其包括使所述细菌青霉素结合蛋白与有效量的根据权利要求1-80中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体或根据权利要求81所述的药物组合物接触。

说明书全文

青霉素结合蛋白抑制剂

相关申请的交叉引用

[0001] 本申请要求2017年5月26日提交的系列号为62/511,613的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的声明
[0002] 本发明是基于美国国立卫生研究院(NIH)的SBIR基金5R43AI094827以及由CARB-X Pass Through Entity下预备与响应部长助理卫生与公共事务办公室(HHS/ASPR)授予的Federal Award 6IDSEP16030-01-02，子基金4500002377，在美国政府的支持下进行的。美国政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

[0003] 抗生素是在临床上用于治疗细菌相关感染性疾病的最有效的药物。它们是非常有价值的治疗选项，但是由于抗药性基因的进化和传播，目前正在失去功效，从而导致多药耐药性细菌生物体。在不同类别的抗生素中，针对青霉素结合蛋白的β-内酰胺类(例如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类)是使用最广泛的抗生素类别，因为它们具有很强的杀菌作用和很低的相关毒性。
[0004] 青霉素结合蛋白(PBP)是参与肽聚糖—在细菌细胞壁中发现的主要结构聚合物—合成的必需细菌酶家族。β-内酰胺抗生素与PBP以高亲和力结合，并抑制其转肽酶功能，从而导致肽聚糖细胞壁合成的破坏和活跃分裂细菌的快速细胞裂解。由于PBP没有密切的哺乳动物同系物，并且β-内酰胺类的安全性和有效性得到了很好的评价，因此PBP代表了理想的抗菌药靶标。

发明内容

[0005] 本文描述了抑制青霉素结合蛋白(β-内酰胺抗生素所针对的细菌酶类别)的活性并在体外确实提供显著抗菌活性的化合物。
[0006] 本文还提供了式(Va)或(Vb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(＝O)2R44c、-S(＝O)2NR42cR43c、-(CR40cR41c)vC(＝O)OH、-(CR40cR41c)vC(＝O)OR44c、-(CR40cR41c)vC(＝O)NR42cR43c或-C(＝O)R44c；或者
R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
25
R 为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳
基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R40c、R41c、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-
22 24 22 23 22 24 24
NR C(＝O)R 、-C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR ；或者
R30和R31，R40c和R41c，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30、两个R40c或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，两个R40c和两个R41c，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R42c、R43c、R52或R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，R42c和R43c，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
34 44c 54
R 、R 或R 独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任
选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
36 56 24 22 23
R 和R 独立地为氢、-OH、-OR 、-CN、-NO2、-NR R 或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
d 24 22 23 20 21 24
R为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2NR R 、-(CR R )vC(＝O)OH、-C(＝O)R 、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
1 2 X
X和X独立地为-OH、-OR或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝
32 33 34 30 31 32 33 32 33 34
O)0,1,2NR R 、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)(CR R )vNR R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-
32 34 32 30 31 32 33 32 32 33 32 32
NR C(＝O)OR 、-N(R )C(＝O)(CR R )vNR R 、-NR C(＝O)NR R 、-NR C(＝O)NR
(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)
32 33 32 30 31 32 36 32 33 32 30 31 32 32 33 32
NR R 、-NR (CR R )wN(R )C(＝NR )NR R 、-NR (CR R )wNR C(＝O)NR R 、-NR
(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)
32 34 34 35 30 31 32 33 30 31
NR C(＝O)R 、-S(＝O)1,2R 、-SR 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wNR R 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si
34 32 33 34+ - 30 31 32 33 34+ - 32 30 31 32 33 34+ - 32 34+
(R )3、-NR R R Q 、-(CR R )vNR R R Q 、-NR (CR R )wNR R R Q 、-NR R
(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5；
条件是所述化合物不是3-(2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e]
[1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸/3-(2-(2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸。
[0007] 本文还提供了式(VIa)或(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
2 1 2
L为-(CRR)m-；
L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
25
R 为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳
基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝
24 22 23 22 24 24
O)R 、-C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR ；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
32 33 52 53 82 83
R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，或者R82和R83，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R54和R84独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
61
两个R 与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R74为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR84、-NR82R83、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR84；
a b c
R、R和R独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-
50 51 55 50 51 52 56 50 51 52 53 50 51 56 52 53
(CR R )vSR 、-(CR R )vNR C(＝NR )、-(CR R )vNR R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32
30 31 32 34 32 34 32 30 31 32 30 31 34
(CR R )wNR C(＝O)OR 、-NR S(＝O)0,1,2R 、-NR (CR R )vCO2H、-NR (CR R )vCO2R 、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-
30 31 34 30 31 32 33 30 31 30 31 34 30 31
(CR R )vOC(＝O)R 、-(CR R )vOC(＝O)NR R 、-(CR R )vO(CR R )wOR 、-(CR R )vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂
30 31 34 32 33 32 30 31
芳基、-(CR R )v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR (CR R )wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝
30 31 32 36 34 30 31 36 32 33
O)0,1,2(CR R )wN(R )C(＝NR )R 、-S(＝O)0,1,2(CR R )vC(＝NR )NR R 、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0008] 本文还提供了式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
G为-NR8-、-C(R10)2-或-C(R10)2NR8-；
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)
34 32 33 32 34 34
R 、-C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R10独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
22 23
R 和R 独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、
任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52和R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34和R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
60
每个R 独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)
52 53 52 53 52 50 51 52 53 52 50 51 52 50 51
NR R 、-NR R 、-NR (CR R )wNR R 、-NR (CR R )vC(＝O)OH、-NR (CR R )vC(＝O)
OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝
54 50 51 52 53 54 54
O)OR 、-S(CR R )vC(＝O)NR R 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个W1和W2独立地为-C(＝O)-或-C(R91)2-；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O
30 31 32 32 33 30 31 34 30 31
(CR R )wNR S(＝O)0,1,2NR R 、-O(CR R )wS(＝O)0,1,2R 、-O(CR R )wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC
34 32 30 31 32 33 30 31
(＝O)OR 、-OC(＝O)NR (CR R )wNR R 、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR R )v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32
30 31 32 30 31 32 30 31 32 32 30 31
(CR R )v杂芳基、-NR (CR R )v杂环烷基、-NR (CR R )wNR -杂芳基、-NR (CR R )
wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32
30 31 34 30 31 32 33 30 31 32 30 31 32 33
(CR R )wOR 、-(CR R )vC(＝O)NR R 、-(CR R )vC(＝O)NR (CR R )wNR R 、-
(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-
30 31 32 30 31 32 33 30 31 32 36 30 31 32 36
(CR R )vNR (CR R )wNR R 、-(CR R )vN(R )CH(＝NR )、-(CR R )vN(R )C(＝NR )
R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
u1为1-3；
u2为1-3；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0009] 本文还公开了包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0010] 本文还公开了治疗受试者中的细菌感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体，或包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0011] 本文还公开了在具有细菌感染的人中抑制细菌青霉素结合蛋白的方法，其包括使所述细菌青霉素结合蛋白与有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体或包含本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
[0012] 本文还公开了在具有细菌感染的人中抑制细菌青霉素结合蛋白的方法，其包括使所述细菌青霉素结合蛋白与有效量的式(Ia)或式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体接触：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M为
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)
34 32 33 32 34 34
R 、-C(＝O)NR R 、-NR S(＝O)2R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(＝O)2R44c、-S(＝O)2NR42cR43c、-(CR40cR41c)vC(＝O)OH、-(CR40cR41c)vC(＝O)OR44c、-(CR40cR41c)vC(＝O)NR42cR43c或-C(＝O)R44c；或者
R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
24
R 为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或
任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
30 31 40c 41c 50 51
每个R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷
基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者R30和R31，R40c和R41c，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30、两个R40c或两个R50一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R30和两个R31，两个R40c和两个R41c，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R42c、R43c、R52或R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，R42c和R43c，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R44c或R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
61
每个R 独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取
代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂
54 50 51 52 53 50 51
环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR 、-O(CR R )wNR R 、-O(CR R )wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-
50 51 52 53 50 51 50 51
(CR R )vC(＝O)NR R 、-(CR R )v杂环烷基或-(CR R )v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
X
R为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选
32 33 32 33 32
取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR R 、-杂环烷基-NR R 、-杂芳基-N(R )C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-
32 30 31 32 33 32 32 33 32 32 33 32
NR (CR R )vC(＝O)NR R 、-N(R )-杂芳基-NR R 、-N(R )-杂环烷基-NR R 、-NR
(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO
30 31 30 31 30 31 32 33 30 31 32 30 31 30 31 32
(CR R )wOH、-(CR R )vO(CR R )wNR R 、-(CR R )vNR (CR R )wOH、-(CR R )vNR
(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)
32 33 32 30 31 32 30 31 34 36 32 33 36
wNR R 、-C(＝O)NR (CR R )wOH、-C(＝O)NR (CR R )wOR 、-C(＝NR )NR R 、-C(＝NR )NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2
30 31 32 36 32 33 30 31 36 32 36 32 33
(CR R )wN(R )C(＝NR )NR R 、-S(＝O)0,1,2(CR R )vC(＝NR )NR C(＝NR )NR R 、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
援引并入
[0013] 本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。

具体实施方式

[0014] 在临床使用β-内酰胺抗生素的数十年中，细菌已经进化出抗性机制，这些机制损害了β-内酰胺的效用，包括产生了易于转移的能够有效地水解β-内酰胺环的广谱β-内酰胺酶。这些酶，现在共计有超过1300种变体，已遍布整个肠杆菌科。这种细菌抗性机制的迅速传播严重限制了β-内酰胺的治疗选择。
[0015] 抑制PBP的转肽酶功能并且不会被β-内酰胺酶降解的新型非β-内酰胺化合物将代表抗性细菌感染治疗的重大进展，基本上可以绕过超过70年的细菌进化来保护青霉素结合蛋白在细胞壁生物合成中的功能。本发明涉及某些基于硼的化合物(硼酸和环状硼酸酯)，它们是PBP抑制剂和抗菌化合物。该化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗细菌感染，特别是抗生素抗性细菌感染。一些实施方案包括化合物、组合物、药物组合物、其用途和制备。定义
[0016] 在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对各个实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员将会理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实施。在另外的情况下，没有详细地显示或描述公知的结构，以避免不必要地使实施方案的描述变得不清楚。除非上下文另有要求，贯穿本说明书和其后的权利要求书，用语“包含”及其变化形式，例如“含有”和“包括”，被解释为开放式的、包含性的意思，即，“包括但不限于”。另外，本文所提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释所要求保护的发明的范围或含义。
[0017] 贯穿本说明书提到的“一个实施方案”或“实施方案”意思是关于该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书各处的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”的出现不必全部是指相同的实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任何合适的方式组合。而且，如在本说明书和所附的权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指明。还应指出，术语“或”通常以其包括“和/或”的意思使用，除非上下文另外清楚地指明。
[0018] 术语“抗生素”是指降低微生物的活力或抑制微生物的生长和增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指世代时间(即，细菌细胞分裂或群体加倍所需的时间)增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使世代时间增加至少约10倍或更多(例如，至少约100倍或甚至无限，如全部细胞死亡)的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步拟包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。就本发明而言适用的抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
[0019] 术语“β-内酰胺抗生素”是指包含β-内酰胺官能性的具有抗生性质的化合物。就本发明而言可用的β-内酰胺抗生素的非限制实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类。
[0020] 术语“β-内酰胺酶”是指能够使β-内酰胺抗生素失活的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺抗生素的β-内酰胺环水解的酶。在此特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是，例如，丝氨酸β-内酰胺酶或金属-β-内酰胺酶。
[0021] “氨基”是指-NH2取代基。
[0022] “氧代”是指＝O取代基。
[0023] “肟”是指＝N-OH取代基。
[0024] “硫代”是指＝S取代基。
[0025] “烷基”是指完全饱和的直链或支链烃链。烷基可具有1-30个碳原子。包含最多30个碳原子的烷基被称为C1-C30烷基，同样，例如，包含最多12个碳原子的烷基为C1-C12烷基。包含最多6个碳的烷基是C1-C6烷基。烷基包括但不限于C1-C30烷基、C1-C20烷基、C1-C15烷基、C1-C10烷基、C1-C8烷基、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C8烷基、C3-C8烷基、C4-C8烷基和C5-C12烷基。在一些实施方案中，该烷基是C1-C6烷基。代表性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、2-乙基丙基等。代表性的直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基等。在某些实施方案中，烷基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤素、氰基、e e e e e
硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR、-SR 、-OC(O)-R、-N(R)2、-C(O)R 、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)-NReRf、-N(Re)C(O)Rf、-N(Re)S(O)tRf(其中t为
1或2)、-S(O)tORe(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)、芳基(任选地如下所述被取代)、杂芳基(任选地如下所述被取代)、环烷基(任选地如下所述被取代)和杂环烷基(任选地如下所述被取代)；其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，烷基被任选取代的芳基取代，以形成任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，烷基被任选取代的杂芳基取代，以形成任选取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，烷基被任选取代的环烷基取代，以形成任选取代的环烷基烷基。在一些实施方案中，烷基被任选取代的杂环烷基取代，以形成任选取代的杂环烷基烷基。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
[0026] “烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。在某些实施方案中，烯基包含2-12个(C2-C12烯基)碳原子，或2-8个碳原子(C2-C8烯基)，或2-6个碳原子(C2-C6烯基)，或2-4个碳原子(C2-C4烯基)。烯基可通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。烯基可通过双键与分子的其余部分连接，例如，＝CH2、＝CH(CH2)3CH3。在某些实施方案中，烯基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORe、-SRe、-OC(O)-Re、-N(Re)2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)-NReRf、-N(Re)C(O)Rf、-N(Re)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORe(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
[0027] “炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-12个(C2-C12烯基)碳原子，或2-8个碳原子(C2-C8炔基)，或2-6个碳原子(C2-C6炔基)，或2-4个碳原子(C2-C4炔基)。炔基可通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。在某些实施方案中，炔基任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORe、-SRe、-OC(O)-Re、-Ne e e e e f e f e f e(R)2、-C(O)R 、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR 、-OC(O)-NRR 、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORe(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每f
个R 独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
[0028] “亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接到一个基团上、仅由碳和氢组成、不包含不饱和部分并且具有例如1-12个碳原子的直链或支链二价烃链(C1-C12亚烷基)，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与所述基团连接。亚烷基链与分子的其余部分和基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链中的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(C1-C8亚烷基)，或1-5个碳原子(C1-C5亚烷基)，或1-4个碳原子(C1-C4亚烷基)，或1-3个碳原子(C1-C3亚烷基)，或1-2个碳原子(C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(C1亚烷基)或两个碳原子(C2亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基链任选地被一个或多个以下取代基取代：卤代、氰e e e e基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-OR、-SR、-OC(O)-R、-N(R)2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)N(Re)2、-N(Re)C(O)ORf、-OC(O)-NReRf、-N(Re)C(O)Rf、-N(Re)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORe(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tN(Re)2(其中t为1或
2)、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷f
基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个R 独立地为烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
[0029] “烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基如本文所定义。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷氧基可以任选地如以上针对烷基所述被取代。
[0030] “芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而得到的芳族单环烃或芳族多环烃环系。芳基可包括具有6-18个碳原子的环，其中在环系中的至少一个环为芳族的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。在一些实施方案中，该芳基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该芳基通过芳环原子键合)。在一些实施方案中，该芳基是6-10元芳基。在一些实施方案中，该芳基是6元芳基。在一些实施方案中，该芳基是10元芳基。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。在某些实施方案中，芳基任选地被一个或多个以下取代基取代：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、羟基烷基、氨基烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rg-e g e e g e g e g e g e g
OR、-RC(＝NR)N(R)2、-R-OC(O)-R、-R-OC(O)-OR 、-R-OC(O)-N(R)2、-R-N(R)2、-R -C(O)Re、-Rg-C(O)ORe、-Rg-C(O)N(Re)2、-Rg-O-Rh-C(O)N(Re)2、-Rg-N(Re)C(O)ORe、-Rg-N(Re)C(O)Re、-Rg-N(Re)S(O)tRe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tORe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tRe(其中t为
1或2)和-Rg-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)，其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者连接至同一氮原子上的两个Re组合形成杂环烷基，每个Rg独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rh为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中每个上述取代基均未被取代，除非另有说明。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2或环丙基取代。在一些实施方案中，芳基任选地被氧代、卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe或环丙基取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
[0031] “芳基氧基”是指式-O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上所述。
[0032] “芳烷基”是指式-Rh-芳基的基团，其中Rh为如上文所定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
[0033] “硼酸酯”是指-B(ORk)2，其中每个Rk独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)乙基或任选k取代的糖，条件是它们不都是氢。在一些实施方案中，每个R为烷基。在某些实施方案中，两个Rk可以与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环或环状硼酸酯。在一些实施方案中，该环状硼酸酯由蒎烷二醇、频哪醇、1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、2,3-丁二醇、
1,2-二异丙基乙二醇、5,6-癸二醇、1,2-二环己基乙二醇、二乙醇胺、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚烷-2,3-二醇或(1S,2S,3R,5S)-2,6,6-三甲基双环
[3.1.1]庚烷-2,3-二醇形成。
[0034] “环烷基”是指饱和或部分不饱和的单环或多环烃。在某些实施方案中，环烷基包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，该环烷基通过非芳环原子键合)或桥连的环系。在某些实施方案中，环烷基包含3-20个碳原子(C3-C20环烷基)，或3-10个碳原子(C3-C10环烷基)，或3-8个碳原子(C3-C8环烷基)，或3-6个碳原子(C3-C6环烷基)。在一些实施方案中，该环烷基是3-6元环烷基。在一些实施方案中，该环烷基是3-8元环烷基。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。在某些实施方案中，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、羟基烷基、氨基烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rg-ORe、-RgC(＝NRe)N(Re)2、-Rg-OC(O)-Re、-Rg-OC(O)-ORe、-Rg-OC(O)-N(Re)2、-Rg-N(Re)2、-Rg-C(O)Re、-Rg-C(O)ORe、-Rg-C(O)N(Re)2、-Rg-O-Rh-C(O)N(Re)2、-Rg-N(Re)C(O)ORe、-Rg-N(Re)C(O)Re、-Rg-N(Re)S(O)tRe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tORe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tRe(其中t为1或2)和-Rg-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)，其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rg独立h地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且R 为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中每个上述取代基均未被取代，除非另有说明。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2或环丙基取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe或环丙基取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
[0035] “环烷基烷基”是指式-Rh-环烷基的基团，其中Rh是如上文所定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基基团如上所述任选地被取代。
[0036] “卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是指氯或氟。
[0037] “杂环烷基”是指包含2-20个碳原子和至少一个杂原子的饱和或部分不饱和环。在某些实施方案中，该杂原子独立地选自N、O、Si、P、B和S原子。在某些实施方案中，该杂原子独立地选自N、O和S原子。杂环烷基可选自单环或多环的稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，该杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥连的环系。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。只要价位允许，杂环烷基通过该杂环烷基的任何原子，如杂环烷基的任何碳或氮原子，与分子的其余部分连接。在某些实施方案中，杂环烷基包含2-20个碳原子(C2-C20杂环烷基)，或2-10个碳原子(C2-C10杂环烷基)，或2-8个碳原子(C2-C8杂环烷基)，或2-6个碳原子(C2-C6杂环烷基)。
在一些实施方案中，该杂环烷基是3-6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是3-8元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5-6元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是5元杂环烷基。在一些实施方案中，该杂环烷基是6元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于杂氮环丁烷基、氮杂环丙烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。在一些实施方案中，该杂环烷基是哌嗪基。在某些实施方案中，杂环烷基任选地被一个或多个以下取代基取代，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rg-ORe、-RgC(＝NRe)N(Re)2、-Rg-OC(O)-Re、-Rg-OC(O)-ORe、-Rg-OC(O)-N(Re)2、-Rg-N(Re)2、-Rg-C(O)Re、-Rg-C(O)ORe、-Rg-C(O)N(Re)2、-Rg-O-Rh-C(O)N(Re)2、-Rg-N(Re)C(O)ORe、-Rg-N(Re)C(O)Re、-Rg-N(Re)S(O)tRe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tORe(其中t为1或2)、-Rg-S(O)tRe(其中t为1或2)和-Rg-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)，其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rg独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rh为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中每个上述取代基均未被取代，除非另有说明。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2或环丙基取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe或环丙基取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
[0038] “杂环烷基烷基”是指式-Rh-杂环烷基的基团，其中Rh是如上文所定义的亚烷基链。如果杂环烷基为含氮杂环烷基，则该杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂环烷基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环烷基烷基基团的杂环烷基部分如上文针对杂环烷基所述任选地被取代。
[0039] “杂芳基”是指包含氢原子、1-13个碳原子、1-6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳环的5-14元环系。在一些实施方案中，该杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合的体系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，该杂芳基通过芳环原子键合)；并且在杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，该杂芳基是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是6元杂芳基。在一些实施方案中，该杂芳基是10元杂芳基。实例包括但不限于氮杂 基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂 基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂 基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基(1-
oxidopyridinyl)、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有具体说明，否则杂芳基任选地被一个或多个以下取代基取代，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、羟基烷基、氨基烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rg-ORe、-RgC(＝NRe)N(Re)2、-Rg-OC(O)-Re、-Rg-OC(O)-ORe、-Rg-OC(O)-N(Re)2、-Rg-N(Re)2、-Rg-C(O)Re、-Rg-C(O)ORe、-Rg-C(O)N(Re)2、-Rg-O-Rh-C(O)N(Re)2、-Rg-N(Re)C(O)ORe、-Rg-N(Re)Ce g e e g e g e
(O)R、-R-N(R)S(O)tR (其中t为1或2)、-R-S(O)tOR (其中t为1或2)、-R-S(O)tR (其中t为
1或2)和-Rg-S(O)tN(Re)2(其中t为1或2)，其中每个Re独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rg独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rh为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且其中每个上述取代基均未被取代，除非另有说明。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、-NO2或环丙基取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、-CN、-Me、-Et、-CF3、-OH、-OMe或环丙基取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
[0040] “杂芳基烷基”是指式-Rh-杂芳基的基团，其中Rh是如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
[0041] 术语“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”意指如上定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或以介于完全取代与单取代之间的任意水平取代的(例如，-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。关于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，此类基团并不打算引入在空间上不切实际和/或在合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，取代的烷基包括任选取代的环烷基基团，其继而被定义为包括任选取代的烷基基团，这可能是无穷的)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有约1,000道尔顿，并且更典型地，最高约500道尔顿的最大分子量。
[0042] “有效量”或“治疗有效量”是指作为单一剂量或作为一系列剂量的一部分施用至哺乳动物受试者的化合物有效地产生所需治疗效果的量。
[0043] 个体(例如，哺乳动物，如人)或细胞的“治疗(处理)”是试图用于改变个体或细胞的自然进程的任意类型的干预。在一些实施方案中，治疗包括在病理事件开始或与病原体接触后施用药物组合物，并包括稳定病情(例如，病情没有恶化)或减轻病情。在一些实施方案中，治疗还包括预防性处理(例如，当怀疑个体具有细菌感染时施用本文描述的组合物)。化合物
[0044] 本文描述了调节β-内酰胺酶的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制β-内酰胺酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物抑制青霉素结合蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物在细菌感染的治疗中是有用的。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
[0045] 在一个方面，本文提供了式(Ia)或式(Ib)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
2 1 2
L为-(CRR)m-；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
M为
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(＝O)2R44c、-S(＝O)2NR42cR43c、-(CR40cR41c)vC(＝O)OH、-(CR40cR41c)vC(＝O)OR44c、-(CR40cR41c)vC(＝O)NR42cR43c或-C(＝O)R44c；或者
7 8
R和R与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
24
R 为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或
任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
30 31 40c 41c 50 51
每个R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷
基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者R30和R31，R40c和R41c，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30、两个R40c或两个R50一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R30和两个R31，两个R40c和两个R41c，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R42c、R43c、R52或R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，R42c和R43c，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R44c或R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝
61 60 61
O)NHR 、-R OC(＝O)N(R )2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)
54 52 50 51 52 53 52 54 54 55 50 51
OR 、-NR (CR R )vC(＝O)NR R 、-NR S(＝O)1,2R 、-S(＝O)1,2R 、-SR 、-S(CR R )vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)
52 53 50 51 52 50 51 50 51 50 51 54 50 51
NR R 、-(CR R )vN(R )(CR R )vC(＝O)OH、-(CR R )vOH、-(CR R )vOR 、-(CR R )vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
d 24 22 23 20 21 24
R为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2NR R 、-(CR R )vC(＝O)OH、-C(＝O)R 、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂
32 33 32 30 31 32 33 32 30 31 32 30 31 34 32
环烷基、-NR R 、-NR (CR R )wNR R 、-NR (CR R )wOH、-NR (CR R )wOR 、-NR C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)
32 33 32 36 34 32 30 31 32 36 34 32 30 31 36
NR R 、-N(R )C(＝NR )R 、-NR (CR R )wN(R )C(＝NR )R 、-NR (CR R )vC(＝NR )
NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)
34 30 31 32 32 33 30 31 32 30 31 32 33 30 31
OR 、-(CR R )vN(R )C(＝O)NR R 、-(CR R )vN(R )C(＝O)(CR R )vNR R 、-(CR R )vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)
32 36 32 33 30 31 32 33 30 31 32 33 30 31
NR C(＝NR )NR R 、-(CR R )v杂芳基-NR R 、-(CR R )v杂环烷基-NR R 、-(CR R )v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)
32 34 34 35 30 31 32 33 30 31
NR C(＝O)R 、-S(＝O)1,2R 、-SR 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wNR R 、-S(＝O)0,1,2(CR R )wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0046] 本文还公开了式(Va)或(Vb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-S(＝O)2R44c、-S(＝O)2NR42cR43c、-(CR40cR41c)vC(＝O)OH、-(CR40cR41c)vC(＝O)OR44c、-(CR40cR41c)vC(＝O)NR42cR43c或-C(＝O)R44c；或者
R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
22 23
R 和R 与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R40c、R41c、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
30 31 40c 41c 50 51
R 和R ，R 和R ，或者R 和R ，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷
基；或者
相邻碳上的两个R30、两个R40c或两个R50一起形成烯基；或者相邻碳上的两个R30和两个R31，两个R40c和两个R41c，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R42c、R43c、R52或R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，R42c和R43c，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R44c或R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
61 60 61 60 60 61 60 61 60 61 60
Z为氢、R 、-(R )qOR 、-(R )qO(R )qOR 、-R OC(＝O)R 、-R OC(＝O)OR 、-R OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
60
每个R 独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
1 2
X和X与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC
32 30 31 32 33 30 31 30 31
(＝O)NR (CR R )wNR R 、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR R )v杂芳基、-O(CR R )v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32
30 31 32 33 32 30 31 34 32 30 31 32 33 32
(CR R )wNR R 、-NR (CR R )wS(＝O)0,1,2R 、-NR (CR R )wS(＝O)0,1,2NR R 、-NR(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32
30 31 32 34 32 34 32 30 31 32 30 31 34
(CR R )wNR C(＝O)OR 、-NR S(＝O)0,1,2R 、-NR (CR R )vCO2H、-NR (CR R )vCO2R 、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)who、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)
30 31 34 32 33 32 30 31 32 33
wOH、-S(＝O)0,1,2(CR R )wOR 、-S(＝O)0,1,2NR R 、-S(＝O)0,1,2NR (CR R )wNR R 、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+
30 31 32 33 34+ - 30 31 + - 30 31 32 33 34+ -
(CR R )wNR R R Q2、-(CR R )v(T) Q或-O(CR R )wNR R R Q；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0047] 在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，该化合物不是3-(2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸/3-(2-(2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-硼酸基乙基)-2-羟基苯甲酸。
[0048] 在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，当环A为苯时，R7和R8不是7 8
氢。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，当p为0时，R 和R不是氢。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，当p为0时，环A不是苯。
[0049] 在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8独立地为氢、任选取代的杂环烷基、-(CR40cR41c)vC(＝O)OH或-C(＝O)R44c。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的7 8 40c 41c
一些实施方案中，R 和R 独立地为氢、任选取代的杂环烷基或-(CR R )vC(＝O)OH。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8为氢。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8不是氢。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8中的至少一个不是氢。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8如上文所定义且R40c和R41c独立地为氢或烷基。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7和R8如上文所定义且v为1或2。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R8为氢且R7为-C(＝O)R44c。在式(Ia)、(Va)、(Ib)或(Vb)化合物的一些实施方案中，R7如上文所定义且R44c为任选取代的杂环烷基。
[0050] 本文还公开了式(VIa)或(VIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
L3为-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1和R2独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R1和R2与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
20 21
每个R 和R 独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R24为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52、R53、R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，或者R82和R83，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34、R54和R84独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R74为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、
84 82 83 84
任选取代的杂芳烷基、-OH、-OR 、-NR R 、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR ；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)wOH、-O(CR50R51)wOR54、-O(CR50R51)vC(＝O)OH、-O(CR50R51)vC(＝O)OR54、-O(CR50R51)vC(＝O)
52 53 52 53 52 50 51 52 53 52 50 51 52 50 51
NR R 、-NR R 、-NR (CR R )wNR R 、-NR (CR R )vC(＝O)OH、-NR (CR R )vC(＝O)
OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)wOH、-S(CR50R51)wOR54、-S(CR50R51)wNR52R53、-S(CR50R51)vC(＝O)OH、-S(CR50R51)vC(＝
54 50 51 52 53 54 54
O)OR 、-S(CR R )vC(＝O)NR R 、-C(＝O)H、-C(＝O)R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR 、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-(CR50R51)vSR55、-(CR50R51)vNR52C(＝NR56)、-(CR50R51)vNR52R53、-(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
32 33 30 31 36 32 33 30 31 32 36 34 30 31
2NR R 、-O(CR R )vC(＝NR )NR R 、-O(CR R )wN(R )C(＝NR )R 、-O(CR R )vC(＝
NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-OC(＝O)R34、-OC(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-OC(＝O)NR32R33、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O
30 31 30 31 32 30 31 32 30 31
(CR R )v杂环烷基、-O(CR R )wNR -杂芳基、-O(CR R )wNR -杂环烷基、-O(CR R )wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)
32 30 31 30 31 32 33 30 31 30 31 34
wNR -杂环烷基、-CN、-(CR R )vCN、-(CR R )vNR R 、-(CR R )vOH、-(CR R )vOR 、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-
30 31 32 30 31 34 30 31 32 34 30 31 32
(CR R )vC(＝O)NR (CR R )wOR 、-(CR R )vN(R )C(＝O)R 、-(CR R )vN(R )C(＝O)
OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2R34、-(CR30R31)vN(R32)S(＝O)0,1,2NR32R33-(CR30R31)vS(＝O)0,1,2NR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)
34 30 31 36 32 33 30 31 32 36 32 33 30 31 36
R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR R )vN(R )C(＝NR )NR R 、-(CR R )vC(＝NR )
NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-N(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0051] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，L3为-C(＝O)-或-S(＝O)2-。在式3
(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，L为-C(＝O)-。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，L3为-S(＝O)2-。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，L3为-S(＝O)-。
[0052] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R8为氢或任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R8为氢。
[0053] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为任选取代的烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、-NR82R83或-C(＝O)OR84。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为任选取代的杂芳基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，该杂芳基为噻唑、吡啶或嘧啶。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为任选取代的杂环烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，该杂环烷基为哌嗪、吗啉或咪唑烷。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为任选取代的哌嗪。
[0054] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为–NR82R83。
[0055] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R82和R83独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R82和R83独立地为氢或任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R82和R83均为任选取代的82 83
烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R 为氢且R 为任选取代的烷基或任选取代的杂芳基。
[0056] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R82和R83与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，该杂环烷基为哌嗪、74
吗啉或咪唑烷。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R 为任选取代的哌嗪。
[0057] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为 其中：每个W1和W2独立地为-C(＝O)-或-C(R91)2-；
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
u1为1-3；且
u2为1-3。
[0058] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u2为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u2为2。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u2为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为2。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为3且u2为3。
[0059] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为2；且每个W2为-C(＝O)-。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为1；且W2为-C(＝O)-。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为2；并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，u1为2；一个W1为-C(R91)2-且一个W1为-C(＝O)-；u2为2；并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。
[0060] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为氢、任选取代的烷基、任选取代24 24
的环烷基、任选取代的芳烷基、-S(＝O)2R 或-C(＝O)R 。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为-H、-OH、
在式(VIa)或(VIb)
90
化合物的一些实施方案中，R 为乙基。
[0061] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，每个R91独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，每个R91为氢。
[0062]
[0063] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为：其中
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且
t为1-4。
[0064] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为：
[0065] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，t为0。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，t为1。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，t为2。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，t为3。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，t为4。
[0066] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基或-S(＝O)2R24。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，90
R 为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为甲基、乙基、丙基或丁基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为乙基。
[0067] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R90为-H、-OH、
[0068] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，每个R91独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，每个R91独立地为氢或卤素。在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，每个R91为氢。
[0069] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为：
[0070] 在式(VIa)或(VIb)化合物的一些实施方案中，R74为：
[0071] 本文还公开了式(VIIa)或(VIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：其中：
G为-NR8-、-C(R10)2-或-C(R10)2NR8-；
L1为-(CR1R2)n-；
L2为-(CR1R2)m-；
A1为氢、 或Y；
环A为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、-OH、-OR34、-SR35、-NR32R33、-NR32C(＝O)R34、-C(＝O)NR32R33、-NR32S(＝O)2R34、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
1 2
R和R与它们所连接的碳一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R8为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基；
10
每个R 独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
每个R20和R21独立地为氢、卤素或任选取代的烷基；
R22和R23独立地为氢或任选取代的烷基；或者
R22和R23与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
24
R 为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或
任选取代的杂芳基；
R25为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
每个R30、R31、R50和R51独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR24、-SR25、-NR22R23、-NR22C(＝O)R24、-C(＝O)NR22R23、-NR22S(＝O)2R24、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR24；或者
R30和R31，或者R50和R51，与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的环烷基；或者
相邻碳上的两个R30或两个R50一起形成烯基；或者
相邻碳上的两个R30和两个R31，或者两个R50和两个R51，一起形成炔基；
R32、R33、R52和R53独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；或者
R32和R33，或者R52和R53，与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R34和R54独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R35和R55独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
R36和R56独立地为氢、-OH、-OR24、-CN、-NO2、-NR22R23或任选取代的烷基；
每个R60独立地为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或任选取代的1,1’-亚环丙基；
每个R61独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者
两个R61与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；
R90为氢、-OH、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23或-C(＝O)R24；
每个R91独立地为氢、卤素、-OH、-CN、NH2、NO2、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O(CR50R51)
50 51 54 50 51 50 51 54 50 51
wOH、-O(CR R )wOR 、-O(CR R )vC(＝O)OH、-O(CR R )vC(＝O)OR 、-O(CR R )vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S
50 51 50 51 54 50 51 52 53 50 51 50 51
(CR R )wOH、-S(CR R )wOR 、-S(CR R )wNR R 、-S(CR R )vC(＝O)OH、-S(CR R )vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-
50 51 55 50 51 52 56 50 51 52 53 50 51 56 52 53
(CR R )vSR 、-(CR R )vNR C(＝NR )、-(CR R )vNR R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基；
Rd为氢、-CN、-OH、-S(＝O)2R24、-S(＝O)2NR22R23、-(CR20R21)vC(＝O)OH、-C(＝O)R24、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、(聚乙二醇)-乙基、任选取代的糖；
RX为任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
每个W1和W2独立地为-C(＝O)-或-C(R91)2-；
X1和X2独立地为-OH、-ORX或F；或者
X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯；
每个Y独立地为卤素、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-杂芳基-NR32R33、-杂环烷基-NR32R33、-杂芳基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-杂环烷基-N(R32)C(＝NR32)NR32R33、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,
2NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-
30 31 32 33 34 30 31 32 33 32 33
O(CR R )wS(＝O)0,1,2NR R 、-OC(＝O)R 、-OC(＝O)(CR R )vNR R 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)OR34、-OC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-O(CR30R31)v杂芳基、-O(CR30R31)v杂环烷基、-O(CR30R31)wNR32-杂芳基、-O(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-O(CR30R31)wO-杂环烷基、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)
34 32 34 32 30 31 32 33 32 32 33 32 32
R 、-NR C(＝O)OR 、-N(R )C(＝O)(CR R )vNR R 、-NR C(＝O)NR R 、-NR C(＝O)NR(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wS(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)wNR32S(＝O)0,1,2NR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32S(＝O)0,1,2R34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂芳基、-NR32(CR30R31)wNR32-杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO
30 31 30 31 30 31 32 33 30 31 32 30 31 30 31 32
(CR R )wOH、-(CR R )vO(CR R )wNR R 、-(CR R )vNR (CR R )wOH、-(CR R )vNR
(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)
32 34 30 31 32 32 33 30 31 32 33
vN(R )S(＝O)0,1,2R 、-(CR R )vN(R )S(＝O)0,1,2NR R -(CR R )vS(＝O)0,1,2NR R 、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-(CR30R31)v杂环烷基-NR32R33、-(CR30R31)v
32 36 32 33 30 31 32 36 32 33 30 31
杂芳基-N(R )C(＝NR )NR R 、-(CR R )v杂环烷基-N(R )C(＝NR )NR R 、-(CR R )v杂芳基、-(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34、-S(＝O)1,2R34、-SR35、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOH、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wOR34、-S(＝O)0,1,2NR32R33、-S(＝O)0,1,2NR32(CR30R31)wNR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-S(＝O)0,1,2(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-Si(R34)3、-NR32R33R34+Q-、-(CR30R31)vNR32R33R34+Q-、-NR32(CR30R31)wNR32R33R34+Q-、-NR32R34+(CR30R31)wNR32R33R34+Q-2、-(CR30R31)v(T)+Q-或-O(CR30R31)wNR32R33R34+Q-；
或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
Z为氢、R61、-(R60)qOR61、-(R60)qO(R60)qOR61、-R60OC(＝O)R61、-R60OC(＝O)OR61、-R60OC(＝O)NHR61、-R60OC(＝O)N(R61)2、任选取代的烷基氧基烷基、任选取代的酰基氧基烷基、任选取代的烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的环烷基氧基羰基氧基烷基、任选取代的芳基氧基羰基氧基烷基或任选取代的烷基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮；
T为吡啶–1–基、嘧啶–1–基或噻唑–3–基；
Q为药学上可接受的平衡离子；
n为0-3；
m为0-3；
p为0-3；
每个q独立地为2-6；
u1为1-3；
u2为1-3；
每个v独立地为1-5；且
每个w独立地为2-5。
[0072] 在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-NR8-或-CH2NR8-。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-CH2-。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-NR8-。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-CH2NR8-。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R9为氢或任选取代的烷基。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R9为任选取代的烷基。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R9为甲基。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R9为氢。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基。在式9
(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的选自吡咯烷和氮杂环丁烷的杂环烷基。在式(VIIa)或(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-NR8-且当R8和R9与它们所连接的原子一起时形成的杂环烷基为吡咯烷。在式(VIIa)或
(VIIb)化合物的一些实施方案中，G为-CH2NR8-且当R8和R9与它们所连接的原子一起时形成的杂环烷基为氮杂环丁烷。
[0073] 在一些实施方案中，式(VIIa)或(VIIb)化合物是式(VIIa-1)或(VIIb-1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体：
[0074] 在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为1。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为3。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u2为1。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u2为2。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u2为3。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为1。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为1。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为2。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为1且u2为3。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2且u2为3。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为3且u2为3。
[0075] 在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为2；且每个W2为-C(＝O)-。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W1为-C(R91)2-；u2为1；且W2为-C(＝O)-。在式(VIIa)、1 91
(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；每个W为-C(R )2-；u2为2；
并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，u1为2；一个W1为-C(R91)2-且一个W1为-C(＝O)-；u2为2；并且一个W2为-C(R91)2-且一个W2为-C(＝O)-。
[0076] 在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，R90为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、-S(＝O)2R24或-C(＝O)R24。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，R90为任选取代的烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，R90为-H、-OH、在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)
或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，R90为乙基。
[0077] 在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个R91独立地为氢、卤素或任选取代的烷基。在式(VIIa)、(VIIa-1)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个R91为氢。
[0078] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为
[0079] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为氢。
[0080] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为Y。在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案1 34 30 31 30 31 34 30 31 32 33
中，A 为卤素、烷基、-OH、-OR 、-O(CR R )wOH、-O(CR R )wOR 、-O(CR R )wNR R 、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32
30 31 32 30 31 30 31 30 31 32 33
(CR R )v杂芳基、-NR (CR R )v杂环烷基、-CN、-(CR R )vCN、-(CR R )vNR R 、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34或SR35。
[0081] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案1 34 32 33 32 30 31 32 33 32 30 31 32
中，A 为卤素、烷基、-OH、-OR 、-NR R 、-NR (CR R )wNR R 、-NR (CR R )wOH、-NR(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C
36 32 33 32 30 31 32 32 33 32 30 31 32 34 32
(＝NR )NR R 、-NR (CR R )wNR C(＝O)NR R 、-NR (CR R )wNR C(＝O)OR 、-NR
(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34或SR35。
[0082] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为氢、卤素、-NR32R33、-OH、-OR34、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-SR35、-NR32(CR31R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34或-C(＝O)NR32R33。
[0083] 在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为-NR32R33、-OH、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为氢、-NR32R33、-OH、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。在式(VIa)、(VIIa)、(VIIa-1)、(VIb)、(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，A1为氢、-NR32R33、-OH、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。
[0084] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯，其中该环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯的烯烃官能团不直接连接至氧、硫或氮取代基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
[0085] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、2,5-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡咯、4,5-二氢噁唑、4,5-二氢异噁唑、4,5-二氢噻唑、4,5-二氢异噻唑、4,5-二氢-1H-吡唑、4,5-二氢-1H-咪唑、2,5-二氢-1H-吡咯、哌啶、吗啉、硫代吗啉、四氢噻喃、四氢吡喃、四氢呋喃、1,4-氧硫杂环己烷、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,3-噁嗪烷、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、1,3-噻嗪烷、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、1,4,5,6-四氢哒嗪、1,2,3,6-四氢吡嗪、1,2,3,6-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢哒嗪、氮杂环庚烷、1,3-氧氮杂环庚烷、1,4-氧氮杂环庚烷、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,3-硫氮杂环庚烷、1,4-硫氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氧氮杂环庚烷、硫氮杂环庚烷、3,4,5,6-四氢-2H-氮杂 4,5,6,7-四氢-1H-
1,3-二氮杂 4,5,6,7-四氢-1,3-氧氮杂 4,5,6,7-四氢-1,3-硫氮杂 2,3,4,7-四
氢-1H-1,3-二氮杂 或2,3,4,7-四氢-1,3-氧氮杂 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪。
在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少一个氮原子的5元杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少一个氧原子的5元杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少一个氧原子和一个氮原子的5元杂环烷基。
[0086] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、四唑、咪唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吲哚、噻二唑、噁二唑、吲唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、吲嗪、咪唑并吡啶、吡唑并-吡啶、噻唑并-吡啶、吡咯并-嘧啶、噻吩并-吡唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并三嗪、萘啶、吡啶并-嘧啶、吡啶并-吡嗪、吡啶并哒嗪、异噁唑并-吡啶或噁唑并-吡啶。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯、吡啶、噻唑、三唑、四唑、噁二唑或噻二唑。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为苯、吡啶、噻唑、三唑、四唑、咪唑、噁二唑或噻二唑。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为噻唑。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A不是苯。
[0087] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少两个氮原子的5元杂芳基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少三个氮原子的5元杂芳基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有四个氮原子的5元杂芳基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为仅带有氮原子作为杂原子的5元杂芳基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少一个氧原子的5元杂芳基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，环A为带有至少一个硫原子的5元杂芳基。
[0088] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：其中s为
0-2。
[0089] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：其中s为0-2。
[0090] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：其中s为0-2且t为0-1。
[0091] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：其中s为0-2且t为0-1。
[0092] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：
[0093] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：
[0094] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中， 为：
[0095] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、任选取代的烷基、氟代、氯代、-OH、-OR54、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54或-(CR50R51)v杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc独立地为氢、氟代、氯代、任选取代的烷基、-(CR50R51)vC(＝O)OH或-(CR50R51)v杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc为氢。
[0096] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb和Rc中的至少一个为卤素、氰基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR54、-O(CR50R51)wNR52R53、-O50 51 50 51 54 50 51 50 51 54 50 51
(CR R )wOH、-O(CR R )wOR 、-O(CR R )vC(＝O)OH、-O(CR R )vC(＝O)OR 、-O(CR R )vC(＝O)NR52R53、-NR52R53、-NR52(CR50R51)wNR52R53、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OH、-NR52(CR50R51)vC(＝O)OR54、-NR52(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-NR52S(＝O)1,2R54、-S(＝O)1,2R54、-SR55、-S(CR50R51)vNR52C(＝NR56)NR52R53、-S(CR50R51)vNR52CR50(＝NR56)、-S(CR50R51)vC(＝NR56)NR52R53、-S
50 51 50 51 54 50 51 52 53 50 51 50 51
(CR R )wOH、-S(CR R )wOR 、-S(CR R )wNR R 、-S(CR R )vC(＝O)OH、-S(CR R )vC(＝O)OR54、-S(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-C(＝O)H、-C(＝O)R54、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR54、-C(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vOH、-(CR50R51)vOR54、-(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OR54、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)vOC(＝O)R54、-
50 51 55 50 51 52 56 50 51 52 53 50 51 56 52 53
(CR R )vSR 、-(CR R )vNR C(＝NR )、-(CR R )vNR R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR50R51)vC(＝O)NR52R53、-(CR50R51)v杂环烷基或-(CR50R51)v杂芳基。
[0097] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc中的至少一个为任选取代的烷基、氟代、氯代、-OH、-OR54、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-(CR50R51)vN(R52)(CR50R51)vC(＝O)OH、-(CR50R51)OH、-(CR50R51)vC(＝O)OH或-(CR50R51)vC(＝O)OR54或-(CR50R51)v杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc中的至少一个为任选地被杂环烷基(任选地被任选取代的烷基取代)取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc中的至少一个为任选地被任选取代的烷基取代的-(CR50R51)v杂环烷基。
[0098] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra、Rb或Rc如上文所定义，R50和R51独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个R50形成烯基；R52和R53独立地为氢或任选取代的烷基；或者R52和R53与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R54为任选取代的烷基；R55为氢或任选取代的烷基；R56为氢或任选取代的烷基；每个v独立地为1或2；且每个w独立地为2或3。
[0099] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些a实施方案中，R为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rb为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rc为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra不是氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、b
(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，R 不是氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rc不是氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Ra和Rb为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物a c
的一些实施方案中，R和R 为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rb和Rc为氢。
[0100] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，当存在时，X1为-OH且X2为-OH。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，X1和X2与它们所连接的硼原子一起形成环状硼酸酯。
[0101] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rd为氢或烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rd为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Rd为烷基。
[0102] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，m为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，m为3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为0或1且m为0或1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为1且m为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为2且m为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，n为0且m为2。
[0103] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、-OH、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。
[0104] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个R1和R2独立地为氢、氟代、氯代、溴代或任选取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-1 2
(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个R和R 为氢。
[0105] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Z为氢。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合61 61
物的一些实施方案中，Z为R ；且R 为任选取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Z为-R60OC(＝O)R61或-R60OC(＝O)OR61；R60为-CH2-或-CH(CH3)-；且R61为任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
[0106] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，至少一个Y为卤素、烷基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR34、-O(CR30R31)wOH、-O(CR30R31)wOR34、-O(CR30R31)wNR32R33、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)R34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-O(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)wC(＝O)NR32R33、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-O(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-O(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-N(R32)-杂芳基-NR32R33、-N(R32)-杂环烷基-NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-CN、-(CR30R31)vCN、-(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vOH、-(CR30R31)vOR34、-(CR30R31)vOC(＝O)R34、-(CR30R31)vOC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vO(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vO(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOH、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)32 33 30 31 32 30 31 32 33 30 31 32 30 31 32 33
NR R 、-(CR R )vN(R )C(＝O)(CR R )vNR R 、-(CR R )vNR (CR R )wNR R 、-
(CR30R31)vN(R32)CH(＝NR36)、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)R34、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝
32 30 31 32 30 31 34 36 32 33 36 32 34
O)NR (CR R )wOH、-C(＝O)NR (CR R )wOR 、-C(＝NR )NR R 、-C(＝NR )NR C(＝O)R或SR35。
[0107] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为卤素、烷基、任选取代的杂芳基、-OH、-OR34、-NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32(CR30R31)wOH、-NR32(CR30R31)wOR34、-NR32C(＝O)R34、-NR32C(＝O)OR34、-N(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-NR32C(＝O)NR32R33、-NR32C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-N(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)R34、-NR32(CR30R31)vC(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wN(R32)C(＝NR36)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)wNR32C(＝O)OR34、-NR32(CR30R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vCO2R34、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33、-NR32(CR30R31)v杂芳基、-NR32(CR30R31)v杂环烷基、-(CR30R31)vNR32R33、-30 31 32 33 30 31 30 31 32 33 30 31 32 33
(CR R )vOC(＝O)NR R 、-(CR R )vO(CR R )wNR R 、-(CR R )vC(＝O)NR R 、-
(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vC(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)R34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)OR34、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)NR32R33、-(CR30R31)vN(R32)C(＝O)(CR30R31)vNR32R33、-(CR30R31)vNR32(CR30R31)wNR32R33、-(CR30R31)vN(R32)CH(＝
36 30 31 32 36 34 30 31 36 32 33 30 31 32
NR )、-(CR R )vN(R )C(＝NR )R 、-(CR R )vC(＝NR )NR R 、-(CR R )vN(R )C(＝
NR36)NR32R33、-(CR30R31)vC(＝NR36)NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)v杂芳基-NR32R33、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR34、-C(＝O)NR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOH、-C(＝O)NR32(CR30R31)wOR34、-C(＝NR36)NR32R33、-C(＝NR36)NR32C(＝O)R34或SR35。
[0108] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为卤素、任选取代的杂芳基、-NR32R33、-OH、-OR34、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-NR32C(＝NR36)NR32R33、-(CR30R31)vNR32R33、-SR35、-NR32(CR31R31)vCO2H、-NR32(CR30R31)vC(＝O)NR32R33或-NR32(CR30R31)v杂芳基；或者两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为-NR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为-(CR30R31)vNR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为-NR32(CR30R31)wNR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为-OH。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为卤素、-NR32R33、-OH、-OR34、-NR32(CR30R31)wNR32R33、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为卤素、-NR32R33、-OH、-OR34或-NR32(CR30R31)wNR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为卤素、-NR32R33、-OH、-C(＝O)OH或-C(＝O)NR32R33。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为–OH或-OR34。
[0109] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，两个Y与它们所连接的原子一起形成任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，两个Y与它们所连接的原子一起形成任选地被烷基或卤素取代的杂环烷基。
[0110] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且R30和R31独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个R30形成烯基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且R32和R33独立地为氢或任选取代的烷基；或者R32和R33与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且R34为任选取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且R35为氢或任选取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且R36为氢或任选取代的烷基。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且每个v独立地为1或2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，Y如上文所定义，且每个w独立地为2或3。
[0111] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些30 31
实施方案中，Y如上文所定义，R 和R 独立地为氢或任选取代的烷基；或者相邻碳上的两个R30形成烯基；R32和R33独立地为氢或任选取代的烷基；或者R32和R33与它们所连接的氮一起形成任选取代的杂环烷基；R34为任选取代的烷基；R35为氢或任选取代的烷基；R36为氢或任选取代的烷基；每个v独立地为1或2；且每个w独立地为2或3。
[0112] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y以包含非氢原子来定义。在一些实施方案中，每个Y包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36、40、50或60个非氢原子。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y包含少于50、40、36、32、28、24、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3或2个非氢原子。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为包含1-50个非氢原子的基团。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，非氢原子是通常在有机分子中发现的原子。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，非氢原子是选自卤素、C、N、O、S和P的原子。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为包含1-50个选自卤素、C、N、O、S和P的非氢原子的基团。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y独立地为包含1-50个选自卤素、C、N和O的非氢原子的基团。
[0113] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y以其分子式来定义。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y具有式CaHbNcOd；其中每个a独立地为0-30；每个b独立地为1-69；每个c独立地为1-8；且每个d独立地为0-10。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y具有式CaHbNcOd；其中每个a独立地为0-10；每个b独立地为1-25；每个c独立地为1-4；且每个d独立地为0-3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个c为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个c至少为2。
[0114] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y以其分子量来定义。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y的分子量小于500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、75、70或50道尔顿。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y的分子量小于200道尔顿。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y的分子量小于150道尔顿。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，每个Y的分子量为30至280道尔顿。
[0115] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为0、1或2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为1、2或3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为2或3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为0。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，p为3。
[0116] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，v为1。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，v为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，v为3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，v为4。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，v为5。
[0117] 在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，w为2。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，w为3。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，w为4。在式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的一些实施方案中，w为5。化合物的制备
[0118] 本文描述了抑制青霉素结合蛋白的活性的式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物及其制备方法。本文还描述了式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体。
[0119] 式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物可使用本领域技术人员已知的标准合成反应或使用本领域已知的方法来合成。这些反应可以以线性顺序使用以提供化合物，或者它们可以用来合成随后通过本领域中已知的方法连接的片段。
[0120] 用于合成本文描述的化合物的起始材料可以合成或者可以从商业来源获得。本文描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和材料合成，该技术和材料例如描述于例如March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版,卷A和B(Plenum 2000,2001)；Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版,(Wiley 
1999)；Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊
(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)中(所有这些文献均通过引用全文并入)。用于制备如本文公开的化合物的通用方法可以衍生自本领域中已知的反应，并且如技术人员会认识到的，所述反应可以通过使用合适的试剂和条件来改变，以引入在如本文提供的通式中发现的各个部分。
[0121] 如果需要，反应的产物可以使用常规技术来分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。本文公开的化合物的其它形式
异构体/立体异构体
[0122] 在一些实施方案中，由于硼原子的亲氧性质，本文描述的化合物可以转化为替代形式或与替代形式平衡存在，尤其是在包含水的环境(水溶液、血浆等)中。因此，本文描述的化合物可以在式(Ia)、(IIa)、(IIIa)或(IIIa-1)所示的“闭合”环状形式与式(Ib)、(IIb)、(IIIb)或(IIIb-1)所示的“开放”非环状形式之间平衡存在。此外，本文描述的化合物可以缔合成分子内二聚体、三聚体和相关的组合。
[0123] 此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文描述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文描述的化合物具有一个或多个手性中心，且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映体和/或非对映体的混合物对于本文描述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法制备为它们的单独的立体异构体:使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映体化合物，分离该非对映体并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，可分离的复合物(例如，结晶非对映体盐)是优选的。在一些实施方案中，非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术来分离非对映体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际手段将光学纯的对映体与拆分剂一起回收。
[0124] 本文描述的化合物可以制备为单一异构体或异构体的混合物。互变异构体
[0125] 在一些情况下，本文描述的化合物作为互变异构体存在。本文描述的化合物包括在本文描述的通式内的所有可能的互变异构体。“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子位移。本文提出的化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体是通过氢原子的迁移(伴随单键和邻近双键的转换)可互变的化合物。在其中互变异构化是可能的键合布置中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构体形式。互变异构体的准确比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构体互变的一些实例包括：标记的化合物
[0126] 在一些实施方案中，本文描述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子所替代这一事实外，这些同位素标记的化合物与本文中所述的化合物是相同的。可以引入本文所述化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文所述化合物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素如3H和14C引入其中的那些，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的，即3H，和碳-14，即14C同位素，因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，用重同位素如氘即
2
H取代产生了由更高的代谢稳定性如增加的体内半衰期或减少的剂量需求而导致的某些治疗益处。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。
[0127] 在一些实施方案中，本文描述的化合物通过其它手段来标记，该手段包括但不限于，使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。药学上可接受的盐
[0128] 在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
[0129] 在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本文所述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过分别使纯化的其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。
[0130] 药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物质、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括:乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
[0131] 此外，本文所述的化合物可制备成通过使该化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应而形成的药学上可接受的盐，该药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于:无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。在一些实施方案中，其它酸，如草酸，尽管本身并非药学上可接受的，但被用于制备在获得本文所述化合物及其药学上可接受的酸加成盐中可用作中间体的盐。
[0132] 在一些实施方案中，本文所述的包含游离酸基团的那些化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性的盐包括碱或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
[0133] 可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何碱性含氮基团的季碱化(quaternization)。在一些实施方案中，水或油溶性或可分散性产物通过这样的季碱化获得。溶剂化物
[0134] 在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过施用作为药物组合物的此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
[0135] 溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且，在一些实施方案中，是与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等在结晶过程中形成的。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例而言，本文所述的化合物的水合物可以方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。药物组合物/制剂
[0136] 在另一方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、N-氧化物、二聚体或三聚体，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
[0137] 在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。合适的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott 
Williams&Wilkins1999)，这些文献以其公开内容通过引用并入本文。
[0138] 如本文所用的药物组合物是指本文所述化合物与其它化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分诸如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、防沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。该药物组合物有利于将化合物施用至生物体。在实施本文提供的治疗方法或使用方法时，治疗有效量的本文所述的化合物以药物组合物施用至具有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力以及其它因素而广泛不同。所述化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂联合作为混合物的组分使用。
[0139] 本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用至受试者，合适的给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散液、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、自乳化分散液、固溶体、脂质体分散液、气雾剂、固体口服剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速融解制剂、片剂、胶囊、丸剂、粉剂、糖锭剂(dragee)、泡腾制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂以及混合的立即释放和控制释放制剂。
联合治疗
[0140] 本文所述的化合物可以与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。这些抗生素可以通过常用的途径并因此以常用的量，与本文所述化合物同时或顺序施用。当本文所述化合物与一种或多种抗生素同时使用时，包含这类其它药物和本发明化合物的单位剂型形式的药物组合物是优选的。然而，联合治疗还可以包括其中本文所述化合物与一种或多种抗生素以不同的重叠时间表施用的治疗。还考虑到，当与一种或多种抗生素联合使用时，抗生素可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。
[0141] 因此，本发明的药物组合物还包括除本文所述化合物外还包含一种或多种抗生素的药物组合物。在一些实施方案中，包含本文所述化合物的药物组合物进一步包含β-内酰胺抗生素。在某些实施方案中，该β-内酰胺抗生素是青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环内酰胺、桥连的单环内酰胺或其组合。
[0142] 在一些实施方案中，本文所述的化合物与一种或多种抗生素联合用于细菌感染的治疗。在某些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。在一些实施方案中，所述一种或多种抗生素选自β-内酰胺抗生素。β-内酰胺抗生素包括但不限于青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类或其组合。青霉素类包括但不限于阿莫西林、氨苄青霉素、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄星青霉素、苄星苯氧甲基青霉素、苄基青霉素(G)、羧苄西林(carbenicillin)、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、双氯西林、依匹西林、氟氯西林、海他西林、美西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、非奈西林、苯氧甲基青霉素(V)、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、普鲁卡因青霉素、丙匹西林、磺苄西林、酞氨西林、替莫西林和替卡西林。青霉烯类包括但不限于法罗培南。碳青霉烯包括但不限于比阿培南、厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。头孢菌素类/头霉素类包括但不限于头孢赛曲、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢孟多、头孢匹林、头孢曲嗪、头孢氮氟、头孢西酮、头孢唑林、头孢拉宗、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替坦、头孢替安、头孢维星、头孢西丁、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢喹肟、头孢喹诺、头孢拉定、头孢沙定、头孢磺啶、头孢罗膦、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢噻呋、头孢噻林、头孢唑肟、头孢比普(ceftobiprole)、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、氟氧头孢、拉氧头孢和氯碳头孢。单环内酰胺类包括但不限于氨曲南、卡芦莫南、诺卡霉素A(nocardicinA)和替吉莫南。方法
[0143] 本发明还提供了抑制细菌生长的方法，此类方法包括使细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或生物体与本文描述的青霉素结合蛋白抑制剂接触。优选地，通过施用本文描述的青霉素结合蛋白抑制剂而抑制的细菌是对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌。术语“抗性的”是本领域普通技术人员完全理解的(参见，例如Payne等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38 767-772(1994)，Hanaki等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30 1120-1126(1995))。在一些实施方案中，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂用来治疗对β-内酰胺抗生素具有抗性的细菌感染。在一些实施方案中，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂用来治疗已经发展出β-内酰胺酶的细菌感染。
[0144] 这些方法可用于在多种情境下抑制细菌生长。在某些实施方案中，将本文所述化合物施用至体外实验细胞培养物以阻止β-内酰胺抗性细菌的生长。在一些实施方案中，将本文所述化合物施用至哺乳动物，包括人，以阻止体内β-内酰胺抗性细菌的生长。根据该实施方案的方法包括向包括人在内的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂持续治疗有效的一段时间。优选地，本文所述的青霉素结合蛋白抑制剂以如上所述的药物组合物的形式施用。
[0145] 在另一个方面，本文提供了治疗细菌感染的方法，该方法包括向受试者施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，治疗受试者的细菌感染的方法包括向该受试者施用如本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，该细菌感染是上呼吸道感染或下呼吸道感染、尿路感染、腹内感染或皮肤感染。
[0146] 在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonas acidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麦芽糖寡氧单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大肠杆菌(Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌
(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志贺氏菌
(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteus mirabilis)、普通变形菌
(Proteus vulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacter  haemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia 
enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特氏菌
(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)、支气管炎博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布兰汉氏球菌(Branhamella catarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、胚胎弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio  parahaemolyticus)、侵肺军团菌(Legionella 
pneumophila)、单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、金氏金氏菌(Kingella  kingae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、阴道加德纳氏菌
(Gardnerella vaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、吉氏拟杆菌
(Bacteroides distasonis)、拟杆菌3452A同源群、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)、卵形假杆菌(Bacteroides ovalus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroides splanchnicus)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、结核分枝杆菌
(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒杆菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcus  pyogenes)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌
(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus  haemolyticus)、人葡萄球菌
(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
[0147] 在一些实施方案中，被治疗或预防的感染包含细菌，该细菌包括铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽糖寡氧单胞菌、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌、肠炎沙门氏菌、痢疾志贺氏菌、弗氏志贺氏菌、索氏志贺氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、乙酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌、中间耶尔森氏菌、流感嗜血菌、副流感嗜血菌、溶血嗜血菌、副溶血嗜血菌、幽门螺杆菌、胚胎弯曲杆菌、空肠弯曲杆菌、大肠弯曲杆菌、霍乱弧菌、副溶血弧菌、侵肺军团菌、单核细胞增生利斯特氏菌、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、卡他莫拉菌、脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵形假杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、埃氏拟杆菌或内脏拟杆菌。
[0148] 在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺抗生素一起施用。在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺酶抑制剂一起施用。在本文描述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物不与β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合一起施用。实施例
制备式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的通用实施例
[0149] 本发明化合物的起始材料和中间体可以通过应用或改变下述方法、其明显的化学等同方案或例如在文献如The Science of Synthesis,第1-8卷.E.M.Carreira等人编著，Thieme publishers(2001-2008)中描述的那样进行制备。保护基团的使用可如诸如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,John Wiley&Sons,
Inc.2006等方法学概论所述。
[0150] 某些式I化合物(方案1)由相应的经官能团保护的硼酸酯A通过以下步骤制备：在-78℃至0℃的温度下在诸如二氯甲烷的溶剂中用路易斯酸处理，随后进行水性猝灭
(aqueous quench)。
[0151] 酰胺中间体A可以按照方案2中概述的路径来制备。通过以前描述的方法(例如，参见WO2014089365)制备的氯-硼酸酯B与甲硅烷基胺碱如六甲基二硅氮化锂反应，并且中间体甲硅烷基胺在酰胺偶合条件下(如使用碳二亚胺脱水试剂、HATU或其它偶合试剂)用羧酸C处理，得到受保护的酰胺A。或者，使上述甲硅烷基胺中间体与酰基氯反应以提供A。羧酸(C)或酰基氯(D)可以从商业来源获得，按照文献中的已知方法制备，或者通过许多不同的反应顺序来制备。酰基氯(D)的形成包括在大约室温下，在诸如DMF的催化剂的存在下，在诸如二氯甲烷的溶剂中，用诸如亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯的氯化剂处理(C)。在某些情况下，还使用DMF作为共溶剂。酸酐(E)的形成包括在室温或更低的温度下，在非亲核碱如三乙胺或二异丙胺的存在下，在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中，用位阻型酰基氯或氯甲酸酯如三甲基乙酰氯或氯甲酸异丙酯处理(C)。活化酯(F)的形成包括在室温或更低的温度下，在诸如DMF、DMA、NMP或二氯甲烷的溶剂中，用诸如EDCI、DCC/HOBt、HATU、BOP试剂或TBTU的活化试剂体系处理(V)(International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research(2011),8(1),108-119)。
[0152] 在一些情况下，由相应的酮-酰胺J制备带有肟的化合物Aa(方案3)。使用本领域公知的方法，将醛G转化为酮酸H。这些酮酸可以在方案2所示的酰胺偶合条件中使用，得到酮-酰胺J。然后通过将J与适当的羟胺缩合而引入肟官能团。
[0153] 氯硼酸酯B可以按照方案4中所述的方式由芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯K(X＝Br、I或OTf)制备。通过用烷基锂试剂例如正丁基锂处理，然后用三烷基硼酸酯猝灭中间体芳基锂物质，随后进行水后处理，可以将化合物K(X＝Br、I或OTf)转化为硼酸L。可以通过用1,2-二醇如(+)-蒎烷二醇或频哪醇处理，将硼酸L转化成受保护的硼酸酯M。或者，可以通过过渡金属催化的与二硼化合物例如双[(+)-蒎烷二醇]二硼和钯催化剂的反应，将芳基卤化物K转化为硼酸酯M。如先前描述的两个连续的Matteson反应产生了带有范围广泛的取代基Ra、Rb和Rc的氯硼酸酯B。另一种变化形式由K与氯甲基硼酸酯J和异丙基氯化镁反应以直接产生所需中间体N组成。
[0154] 虽然在下文引用的说明性实施例之间存在共同的主题和策略，但适当的反应顺序的选择(包括保护基团需要)由在靶分子中存在的官能团的性质和布置来决定，因此可以包括所示方法的显而易见的调整以便在特定的情况下应用。通用方法A：用三氯化硼或三溴化硼进行脱保护
[0155] 向氩气和-78℃下的受保护的前体A(0.4mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中逐滴加入BCl3或BBr3(在DCM中1.0M，2.4-4mL，2.4-4mmol，6-10当量)。使反应混合物经1h缓慢升温至0℃，并在0-5℃下再搅拌1-2h，然后用水(2mL)和甲醇(20mL)猝灭，蒸发除去DCM，用己烷洗涤，并浓缩至约4-5mL的体积。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥，得到产物I。通用方法B：用氯化铝进行的脱保护
[0156] 在室温下，向受保护的前体A(0.4mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中一次性加入AlCl3(535mg，4mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后用水(2mL)和甲醇(20mL)猝灭，蒸发除去DCM，并用己烷洗涤，并浓缩至约4-5mL的体积。粗产物通过反相制备型HPLC纯化并利用冻干干燥，得到产物I。通用方法C：氯-硼酸酯向酰胺的转化
[0157] 在-60℃和氩气下，向氯化物B(4mmol)在无水THF(16mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(在THF中1.0M，4.5mL，4.5mmol)。使反应混合物经45min缓慢升温至0℃，并在室温下再搅拌2h。
[0158] 在单独的烧瓶中装入羧酸C(4.2mmol)和无水DMA(20mL)，向该混合物中加入HATU(1.68g，4.4mmol)，然后加入NMM(0.49mL，4.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，此时将来自上述反应的溶液加入到烧瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，20:1-1:1，或己烷-丙酮，10:1-1:1，或DCM-MeOH，30:1-10:1)，得到产物A。合成实施例
实施例1A：(R,Z)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
[0159] 向CH3CN(300mL)中的2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧代乙酸乙酯(11.2g，56mmol)中加入TMEDA(26mL，175mmol)，随后加入Boc2O(13.4g，61.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，10:1-2:1)，得到产物，11g。ESI-MS m/z 301(MH)+。
步骤2.2-((苄氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成。
[0160] 向EtOH(500mL)中的上述产物(11g，36.7mmol)中加入O-苄基羟胺盐酸盐(10g，62.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩。将残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，20:
1-2:1)，得到作为Z和E异构体的不可分离混合物的产物，14.68g。ESI-MS m/z 406(MH)+。
步骤3.(Z)-和(E)-2-((苄氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸
的合成。
[0161] 向THF(200mL)和水(200mL)中的上述产物(14.68g，36.3mmol)中加入LiOH·H2O(840mg，20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加入更多LiOH·H2O(2.2g，
52.4mmol)，并搅拌1h。LC/MS显示次要的E异构体完全水解(与Z异构体相比，E异构体的位阻程度较低并且水解要快得多)。用二乙醚萃取反应混合物。将水相用1N HCl酸化至pH约为3，用DCM萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到E-肟酸，3.47g。ESI-MS m/z 378(MH)+。
[0162] 合并乙醚萃取物并浓缩。将残余物溶解于THF(150mL)、MeOH(150mL)和水(150mL)中，并在室温下用LiOH·H2O(4.41g，105mmol)处理2天，然后浓缩，用1N HCl酸化至pH约为3，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并真空干燥，得到纯的Z-肟酸，9.3g。ESI-MS m/z 
378(MH)+。
步骤4.3-(2-((Z)-2-((苄氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰
胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0163] 按照通用方法C，将氯化物(如先前所报道的那样制备，WO2014089365)用LiHMDS处理，然后在HATU和NMM的存在下与来自以上反应的(Z)-肟酸偶合，得到标题化合物。ESI-MS m/z 789(MH)+。步骤5.(R,Z)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0164] 按照通用方法A，通过用BCl3或BBr3处理上述产物，制备标题化合物。ESI-MS m/z 377(MH)+。
实施例1：(R)-3-((R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]
氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0165] 以与实施例1A的合成类似的方式，由Boc-D-苯丙氨酸制备标题化合物。ESI-MS m/z 355(MH)+。实施例2：(R)-3-((R)-2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]
氧硼杂环己烷-8-甲酸
实施例3：(R)-3-((S)-2-氨基-2-苯基乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]
氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0166] 按照通用方法C，将所述氯化物用LiHMDS处理，然后在HATU和NMM的存在下与Boc-D-α-苯基甘氨酸偶合，在通过硅胶急骤色谱法(己烷-Et2O，4:1-1:2)纯化后得到两种产物，它们被暂时指定为两种非对映异构体(在反应过程中外消旋化的Boc-D-α-苯基甘氨酸)。+
ESI-MS m/z 663(MH) 。
[0167] 用BCl3处理这两种产物，得到两种标题化合物。ESI-MS m/z 341(MH)+。实施例4：(R)-3-((R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯
并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
实施例5：(R)-3-((S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯
并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸的合成。
步骤1a.Boc保护。
[0168] 向二氧杂环己烷(30mL)和水(30mL)中的4-羟基-D-苯基甘氨酸(5g，30mmol)中加入1N NaOH(31mL，31mmol)，随后加入在二氧杂环己烷(30mL)中的Boc2O(8.3g，38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1N HCl酸化至pH约为2-3，用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到经Boc保护的产物，其用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 290(M+Na)+。步骤1b.甲基化。
[0169] 向DMF(120mL)中的上述粗产物中加入K2CO3(10.35g，75mmol)，随后加入MeI(5.6mL，90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并用二乙醚萃取。乙醚萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，其用于下一步而无需进一步纯化。
ESI-MS m/z 318(M+Na)+。
步骤1c.甲酯的水解。
[0170] 将上述粗产物溶解于THF(60mL)和水(60mL)中，用LiOH·H2O(1.93g，46mmol)在室温下处理过夜，标准后处理得到标题化合物，7.9g。ESI-MS m/z 304(M+Na)+。步骤2.(R)-3-((R)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和(R)-3-((S)-2-氨基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0171] 以与实施例2和实施例3的合成类似的方式，由上述酸制备实施例4和实施例5。MS m/z 371(MH)+。实施例6：(R)-3-((R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
实施例7：(R)-3-((S)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并
[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0172] 以与实施例4和实施例5的合成类似的方式，并在最后的脱保护步骤中使用BBr3代替BCl3，制备实施例6和实施例7。MS m/z 357(MH)+。实施例8：(R)-3-((R)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-
2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
实施例9：(R)-3-((S)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-
2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯的合成。
[0173] 在0℃下，向50％HCOOH(40mL)和MeOH(20mL)中的2-氨基-α-(羟基亚氨基)-4-噻唑乙酸乙酯(4.4g，20mmol)中加入锌粉(3g，46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，通过Celite垫过滤，将滤液浓缩。向该浓缩的混合物中加水(80mL)，用K2CO3碱化至pH约为8-9，然后将THF(100mL)添加至所得溶液中，随后添加Boc2O(5.24g，24mmol)。将反应在0℃下搅拌1h，然后升温至室温，加入更多的Boc2O(1.9g，8.7mmol)，再搅拌1h 40min，用EtOAc萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，10:1-1:3)，得到标题化合物，4.5g。ESI-MS m/z 302(MH)+。
步骤2.2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合
成。
[0174] 将上述产物(2.3g，7.64mmol)溶解于CH3CN(50mL)中，在TMEDA(3.6mL，24mmol)的存在下与Boc2O(1.9g，8.7mmol)在室温下反应过夜，然后浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，10:1-3:2)，得到标题化合物，1.46g。ESI-MS m/z 402(MH)+。步骤3.2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸的合成。
[0175] 将上述产物(1.43g，3.57mmol)溶解于THF(20mL)和水(20mL)中，用LiOH·H2O(420mg，10mmol)在室温下处理2h，浓缩，用1N HCl酸化至pH约为3-4，通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，1.3g。ESI-MS m/z 374(MH)+。
步骤4.(R)-3-((R)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-
苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸和(R)-3-((S)-2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0176] 以与实施例2和实施例3的合成类似的方式，由上述酸制备实施例8和实施例9。MS +m/z 363(MH) 。
实施例10：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲基)氨基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-溴-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成。
[0177] 向2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(6g，20mmol)的DCE(200mL)溶液中加入HOAc(2.9mL，49.5mmol)，随后加入NaBH(OAc)3(10.5g，49.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用饱和NaHCO3水溶液猝灭，分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到醇，其用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 303(MH)+。
[0178] 在0℃和氩气下，向DCM(150mL)中的上述粗醇中加入三苯膦(11g,42mmol)，随后加入CBr4(13.86g，42mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，20:1-3:1)，得到标题化合物，1.5g。ESI-MS m/z 365/367(MH/MH+2)+。步骤2.2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨
基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成。
[0179] 向甘氨酸叔丁酯盐酸盐(790mg，4.7mmol)在DCM(4mL)中的混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，浓缩，得到呈固体的甘氨酸叔丁酯(游离碱)，465mg。向该固体中加入THF(4mL)和DCM(3mL)、iPr2NEt(0.41mL，2.36mmol)，随后逐滴加入在THF(4mL)中的上述溴化物(430mg，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌
2h，浓缩至约4mL的体积，再搅拌2天。向该所得混合物中加入iPr2NEt(0.615mL，3.54mmol)，随后加入Boc2O(772mg，3.54mmol)和THF(4mL)。将反应混合物在室温下搅拌3天，并添加DCM(3mL)，将得到的澄清黄色溶液在室温下再搅拌2h，然后浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM-EtOAc，50:1-5:1)，得到标题化合物，457mg。ESI-MS m/z 516(MH)+。
步骤3.2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(叔丁氧羰基)氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨
基)噻唑-4-基)乙酸的合成。
[0180] 在标准反应条件下，将上述产物(379mg，0.74mmol)用LiOH·H2O(55.6mg，1.32mmol)水解，得到标题酸，312mg。ESI-MS m/z 488(MH)+。
步骤4.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((羧基甲基)氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0181] 以与实施例1A的合成类似的方式，由上述酸制备标题化合物。ESI-MS m/z 421(MH)+。实施例11：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0182] 按照通用方法C和通用方法A，由可商购获得的(R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-苯基乙酸制备标题化合物。ESI-MS m/z509(MH)+。
实施例12：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯的
合成。
[0183] 按照用于胺的CBZ保护的以下标准程序，由2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(来自实施例8的步骤1，实施例9)制备标题化合
物。ESI-MS m/z 436(MH)+。
步骤2.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸的合成。
[0184] 在THF(100mL)和水(100mL)中的上述产物(6.53g，15mmol)用氢氧化锂一水合物(1.89g，45mmol)在室温下处理2h，然后真空浓缩，用1N HCl酸化至pH约为3-4。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物，5.8g。ESI-MS m/z 408(MH)+。步骤3.2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸的合成。
[0185] 向上述产物(5.8g，14.25mmol)的DCM(120mL)溶液中加入4.0M HCl的二氧杂环己烷溶液(60mL，240mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二乙醚稀释。通过过滤收集沉淀的固体,用二乙醚洗涤，并真空干燥，得到作为HCl盐的标题化合物，4.86g。ESI-MS m/z 308(MH)+。
步骤4.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰
胺基)乙酸的合成。
[0186] 在0℃下，向上述氨基酸(2.06g，6mmol)在THF(60mL)和水(60mL)中的溶液中加入NaOH(480mg，12mmol)的水(5mL)溶液，随后加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)、4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(1.54g，7.5mmol)的THF(8mL)溶液和MeOH(160mL)。将反应混合物在0–10℃下搅拌1.5h，然后真空浓缩，用1N HCl酸化至pH约为2，用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到粗产物，2.3g，其直接用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 476(MH)+。
步骤5.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0187] 按照通用方法C和通用方法A，由上述酸制备标题化合物。ESI-MS m/z 531(MH)+。实施例13：(R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-(3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-4λ4,
4
5λ-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼杂环己烯-3-基)丙酰胺基)乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(R,Z)-3-(2-((2-氨基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0188] 按照实施例1A的方法，在步骤2中使用(2-(氨基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯代替O-苄基羟胺盐酸盐，随后进行TFA介导的Boc基团脱保护，制备标题化合物，得到呈黄色粉末的三氟乙酸酯。ESI-MS m/z 420(MH)+。步骤2.(R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((2-(3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-4λ4,5
λ4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼杂环己烯-3-基)丙酰胺基)乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0189] 使用文献程序(Li,Z.等人,Proc.Nat.Acad.Sci.2013,100,414-419)的改进形式制备标题化合物。在0℃下，向步骤1化合物(15.8mg，0.03mmol)和3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-4λ4,5λ4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼杂环己烯-3-基)丙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯 FL琥珀酰亚胺酯；7.8mg，0.02mmol)在乙腈和水的1mL 9/1(v/v)混合物中的琥珀酰亚胺酯中加入1M NaHCO3水溶液(0.1mL，0.1mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌5h。通过对反应混合物直接进行反相急骤色谱法(C18-硅胶，水-乙腈0-
50％梯度，用0.1％TFA改进)，然后冻干，分离出所需产物：12.3mg橙红色固体(产率：88％)，E/Z肟-醚异构体的1:1混合物；ESI-MS m/z 694.2(M+H)+。
实施例14：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3,3-二甲基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯的合成。
[0190] 将2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸乙酯(来自实施例12的步骤1)(12g，27.6mmol)溶解于DCM(200mL)中，用4.0M HCl的二氧杂环己烷溶液(100mL，400mmol)在室温下处理过夜。浓缩反应混合物，将固体用二乙醚和己烷洗涤，并+真空干燥，得到作为HCl盐的标题化合物(10g)。ESI-MS m/z 336(MH) 。
步骤2.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(3,3-二甲基脲基)乙酸乙酯的合
成。
[0191] 向DCM(40mL)中的上述产物(1.49g，4mmol)中加入二异丙基乙胺(2.09mL，12mmol)，随后加入二甲基氨基甲酰氯(0.44mL，4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，添加4-DMAP(156mg，1.28mmol)和更多的二甲基氨基甲酰氯(0.88mL，9.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。向残余物中加入己烷和EtOAc(3:1)的混合溶剂，通过过滤收集固体，真空干燥，得到产物，1.27g。ESI-MS m/z 407(MH)+。
步骤3.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(3,3-二甲基脲基)乙酸的合成。
[0192] 在标准反应条件下，将上述产物(1.27g，3.13mmol)用LiOH·H2O(420mg，10mmol)水解，得到标题酸，1.09g。ESI-MS m/z 379(MH)+。步骤4.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3,3-二甲基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0193] 按照通用方法C和通用方法A，由上述酸制备标题化合物。ESI-MS m/z 434(MH)+。实施例15：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙酸乙酯的合
成。
[0194] 向DCM(40mL)中的2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(来自实施例14的步骤1)(1.49g，4mmol)中加入二异丙基乙胺(2.09mL，12mmol)，随后加入噻唑-2-羰基氯(738mL，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，10:1-2:1)，得到产物，1.66g。ESI-MS m/z 397(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0195] 以与实施例14的合成类似的方式，由上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 474+(MH) 。
实施例16：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(噻唑-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0196] 以与实施例15的合成类似的方式，在步骤1中使用1,3-噻唑-4-羰基氯代替噻唑-2-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 474(MH)+。
实施例17：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氨基噻唑-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-
甲酰胺基)乙酸乙酯的合成。
[0197] 向DCM(80mL)中的2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(来自实施例14的步骤1)(1.49g，4mmol)中加入三乙胺(2.79mL，20mmol)，随后加入2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-甲酸(1.15g，4.7mmol)和Mukaiyama试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)(1.32g，5.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，4:1-1:1)，得到产物，2.2g。ESI-MS m/z 562(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氨基噻唑-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0198] 以与实施例14的合成类似的方式，由上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 489(MH)+。实施例18：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吗啉-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0199] 以与实施例14的合成类似的方式，在步骤2中使用4-吗啉羰基氯代替二甲基氨基甲酰氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 476(MH)+。实施例19：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0200] 以与实施例12的合成类似的方式，在步骤4中使用2-氧代咪唑烷-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 475(MH)+。实施例20：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-甲
酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0201] 以与实施例12的合成类似的方式，在步骤4中使用3-(甲基磺酰基)-2-氧代咪唑烷-1-羰基氯代替4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 553(MH)+。实施例21：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-(嘧啶-2-基)乙酰胺基)乙酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0202] 以与实施例17的合成类似的方式，在步骤1中使用2-嘧啶乙酸代替2-((叔丁氧羰+基)氨基)噻唑-4-甲酸，制备标题化合物。ESI-MS m/z483(MH) 。
实施例22：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)乙酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0203] 以与实施例17的合成类似的方式，在步骤1中使用2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸代替2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-甲酸，制备标题化合物。ESI-MS m/z 503(MH)+。实施例23：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)乙
酸乙酯的合成。
[0204] 向DCM(60mL)中的2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸乙酯盐酸盐(来自实施例14的步骤1)(2.98g，8mmol)中加入二异丙基乙胺(5.6mL，32mmol)，随后加入N,N-二甲基氨磺酰氯(2.58mL，24mmol)和4-DMAP(292mg，2.4mmol)。将反应混合物回流过夜，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，10:1-1:1)，得到产物，1g。ESI-MS m/z 443(MH)+。步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)乙酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0205] 以与实施例14的合成类似的方式，由上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 474(MH)+。实施例24：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吗啉-4-磺酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0206] 以与实施例23的合成类似的方式，在步骤1中使用吗啉-4-磺酰氯代替N,N-二甲基氨磺酰氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 512(MH)+。实施例25：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)
乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-
2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0207] 按照通用程序C，用LiHMDS处理氯化物(如先前所报道的那样制备，WO 2014/089365)，然后在HATU和NMM的存在下与2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸(来自实施例12的步骤2)偶合，产生标题化合物。ESI-MS m/z 819(MH)+。
步骤2.3-((2R)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-
((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0208] 向上述产物(3g，3.66mmol)中加入1.0M HCl在二乙醚中的冷溶液(100mL，100mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩，将残余物用己烷洗涤，真空干燥，得到作为HCl盐的标题化合物，其直接用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 719(MH)+。
步骤3.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺
基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0209] 向0℃的上述产物(604mg，0.8mmol)中加入二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)，随后加入异氰酸乙酯(71mg，1mmol)的DCM(1mL)溶液。使反应混合物经1.5h升温至室温，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，2:1-1:3)，得到产物，270mg。ESI-MS m/z 790(MH)+。步骤4.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0210] 按照通用方法A，用BCl3处理上述产物，得到标题化合物。ESI-MS m/z 434(MH)+。实施例26：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(氨磺酰基氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-((N-(叔丁氧羰基)氨
磺酰基)氨基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0211] 向0℃的氯磺酰基异氰酸酯(156mg，1.1mmol)的DCM(5mL)溶液中加入tBuOH(82mg，1.1mmol)的DCM(1mL)溶液。在0℃下搅拌30min后，将反应混合物和二异丙基乙胺(0.21mL，
1.2mmol)添加到胺中间体(实施例25的步骤2的产物)(755mg，1mmol)和二异丙基乙胺
(0.19mL，1.1mmol)的冷DCM(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，10:1-1:1)，得到产物，
480mg。ESI-MS m/z 898(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(氨磺酰基氨基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二
氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0212] 按照通用方法A，用BCl3处理上述产物，得到标题化合物。ESI-MS m/z 442(MH)+。实施例27：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-
二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(吡啶-3-磺酰胺基)
乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-
2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0213] 向0℃的胺中间体(实施例25的步骤2的产物)(604mg，0.8mmol)中加入二异丙基乙胺(0.37mL，2.1mmol)，随后加入吡啶-3-磺酰氯(178mg，1mmol)的DCM(1mL)溶液。使反应混合物经1.5h升温至室温，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-2:3)，得到产物，260mg。ESI-MS m/z 860(MH)+。步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吡啶-3-磺酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0214] 按照通用方法A，用BCl3处理上述产物，得到标题化合物。ESI-MS m/z 504(MH)+。实施例28：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0215] 以与实施例27的合成类似的方式，在步骤1中使用氯氧代乙酸甲酯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 449(MH)+。实施例29：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羟基乙酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0216] 以与实施例27的合成类似的方式，在步骤1中使用苄氧基乙酰氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 421(MH)+。实施例30：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-(吡啶-3-基)脲基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0217] 以与实施例25的合成类似的方式，在步骤3中使用3-异氰酸基吡啶代替异氰酸乙酯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 483(MH)+。实施例31：(R)-3-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-L-丙氨酸得到产物。
[0218] 在0℃下，向L-丙氨酸(178mg，2.0mmol)在四氢呋喃(THF)和水(1:1，v/v)的混合物(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠的饱和水溶液(6mL)。逐滴加入在THF(3mL)中的4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(512mg，2.5mmol，1.25当量)，并将反应在0℃下搅拌2h。减压蒸发挥发物，并将所得水溶液在0℃下用2N HCl中和至pH 2，并用乙酸乙酯萃取3次(每次50mL)。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，然后过滤，并减压蒸发溶剂，产生(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-L-丙氨酸(380mg)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.3-((2R)-2-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-丙酰胺基)-2-
((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
步骤2a。
[0219] 在-40℃和氩气氛下搅拌的3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(450mg，
1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液用1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)的THF溶液(1mL，
1mmol，1当量)逐滴处理。5min后，使反应升温至室温并搅拌1h。
步骤2b。
[0220] 在单独的烧瓶中，将N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(3mL)中的如步骤1所述制备的(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-L-丙氨酸(283mg，1.1mmol，1.1当量)用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU；456.5mg，1.2mmol，1.2当量)和4-甲基吗啉(NMM；0.15mL，1.3mmol，1.3当量)处理。添加在步骤2(a)中生成的反应混合物，并继续搅拌12h。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用二乙醚萃取3次(每次30ml)。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，然后过滤，并减压蒸发溶剂。产物通过急骤色谱法分离(硅胶，乙酸乙酯-己烷，0-100％)：3-((2R)-2-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(322mg)。
步骤3.(R)-3-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-3,
4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸。
[0221] 在-78℃下，向3-((2R)-2-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(321mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入1M三氯化硼溶液(2.5mL，2.5mmol，5当量)。使反应混合物升温至0℃，并在该温度下搅拌1h。
加水(1.5mL)猝灭反应，并将所得混合物再搅拌20min。减压蒸发二氯甲烷。剩余的水性残余物用二乙醚洗涤，然后通过添加乙腈进行均质化，并进行制备型反相高效液相色谱法
(Gilson，C18固定相，乙腈/水0-60％流动相，经0.1％TFA改进)。合并含有所需产物的级分并冷冻干燥，得到标题化合物(38mg)。ESI-MS m/z 447.2(M+H)+。
实施例32：(R)-3-((S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-丙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0222] 通过类似于实施例31的程序，由L-丝氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 463.2(M+H)+。
实施例33：(3S)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0223] 以与实施例12的合成类似的方式，使用如先前所报道的那样(WO2014/089365)制备的(R)-氯化物中间体制备标题化合物。ESI-MS m/z 531(MH)+。实施例34：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0224] 通过类似于实施例31的程序，由D-丙氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 447.2(M+H)+。
实施例35：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-丙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0225] 通过类似于实施例31的程序，由D-丝氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 463.2(M+H)+。
实施例38：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-溴-2,5-二甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
步骤1a.溴化。
[0226] 向室温下氯仿(80mL)中的5-甲氧基水杨酸甲酯(5.46g，30mmol)中加入溴化物(1.73mL，33.6mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，得到溴化产物，其用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 261/263(MH/MH+2)+。
步骤1b.甲醚制备。
[0227] 将上述粗产物溶解在DMF(90mL)中，添加Cs2CO3(23.2g，71.2mmol)。10min后，添加碘甲烷(5mL，80.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，用二乙醚稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，其用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 275/277(MH/MH+2)+。步骤1c.甲酯的水解。
[0228] 将上述粗产物溶解于THF(150mL)和水(150mL)中，在室温下用LiOH·H2O(3.78g，90mmol)处理80min，蒸发，用1N HCl酸化至pH约为1-2，用DCM萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，浓缩，得到酸，其用于下一步而无需进一步纯化。ESI-MS m/z 261/263(MH/MH+2)+。MS m/z 275/277(MH/MH+2)+。
步骤1d.叔丁酯的合成。
[0229] 分三个阶段，向上述粗产物(30mmol)在THF(60mL)中的回流溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(总计22.5mL，62.8mmol)。在每个阶段中，在15min内添加总量的1/3，随后在每次添加后搅拌15min。第三次添加完成后，将混合物回流3.5h，冷却至室温，溶解于DCM中，并用H2O洗涤。用DCM萃取水层。合并有机层，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-EtOAc，40:1-8:1)，得到标题化合物，7.21g。ESI-MS m/z 339/341(M+Na/M+Na+2)+。
步骤2.2,5-二甲氧基-3-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,
2]二氧硼戊环-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成。
[0230] 向无水DMF(20mL)中的上述产物(1.9g，6mmol)中加入双[(+)-蒎烷二醇]二硼(3.3g，9.2mmol)、KOAc(1.8g，18.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(251mg，0.3mmol)。将反应混合物在90-100℃下搅拌过夜，加水，并用二乙醚萃取。乙醚萃取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-DCM，10:11:10，然后己烷-DCM-二乙+
醚，4:1:1)，得到标题化合物，2.25g。ESI-MS m/z 855(2M+Na) 。
步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0231] 按照如先前(WO 2014/089365)所述的实验程序，由上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 561(MH)+。
实施例39：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2,6-二羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0232] 以与实施例38的合成类似的方式，并在最后的脱保护步骤中使用BBr3代替BCl3，制备标题化合物。ESI-MS m/z 547(MH)+。实施例40：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)
丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0233] 除了在步骤3中，在用水猝灭之前进一步在室温下用0.3mL三氟乙酸(TFA)处理反应1h外，通过类似于实施例31的程序，由Nτ-三苯甲基-D-组氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 513.2(M+H)+。
实施例41：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基异烟酰胺基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基异烟酰胺
基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0234] 向0℃下在DCM(15mL)中的胺中间体(实施例25的步骤2的产物)(604mg，0.8mmol)中加入二异丙基乙胺(0.69mL，4mmol)，随后加入2-甲氧基异烟酸(153mg，1mmol)和Mukaiyama试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)(300mg，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，10:1-1:1)，得到产物，290mg。ESI-MS m/z 854(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-甲氧基异烟酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-
3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0235] 按照通用方法A，用BBr3处理上述产物，得到标题化合物。ESI-MS m/z 498(MH)+。实施例42：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰
胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0236] 以与实施例41的合成类似的方式，在步骤1中使用1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸代替2-甲氧基异烟酸，制备标题化合物。ESI-MS m/z 498(MH)+。
实施例43：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.1-甲基哌嗪-2,3-二酮的合成。
[0237] 向EtOH(4mL)中的N-甲基乙二胺(1g，13.5mmol)中加入草酸二乙酯1.83mL(13.5mmol)，在回流下搅拌18h，并在室温下冷却。过滤白色沉淀物，并在高真空下干燥，得到所需化合物，0.66g。ESI-MS m/z 129(MH)+。
步骤2.4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯的合成。
[0238] 向-15℃下在THF(3.5mL)中的1-甲基哌嗪-2,3-二酮0.66g(5.19mmol)中加入氯三甲基硅烷0.7mL(5.45mmol)、三乙胺0.86mL(6.23mmol)，随后加入在THF(3mL)中的三光气0.62g(2.08mmol)。添加完成后，将反应在室温下温热30min，并将固体滤出并用THF洗涤。浓缩滤液，用二乙醚研磨，过滤，并在高真空下干燥，得到所需化合物，0.69g。ESI-MS m/z 191(MH)+。
步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0239] 以与实施例27的合成类似的方式，使用上述酰基氯，4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替吡啶-3-磺酰氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 517(MH)+。实施例44：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-环丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0240] 按照实施例43的方法，使用4-环丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z543(MH)+。
实施例45：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙
酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯的合成。
[0241] 分三批向室温和氩气氛下在DMF(25mL)中的N-乙基-2,3-二氧代哌嗪(2.84g，20mmol)中加入NaH(60％，1.07g，26.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后逐滴加入溴乙酸叔丁酯(4.14mL，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-0:100)，得到产物，940mg。ESI-MS m/z 257(MH)+。
步骤2.2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酸的合成。
[0242] 向上述产物(940mg，3.67mmol)的DCM(12mL)溶液中加入TFA(12mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后真空浓缩，得到标题化合物，670mg。ESI-MS m/z 201(MH)+。步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0243] 以与实施例41的合成类似的方式，在步骤1中使用上述羧酸代替2-甲氧基异烟酸，并在最后的脱保护步骤中使用BCl3代替BBr3，制备标题化合物。ESI-MS m/z 545(MH)+。实施例46：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(6-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲
酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0244] 以与实施例41的合成类似的方式，在步骤1中使用2,6-二甲氧基吡啶-3-甲酸代替2-甲氧基异烟酸，制备标题化合物。ESI-MS m/z514(MH)+。
实施例47：(R)-3-((2R,3S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-丁酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0245] 通过类似于实施例31的程序，由D-苏氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 477.2(M+H)+。
实施例48：(R)-3-((2R,3R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-丁酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0246] 通过类似于实施例31的程序，由D-别苏氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 477.2(M+H)+。
实施例49：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-苄基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0247] 按照实施例43的方法，使用4-苄基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 593(MH)+。实施例50：(R)-3-((R)-5-氨基-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-5-氧代戊
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0248] 通过类似于实施例31的程序，由D-谷氨酰胺和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 504.2(M+H)+。
实施例51：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.1-丙基哌嗪-2，3-二酮的合成。
[0249] 向EtOH(35mL)中的N-丙基乙二胺(1.95g，19mmol)中加入草酸二乙酯(2.8mL，20.6mmol)。将反应混合物在回流下搅拌18h，然后真空浓缩，将残余物通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM-MeOH,30:1-6:1)，得到产物，2.32g。ESI-MS m/z 157(MH)+。
步骤2.2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-羰基氯的合成。
[0250] 向-15℃下在THF(15mL)和DCM(5mL)中的上述产物(2.3g，14.7mmol)中加入氯三甲基硅烷(2.06mL，16.2mmol)，随后加入三乙胺(2.46mL，17.7mmol)。将反应混合物在-15℃-0℃下搅拌1h，然后向反应混合物中逐滴加入在THF(8mL)中的三光气(1.77g，5.9mmol)。在添加完成后，使反应混合物经30min升温至室温，再搅拌1h，滤出固体并用THF洗涤。将滤液浓缩，用二乙醚研磨。通过过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物，3g。步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0251] 以与实施例43的合成类似的方式，使用上述羰基氯，2,3-二氧代-4-丙基哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 545(MH)+。实施例52：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲
酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.N1-(2-氟乙基)乙-1,2-二胺的合成。
[0252] 经20min，向乙二胺(22.5g，25mL，375mmol)中分批加入1-溴-2-氟乙烷(6.86g，54mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌3.5h，然后用二乙醚(2x40mL)萃取。将乙醚萃取物合并，真空浓缩，得到标题化合物，3g，其直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0253] 以与实施例51的合成类似的方式，在步骤1中使用上述产物代替N-丙基乙二胺，制+备标题化合物。ESI-MS m/z 549(MH) 。
实施例53：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-丁基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0254] 按照实施例43的方法，使用4-丁基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-+二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 559(MH) 。
实施例54：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(3-氟丙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲
酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0255] 以与实施例52的合成类似的方式，在步骤1中使用1-溴-3-氟丙烷代替1-溴-2-氟乙烷，制备标题化合物。ESI-MS m/z 563(MH)+。实施例55：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-异丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0256] 按照实施例43的方法,使用4-异丙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z545(MH)+。
实施例56：(3R)-3-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(2,3-二氧代-4-丙基
哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸[0257] 将DCM(6mL)中的实施例51的完全保护的前体(198mg，0.22mmol)用TMSI(0.31mL，
2.2mmol)在室温下处理1.5h，加入更多TMSI(0.31mL，2.2mmol)，将反应混合物在室温下再搅拌5h，用甲醇和水猝灭，蒸发。将残余物溶解在EtOAc中，用Na2S2O3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到粗产物，150mg，其通过反相HPLC纯化，得到纯标题化合物。ESI-MS m/z 
679(MH)+。
实施例57：(3R)-3-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-
1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙
基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-
4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0258] 将DMF(3mL)中的实施例52的完全保护的前体(460mg，0.51mmol)用NCS(88mg，0.66mmol)在室温下处理2h，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-1:1)，得到标题化合物，330mg。ESI-MS m/z 939/941(MH/+
MH+2) 。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-
甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0259] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 583/585(MH/MH+2)+。实施例58：(3R)-3-(2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻
唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0260] 以与实施例52的合成类似的方式，在步骤1中使用2-(Boc-氨基)乙基溴化物代替1-溴-2-氟乙烷，制备标题化合物。ESI-MS m/z 546(MH)+。
实施例59：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基丁酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-D-高丝氨酸的合成。
[0261] 将乙腈(20mL)中的D-高丝氨酸(2g，16.8mmol)用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.64mL，1.05当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(2.66g，1.05当量)在0℃下处理，接下来使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将收集的沉淀物用乙腈洗涤并在高真空下干燥，得到呈白色固体的O-(叔丁基二甲基-l甲硅烷基)-D-高丝氨酸，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.N-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-D-高丝氨酸三乙胺盐的合成。
[0262] 将二氯甲烷(50mL)中的O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-D-高丝氨酸(1.65g，7mmol)用三乙胺(2.2mL，2当量)在0℃下处理，随后用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(1.8g，9mmol，1.25当量)的二氯甲烷(10mL)溶液处理。使反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。使所得混合物在盐水与额外的二氯甲烷(50mL)之间分配，并用二氯甲烷再萃取水相一次。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，然后过滤，并减压蒸发挥发物。通过急骤色谱法(硅胶，二氯甲烷中的甲醇，0-15％梯度)分离所需产物，N-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-D-高丝氨酸，其为三乙胺盐。
步骤3.(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-4-羟基丁酰胺基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成
[0263] 通过类似于实施例31的程序，由O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基)-D-高丝氨酸三乙胺盐和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 477.2(M+H)+。实施例60：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-羟基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-
甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0264] 以与实施例52的合成类似的方式，在步骤1中使用((2-溴乙氧基)甲基)苯代替1-溴-2-氟乙烷，制备标题化合物。ESI-MS m/z 547(MH)+。实施例61：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-
1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0265] 以与实施例52的合成类似的方式，在步骤1中使用1-溴-2-甲氧基乙烷代替1-溴-2-氟乙烷，制备标题化合物。ESI-MS m/z 561(MH)+。
实施例62：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸的合成。
[0266] 向Ar下1-乙基哌嗪-2-酮(1.08g，8.43mmol)的DCM(38mL)溶液中加入三乙胺(5.9mL，42.3mmol)和氯甲酸甲酯(2.0mL，25.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩，然后再溶解于甲醇(20mL)和水(20mL)中。添加氢氧化锂(1.33g，31.6mmol)，并将反应在室温下搅拌43h。将反应浓缩，并用己烷萃取一次。水层用1N HCl酸化至pH约为
2-3，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(0.22g，15％)。
步骤2.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌
嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0267] 向Ar下4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酸(0.10g，0.60mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液中加入HATU(0.25g，0.67mmol)和N-甲基吗啉(0.07mL，0.64mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌75min。添加3-((2R)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-
2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例25，步骤1-2)(0.20g，0.27mmol)、N-甲基吗啉(0.10mL，
0.91mmol)和DCM(2mL)的溶液，并将反应在室温下搅拌21h。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(5-100％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(0.081g，35％)。ESI-MS m/z 874(MH)+。
步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0268] 在Ar下将3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(0.081g，0.093mmol)溶解在氢溴酸(在乙酸中33％，1.5mL)中，并在室温下搅拌21h。将反应用水稀释，并通过制备型HPLC纯化，随后冻干，得到标题化合物(0.030g，62％)。ESI-MS m/z 517(MH)+。实施例63：(3R)-3-(2-(2-((2-氨基乙基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌
嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌
嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0269] 将实施例8的完全保护的前体——实施例9(2.82g，3.6mmol)用二乙醚中的1.0M HCl(100mL，100mmol)在室温下处理过夜，然后真空浓缩。将该粗产物溶解在DCM(90mL)中，在iPr2NEt(2.9mL，16.6mmol)的存在下用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(884mg，4.32mmol)在室温下处理1.5h，用NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(己烷-丙酮，4:1-1:1)，得到标题化合物，610mg。ESI-MS m/z 853(MH)+。
步骤2.3-((2R)-2-(2-(2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙
基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-三甲基六氢-
4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸的合成。
[0270] 将DCM(6mL)中的上述产物(600mg，0.7mmol)用TFA(3mL)在室温下处理80min，然后真空浓缩。将该粗产物溶解于DCE(9mL)中，添加N-Boc-2-氨基乙醛(223mg，1.4mmol)、HOAc(0.24mL，4.2mmol)和NaBH(OAc)3(340mg，1.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，添加更多的N-Boc-2-氨基乙醛(112mg，0.7mmol)和NaBH(OAc)3(149mg，0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜,用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶急骤色谱法纯化(DCM-MeOH，20:1-4:1)，得到标题化合物，130mg。ESI-MS m/z 840(MH)+。步骤3.(3R)-3-(2-(2-((2-氨基乙基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-
1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0271] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 574(MH)+。实施例64：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.4-乙基-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酸的合成。
[0272] 在Ar下，将DCM(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(5.78g，26.5mmol)添加至哌嗪-2,6-二酮(2.01g，17.6mmol)的DCM(75mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌19h。将反应混合物浓缩，然后在Ar下再溶解于DMF(80mL)中。添加碳酸钾(4.87g，35.2mmol)和碘乙烷(2.8mL，34.8mmol)，并将反应加热至90℃并搅拌15h。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水、Na2S2O4水溶液和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(5-75％乙酸乙酯/己烷)以71％的产率得到所需产物。将该产物(3.03g，12.5mmol)溶解于盐酸(在1,4-二氧杂环己烷中4.0M，30mL)中，并在Ar和室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩，并与甲苯共沸两次。按照实施例62步骤1中的程序，由粗物质得到标题化合物。
步骤2.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3,5-二氧代
哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0273] 按照实施例62步骤2中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 887(MH)+。步骤3.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-乙基-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0274] 按照实施例62步骤3中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 531(MH)+。实施例65：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(1,1-二氧代硫代吗
啉-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0275] 在Ar下将二异丙基乙胺(0.23mL，1.32mmol)加入到3-((2R)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例25,步骤1-
2)(0.39g，0.52mmol)的DCM(6mL)溶液中，并将反应冷却至0℃。一次性加入1,1-二氧代硫代吗啉代-4-羰基氯(0.14g，0.72mmol)，并将反应在0℃下搅拌5min，然后升温至室温保持
85min。将反应用水猝灭，并用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。柱色谱法(5-
100％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(0.13g，28％)。ESI-MS m/z 881(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-甲酰胺基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0276] 按照实施例62步骤3中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 524(MH)+。实施例66：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-异丁基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺
基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0277] 按照实施例43的方法，使用4-异丁基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z559(MH)+。
实施例67：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(环丙基甲基)-2,3-二氧代哌嗪-1-
甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0278] 按照实施例43的方法，使用4-环丙基甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 557(MH)+。实施例86：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(6-氧代哌啶-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(6-氧代哌啶-2-甲酰
胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0279] 按照实施例62步骤2中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 844(MH)+。步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(6-氧代哌啶-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0280] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 488(MH)+。实施例69：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-
1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0281] 以与实施例52的合成类似的方式，在步骤1中使用2-溴-1,2-二氟乙烷代替1-溴-2-氟乙烷，制备标题化合物。ESI-MS m/z 567(MH)+。
实施例70：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌
啶-4-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0282] 按照实施例65步骤1中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 909(MH)+。步骤2.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0283] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 552(MH)+。实施例71：(3R)-3-(2-(3-乙酰基-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0284] 按照实施例70中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 517(MH)+。实施例72：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-羟基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1：3-((2R)-2-((R)-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-羟基-2,3-二
氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0285] 在氩气氛下，向甲醇(5mL)中的3-((2R)-2-((R)-2-(4-(苄氧基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(按照实施例43的方法，使用4-苄氧基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-甲基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯制备)0.23g(0.23mmol)中加入10％碳载钯，并将反应在氢气下于室温下搅拌18h。将混合物通过celite过滤，用甲醇洗涤，浓缩，并在高真空下干燥，得到所需化合物，0.18g。ESI-MS m/z 875(MH)+。
步骤2：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-羟基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0286] 按照实施例43的方法制备标题化合物。ESI-MS m/z 519(MH)+。实施例73：(R)-3-((2S,3S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3,4-二羟基丁
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(3S)-3,4-双(苄氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酸的合成
步骤1a.(3S)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)丁腈的合成。
[0287] 将(R)-2,3-双(苄氧基)丙醛(3g,11.1mmol)的乙醇(50mL)溶液用乙酸铵(9.4g，111mmol，10当量)处理，并将反应混合物在室温下搅拌2h。逐滴加入纯净的三甲基甲硅烷基氰化物(4mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后过滤。减压蒸发挥发物，并通过急骤色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)进一步纯化产物，得到呈油状物的(3S)-2-氨基-
3,4-双(苄氧基)丁腈(比例约为3:1的差向异构体的混合物)。
步骤1b.(3S)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)丁酸甲酯的合成
[0288] 将无水盐酸的饱和甲醇溶液(30mL)中的(3S)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)丁腈(2.2g，7.4mmol)在60℃下搅拌过夜。减压蒸发大部分挥发物，并将残余物在0℃下悬浮在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8。将水相用乙酸乙酯再萃取一次，并将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥并过滤。减压蒸发溶剂，并对残余物进行急骤色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到(3S)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)丁酸甲酯。
步骤1c.(3S)-3,4-双(苄氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酸的合
成。
[0289] 在0℃下用氢氧化锂(39mg，1.6mmol)处理在四氢呋喃/水的1:1(v/v)混合物(10mL)中的(3S)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)丁酸甲酯(356mg，1.1mmol)，然后使其升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却回0℃，并首先通过添加2N HCl水溶液将pH调节至4，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至8.5。向所得混合物中逐滴加入4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(275mg，1.25当量)的四氢呋喃(5mL)溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。减压蒸发挥发物，并将剩余的水性残余物冷却回0℃，用2N HCl水溶液酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂，得到(3S)-
3,4-双(苄氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酸，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.(R)-3-((2S,3S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3,4-二羟基丁酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0290] 通过类似于实施例31的程序，由(3S)-3,4-双(苄氧基)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)丁酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 493.2(M+H)+。
实施例74：(R)-3-((2R,3S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3,4-二羟基丁
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0291] 按照实施例73步骤2中描述的程序，通过反相HPLC分离标题化合物。ESI-MS m/z 493.2(M+H)+。
实施例75：(3R)-3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(4-(((叔丁氧羰基)
氨基)甲基)哌啶-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0292] 将Ar下的对硝基苯基氯甲酸酯(0.09g，0.45mmol)的THF(3.0mL)溶液冷却至0℃。经7min逐滴加入3-((2R)-2-(2-氨基-2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-
2-((3aS,4S,6R)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-
2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(实施例25，步骤1-2)(0.31g，0.41mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，
1.25mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌75min。添加4-N-Boc-氨基甲基哌啶(0.22g，1.02mmol)和二异丙基乙胺(0.14mL，1.03mmol)在THF/DCM(1.5mL/0.5mL)中的溶液，并将该反应在0℃下再搅拌5min，然后升温至室温保持18h。将反应用乙酸乙酯稀释，并用0.5N NaOH、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。柱色谱法(5-
100％乙酸乙酯:己烷)得到标题化合物(0.038g，10％)。ESI-MS m/z 960(MH)+。
步骤2.(3R)-3-(2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0293] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 503(MH)+。实施例76：(3R)-3-(2-(3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0294] 按照实施例75中的程序制备标题化合物。ESI-MS m/z 503(MH)+。实施例77：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(6-羟基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-
2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1.(N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
[0295] 经7min，向Ar和0℃下羟胺盐酸盐(2.52g，36.2mmol)的DCM(60mL)溶液中逐滴添加三乙胺(15mL，108mmol)。使反应升温至室温保持2h，然后冷却回0℃。缓慢加入在DCM(30mL)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(5.47g，32.3mmol)，并使反应升温至室温并搅拌21h。将反应混合物冷却回0℃，并加入另外的三乙胺(15mL，108mmol)。在单独的烧瓶中，在Ar下，将叔丁醇(3.5mL，36.8mmol)逐滴加入到冷却的(0℃)氯磺酰基异氰酸酯(3.2mL，36.8mmol)的DCM(90mL)溶液中，并在0℃下搅拌45min。通过注射器将所得氨磺酰氯溶液添加至原始反应混合物中，并使反应混合物升温至室温并搅拌60h。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，并依次用水、0.1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(10.1g，86％)。步骤2.6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,6-噻二嗪烷-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧
化物的合成。
[0296] 向Ar下(N-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(10.1g，30.9mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入碳酸钾(5.12g，37.0mmol)和1,3-二溴丙烷(3.8mL，
37.4mmol)。将反应在回流下加热17h。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并依次用水(2x)和盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物(11.3g，98％)。
步骤3.6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,6-噻二嗪烷-2-羰基氯1,1-二氧化物
的合成。
[0297] 在Ar下将三氟乙酸(5.0mL，67.3mmol)添加到6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,2,6-噻二嗪烷-2-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(5.55g，15.1mmol)的DCM(200mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却并浓缩。向Ar下的粗产物(1.74g，6.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三乙胺(3.4mL，24.4mmol)，并将反应在室温下搅拌5min。经8min逐滴加入在DCM(5.0mL)中的三光气(1.93g，6.52mmol)，并将反应在室温下搅拌15h。将反应混合物浓缩，得到标题化合物。
步骤4.3-((2R)-2-(2-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(6-((叔丁基二甲基
甲硅烷基)氧基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-((3aS)-3a,5,
5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯的合成。
[0298] 按照实施例77步骤1中的程序，但是使用三乙胺代替二异丙基乙胺作为碱，制备标题化合物。ESI-MS m/z 1012(MH)+。步骤5.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-
二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-羰基)氧基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0299] 按照通用方法A，通过用BCl3处理上述产物制备标题化合物。ESI-MS m/z 655(MH)+。步骤6.(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(6-羟基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-
甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0300] 将盐酸(3N，0.56mL，1.68mmol)添加到(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪烷-2-羰基)氧基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(0.035g，0.054mmol)的甲醇(1.4mL)溶液中，并在室温下搅拌48h。粗产物通过反相制备型HPLC纯化，并采用冻干干燥，得到标题化合物(0.006g，21％)。ESI-MS m/z 541(MH)+。
实施例78：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-
2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0301] 通过类似于实施例31的程序，由(D)-缬氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 475.2(M+H)+。
实施例79：(3R)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-苯基丙酰胺基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
步骤1：(叔丁氧羰基)苯丙氨酸的合成。
[0302] 向四氢呋喃(18mL)/水(18mL)中的(叔丁氧羰基)苯丙氨酸甲酯1.5g(5.37mmol)中添加氢氧化锂一水合物0.68g(16.1mmol，3eq)，并将反应在室温下搅拌30min。混合物用2N盐酸逐滴酸化至pH 2，用二氯甲烷萃取，有机层用水/盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到所需化合物。ESI-MS m/z 266(MH)+。步骤2：(3R)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸的合成。
[0303] 以与实施例25的合成类似的方式，使用4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替异氰酸乙酯，制备标题化合物。ESI-MS m/z 523(MH)+。实施例80：(3R)-3-((2R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-3-苯基
丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0304] 通过类似于实施例31的程序，由D,L-苯基丝氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物，作为反相HPLC中早期洗脱的异构体。ESI-MS m/z 539.2(M+H)+。
实施例81：(3R)-3-((2S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-3-苯基
丙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0305] 通过类似于实施例31的程序，由D,L-苯基丝氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物，作为反相HPLC中后期洗脱的异构体。ESI-MS m/z 539.2(M+H)+。
实施例82：(3R)-3-((2R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基戊酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0306] 通过类似于实施例31的程序，由DL-3-羟基正缬氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物，作为反相HPLC中早期洗脱的异构体。ESI-MS m/z 491.2(M+H)+。
实施例83：(3R)-3-((2S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基戊酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0307] 通过类似于实施例31的程序，由DL-3-羟基正缬氨酸和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并-[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物，作为反相HPLC中后期洗脱的异构体。ESI-MS m/z 491.2(M+H)+。
实施例84：(3R)-3-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酰胺基)-2-
羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0308] 按照实施例79的方法，使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯基丁酸代替(叔丁氧羰基)苯丙氨酸制备标题化合物。ESI-MS m/z 537(MH)+。实施例85：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3,3-二甲基丁酰胺
基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0309] 通过类似于实施例31的程序，由(R)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰胺和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-
2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z489.2(M+H)+。
实施例86：(R)-3-((R)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基-3-甲基丁
酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0310] 通过类似于实施例31的程序，由(R)-2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酰胺和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-MS m/z 491.2(M+H)+。实施例87：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-(2-羧基乙基)脲基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
参见实施例88。
实施例88：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)脲基)乙酰
胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0311] 以与实施例25的合成类似的方式，在步骤3中使用3-异氰酸基丙酸叔丁酯代替异氰酸乙酯，并在步骤4中使用BBr3代替BCl3，制备实施例87，并且还在实施例87的粗BBr3反应混合物的纯化过程中通过反相HPLC分离相应的甲酯——实施例88。实施例87：ESI-MS m/z 478(MH)+；实施例88：ESI-MS m/z 482(MH)+。
实施例89：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-硼酸基丙酰胺基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0312] 以与实施例41的合成类似的方式，在步骤1中使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙酸代替2-甲氧基异烟酸，制备标题化合物。ESI-MS m/z 445(MH-H2O)+。实施例90：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(3-(羧基甲基)脲基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0313] 以与实施例25的合成类似的方式，在步骤3中使用2-异氰酸基乙酸叔丁酯代替异氰酸乙酯，并且在步骤4中使用BBr3代替BCl3，制备实施例90。ESI-MS m/z 464(MH)+。实施例91：(R)-3-((2R,3R)-2-(4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-3-羟基
丁酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0314] 通过类似于实施例31的程序，由D-别-苏氨酸、4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯(如实施例52所述制备)和3-((2S)-2-氯-2-((3aS,4S,6S)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-甲桥苯并[d][1,3,2]二氧硼戊环-2-基)乙基)-2-甲氧基苯甲酸酯制备标题化合物。ESI-+
MS m/z 495.2(M+H) 。
实施例92：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲
酰胺基)乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0315] 通过类似于实施例13的程序，由(3R)-3-(2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(实施例58)和4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯制备标题化合物。ESI-MS m/z 714.2(M+H)+。
实施例93：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-己基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0316] 按照实施例52的方法，使用4-己基2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯制备标题化合物。ESI-MS m/z587(MH)+。
实施例94：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-庚基-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)
乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0317] 按照实施例52的方法，使用4-庚基-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯代替4-(2-氟乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-羰基氯制备标题化合物。ESI-MS m/z601(MH)+。
实施例95：(3R)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(4-(2-(3-(5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-
4l4,5l4-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼杂环己烯-3-基)丙酰胺基)乙基)-2,
3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0318] 通过类似于实施例13的程序，由(3R)-3-(2-(4-(2-氨基乙基)-2,3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸(实施例58)制备标题化合物。ESI-MS m/z 820.2(M+H)+。
实施例96：(R,Z)-3-(2-(2-氨基噻唑-4-基-2-14C)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺基)-2-羟
基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧硼杂环己烷-8-甲酸
[0319] 采用实施例1a的程序，在步骤3中使用(Z)-2-((苄氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基-2-14C)乙酸(按照类似于Imanishi,M.；Tomimoto,M.；Watanabe,M.；Hayashi,N.,J.Label Radiopharm.1986,23,951-956中描述的程序制备)制备标题化合物。
在反相HPLC纯化后，获得作为固体的标题化合物。比活性为53.7mCi/mmol。该物质以DMSO储备溶液的形式储存，1.0mCi/mL，7.04mg/mL。放射化学纯度：99.6％，通过HPLC评估。ESI MS m/z 378.75(M+H)+。
表1.实施例化合物
实施例A1：式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的肠胃外组合物
[0320] 为了制备适合通过注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物或其水溶性药学上可接受的盐溶解于DMSO中，然后与10ml 0.9％无菌盐水溶液混合。将该混合物引入适合通过注射给药的剂量单元中。实施例A2：式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物的口服组合物
[0321] 为了制备用于口服递送的药物组合物，将400mg式(Ia)、(Va)-(VIIa)、(VIIa-1)、(Ib)、(Vb)-(VIIb)或(VIIb-1)化合物和以下成分紧密混合，并压制成单个刻痕片。片剂制剂
[0322] 将以下成分紧密混合，并装入硬壳明胶胶囊中。胶囊制剂
生物实施例
实施例I：评估与青霉素结合蛋白的结合的实验方法：Bocillin FL竞争结合试验。
[0323] 为了确定测试化合物结合青霉素结合蛋白(PBP)的能力，从用来评估β-内酰胺的PBP效力的经典方法改进采用Bocillin FL(青霉素V的荧光衍生物)的竞争结合试验。
[0324] 通过使来自单菌落的大肠杆菌K12在35℃和250rpm下在4L Luria-Bertani(LB)肉汤中生长至OD600nm为0.5，从大肠杆菌K12中分离出青霉素结合蛋白。通过在4℃下以7,000×g离心10min收获细胞。将细胞重悬浮并在50mM磷酸钾pH 7.5中洗涤。将细胞重悬浮于超声处理缓冲液[50mM Tris-HCl pH 7.5，1mM MgCl2，1mMβ-巯基乙醇，和5μg/mL DNA酶I]中，并在冰上以45W进行4次30秒的超声处理。通过以3,000×g离心除去细胞碎片和未破碎的细胞来澄清样品，并保留含有膜蛋白的上清液。通过在4℃下以100,000×g超速离心30min的步骤，从可溶性成分中进一步纯化包括PBP的膜蛋白。将膜蛋白用10mM磷酸钠pH 7洗涤两次，重悬浮于5mL体积中，通过BCA分析定量，调节至10μg/mL，并在-80℃下冷冻直至使用。
[0325] 本文描述的改进的Bocillin FL竞争结合试验包括测试化合物与分离的PBP的15min预孵育，以试图平衡β-内酰胺类(主要是与活性位点丝氨酸的不可逆共价键)与含硼PBP抑制剂测试化合物(与活性位点丝氨酸的可逆共价键)之间的抑制机制差异。简言之，50μL反应由以下内容组成：100μg含有PBP的总膜蛋白提取物与在含有350mM NaCl的10mM磷酸钠pH7中范围为0.005μg/mL至2,480μg/mL的一系列稀释的测试化合物一起孵育。通过添加
10mM Bocillin FL启动在35℃下的30分钟反应，通过添加含有十二烷基硫酸钠(SDS)的SDS-PAGE加样缓冲液进行猝灭，并在95℃下加热15分钟以使蛋白质变性，以准备SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。然后通过在Novex NuPage 10％Bis-Tris预制凝胶(Invitrogen)中进行SDS-PAGE来分离Bocillin FL标记的PBP。然后将电泳后的SDS-PAGE凝胶在室温下用水洗涤
10分钟，以除去过量的SDS，并将其置于GE Healthcare/Amersham Biosciences Storm 860荧光扫描仪的扫描床上。激发波长在450nm的蓝光光谱中，并通过仪器捕获520nm处的发射。
根据特定PBP的Bocillin FL标记在测试化合物的剂量范围上以剂量-响应方式的减少来检测有效的PBP抑制剂。这些凝胶无法解析高分子量PBP 1a/1b，因此我们针对组合的PBP 1a/
1b以及PBP2和PBP3以μg/mL报道了HMW PBP结合结果。
[0326] 代表性结果在表2中示出，其中A代表效力>1000μg/mL，B代表效力在64至1000μg/mL之间(包括端值)，而C代表效力<64μg/mL。表2.示例性化合物对青霉素结合蛋白的抑制
实施例II：通过荧光偏振采用Bocillin-FL的大肠杆菌青霉素结合蛋白-3结合试验的
实验方法
[0327] 为了确定基于硼酸的测试PBP抑制剂结合青霉素结合蛋白(PBP)的能力，在荧光偏振(FP)竞争结合试验中使用Bocillin-FL(荧光标记的青霉素V；ThermoFisher Scientific)评估硼酸PBP抑制剂与来自大肠杆菌的PBP3的结合。如前所述(King,D.T等人,ACS Infectious Diseases 2015,1,175-184)，克隆并纯化来自大肠杆菌的PBP3。为了建立用于竞争结合的试验条件，进行了酶滴定/饱和结合实验。在由50mM Hepes(pH 8.0)、300mM NaCl和5％(v/v)甘油组成的缓冲液中以0.2μM制备Bocillin-FL。通过在黑色384孔微孔板的各个孔中将40μ1浓度范围为0-12μM的PBP3与40μ1 0.2μM Bocillin-FL溶液混合进行饱和结合。使用Cytation3(BioTek)微孔板酶标仪，在添加PBP3后立即测量FP(Ex，Em)，并连续测量60分钟。FP响应在30分钟后变得稳定，并且显示出对PBP3浓度的剂量依赖性，在1.5μM PBP3(终浓度)时FP接近饱和。使用β-内酰胺氨苄青霉素，以终浓度为0.1μM的Bocillin-FL、终浓度为1.5μM的PBP3和0-1000μM的氨苄青霉素浓度，验证该竞争结合试验。将PBP3与不同浓度的氨苄青霉素在黑色384孔微孔板(Corning)中孵育30分钟，然后加入Bocillin-FL，并立即测量FP 60分钟。以Bocillin-FL的结合降低50％所需的氨苄青霉素浓度(EC50)报告的氨苄青霉素效力经确定为1.4μM。硼酸PBP抑制剂的结合试验以相同的方式进行。代表性结果在表3中示出，其中A代表效力>500μM，B代表效力在30μM至500μM之间(包括端值)，而C代表效力<30μM。NT＝未测试。
表3.在使用Bocillin-FL的荧光偏振竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌PBP3
的结合亲和力。
实施例III：采用实施例95(Bodipy FL-标记的硼酸PBP抑制剂/探针)的青霉素结合蛋
白结合试验的实验方法。
[0328] 调整实施例II中描述的方法，以使用Bodipy标记的硼酸PBP抑制剂(实施例13或实施例95)来评估硼酸PBP抑制剂的PBP3效力。该方法与实施例II中针对Bocillin-FL竞争结合试验描述的方法相同，不同之处在于：来自大肠杆菌的PBP3以3μM的终浓度使用。代表性结果在表4中示出，其中A代表效力>100μM，B代表效力在10μM至100μM之间(包括端值)，而C代表效力<10μM。表4.在使用Bodipy-FL硼酸探针(实施例95)的竞争结合试验中，示例性化合物对大肠
杆菌PBP3的结合亲和力。
实施例 大肠杆菌K12 PBP3效力
12 C
氨苄青霉素 C
实施例III：用来评估与青霉素结合蛋白的结合的实验方法：放射性配体竞争结合试
验。
[0329] 为了确定基于硼酸的测试PBP抑制剂结合青霉素结合蛋白(PBP)的能力，在竞争结合试验中使用放射性标记的硼酸PBP抑制剂(实施例96)来确定硼酸PBP抑制剂与来自大肠杆菌的PBP1a或PBP1b的结合。PBP1a和PBP1b如先前所述纯化(Bertsche,U.等人,J.Biol.Chem.2005,280(45),38096-38101；Born,P.等人,J.Biol.Chem.2006.281(37),
26985-26993)。为了建立用于竞争结合的试验条件，进行了酶滴定/饱和结合实验。在由
20mM Tris(pH 7.5)、500mM NaCl和0.1％(v/v)TritonX-100组成的缓冲液中进行饱和结合，其中PBP1a/PBP1b的终浓度为0.1μM，且96的终浓度范围为0-100μM。将混合物孵育60分钟，然后施加到Zeba Spin脱盐柱或板(ThermoFisher Scientific)上，并以1000-1500×g离心2分钟。回收含有与96结合的PBP的流过物，将100μL与5mL UltimaGold液体闪烁混合物(Perkin Elmer)混合，并使用Beckman Coulter LS 6500 Multipurpose闪烁计数器对放射性进行计数。96的PBP结合在20μM的14C标记的探针时达到饱和。使用β-内酰胺氨苄青霉素，以终浓度为20μM的96、终浓度为0.1μM的PBP1a/PBP1b验证该竞争结合试验。将PBP1a/PBP1b与氨苄青霉素在96孔微孔板中孵育60分钟，然后添加96，并将混合物再孵育60分钟。然后将混合物施加到Zeba Spin脱盐板上，并以1000×g离心2分钟。回收流过物，将100μl与5ml UltimaGold液体闪烁混合物混合，并对放射性进行计数。氨苄青霉素以小于0.5μM的EC50(使
96的结合降低50％所需的抑制剂浓度)抑制96的结合。采用硼酸PBP抑制剂的结合试验以相同的方式进行。硼酸PBP抑制剂的效力被报告为EC50值。
[0330] 代表性结果在表5中示出，其中A代表效力>100μM，B代表效力在10μM至100μM之间(包括端值)，而C代表效力<10μM。NT＝未测试。表5.在使用14C-标记的硼酸探针的竞争结合试验中，示例性化合物对大肠杆菌PBP1a
和PBP1b的结合亲和力。
实施例IV：体外抗菌试验。
[0331] 为了确定测试化合物增强对细菌菌株生长的抑制的能力，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释MIC试验。除非另有说明，否则MIC试验按照CLSI方法进行(CLSI，2011和CLSI，2009)。使用参考菌株金黄色葡萄球菌ATCC 29213和高渗透性大肠杆菌901C确定PBP化合物抑制细菌生长的能力。简言之，将临床菌株的冷冻保存的细菌培养物进行划线，以供在适当的琼脂培养基(在这种情况下为Mueller Hinton II琼脂)上进行分离。在孵育以允许形成菌落后，将这些平板用石蜡膜密封，并冷藏保存长达两周。为了准备测定接种物并确保低变异性，用接种环从琼脂板上挑取至少5个菌落，并无菌转移至装有3mL Mueller-Hinton肉汤(根据生产商的说明，用二价阳离子补充至所需水平)的培养管中。使肉汤培养物在37℃下以200rpm摇动生长3-5小时。同时，在96孔板中进行测试化合物的2倍系列稀释，最终体积为每孔75μL，为最终所需浓度的2倍。建立稀释板后，将生长中的培养物在装有MH II肉汤的比色皿中稀释，并在600nm处测量光密度。稀释接种物，使得当添加到稀释板中时，在Mueller-Hinton肉汤中的75μL该培养物产生5×105CFU/mL的起始细菌浓度。将板在37℃下孵育16-
20小时。对无细菌生长的最低浓度孔目视读取MIC。
[0332] 代表性结果在表6中示出，其中A代表MIC>128μg/mL，B代表MIC在64至128μg/mL之间(包括端值)，而C代表MIC<64μg/mL。NT＝未测试。表6：细胞生长的抑制。示例性化合物的最小抑制浓度。
实施例VI：硼酸酯青霉素结合蛋白(PBP)抑制剂不受CTX-M15β-内酰胺酶的影响
[0333] 为了确定测试化合物是否受CTX-M15(全世界临床环境中最丰富的扩展谱β-内酰胺酶)影响，测试了对携带CTX-M15的大肠杆菌工程菌株生长的抑制。通过将编码CTX-M15的基因克隆到质粒pLBII的NdeI和BamHI限制性内切核酸酶位点中，并将该基因置于Lac启动子的控制下，构建了该菌株。使用针对CTX-M15构建的表达质粒转化感受态大肠杆菌DH5α细胞以制备工程菌株，包括空pLBII载体对照菌株。如上所述，采用经典的基于细胞的肉汤微量稀释MIC试验，其中添加有已知被β-内酰胺酶降解的对照抗生素(头孢他啶、哌拉西林和哌拉西林+他唑巴坦)。在大多数情况下，实施例1至128在这两种菌株中都显示出相同的MIC值，而与是否存在CTX-M15β-内酰胺酶无关，而β-内酰胺抗生素头孢他啶和哌拉西林在CTX-M15生产株中具有较弱的MIC，并且受保护的哌拉西林+他唑巴坦在CTX-M15生产株与具有空pLBII质粒的亲本菌株之间显示出相似的活性。
[0334] 代表性结果在表7中示出，其中A代表MIC>512μg/mL，B代表MIC为128至256μg/mL，C代表MIC为32至64μg/mL，D代表MIC为8至16μg/mL，E代表MIC为2至4μg/mL，而F代表MIC<1μg/mL。NT＝未测试。表7：对产生CTX-M15的工程大肠杆菌的生长的抑制。与β-内酰胺抗生素相比，示例性化合物的最小抑制浓度。
[0335] 虽然本文中示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅通过示例的方式提供。在不偏离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文描述的本发明实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。目的在于以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
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