专利汇可以提供旋光活性环胺的制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且式(I)的旋光活性环胺或其盐,其中A、R0、R如 权利要求 1中定义,R0和A、或R和A、或R0和R也可成环,其中在标有星号(*)的两个环 碳 原子 上的R和NH-R0在各种情况下相互以顺式排列,这些碳原子的立体化学构型不同于外消旋构型,可通过以下的方法有效地制备,其特征在于,使式(II)的(外消旋的)亚胺转化,其中A、R0和R如式(I)中定义,在氢或氢供体和非酶催化剂的存在下,转化为式(I)化合物,其中非酶催化剂包含过渡金属的一种或多种与有机配体的起催化作用的旋光活性复合物,其中过渡金属选自钌、铑、钯、铱、锇、铂、 铁 、镍和钐。,下面是旋光活性环胺的制备方法专利的具体信息内容。
1.制备式(I)的旋光活性环胺或其盐的方法
其中
A,与分别标有星号(*)的碳原子一起,为碳环的或杂环的、饱和或 不饱和的、非芳香性环,其具有3-30个环原子,并且除了R1和NH-R0 基团之外还可进一步被取代,
R0,独立于R,为(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C3-C6)炔基,其中后 面的三个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团 取代:卤素,氰基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基,(C1-C4)烷硫基, (C1-C4)烷酰基氧基,(C1-C4)卤代烷酰基氧基,芳基,芳氧基,芳酰基, 芳酰氧基和杂环基,其中后面的5个基团中的每一个未被取代或被取代, 或
(C3-C9)环烷基,(C4-C9)环烯基,芳基或杂环基,其中后面的4个基 团中的每一个未被取代或被取代,
R,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,其中后面的三个基团中的 每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素,氰基, (C1-C6)烷氧基,(C1-C6)卤代烷氧基,(C1-C6)烷硫基,未被取代或被取代 的芳基,和未被取代或被取代的杂芳基,或
未被取代或被取代的芳基,或
未被取代或被取代的杂芳基,
或
R0和A形成B1环,并且在此与NH基团和标有星号(*)且与NH基团 连接的碳原子一起为具有4-30个环原子的杂环,其任选地还进一步被 取代且任选地含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子,
或
R和A形成B2环,并且在此与标有星号(*)且与R连接的碳原子一 起为具有3-30个环原子的碳环或杂环,任选地还进一步被取代,且在 杂环的情况下含1或2或3个选自N、O和S的另外的杂原子,
或
R0和R形成B3环,并且在此与NH基团和分别标有星号(*)的碳原子 一起为具有4-30个环原子的杂环,任选地还进一步被取代且任选地含1 或2个选自N、O和S的另外的杂原子,
或
R0和R,适当时和A同时形成所述环B1、B2和B3中的两个或更多 个,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的R和NH-R0基团相互以 顺式排列,且这些碳原子上的立体化学构型不同于外消旋构型,
其特征在于,将式(II)的亚胺或其盐
其中A、R0和R如式(I)中定义,就标有星号(*)的环碳原子而言, 式(II)化合物以外消旋混合物的形式存在或以具有任何其它异构体比 率的所述立体异构体的混合物形式存在,
在氢或氢供体和非酶催化剂的存在下,转化为式(I)化合物,其中 非酶催化剂包含过渡金属的一种或多种与有机配体的起催化作用的旋 光活性复合物,其中过渡金属选自钌、铑、钯、铱、锇、铂、铁、镍和 钐。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,在两个分别标有星号(*) 的手性中心上为顺式构型的化合物(I)或其盐与反式构型相比以60-100 %的选择性获得,其中顺式化合物的一种对映异构体以分别基于顺式化 合物对映异构体总含量的20%ee以上的对映体选择性获得。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于,制备式(Ia)化合物 或其盐
其中
A 与分别标有星号(*)的碳原子一起,为具有3-30个环原子的碳 环的或杂环的、饱和或不饱和的、非芳香性环,且在具有1-3个选自N、 O和S的杂环原子的杂环的情况下,除R1和NH-R0基团之外其未被取代 或被一个或多个选自下列的基团进一步取代:卤素,羟基,氨基,氰基, 硝基,(C1-C4)烷基,(C3-C9)环烷基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷氧基羰基, (C1-C4)烷硫基,(C1-C4)烷基磺酰基,芳基和杂环基,其中后面的8个基 团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素, 氰基,(C3-C9)环烷基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷硫基和,在环状基团的 情况下,还有(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基,
R0 独立于R1,为(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C3-C6)炔基,其中后 面的三个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团 取代:卤素,氰基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基,(C1-C4)烷硫基, (C1-C4)烷酰基氧基,(C1-C4)卤代烷酰基氧基,芳基,芳氧基,芳酰基, 芳酰氧基和杂环基,其中后面的5个基团中的每一个未被取代或被取代,
或(C3-C9)环烷基,(C4-C9)环烯基,芳基或杂环基,其中后面的4个 基团中的每一个未被取代或被取代,
R1 独立于R0,为
(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,其中后面的三个基团中的 每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素,氰基, (C1-G4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷硫基,
或芳基或杂环基,其中后面的2个基团中的每一个未被取代或被取 代,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基R1和氨基相互 顺式排列,且化合物(Ia)以立体化学纯的式(Ia-A)或(Ia-B)化合物的形 式存在
其中共同的基团如式(Ia)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1比 率的式(Ia-A)和(Ia-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于,制备式(Ib)化合物 或其盐
其中
A1 为直连键或式(CR6R7)n基团,其中n为1-6的数,且R6和R7各 自独立地为,或在n大于1的情况下,R6或R7基团各自独立地为氢,(C1-C4) 烷基,(C1-C4)卤代烷基,卤素,(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基,其 中单个的CR6R7基团可被选自O和S的杂原子代替,
R0,独立于R1,为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基,
其中后面的两个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个 或多个基团取代:卤素,氰基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基,(C1-C4) 烷硫基,(C1-C4)烷酰基氧基,(C1-C4)卤代烷酰基氧基,芳基,芳氧基, 芳酰基,芳酰氧基和杂环基,其中后面的5个基团中的每一个未被取代 或被取代,
或为(C3-C9)环烷基,(C4-C9)环烯基,芳基或杂环基,其中后面的4 个基团中的每一个未被取代或被取代,
R1,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代: 卤素,氰基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基,(C1-C4)烷硫基,和任 选地被取代的芳基,和任选地被取代的杂环基,或
任选地被取代的芳基,或
任选地被取代的杂环基,
且
R2 为H,(C1-C4)烷基,(C1-C3)卤代烷基,卤素,(C1-C3)烷氧基, (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
R3 为H,(C1-C4)烷基,(C1-C3)卤代烷基,卤素,(C1-C3)烷氧基, (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
R4 为H,(C1-C4)烷基,(C1-C3)卤代烷基,卤素,(C1-C3)烷氧基, (C1-C3)卤代烷氧基或CN且
R5 为H,(C1-C4)烷基,(C1-C3)卤代烷基,卤素,(C1-C3)烷氧基, (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基R1和氨基相互 顺式排列,且所述化合物以立体化学纯的式(Ib-A)或(Ib-B)化合物的形 式存在
其中共同的基团如式(Ib)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1比 率的式(Ib-A)和(Ib-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
5.根据权利要求1-4任一项的方法,其特征在于,所述反应在惰 性或基本上惰性的有机溶剂的存在下进行。
6.根据权利要求1-5任一项的方法,其特征在于,所述反应以催 化氢化的方式进行。
7.根据权利要求1-5任一项的方法,其特征在于,所述反应以催 化转移氢化的方式进行。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于,所述反应在叔胺的存在 下以甲酸作为氢供体进行。
9.根据权利要求1-8任一项的方法,其特征在于,式(II)的亚胺 由相应的酮和式R0-NH2的胺原位制备并被还原。
10.式(I′)的胺或其盐
其中A和R如权利要求1的式(I)中定义,其中在分别标有星号(*) 的两个环碳原子上的R和NH2基团相互顺式排列,且这些碳原子上的立 体化学构型不同于外消旋构型。
11. 制备根据权利要求10的式(I′)化合物或其盐的方法,其特 征在于,由式(I)化合物或其盐通过常规方法消除R0
其中A和R如式(I′)中定义且R0为可消除的基团。
作为制备旋光活性的活性物质的中间体常常需要旋光活性的化合 物。这适用于对映选择性制备方法,其中将所期望的空间结构引入中 间体阶段的某些手性中心上并通过一个或多个操作步骤一直保持到获 得活性物质。适宜的中间体为旋光活性天然物质或化合物,其中手性 中心在对映选择性反应的帮助下由非手性化合物产生,或由外消旋化 合物获得,对于外消旋化合物,所存在的对映异构体中只有其中之一 被对映选择性地转化和进一步使用。
氨基化合物作为植物保护组合物的活性物质和药物组合物的活性 物质的中间体具有重大的意义。已知有许多制备旋光活性胺的方法; 例如,参见,Angew.Chem.Int.Ed.2004(116)806-843及其中 引用的文献。除通过与旋光活性酸成非对映体盐的传统旋光拆分之外, 一些方法涉及旋光活性起始原料的使用以及对映选择性转化直至得到 所期望的化合物。其它方法是以酶反应为基础,例如利用酶或微生物 的转氨作用。其它方法再次利用合成旋光活性试剂及其在反应中的性 能以产生对映选择性的手性中心。
已知的方法通常具有缺点:它们只能非常特异性用于某些底物。 对于结构不同的底物,在诸如化学产率、对映体的过量、选择性、纯 度、反应时间以及起始原料和助剂的利用率的参数方面的结果往往不 能令人满意。因此需要提供在特定的情况以及一般的情况中都适用的 制备旋光活性胺的替代方法。
现在已经发现某些具有第二、相邻手性中心的旋光活性环胺可由 相对于相邻手性中心外消旋存在的化合物以特别有效的方式对映选择 性地制备。
本发明提供制备式(I)的旋光活性环胺及其盐的方法
其中
A,与分别标有星号(*)的碳原子一起为碳环的或杂环的、饱和或 不饱和的、非芳香性环,其具有3-30个环原子、优选具有4-9个环原 子、尤其是5-7个环原子,并且除了R和NH-R0基团之外还可进一步 被取代,
R0,独立于R,为(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C3-C6)炔基,其中 后面的三个基团中的每一个可未被取代或被选自下列中的一个或多个 基团取代:卤素,氰基,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)卤代烷氧基,(C1-C6) 烷硫基,(C1-C6)烷酰基氧基,(C1-C6)卤代烷酰基氧基,芳基,芳氧基, 芳酰基,芳酰氧基和杂环基,其中后面的5个基团中的每一个未被取 代或被取代,或为(C3-C9)环烷基,(C4-C9)环烯基,芳基或杂环基,其 中后面的4个基团中的每一个未被取代或被取代,
R,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,其中后面的三个基团中 的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素,氰 基,(C1-C6)烷氧基,(C1-C6)卤代烷氧基,(C1-C6)烷硫基,未被取代或 被取代的芳基,和未被取代或被取代的杂芳基,或为
未被取代或被取代的芳基,或
未被取代或被取代的杂芳基,
或
R0和A形成B1环,并且在此与NH基团和标有星号(*)且与NH基 团连接的碳原子一起为具有4-30个环原子、优选4-9个环原子、尤其 是5-7个环原子的杂环,其任选地还进一步被取代且任选地含1或2 个选自N、O和S中的另外的杂原子,
或
R和A形成B2环,并且在此与标有星号(*)且与R连接的碳原子一 起为具有3-30个环原子、优选4-9个环原子、尤其是5-7个环原子的 碳环或杂环,且在杂环的情况下含1或2或3个选自N、O和S的杂原 子,
或
R0和R形成B3环,并且在此与NH基团和分别标有星号(*)的碳原 子一起为具有4-30个环原子、优选4-9个环原子、尤其是5-7个环原 子的杂环,任选地还进一步被取代且任选地含1或2个选自N、O和S 中的另外的杂原子,
或
R0和R,适当时和A同时形成所述环B1、B2和B3中的两个或更 多个,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的R和NH-R0基团相互 顺式排列,且这些碳原子上的立体化学构型不同于外消旋构型,
其特征在于,将式(II)的亚胺或其盐
其中A、R0和R如式(I)中定义,就标有星号(*)的环碳原子而言, 式(II)化合物以外消旋混合物的形式存在或以具有任何其它异构体比 率的所述立体异构体的混合物形式存在,
在氢或氢供体和非酶催化剂的存在下,转化为式(I)化合物或其 盐,其中非酶催化剂包含过渡金属的一种或多种与有机配体的起催化 作用的旋光活性复合物,其中过渡金属的一种或多种选自钌、铑、钯、 铱、锇、铂、铁、镍和钐,优选过渡金属的一种或多种选自钌、铑、 钯和铱,尤其是钌和铱。
产物的绝对构型在各自的情况下依赖于所述催化剂组中的旋光活 性催化剂的结构。
式(I)化合物尤其为式(I-A)和(I-B)的化合物
其中A、R0和R各自如上定义。按照Cahn-Ingold-Prelog立体化 学命名法,化合物(I-A)分别根据在碳原子1上取代基的顺序具有立体 化学标示(1S-顺式)或(1R-顺式)。化合物(I-B)相应地具有立体化学标 示(1R-顺式)或(1S-顺式)。
在分别标有星号(*)的两个手性中心上为顺式构型的化合物(I)与 反式构型相比优选以60-100%、优选80-100%、尤其是90-100%、 非常特别是95-100%的选择性获得,特定的顺式化合物(I-A)或(I-B) 以基于所述顺式化合物(I-A)和(I-B)的总含量的20%ee以上或更好 50%ee以上、优选60-100%ee、尤其是80-100%ee、非常特别是90-100 %ee、最优选95-100%ee各自的对映体选择性获得。
按%ee计量的对映体的过剩量在此指基于对映异构体混合物的 两个对映异构体的百分比之差。
特定的式(II)化合物通常由化合物(II-A1)、(II-A2)、(II-B1) 和(II-B2)的混合物组成
其中化合物(II-A1)和(II-A2)一起简称为化合物(II-A),化合物 (II-B1)和(II-B2)一起简称为化合物(II-B)。化合物(II-A)和(II-B) 通常可以碳原子2上的构型的任何比例使用。通常,它们在这方面优 选以1∶1的比例即外消旋混合物存在。
化合物(II-A1)、(II-A2)、(II-B1)和(II-B2)在反应条件下通常 平衡存在。
当化合物(I)或(II)可通过氢的转移形成互变异构体时,其在结构 上将不被正式意义上的式(I)或(II)覆盖,但这些互变异构体同样被本 发明的式(I)或(II)化合物的定义包括。
通式(I)的化合物(或相应地,其它发明化合物)可以分别根据取代 基的类型和连接含除式(I)中标有星号(*)的碳原子外的其它手性中 心,且相应地以立体异构体的形式存在。通过其特定的空间形式定义 的可能的立体异构体,如对映异构体、非对映异构体、Z和E异构体, 全部被式(I)包括。例如当存在一个或多个烯基时,可出现非对映异构 体(Z和E异构体)。例如当存在一个或多个不对称碳原子时,可存在 对映异构体和非对映异构体。立体异构体可通过常规的分离方法由制 备得到的混合物获得,例如通过色谱分离方法获得。通过采用立体选 择性反应使用旋光活性起始原料和/或助剂来选择性地制备立体异构 体同样也是可能的。因此本发明还涉及被通式(I)包括但没有以其特定 的立体化学形式表示的所有立体异构体、以及它们的混合物。
通式(I)的不同取代基的组合可能性应以化合物构造的通常原理 来理解,即式(I)不包括技术人员已知在化学上不可能的化合物。
式(I)化合物可形成盐,例如通过将适宜的无机或有机酸(例如矿 物酸,如HCl、HBr、H2SO4或HNO3,或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草 酸或磺酸)加成到碱性基(例如所包含的氨基或其它氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、哌啶基、吗啉代或吡啶代)上。这些盐是含阴离子形式 的酸的共轭碱。
盐可在产生酸性氢原子的那些式(I)化合物上的碱的作用下形成。 适宜的碱例如是有机胺以及铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸 盐和碳酸氢盐,尤其是钠和钾的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。这类 盐是其中酸性氢被阳离子取代的化合物,例如金属盐,尤其是碱金属 盐或碱土金属盐,尤其是钠和钾盐或铵盐,与有机胺成的盐或季铵盐。
以去质子化形式存在的适宜取代基,例如磺酸或羧酸,可与本身 可质子化的基团如氨基形式内盐。
式(I)化合物及其盐以下还简称为本发明所用的或本发明的“化合 物(I)”。
以上和下文使用的术语均为本领域技术人员所熟知且尤其具有下 面解释的定义:
无机基团为不含碳原子的基团,优选卤素、OH及其无机盐,其中 H被阳离子取代,例如碱金属盐和碱土金属盐,NH2及其与(无机)酸例 如矿物酸的铵盐,N3(叠氮化物),N2+A-(重氮基团其中A-为阴离子), NO,NHOH,NHNH2,NO2,S(O)OH(亚磺酸根),S(O)2OH(或简写为SO3H, 磺酸根),-O-SO2H(亚硫酸盐),-O-SO3H(硫酸盐),-P(O)(OH)2(膦酸根), -O-P(OH)3(磷酸根),和后面6个酸根的水合物或脱水形式以及它们的 (无机)盐;
术语“无机基团”还包括氢基(氢原子),后者通常在这些定义中 已属于有机基团未取代的基本结构(实例:“未取代的苯基”)。
术语“无机基团”在本文中优选不包括假卤素基团如CN、SCN、 有机金属络合物、碳酸盐或COOH,其由于碳原子的含量较适于归类为 有机基团。
与无机基团相反,有机基团为含碳原子的基团,且这种基团还可 通过杂原子连接。它优选为任选地被取代的烃基或任选地被取代的杂 环基。不过,它还优选包括酰基,即通过脱除OH基团形成的有机酸基 团。酰基还包括磺酸酯基、膦酸酯基、次膦酸酯基,其中各含有机醇 成分(然后由多价酸产生),或由磺酸或亚磺酸产生的烷基磺酰基或烷 基亚磺酰基。
烃基为脂族的、环脂族的或芳族单环的基团或,在任选地被取代 的烃基的情况下,还可以是以元素碳和氢为基础的二环或多环有机基 团,例如包括基团烷基,烯基,炔基,环烷基,环烯基,芳基,苯基, 萘基,茚满基,茚基等;烃氧基的情况也是如此。除非更明确地定义, 上述定义中的烃基和烃氧基优选具有1-20个碳原子,更优选1-16个 碳原子,尤其是1-12个碳原子。
烃基以及更具体的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基 氨基和烷硫基、以及相应的不饱和和/或取代的基团的碳骨架各自可为 直链或分支的。
表述“(C1-C4)烷基”指相应于碳原子的范围规格具有1-4个碳原 子的开链烷基的简化符号,即包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1- 丁基、2-丁基、2-甲基丙基或叔丁基。通常具有更大指定的碳原子范 围的烷基,例如“(C1-C6)烷基”,相应地也包括具有更大碳原子数的 直链或分支的烷基,即在实例中还有含5和6个碳原子的烷基。
除非明确说明,在烃基如烷基、烯基和炔基,包括组合基团的情 况下,优选低级碳结构,例如具有1-6个碳原子,尤其是1-4个碳原 子,或在不饱和基团的情况下,具有2-6个碳原子,尤其是2-4个碳 原子。烷基,包括组合的定义如烷氧基、卤代烷基等,为例如甲基, 乙基,正或异丙基,正、异、叔或2-丁基,戊基,己基如正己基、异 己基和1,3-二甲基丁基,庚基如正庚基、1-甲基己基和1,4-二甲基戊 基;烯基和炔基具有相应于烷基的可能不饱和的基团的定义;例如烯 基为乙烯基,烯丙基,1-甲基-2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,2-丁烯 基,戊烯基,2-甲基戊烯基或己烯基,优选烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1- 基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基- 丁-3-烯-1-基或1-甲基-丁-2-烯-1-基。例如(C2-C6)炔基为乙炔基, 炔丙基,1-甲基-2-丙炔基,2-甲基-2-丙炔基,2-丁炔基,2-戊炔基 或2-己炔基,优选炔丙基,丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基或1-甲基- 丁-3-炔-1-基。
亚烷基,例如包括(C1-C10)亚烷基,为通过两个键连接的直链或分 支的烷烃的基团,其中连接位点的位置没有确定。在分支烷烃的情况 下,依据其性质,只有两个氢原子可被双键取代的位置才是可能的; 例如基团为=CH2、=CH-CH3、=C(CH3)-CH3、=C(CH3)-C2H5或=C(C2H5)-C2H5。
环烷基为优选具有3-8个碳原子的碳环饱和环系,例如环丙基、 环丁基、环戊基或环己基。取代的环烷基包括具有取代基的环系,还 包括环烷基上具有双键的取代基,例如亚烷基如亚甲基。取代的环烷 基还包括多环脂族系统,例如二环[1.1.0]丁-1-基,二环[1.1.0]丁-2- 基,二环[2.1.0]戊-1-基,二环[2.1.0]戊-2-基,二环[2.1.0]戊-5- 基,金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。
环烯基为优选具有4-8个碳原子的碳环非芳族部分不饱和的环 系,例如1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环 戊烯基或1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1,3-环己二烯基或 1,4-环己二烯基。在取代环烯基的情况下,对于取代环烷基的说明也 相应地适用。尤其是,取代的环烯基还包括相应的稠合多环化合物, 例如苯稠合的化合物如四氢萘-1-基或-2-基、芴基(联苯甲基)或环庚 基(二-[b,f]-苯并环庚-2,6-二烯-1-基)。
术语“卤素”指例如氟、氯、溴或碘。卤代烷基、-烯基和-炔基、 指部分或完全被相同或不同的卤原子取代的烷基、烯基和炔基,优选 卤原子选自氟、氯和溴,尤其是氟和氯,例如单卤烷基如CH2CH2Cl、 CH2CH2F、CH2ClCH3、CH2FCH3、CH2Cl、CH2F;全卤烷基如CCl3或CF3或 CF3CF2;多卤烷基如CHF2、CH2F、CH2FCHCl、CHCl2、CF2CF2H、CH2CF3、 CH2ClCH3、CH2FCH3;卤代烷氧基为,例如,OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、 OCH2CF3和OCH2CH2Cl;上述情况也适用于卤代烯基及其它被卤素取代的 基团。
芳基为优选具有6-14个、尤其是6-12个碳原子的单环、双环或 多环芳族系统,例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、并环戊 二烯基、芴基、联苯基等,优选苯基。
杂环基或环(杂环基)含至少一个杂环,其为饱和的、不饱和的或 杂芳基,且在通常被取代的情况下可与其它碳环或杂环稠合;除非有 不同的定义,杂环优选含3-9个环原子,尤其是3-6个环原子,且在 杂环中含一个或多个、优选1-4个、尤其是1、2或3个杂原子,优选 杂原子选自N、O和S,不过两个氧原子不应直接相邻且在环中还必须 存在至少一个碳原子,例如基团噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪 唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、1,3,4- 三唑、1,2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、 1,2,3,4-四唑、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、吲哚、苯并[c]噻吩、苯 并[c]呋喃、异吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并异噁唑、 苯并异噻唑、吲唑、苯并噻二唑、苯并三唑、二苯并呋喃、二苯并噻 吩、咔唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2,4,5- 四嗪、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、喹啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、 1,6-萘啶、1,7-萘啶、酞嗪、吡啶并嘧啶、嘌呤、蝶啶、4H-喹嗪、哌 啶、吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氧杂环丙烷、吡咯烷、噁唑啉、四氢 呋喃、四氢吡喃、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-和1,4-二噁烷、异噁唑烷 或噻唑烷。
在上面以“杂环基”提及的基团之中,“杂芳基”在各种情况下 指完全不饱和的芳族杂环化合物,例如吡啶、嘧啶、(1,2,4)-噁二唑、 (1,3,4)-噁二唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、异 噁唑、1,2,4-三唑、四唑、吡嗪或哒嗪。
进一步优选杂环基为含选自N、O和S杂原子的部分或完全氢化的 杂环基,例如环氧乙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基(=四氢呋喃基)、 Oxanyl、吡咯啉基、吡咯烷基或哌啶基。
进一步优选它为含2个选自N、O和S杂原子的部分或完全氢化的 杂环基,例如噁唑啉基、噻唑啉基、哌嗪基、1,3-二氧杂环戊基、1,3- 和1,4-二噁烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基和 吗啉基。
当涉及部分或完全饱和的氮杂环时,可通过碳或通过氮与各化合 物的分子中的基团连接。
杂环基优选为脂族的、饱和或不饱和、尤其是饱和的含3-7个、 尤其是3-6个环原子的杂环基基团,或为含5或6个环原子的杂芳基。 杂环基优选含选自N、O和S的杂环原子。
优选的杂环基实例为具有3-6个环原子的杂环基,选自吡啶基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、环氧乙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、 氧杂环戊基(=四氢呋喃基)、吡咯烷基、哌啶基、尤其是环氧乙基、 2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基或氧杂环戊基,或具有两个或三个杂原 子的杂环基,例如嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑 基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、哌嗪基、二氧 杂环戊基、二噁烷基、噁唑啉基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷 基或吗啉基。
当基本结构被选自列举的基团或一般定义的基团组中的“一个或 多个基团”取代时,这在每种情况下包括被多个相同的和/或在结构上 不同的基团同时取代。
在多个任选地被取代的基本结构的情况下定义“其中后面的基团 (=基本结构)中的每一个未被取代或被取代”指每一个基团(=基本结 构)独立于其它基团未被取代或被取代。
针对被取代的杂环基的取代基考虑包括下述的取代基,以及还有 氧代。因此作为取代基的氧代基团指例如杂环上的羰基。由此还优选 包括内酯和内酰胺。氧代基团还可出现在以不同氧化态存在的杂环原 子上,例如在N和S的情况下,并因此可形成例如杂环中的二价基团 -N(O)-,-S(O)-(也缩写为SO)和-S(O)2-(也缩写为SO2)。
被取代的基团如被取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、 芳基、苯基、苄基、杂环基和杂芳基基团,由例如未取代的基本结构 衍生而来,取代基例如为一个或多个、优选1、2或3个选自下列的基 团:卤素,烷氧基,烷硫基,羟基,氨基,硝基,羧基,氰基,叠氮 基,烷氧羰基,烷酰基,烷氧羰基氧基,烷酰氧基,芳氧基羰基,芳 氧羰氧基,氨甲酰基,单和二烷基氨基羰基,取代的氨基如酰胺基, 单和二烷基氨基,三烷基甲硅烷基和任选地被取代的环烷基,任选地 被取代的芳基,任选地被取代的杂环基,其中后面的每一个环状基团 也可如同在所述烷基的情况下,通过杂原子或二价官能团连接,和烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基,且在环状基团(=“环状基本结构”)的情 况下,还为烷基、卤代烷基、烷硫烷基、烷氧烷基、任选地被取代的 单和二烷基氨基烷基和羟烷基;术语“被取代的基团”如被取代的烷 基等,作为取代基除所述的含饱和烃的基团之外还包括相应的不饱和 脂族和芳族基团,如任选地被取代的烯基、炔基、链烯氧基、炔氧基、 苯基、苯氧基等。在环中含脂族部分的取代环状基团还包括含以双键 与环连接的这类取代基的环系,例如以亚烷基团如亚甲基或亚乙基、 或氧代基团、亚氨基或取代的亚氨基与环连接。
所述的取代基举例来说(“第一取代基层次”),只要它们含有含 烃部分,任选地在取代基上进一步被取代(“第二取代基层次”),例 如被对于第一取代基层次定义的取代基之一取代。相应的更进一步的 取代基层次也是可能的。术语“被取代的基团”优选只包括一个或两 个取代基层次。
对于这样的取代基层次优选的取代基为,例如氨基、羟基、卤素、 硝基、氰基、巯基、羧基、碳酰胺(carbonamide)、SF5、氨基磺酰 基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、单烷基氨基、二烷基氨基、 N-烷酰基氨基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、 烷氧羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、烷酰基、链烯 基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰氧基、烷酰氧基、烯基羰氧基、 炔基羰氧基、烷氧基羰氧基、链烯氧基羰氧基、炔氧基羰氧基、芳氧 基羰氧基、烷硫基、环烷硫基、链烯硫基、环烯硫基、炔硫基、烷基 亚磺酰基、烷基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、N- 烷基氨基羰基、N,N-二烷基氨基羰基、N-烷酰基氨基羰基、N-烷酰基 -N-烷基-氨基羰基、芳基、芳氧基、苄基、苄氧基、苯甲硫基、芳硫 基、芳基氨基、苯甲基氨基、杂环基和三烷基甲硅烷基。
在含碳原子的基团的情况下,优选含1-6个碳原子,优选1-4个 碳原子,尤其是1或2个碳原子。通常优选选自下列的取代基:卤素, 例如氟或氯,(C1-C4)烷基,优选甲基或乙基,(C1-C4)卤代烷基,优选 三氟甲基,(C1-C4)烷氧基,优选甲氧基或乙氧基,(C1-C4)卤代烷氧基, 硝基和氰基。特别优选取代基甲基、甲氧基、氟和氯。
取代的氨基如单或双取代的氨基为选自N-取代的取代氨基的基 团,例如,被一个或两个相同或不同的选自烷基、烷氧基、酰基和芳 基的基团取代;优选单和二烷基氨基,单和二芳基氨基,酰胺基,N- 烷基-N-芳基氨基,N-烷基-N-酰胺基,以及饱和N-杂环;优选含1-4 个碳原子的烷基;芳基优选苯基或取代的苯基;至于酰基,下面说明 的定义适用,优选(C1-C4)烷酰基。上述情况也适用于取代的羟氨基或 肼基。
任选地被取代的苯基优选未取代的苯基,或被选自下列中的相同 或不同的基团单或多取代,优选最多三取代:卤素,(C1-C4)烷基,(C1-C4) 烷氧基,(C1-C4)卤代烷基,(C1-C4)卤代烷氧基和硝基,例如邻,间和 对甲苯基,二甲基苯基,2-、3-和4-氯苯基,2-、3-和4-氟苯基,2-, 3-和4-三氟甲基-和三氯甲基苯基,2,4-、3,5-、2,5-和2,3-二氯苯 基,邻、间和对-甲氧苯基。
任选地被取代的环烷基优选未取代的环烷基,或被选自下列中的 相同或不同的基团单或多取代,优选最多三取代:卤素、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基,尤其被一个或 两个(C1-C4)烷基取代。
任选地被取代的杂环基优选未取代的杂环基,或被选自下列中的 相同或不同的基团单或多取代,优选最多三取代:卤素、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、硝基和氧代, 尤其被选自下列中的基团单或多取代:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷 氧基、(C1-C4)卤代烷基和氧代,非常特别被一个或两个(C1-C4)烷基取 代。
酰基为有机酸的基团,其形式上通过在酸官能团上除去羟基而形 成,在所述酸中的有机基团还可通过杂原子与酸官能团连接。酰基的 实例是羧酸HO-CO-R的CO-R基团和由其衍生的酸如硫代羧酸的基团, 任选地N-取代的亚氨基羧酸基团,或碳酸单酯、N-取代氨基甲酸、磺 酸、亚磺酸、N-取代磺酰胺酸、膦酸、次膦酸基团。
例如,酰基为烷酰基,如甲酰基或[(C1-C4)烷基]羰基、苯基羰基、 烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、N-烷 基-1-亚氨基烷基、N-烷基-和N,N-二烷基氨基甲酰基和其它有机酸基 团。在此所述基团可各自更进一步在烷基或苯基部分上被取代,例如 在烷基上被一个或多个选自卤素、烷氧基、苯基和苯氧基的基团取代; 在苯基上的取代基的实例是上面已经提及的对于取代苯基通常的取代 基。
酰基优选狭义上的酰基,即其中酸基直接与有机基团的碳原子连 接的有机酸基团,例如烷酰基如甲酰基和乙酰基、芳酰基如苯基羰基, 和其它饱和或不饱和有机酸基团。
“芳酰基”为如上定义的通过羰基连接的芳基,例如苯甲酰基。
当共同的基团定义为氢时,这指氢原子。
基团的“基位置”标明其结合位点。
出于对更好的可制备性的考虑,尤其是考虑到产率、时空产率、 方法的对映体选择性和方法的简单性,以及出于对可用性的考虑,更 关注的兴趣在于用于制备式(I)的氨基化合物的本发明的方法,其中
A,与分别标有星号(*)的碳原子一起,为碳环的或杂环的、饱和 或不饱和的、非芳香性环,其具有4-9个环原子、尤其是5-7个环原 子,并且除了R和NH-R0基团之外,其未被取代或还进一步被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、芳 基和杂环基,其中后面的11个基团中各自独立地未被取代或被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C3-C9)环烷基、(C4-C9)环 烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基,且在环状基团的情况下还有 (C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基,且任选地被具有3-30个环原子的稠 合碳环或杂环取代,且在杂环的情况下,含1-3个选自N、O和S的环 原子,且任选地被一个或多个选自下列的基团进一步取代:卤素、氰 基、(C1-C4)烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4) 炔基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷硫基,其中后面的7个基团中的每一 个独立地未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰 基、(C3-C9)环烷基、(C4-C9)环烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基, 和在环状基团的情况下还有(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基,
R0,独立于R,为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)炔基.
其中后面的三个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个 或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷酰基氧基、(C1-C4)卤代烷酰基氧基,未被取 代或被取代的苯基和未被取代或被取代的杂环基,
或未被取代或被取代的(C3-C9)环烷基,优选未被取代或被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和未被取代 或被取代的和苯基,
或未被取代或被取代的(C4-C9)环烯基,优选未被取代或被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代 烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和未被取代 或被取代的苯基,且任选地在环中的一个或多个双键上进一步与未被 取代或被取代的芳环稠合,优选为苯稠合的,
或未被取代或被取代的苯基,优选未被取代或被选自下列中的一 个或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和未被取代或被取代的苯 基,且任选地在环中的一个或多个双键上进一步与未被取代或被取代 的芳环稠合,优选为苯稠合的,
或未被取代或被取代的杂环基,优选未被取代或被选自下列中的 一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和未被取代或被取 代的苯基,且在不饱和的或杂芳基的杂环基的情况下,任选地在环中 的一个或多个双键上进一步与未被取代或被取代的芳环稠合,优选为 苯稠合的,
或
R0尤其为选自下列中的可消除基团(离去基团):
i)CH2C6H5(苄基)
ii)CH2CH=CH2(烯丙基)
iii)C(CH3)3(叔丁基)
iv)C(C6H5)3(三苯甲基)
v)CH3(甲基)
vi)(CH2)3OCOCH3(3-乙酰丙基)
vii)CH2C6H3-2,4-(OCH3)2(2,4-二甲氧苄基)
viii)C6H3-2,4-(NO2)2(2,4-二硝基苯基)
ix)CH2C6H4-4-OCH3(4-甲氧苄基)
x)CH2C6H4-2-OH(2-羟苄基)
xi)CH(C6H5)2(二苯甲基)
xii)CH(C6H4-4-OCH3)2(双(4-甲氧苯基)甲基)
xiii)C(C6H5)2(C6H4-4-OCH3)(4-甲氧苯基)二苯甲基)
xiv)5-二苯并环庚基(二苯并-[b,f]-环庚-2,6-二烯-1-基)
xv)9-苯基芴-9-基(1-苯基二亚苯基甲基),
其中所述的每一个未被取代或被取代的(即任选地被取代而不详 细说明取代基)苯基或杂环基,优选未被取代或被一个或多个选自下列 中的基团取代:卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4) 炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基 (C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷酰基、[(C1-C4) 烷氧基]羰基、(C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基,尤其,所述的 每一个未被取代或被取代的苯基或杂环基优选未被取代或被选自下列 中的一个或多个基团取代:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4) 卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基和硝基,
R,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,其中后面的三个基团中 的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰 基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基,任选地被取 代的芳基和任选地被取代的杂芳基,或
任选地被取代的芳基,或
任选地被取代的杂芳基,
其中任选地被取代的基团各自独立地优选未被取代或被选自下列 中的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C5)烷酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4) 烷基磺酰基、(C1-C4)烷氨基、二-(C1-C4)烷氨基、芳基和杂环基,其 中后面的14个基团各自独立地未被取代或被选自下列中的一个或多 个基团取代:卤素、氰基、(C3-C9)环烷基、(C5-C9)环烯基、(C1-C4)烷 氧基、(C1-C4)烷硫基,和在环状基团的情况下,还有(C1-C4)烷基和 (C1-C4)卤代烷基,或
R0和A形成B1环,并且在此与NH基团和标有星号(*)且与NH基 团连接的碳原子一起为具有4-30个环原子、优选具有4-9个环原子、 尤其是具有5-7个环原子的杂环,任选地还进一步被取代且任选地含 1或2个选自N、O和S中的另外的杂原子,
且优选为所提及的杂环,其不被进一步取代或被选自下列中的一 个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)卤代烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4) 炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)烷 基磺酰基,
或
R和A形成B2环,并且在此与标有星号(*)且与R连接的碳原子一 起形成具有3-30个环原子、优选3-9个环原子、尤其是4-7个环原子 的碳环或杂环,且任选地还被进一步取代,且在杂环的情况下含1或 2或3个选自N、O和S中的另外的杂原子,
且优选为所述碳环或杂环,其不被进一步取代或被选自下列中的 一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)卤代烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4) 炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)烷 基磺酰基,
或
R0和R形成B3环,并且在此与NH基团和分别标有星号(*)的碳原 子一起为具有4-30个环原子、优选4-9个环原子、尤其是5-7个环原 子的杂环,且任选地还进一步被取代和任选地含1或2个选自N、O 和S中的另外的杂原子,
且优选为所述杂环,其不被进一步取代或被选自下列中的一个或 多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4) 卤代烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4)炔基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)烷基磺酰 基,
或
R0和R,适当时和A同时形成两个或更多的所述环B1、B2和B3,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的R和NH-R0基团相互 顺式排列,且这些碳原子上的立体化学构型不同于外消旋构型。
优选的本发明的方法涉及例如式(Ia)的单环化合物的制备
其中
A,与分别标有星号(*)的碳原子一起,为碳环的或杂环的、饱和 或不饱和的、非芳香性环,其具有3-30个环原子、优选具有4-9个环 原子,尤其具有5-7个环原子,且在具有1-3个选自N、O和S杂环原 子的杂环的情况下,除了R1和NH-R0基团之外,其未被取代或还进一 步被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、硝基、 (C1-C4)烷基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4) 烷硫基、(C1-C4)烷基磺酰基、芳基和杂环基,其中后面的8个基团中 的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰 基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基,且在环状基团的 情况下,还有(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基,
R0,独立于R1,按照上面式(I)中定义,优选按照对于式(I)的优 选进行定义,尤其为(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)炔基,
其中后面的三个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个 或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷酰基氧基、(C1-C4)卤代烷酰基氧基和
苯基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、 氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤代烷 基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、 (C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、 (C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C1-C4) 烷氨基和二[(C1-C4)烷基]-氨基,和
杂环基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤 素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤 代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷 氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚 磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、 (C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]-氨基,
或(C3-C6)环烷基,苯基或杂环基,其中后面的3个基团中的每一 个任选地被取代,
或为例如上述的可消除基团i)-xiii)之一,
R1,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基,其中后面的三个基团中 的每一个未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰 基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷硫基,
或芳基或杂环基,其中后面的2个基团中的每一个未被取代或被 取代,对于任选地被取代的苯基或杂环基,优选未被取代或按照式(I) 中的R被取代,尤其被选自下列中的一个或多个选定基团取代:卤素、 (C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基和(C1-C4)卤代烷氧基,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基R1和氨基相 互顺式排列,且化合物(Ia)以立体化学纯的式(Ia-A)或(Ia-B)化合物 的形式存在
其中共同的基团如式(Ia)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1 比率的式(Ia-A)和(Ia-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
还优选制备式(Ib)的二环氨基化合物的方法
其中
A1为直连键或式(CR6R7)n基团,其中n为1-6的数,且R6和R7各 自独立地或在n大于1的情况下,R6或R7基团各自独立地为氢、(C1-C4) 烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基, 其中单个的CR6R7基团可被选自O和S的杂原子代替,
R0按照上面式(I)中定义,优选按照对于式(I)的优选进行定义, 尤其独立于R1,为(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基,
其中后面的两个基团中的每一个未被取代或被选自下列中的一个 或多个基团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷酰基氧基、(C1-C4)卤代烷酰基氧基和
芳基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、 氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤代烷 基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、 (C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、 (C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰基、[(C1-C4)-烷氧基]-羰基、(C1-C4) 烷氨基和二-[(C1-C4)烷基]-氨基,和杂环基,其未被取代或被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4) 烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)- 烷酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]-氨 基,
或为(C3-C6)环烷基,苯基或杂环基,其中后面的3个基团中的每 一个任选地被取代,
或为例如上述的可消除基团i)-xiii)之一,且
R1,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代: 卤素,氰基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)卤代烷氧基,(C1-C4)烷硫基,任 选地被取代的芳基和任选地被取代的杂环基,
或
任选地被取代的芳基,或
任选地被取代的杂环基,
其中任选地被取代的基团各自独立地优选未被取代或被选自下列 中的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C4) 烷基、(C3-C9)环烷基、(C2-C4)烯基、(C5-C9)环烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C5)烷酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4) 烷基磺酰基、(C1-C4)烷氨基、二(C1-C4)烷氨基、芳基和杂环基,其中 后面的14个基团各自独立地未被取代或被选自下列中的一个或多个 基团取代:卤素、氰基、(C3-C9)环烷基、(C5-C9)环烯基、(C1-C4)烷氧 基、(C1-C4)烷硫基和在环状基团的情况下,还有(C1-C4)烷基和(C1-C4) 卤代烷基,
和,优选地,
R1,独立于R0,为
(C1-C6)烷基,其未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代: 卤素、氰基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基和(C1-C4)烷硫基,或 苯基或杂环基且
R2为H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、 (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
R3为H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、 (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
R4为H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、 (C1-C3)卤代烷氧基或CN且
R5为H、(C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、 (C1-C3)卤代烷氧基或CN,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基R1和氨基相 互顺式排列,且所述化合物以立体化学纯的式(Ib-A)或(Ib-B)化合物 的形式存在
其中共同的基团如式(Ib)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1 比率的式(Ib-A)和(Ib-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
还优选制备式(Ic)的二环氨基化合物的方法
其中
A1为直连键或式(CR6R7)n基团,其中n为1-6的数,且R6和R7 各自独立地或在n大于1的情况下,R6和R7基团各自独立地为氢、(C1-C4) 烷基、(C1-C4)卤代烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基, 其中单个的CR6R7基团可被选自O和S的杂原子代替,
A2和与其它环共用的两个碳原子一起,为具有3-9个碳原子的 碳环非芳香环,且未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代: (C1-C4)烷基、(C1-C3)卤代烷基、卤素、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)卤代烷 氧基、羟基、氨基和CN,
R0按照上面式(I)中定义,优选按照对于式(I)的优选进行定义, 尤其独立地按照式(Ib)中定义,
且
R1独立地按照式(Ib)中定义,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基R1和氨基相 互顺式排列,且化合物(Ic)以立体化学纯的式(Ic-A)或(Ic-B)化合物 的形式存在
其中共同的基团如式(Ic)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1 比率的式(Ic-A)和(Ic-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
还优选制备式(Id)的二环氨基化合物的方法
其中
A与分别标有星号(*)的碳原子一起,为碳环的或杂环的、饱和 或不饱和的、非芳香性环,其具有4-9个环原子、尤其是5-7个环原 子,且在杂环的情况下,具有1-3个选自N、O和S的杂环原子,且除 了A′和NH-R0基团之外,其未被取代或还进一步被选自下列中的一个 或多个取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4)烷氧 基和(C1-C4)烷硫基,其中后面的4个基团中的每一个未被取代或被选 自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C4)烷硫基,和在环状基团的情况下,还有(C1-C4)烷基和 (C1-C4)卤代烷基,且
A′与NH基团和分别标有星号(*)的碳原子一起,为具有4-9个 环原子、尤其是5-7个环原子的杂环,且任选地含1或2个选自N、O 和S中的另外的杂原子,且未被取代或被选自下列中的一个或多个基 团取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷硫基,和苯基,其未被取代或被选自下 列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4) 烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷 酰基、[(C1-C4)烷氧基]羰基、(C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基,
其中在分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基A′和氨基相 互顺式排列,且化合物(Id)以立体化学纯的式(Id-A)或(Id-B)化合物 的形式存在
其中共同的基团如式(Id)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1 比率的式(Id-A)和(Id-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
还优选制备式(Ie)的二环氨基化合物的方法
其中
A与分别标有星号(*)的碳原子一起,为碳环的或杂环的、饱和 或不饱和的、非芳香性环,其具有4-9个环原子、尤其是5-7个环原 子,且在杂环的情况下,具有1-3个选自N、O和S的杂环原子,且除 了A″和NH-R0基团之外,其未被取代或还进一步被选自下列中的一个 或多个取代:卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4)烷氧 基和(C1-C4)烷硫基,其中后面的4个基团中的每一个未被取代或被选 自下列中的一个或多个基团取代:卤素、氰基、(C3-C9)环烷基、(C1-C4) 烷氧基、(C1-C4)烷硫基,和在环状基团的情况下,还有(C1-C4)烷基和 (C1-C4)卤代烷基,且
A″与A和标有2的碳原子(=与A″连接且标有星号的碳原子)一 起,为碳环或杂环,其具有4-9个环原子,尤其是5-7个环原子,且 在杂环的情况下,含1或2或3个选自N、O和S的杂原子,且未被取 代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、羟基、氨基、氰基、 硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷 氧基、(C1-C4)烷硫基和苯基,其未被取代或被选自下列中的一个或多 个基团取代:卤素、氰基、硝基、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4) 炔基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、 (C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)-烷酰基、[(C1-C4) 烷氧基]-羰基、(C1-C4)烷氨基和二[(C1-C4)烷基]氨基,
其中R0独立于A″按照式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)中定义,其中在 分别标有星号(*)的两个环碳原子上的取代基A″和氨基相互顺式排列, 且化合物(Ie)以立体化学纯的式(Ie-A)或(Ie-B)化合物的形式存在
其中共同的基团如式(Ie)中定义,或者以异构体比率不同于1∶1 比率的式(Ie-A)和(Ie-B)化合物的异构体混合物的形式存在。
化合物(II)的亚氨基的还原可类似于已知的用于还原羰基化合物 的方法或对其特别发展的方法进行,如在氢或氢供体和手性过渡金属 催化剂存在下的不对称催化氢化或催化转移氢化,在能够使亚胺(II-A) 和亚胺(II-B)之间取得化学平衡的反应条件下进行。
可用于该反应的手性催化剂为类似用于酮的不对称还原所描述的 那些,例如在以下引用的参考文献中或在它们各自引用的参考文献中 描述的那些:
Angew.Chem.Int.Ed. 2001(40)第40-73页,
Tetrahedron Lett. 1999(40)5043-5046,
J.Org.Chem.1996,61,4872-4873
Angew.Chem.Int.Ed. 2004(116)806-843,特别是第829-830 页及其中引用的文献,
Tetrahedron Asymmetry. 2003(14)1407-1446,
Org.Lett 1999(1)1119-1121,
Tetrahedron 2003(59)8291-8327。
用于还原的适宜的催化剂是,例如,
1.式(1)和(2)的二膦-1,2-二胺钌络合物以及类似的含其它二 胺桥连的式(1′)或(2′)络合物
其中,在所有情况下,
Ar为芳基,优选苯基,其未被取代或被取代,
D*为手性有机基团,
Ra,Rb,Rc和Rd各自为氢或任选地被取代的脂族或芳族基团,它 们还可彼此成对地相连,其中1,2-二胺桥连在化合物(1)的情况下为 手性或非手性而在化合物(2)的情况下为手性,
A*为在结合位点之间具有1-4个碳原子、优选2个碳原子的亚 烷基,其中亚烷基任选地被取代,优选未被取代,或被选自下列中的 一个或多个基团取代:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷 硫基和(C1-C4)卤代烷基,或
亚环烷基,其有3-6个碳原子且未被取代或被选自下列中的一个 或多个基团取代:卤素,(C1-C4)烷基,(C1-C4)烷氧基,(C1-C4)烷硫基 和(C1-C4)卤代烷基,优选为相应地任选地被取代的1,2-亚环烷基或二 价杂环基,其具有3-6个环原子和1、2或3个选自O、S和N的杂环 原子,其中环未被取代或被选自下列中的一个或多个基团取代:卤素、 (C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基和(C1-C4)卤代烷基.
化合物(1)和(2)或(1′)和(2′)可由钌盐和二膦桥连和二胺桥连化 合物在氢化之前或原位制备。
制备催化剂(1)或(1′)的二苯基膦桥连Ar2P-D*-PAr2的实例是式 (1a)、(1b)和(1c)的化合物:
尤其是下列化合物:
(S)-BINAP:Ar=苯基[1,1′-联萘基-2,2′-双(二苯基膦)]
(S)-To1BINAP:Ar=4-甲苯基[1,1′-联萘基-2,2′-双(二对甲苯 基膦)]
(S)-Xy1BINAP:Ar=3,5-二甲苯基[1,1′-联萘基-2,2′-双(二间 二甲苯基膦)]
和相应地
(R)-BINAP,(R)-To1BINAP和(R)-Xy1BINAP
(1b)=(S,S)-DIOP
(1c)=(S,S)-CHIRAPHOS
用于制备催化剂(1)和(2)或(1′)和(2′)的手性二胺桥连的实例为 下列化合物:
(S,S)-DPEN =(1S,2S)-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷,
(S,S)-1,2-二氨基环己烷,
(S)-DAIPEN=(2S)-1,2-二氨基-1,1-双(4-甲氧苯基)-3-甲基 丁烷,
3,4-O-异亚丙基-(3S,4S)-二羟基-(2S,5S)-二氨基己烷 和相应的对映体化合物
(R,R)-DPBN,(R,R)-1,2-二氨基环己烷,(R)-DAIPEN和
3,4-O-异亚丙基-(3R,4R)-二羟基-(2R,5R)-二氨基己烷。
制备化合物(1)或(1′)的有用的非手性二胺的实例是1,2-二氨 基乙烷。
2.相应于第1点中所述的钌络合物,也可使用类似的铱络合物, 例如
[Ir((R)-BINAP)(cod)]BF4+P[C6H4-2-N(CH3)2]2C6H5,其中“cod” 指配体环辛二烯。
3.相应于第1点中所述的钌络合物,也可使用类似的铑络合物, 例如
(R,S,R,S)-Me-PennPhos-Rh
oxoProNOP-Rh
4.式(3)金属络合物
其中
M为选自Ru、Rh和Ir的金属(II)离子,
X为O或NR*R**,
Ar为芳基,优选苯基,其未被取代或被取代,尤其是烷基苯基,
Ra,Rb和Rc为任选地被取代的脂族的或芳族基团,它们还可彼此 成对相连,该桥连为手性,且
R,R*,R**和R***各自独立地为一种自由电子对、H、烷基或酰基,
尤其是相应的钌(II)1,2-二胺络合物。
5.式(4)和(5)的铑(III)和铱(III)络合物,它们含手性配体以 及它们的对映体的形式
其中M为Rh或Ir,且Ra、Rb和Rc各自为有机基团。该组中的一 些催化剂还可市售获得(Avecia的Cathy催化剂),例如
式(4a)或(4b)的铑(III)或铱(III)络合物,它们含手性二环配体 以及它们的对映体的形式
不对称氢化通常可通过在适宜的溶剂中在适量的溶解的催化剂存 在下,任选地加入碱,使式(II)化合物氢化进行。催化剂还任选地可 在由多种成分反应的过程中原位获得。
氢化可例如使用氢气作为氢供体以非对称的氢化或用其它氢供体 在不对称转移氢化的条件下实施。
化合物(II)与催化剂的量之比可在较宽的范围内变化,通常为每 摩尔的催化剂100000mol至10mol的化合物(II),优选每摩尔的催 化剂100000mol至50mol,尤其是10000mol至100mol的化合 物(II)。
本发明反应的适宜温度可在初步试验中确定。它们通常在-80℃直 至混合物的沸点的温度范围之内,优选在0℃至100℃的温度下,尤其 是15℃至60℃,非常特别是在室温下。反应通常在1-100巴、优选1 巴-10巴的氢气压力下进行。
用于催化氢化的适宜溶剂为在氢化反应中通常使用的在反应条件 下的惰性溶剂,或其混合物,例如
-链烷醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 仲丁醇、叔丁醇,
-水,
-羧酸酯类如乙酸乙酯,
-芳族或脂族烃如苯、甲苯、二甲苯和石蜡,优选甲苯、二甲苯 或均三甲苯或混合物如Solvesso(含芳烃成分的矿物油混合物),
-卤化脂族烃或芳族烃,例如氯化烷烃和烯烃、氯苯、邻二氯苯,
-腈如乙腈,
-醚如乙醚或环醚如二噁烷或四氢呋喃,
-酰胺如二甲基甲酰胺,
砜如环砜烷,
以及所述溶剂的混合物。
作为氢化的变化形式,不对称转移氢化可在上述催化剂的存在下 用氢供体进行。适宜的氢供体是在所述条件下本身可氧化的化合物。 例如,适宜的氢供体是甲酸及其盐,其还用于进行Leukart-Wallach 反应(例如,参见,Houben-Weyl 11/1,648-664和Synthesis 1988, 92以及其中引用的文献)。因此适宜的氢供体是甲酸,它可以任选地 与碱例如叔胺碱结合使用。碱为,例如,氨或伯胺、仲胺和叔胺,例 如含烷基、芳烷基和/或芳基的那些,优选含(C1-C4)烷基的相应胺。适 宜的盐是相应的(取代)甲酸铵。其它氢供体为异丙醇或环己二烯(参见 Adv.Synth.Catal.2003,Vol.345,第67-77页,Tetrahedron: Asymmetry 10(1999)2045-2061,Eur.J.Inorg.Chem.2002, 2239-2251),还各自与参考文献中明确提到的催化剂进行组合。
优选使用与甲酸和叔胺如三乙胺组合的上述的式(3)、(4)和(5) 催化剂。适宜的甲酸∶胺的混合比基于重量为10∶1至1∶10。供体系统 可直接作为溶剂使用或以与其它溶剂如辅溶剂的混合物形式使用。
用于催化转移氢化的适宜溶剂为在反应条件下的惰性溶剂或其混 合物,例如
-链烷醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 仲丁醇、叔丁醇,
-水,
-羧酸酯类如乙酸乙酯,
-羧酸类如冰醋酸,
-芳族或脂族烃如苯、甲苯、二甲苯和石蜡,优选甲苯、二甲苯 或均三甲苯或混合物如Solvesso(含芳烃成分的矿物油混合物),
-卤化脂族烃或芳族烃,例如氯化烷烃和烯烃、氯苯、邻二氯苯,
-腈如乙腈,
-醚如乙醚或环醚如二噁烷或四氢呋喃,
-酰胺如二甲基甲酰胺,
砜如环砜烷,
以及所述溶剂的混合物。
催化氢化和催化转移氢化可类似于所述文献中描述的用于将酮还 原为旋光活性醇的常规条件进行。在初步试验中应使催化剂的量和反 应时间最佳化以获得高的转化率、化学产率和对映体过剩量。
令人惊奇的是,在氢化中不仅针对氨基连接的手性中心而且还针 对相邻的手性中心可达到很好的胺(I)的对映体选择性。
式(II)的起始原料是已知的,或者可类似于已知的方法制备。一 种简单的可能性是通过相应的酮来制备。环酮多数情况下可市售获得, 或可由其它化合物如醇、卤素化合物通过很多本领域技术人员已知的 反应来制备,或由酯或羧酸通过闭环反应来制备。二环酮,例如,还 描述于WO 97/031904和WO 2004/069814。
制备旋光活性胺(I)及其盐的特定方法还包括两阶段制备法:由相 应的酮原位制备亚胺和在催化剂的存在下直接还原。通过使酮与适量 的伯胺R0-NH2(其中R0按照式(I)中定义)反应形成亚胺,并在不分离 中间体的情况下使其还原成胺。该原位法可以下述的量进行,例如, 每摩尔酮可以是0.1摩尔直至好几倍过量的伯胺,优选每摩尔酮1-10 摩尔,尤其是1-5摩尔,更优选1-2摩尔伯胺。该两阶段反应通常可 通过添加旋光活性催化剂来控制。温度条件基本上依赖于催化反应适 宜的温度。
产生的式(I)化合物作为制备旋光活性活性物质的旋光活性合成 子是适宜的。化合物(I)及其盐特别常见的用途是相应的游离胺(I′) 的制备,式(I′)与式(I)的差别在于R0基团被氢替代。
因此游离旋光活性的式(I′)的顺式胺及其盐同样成为本发明主题 的一部分。它们可由适宜的式(I)化合物通过标准反应来制备,例如通 过消除保护基R0来制备,其中消除反应、优选温和的消除反应是已知 的。这类可消除基团的实例为上述的基团i)-xv)。这类基团的制备及 其共同的和优选的消去法描述于例如手册″Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.,T.W.Greene and P.G.M.Wuts;1999, John Wiley&Sons,Inc.(参见尤其是第573-585页)及其中引用的 文献。
试验通过随后的实施例详细说明,但意图绝不是本发明只限于这 些实施方案。除非另有说明,量都是基于重量。
实施例中的缩写:
Me=甲基
Et=乙基
n-或i-Pr或t-丁基=正丙基或异丙基或叔丁基
Ph=苯基
Ts=p-Tosy1=对甲苯磺酰基
烯丙基=CH2-CH=CH2
Bz1=苄基=CH2Ph
p-MeO-Bz1=对甲氧苄基=(对甲氧苯基)甲基
实施例A1
顺式-(S,S)-苄基-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)胺
A1a)催化剂Ru(对异丙基苯甲烷)-(S,S)-TsDPEN的制备
首先在有机溶剂中加入双(对异丙基苯甲烷钌二氯化物),并使其 在室温下与(S,S)-TsDPBN[(S,S)-N-甲苯磺酰基-1,2-二氨基-1,2-二 苯基乙烷]反应。浓缩并在高真空下除去溶剂得到式出Ru(对异丙基苯 甲烷)(S,S)-TsDPEN:
相应地,使用(R,R)-TsDPEN得到Ru(对异丙基苯甲 烷)(R,R)-TsDPEN。
A1b)(1S,2S)-N-苄基-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)胺
将3mg(4.7μmol)由实施例A1a获得的催化剂溶于1ml的甲酸 和三乙胺的混合物(5∶2 v/v)并搅拌20分钟。然后加入350mg(1.141 mmol)的在1.7ml二氯甲烷中的外消旋N-苄基-(2-甲基-3,4-二氢 -2H-萘-1-亚甲基)胺并将混合物在室温下搅拌5天。在除去溶剂之后, 溶解于5ml的甲醇中,用大约200mg的氢氧化钾处理并在室温下与 10ml的水混合,萃取3次,每次用15ml二氯甲烷并将有机相用硫 酸钠干燥。在除去溶剂后进行柱层析(20∶1己烷/乙酸乙酯),得到229 mg(65%产率)的(1S,2S)-N-苄基-(2-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基) 胺,为淡黄色油状物。
[α]21D=-31.1°(c 0.8,CHCl3);1H NMR(400MHz,C6D6)δ= 6.98-7.22(m,9H),3.75(d,1H,J=14.0Hz),3.71(d,1H,J =14.0Hz),3.47(d,1H,J=3.6Hz),2.68(d t,1H,J=17.2,5.6 Hz),2.55(d t,1H,J=16.8,8.0Hz),1.84(m,4H),1.63(m,1H), 1.48(m,1H),0.95(d,3H,J=6.5Hz),13C NMR(100MHz,C6D6) δ=141.8,140.2,136.5,129.5,129.2,128.7,128.6,1272, 127.0,125.8,259.3,52.6,32.5,28.0,26.5,165。对映体过 剩量(ee%)通过色谱测定(ee=98%);HPLC在Chiralpak AD(Daicel) 上进行,96∶4正己烷∶异丙醇,30℃,流速:0.5ml/min;室温:7.07 分钟。
实施例A2
(1R,2S)-N-烯丙基-(2-甲基环己基)胺
将22.5mg(35μmol)由实施例A1a获得的催化剂在3.2ml甲酸 和三乙胺(5∶2 v/v)混合物中的溶液滴加至676mg(6mmol)2-甲基环 己酮、2.74g(48mmol)烯丙胺和100mg硫酸镁的混合物中,并搅拌。 在室温下7天之后,将反应混合物用20ml的水稀释并用15ml的二 氯甲烷萃取3次。有机相经硫酸钠干燥。在除去溶剂和柱层析(硅胶, 10∶1二氯甲烷/甲醇)之后,得到708mg(77%产率)的(1R,2S)-N-烯丙 基-(2-甲基环己基)胺。
[α]21D=+8.2°(c 0.7,CHCl3);1H NMR(300MHz,CDCl3)δ =5.88(m,1H),5.14(dd,1H,J= 1.6,16.2Hz),5.03(m,1H), 3.19(m,1H),2.58(m,1H),1.90(m,1H),1.7-1.2(m,9H),0.86 (d,1H,J=7.0Hz),
13C NMR(75MHz)δ=137.8,115.8,58.8,49.9,31.4,28.4, 24.1,22.2,19.6,13.8。
对映体过剩量(ee%)通过色谱测定(ee=95.9%);HPLC在 Chiralpak OJ(Daicel)上进行,99.5∶0.5正己烷∶异丙醇,30℃,流 速:0.5ml/min;RT:17.16分钟。
实施例A3
(1R,2R)-N-苄基-(2-苯基环己基)胺
将16.6mg的IrCl[(S,S)-TsDPEN]Cp*和外消旋的1-苄基-N-[2- 苯基亚环己基]胺在10ml无水二氯甲烷中的溶液加入到3.2ml甲酸 和三乙胺(5∶2v/v)的混合物中。在室温下搅拌24h之后,将混合物 用0.5M Na2CO3水溶液稀释直至达到pH10,然后用二氯甲烷萃取(2× 30ml)。有机相随后经硫酸镁干燥并在减压下浓缩,残留物经柱层析纯 化(硅胶,1∶12乙酸乙酯/己烷)。得到(1R,2R)-N-苄基-(2-苯基环己 基)胺,产率为60%。[α]22D=+33.4°(c 0.7,CHCl3);1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ=6.9-7.4(m,10H),3.68(d,J=13.8Hz,1H),3.0 (m,1H),2.85(dt,J=13.3,3.2Hz),1H),1.1-2.2(m,8H);
13C NMR(75MHz)δ=143.9,140.3,127.7,127.5,127.1, 125.9,125.5,56.1,50.7,46.5,29.2,25.9,24.1,19.1。非对 映体过剩量(de)通过1H-NMR测定(de>98%)。在脱苄基和随后将释放 的氨基官能团乙酰化后测定对映体过剩量(ee=50%)。
按照实施例A1、A2和A3和说明书中所述的变化形式,还得到下 表1和2中所述的实施例化合物。
对表1和2的注解:
通过在手性相上HPLC测定保留时间的方法。所有测量用正己烷/ 异丙醇作为洗脱剂在30℃下进行。报道的参数如下:Rt(分钟),洗脱 剂和流速(vnHex/viPrOH-ml/min)
(1)Chiralpak AD(Daicel)
(2)Chiralpak OJ(Daicel)
(3)Chiralpak OB(Daicel)
(4)表征为N-苯甲酰衍生物
有关化合物的一些数据报道于各表末。
表1:式(Ia-A)和(Ia-B)的化合物
表第一栏的编号涉及具有A、R0和R1栏中取代基定义的式(Ia-A) 化合物。相应地,第二栏的编号涉及具有A、R0和R1栏中取代基定义 的式(Ia-B)化合物。
化合物(Ia-A) 编号 化合物(Ia-B) 编号 A R0 R1 aA1 aB1 CH2 Me Me aA2 aB2 CH2CH2 Me Me aA3 aB3 CH2CH2CH2 Me Me aA4 aB4 CH2CH2CH2CH2 Me Me aA5 aB5 CH2CH2CH2CH2CH2 Me Me aA6 aB6 CH2O Me Me aA7 aB7 CH2OCH2 Me Me aA8 aB8 CH2 Me Et aA9 aB9 CH2 Me n-Pr aA10 aB10 CH2CH2 Me Et aA11 aB11 CH2CH2 Me n-Pr aA12 aB12 CH2CH2CH2 Me Et aA13 aB13 CH2CH2CH2 Me n-Pr aA14 aB14 CH2CH2CH2CH2 Me Et aA15 aB15 CH2CH2CH2CH2 Me n-Pr aA16 aB16 CH2CH2CH2CH2CH2 Me Et aA17 aB17 CH2CH2CH2CH2CH2 Me n-Pr aA18 aB18 CH2O Me Et
化合物(Ia-A) 编号 化合物(Ia-B) 编号 A R0 R1 aA19 aB19 CH2O Me n-Pr aA20 aB20 CH2OCH2 Me Et aA21 aB21 CH2OCH2 Me n-Pr aA22 aB22 CH2 Et Me aA23 aB23 CH2CH2 Et Me aA24 aB24 CH2CH2CH2 Et Me aA25 aB25 CH2CH2CH2CH2 Et Me aA26 aB26 CH2CH2CH2CH2CH2 Et Me aA27 aB27 CH2O Et Me aA28 aB28 CH2OCH2 Et Me aA29 aB29 CH2 Et Et aA30 aB30 CH2 Et n-Pr aA31 aB31 CH2CH2 Et Et aA32 aB32 CH2CH2 Et n-Pr aA33 aB33 CH2CH2CH2 Et Et aA34 aB34 CH2CH2CH2 Et n-Pr aA35 aB35 CH2CH2CH2CH2 Et Et aA36 aB36 CH2CH2CH2CH2 Et n-Pr aA37 aB37 CH2CH2CH2CH2CH2 Et Et aA38 aB38 CH2CH2CH2CH2CH2 Et n-Pr aA39 aB39 CH2O Et Et aA40 aB40 CH2O Et n-Pr aA41 aB41 CH2OCH2 Et Et aA42 aB42 CH2OCH2 Et n-Pr aA43 aB43 CH2 烯丙基 Me aA44 aB44 CH2CH2 烯丙基 Me aA45 aB45 CH2CH2CH2 烯丙基 Me aA46 aB46 CH2CH2CH2CH2 烯丙基 Me aA47 aB47 CH2CH2CH2CH2CH2 烯丙基 Me aA48 aB48 CH2O 烯丙基 Me aA49 aB49 CH2OCH2 烯丙基 Me aA50 aB50 CH2 烯丙基 Et aA51 aB51 CH2 烯丙基 n-Pr aA52 aB52 CH2CH2 烯丙基 Et aA53 aB53 CH2CH2 烯丙基 n-Pr aA54 aB54 CH2CH2CH2 烯丙基 Et
化合物(Ia-A) 编号 化合物(Ia-B) 编号 A R0 R1 aA55 aB55 CH2CH2CH2 烯丙基 n-Pr aA56 aB56 CH2CH2CH2CH2 烯丙基 Et aA57 aB57 CH2CH2CH2CH2 烯丙基 n-Pr aA58 aB58 CH2CH2CH2CH2CH2 烯丙基 Et aA59 aB59 CH2CH2CH2CH2CH2 烯丙基 n-Pr aA60 aB60 CH2O 烯丙基 Et aA61 aB61 CH2O 烯丙基 n-Pr aA62 aB62 CH2OCH2 烯丙基 Et aA63 aB63 CH2OCH2 烯丙基 n-Pr aA64 aB64 CH2 Bz1 Me aA65 aB65 CH2CH2 Bz1 Me aA66 aB66 CH2CH2CH2 Bz1 Me aA67 aB67 CH2CH2CH2CH2 Bz1 Me aA68 aB68 CH2CH2CH2CH2CH2 Bz1 Me aA69 aB69 CH2O Bz1 Me aA70 aB70 CH2OCH2 Bz1 Me aA71 aB71 CH2 Bz1 Et aA72 aB72 CH2 Bz1 n-Pr aA73 aB73 CH2 Bz1 Ph aA74 aB74 CH2CH2 Bz1 Et aA75 aB75 CH2CH2 Bz1 n-Pr aA76 aB76 CH2CH2 Bz1 Ph aA77 aB77 CH2CH2CH2 Bz1 Et aA78 aB78 CH2CH2CH2 Bz1 n-Pr aA79 aB79 CH2CH2CH2 Bz1 Ph aA80 aB80 CH2CH2CH2CH2 Bz1 Et aA81 aB81 CH2CH2CH2CH2 Bz1 n-Pr aA82 aB82 CH2CH2CH2CH2 Bz1 Ph aA83 aB83 CH2CH2CH2CH2CH2 Bz1 Et aA84 aB84 CH2CH2CH2CH2CH2 Bz1 n-Pr aA85 aB85 CH2CH2CH2CH2CH2 Bz1 Ph aA86 aB86 CH2O Bz1 Et aA87 aB87 CH2O Bz1 n-Pr aA88 aB88 CH2O Bz1 Ph aA89 aB89 CH2OCH2 Bz1 Et aA90 aB90 CH2OCH2 Bz1 n-Pr
化合物(Ia-A) 编号 化合物(Ia-B) 编号 A R0 R1 aA91 aB91 CH2OCH2 Bz1 Ph
表1中化合物的物理特性:
化合物编号:aB46:Ref(2,4),Rt=17.2,正己烷/异丙醇= 99.5∶0.5(v/v),流速=0.5ml/min
表2:式(Ib-A)和(Ib-B)的化合物
表第一栏的编号涉及具有A、R0至R5栏中取代基定义的式(Ib-A) 化合物。相应地,第二栏的编号涉及具有A、R0至R5栏中取代基定义 的式(Ib-B)化合物。
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA1 bB1 - Me Me H H H H bA2 bB2 - Me Me Me H H H bA3 bB3 - Me Me H Me H H bA4 bB4 - Me Me H H Me H bA5 bB5 - Me Me H H H Me bA6 bB6 - Me Me Cl H H H bA7 bB7 - Me Me H Cl H H bA8 bB8 - Me Me H H Cl H bA9 bB9 - Me Me H H H Cl bA10 bB10 - Me Me Et H H H bA11 bB11 - Me Me H Et H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA12 bB12 - Me Me H H Et H bA13 bB13 - Me Me H H H Et bA14 bB14 - Me Me OMe H H H bA15 bB15 - Me Me H OMe H H bA16 bB16 - Me Me H H OMe H bA17 bB17 - Me Me H H H OMe bA18 bB18 - Me Me F H H H bA19 bB19 - Me Me H F H H bA20 bB20 - Me Me H H F H bA21 bB21 - Me Me H H H F bA22 bB22 - Et Me H H H H bA23 bB23 - Et Me Me H H H bA24 bB24 - Et Me H Me H H bA25 bB25 - Et Me H H Me H bA26 bB26 - Et Me H H H Me bA27 bB27 - Et Me Cl H H H bA28 bB28 - Et Me H Cl H H bA29 bB29 - Et Me H H Cl H bA30 bB30 - Et Me H H H Cl bA31 bB31 - Et Me Et H H H bA32 bB32 - Et Me H Et H H bA33 bB33 - Et Me H H Et H bA34 bB34 - Et Me H H H Et bA35 bB35 - Et Me OMe H H H bA36 bB36 - Et Me H OMe H H bA37 bB37 - Et Me H H OMe H bA38 bB38 - Et Me H H H OMe bA39 bB39 - Et Me F H H H bA40 bB40 - Et Me H F H H bA41 bB41 - Et Me H H F H bA42 bB42 - Et Me H H H F bA43 bB43 - 烯丙基 Me H H H H bA44 bB44 - 烯丙基 Me Me H H H bA45 bB45 - 烯丙基 Me H Me H H bA46 bB46 - 烯丙基 Me H H Me H bA47 bB47 - 烯丙基 Me H H H Me bA48 bB48 - 烯丙基 Me Cl H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA49 bB49 - 烯丙基 Me H Cl H H bA50 bB50 - 烯丙基 Me H H Cl H bA51 bB51 - 烯丙基 Me H H H Cl bA52 bB52 - 烯丙基 Me Et H H H bA53 bB53 - 烯丙基 Me H Et H H bA54 bB54 - 烯丙基 Me H H Et H bA55 bB55 - 烯丙基 Me H H H Et bA56 bB56 - 烯丙基 Me OMe H H H bA57 bB57 - 烯丙基 Me H OMe H H bA58 bB58 - 烯丙基 Me H H OMe H bA59 bB59 - 烯丙基 Me H H H OMe bA60 bB60 - 烯丙基 Me F H H H bA61 bB61 - 烯丙基 Me H F H H bA62 bB62 - 烯丙基 Me H H F H bA63 bB63 - 烯丙基 Me H H H F bA64 bB64 - Bz1 Me H H H H bA65 bB65 - Bz1 Me Me H H H bA66 bB66 - Bz1 Me H Me H H bA67 bB67 - Bz1 Me H H Me H bA68 bB68 - Bz1 Me H H H Me bA69 bB69 - Bz1 Me Cl H H H bA70 bB70 - Bz1 Me H Cl H H bA71 bB71 - Bz1 Me H H Cl H bA72 bB72 - Bz1 Me H H H Cl bA73 bB73 - Bz1 Me Et H H H bA74 bB74 - Bz1 Me H Et H H bA75 bB75 - Bz1 Me H H Et H bA76 bB76 - Bz1 Me H H H Et bA77 bB77 - Bz1 Me OMe H H H bA78 bB78 - Bz1 Me H OMe H H bA79 bB79 - Bz1 Me H H OMe H bA80 bB80 - Bz1 Me H H H OMe bA81 bB81 - Bz1 Me F H H H bA82 bB82 - Bz1 Me H F H H bA83 bB83 - Bz1 Me H H F H bA84 bB84 - Bz1 Me H H H F bA85 bB85 - p-MeO-Bz1 Me H H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA86 bB86 - p-MeO-Bz1 Me Me H H H bA87 bB87 - p-MeO-Bz1 Me H Me H H bA88 bB88 - p-MeO-Bz1 Me H H Me H bA89 bB89 - p-MeO-Bz1 Me H H H Me bA90 bB90 - p-MeO-Bz1 Me Cl H H H bA91 bB91 - p-MeO-Bz1 Me H Cl H H bA92 bB92 - p-MeO-Bz1 Me H H Cl H bA93 bB93 - p-MeO-Bz1 Me H H H Cl bA94 bB94 - p-MeO-Bz1 Me Et H H H bA95 bB95 - p-MeO-Bz1 Me H Et H H bA96 bB96 - p-MeO-Bz1 Me H H Et H bA97 bB97 - p-MeO-Bz1 Me H H H Et bA98 bB98 - p-MeO-Bz1 Me OMe H H H bA99 bB99 - p-MeO-Bz1 Me H OMe H H bA100 bB100 - p-MeO-Bz1 Me H H OMe H bA101 bB101 - p-MeO-Bz1 Me H H H OMe bA102 bB102 - p-MeO-Bz1 Me F H H H bA103 bB103 - p-MeO-Bz1 Me H F H H bA104 bB104 - p-MeO-Bz1 Me H H F H bA105 bB105 - p-MeO-Bz1 Me H H H F bA106 bB106 - i-Pr Me Me H H F bA107 bB107 - i-Pr Me H Me H H bA108 bB108 - i-Pr Me H H Me H bA109 bB109 - i-Pr Me H H H Me bA110 bB110 - i-Pr Me Cl H H H bA111 bB111 - i-Pr Me H Cl H H bA112 bB112 - i-Pr Me H H Cl H bA113 bB113 - i-Pr Me H H H Cl bA114 bB114 - i-Pr Me Et H H H bA115 bB115 - i-Pr Me H Et H H bA116 bB116 - i-Pr Me H H Et H bA117 bB117 - i-Pr Me H H H Et bA118 bB118 - i-Pr Me OMe H H H bA119 bB119 - i-Pr Me H OMe H H bA120 bB120 - i-Pr Me H H OMe H bA121 bB121 - i-Pr Me H H H OMe bA122 bB122 - i-Pr Me F H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA123 bB123 - i-Pr Me H F H H bA124 bB124 - i-Pr Me H H F H bA125 bB125 - i-Pr Me H H H F bA126 bB126 - t-Bu Me H H H H bA127 bB127 - t-Bu Me Me H H H bA128 bB128 - t-Bu Me Me Me H H bA129 bB129 - t-Bu Me H H Me H bA130 bB130 - t-Bu Me H H H Me bA131 bB131 - t-Bu Me Cl H H H bA132 bB132 - t-Bu Me H Cl H H bA133 bB133 - t-Bu Me H H Cl H bA134 bB134 - t-Bu Me H H H Cl bA135 bB135 - t-Bu Me H H H H bA136 bB136 - t-Bu Me Et H H H bA137 bB137 - t-Bu Me H Et H H bA138 bB138 - t-Bu Me H H Et H bA139 bB139 - t-Bu Me H H H Et bA140 bB140 - t-Bu Me OMe H H H bA141 bB141 - t-Bu Me H OMe H H bA142 bB142 - t-Bu Me H H OMe H bA143 bB143 - t-Bu Me H H H OMe bA144 bB144 - t-Bu Me F H H H bA145 bB145 - t-Bu Me H F H H bA146 bB146 - t-Bu Me H H F H bA147 bB147 - t-Bu Me H H H F bA148 bB148 - Ph Me H H H H bA149 bB149 - Ph Me Me H H H bA150 bB150 - Ph Me Me Me H H bA151 bB151 - Ph Me H H Me H bA152 bB152 - Ph Me H H H Me bA153 bB153 - Ph Me Cl H H H bA154 bB154 - Ph Me H Cl H H bA155 bB155 - Ph Me H H Cl H bA156 bB156 - Ph Me H H H Cl bA157 bB157 - Ph Me H H H H bA158 bB158 - Ph Me Et H H H bA159 bB159 - Ph Me H Et H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA160 bB160 - Ph Me H H Et H bA161 bB161 - Ph Me H H H Et bA162 bB162 - Ph Me OMe H H H bA163 bB163 - Ph Me H OMe H H bA164 bB164 - Ph Me H H OMe H bA165 bB165 - Ph Me H H H OMe bA166 bB166 - Ph Me F H H H bA167 bB167 - Ph Me H F H H bA168 bB168 - Ph Me H H F H bA169 bB169 - Ph Me H H H F bA170 bB170 CH2 Me Me H H H H bA171 bB171 CH2 Me Me Me H H H bA172 bB172 CH2 Me Me H Me H H bA173 bB173 CH2 Me Me H H Me H bA174 bB174 CH2 Me Me H H H Me bA175 bB175 CH2 Me Me Cl H H H bA176 bB176 CH2 Me Me H Cl H H bA177 bB177 CH2 Me Me H H Cl H bA178 bB178 CH2 Me Me H H H Cl bA179 bB179 CH2 Me Me Et H H H bA180 bB180 CH2 Me Me H Et H H bA181 bB181 CH2 Me Me H H Et H bA182 bB182 CH2 Me Me H H H Et bA183 bB183 CH2 Me Me OMe H H H bA184 bB184 CH2 Me Me H OMe H H bA185 bB185 CH2 Me Me H H OMe H bA186 bB186 CH2 Me Me H H H OMe bA187 bB187 CH2 Me Me F H H H bA188 bB188 CH2 Me Me H F H H bA189 bB189 CH2 Me Me H H F H bA190 bB190 CH2 Me Me H H H F bA191 bB191 CH2 Et Me H H H H bA192 bB192 CH2 Et Me Me H H H bA193 bB193 CH2 Et Me H Me H H bA194 bB194 CH2 Et Me H H Me H bA195 bB195 CH2 Et Me H H H Me bA196 bB196 CH2 Et Me Cl H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA197 bB197 CH2 Et Me H Cl H H bA198 bB198 CH2 Et Me H H Cl H bA199 bB199 CH2 Et Me H H H Cl bA200 bB200 CH2 Et Me Et H H H bA201 bB201 CH2 Et Me H Et H H bA202 bB202 CH2 Et Me H H Et H bA203 bB203 CH2 Et Me H H H Et bA204 bB204 CH2 Et Me OMe H H H bA205 bB205 CH2 Et Me H OMe H H bA206 bB206 CH2 Et Me H H OMe H bA207 bB207 CH2 Et Me H H H OMe bA208 bB208 CH2 Et Me F H H H bA209 bB209 CH2 Et Me H F H H bA210 bB210 CH2 Et Me H H F H bA211 bB211 CH2 Et Me H H H F bA212 bB212 CH2 烯丙基 Me H H H H bA213 bB213 CH2 烯丙基 Me Me H H H bA214 bB214 CH2 烯丙基 Me H Me H H bA215 bB215 CH2 烯丙基 Me H H Me H bA216 bB216 CH2 烯丙基 Me H H H Me bA217 bB217 CH2 烯丙基 烯丙基 Me H H H bA218 bB218 CH2 烯丙基 烯丙基 H Me H H bA219 bB219 CH2 烯丙基 烯丙基 H H Me H bA220 bB220 CH2 烯丙基 烯丙基 H H H Me bA221 bB221 CH2 烯丙基 Me Cl H H H bA222 bB222 CH2 烯丙基 Me H Cl H H bA223 bB223 CH2 烯丙基 Me H H Cl H bA224 bB224 CH2 烯丙基 Me H H H Cl bA225 bB225 CH2 烯丙基 Me Et H H H bA226 bB226 CH2 烯丙基 Me H Et H H bA227 bB227 CH2 烯丙基 Me H H Et H bA228 bB228 CH2 烯丙基 Me H H H Et bA229 bB229 CH2 烯丙基 Me OMe H H H bA230 bB230 CH2 烯丙基 Me H OMe H H bA231 bB231 CH2 烯丙基 Me H H OMe H bA232 bB232 CH2 烯丙基 Me H H H OMe bA233 bB233 CH2 烯丙基 Me F H H H
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Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA456 bB456 CH2CH2 i-Pr Me Et H H H bA457 bB457 CH2CH2 i-Pr Me H Et H H bA458 bB458 CH2CH2 i-Pr Me H H Et H bA459 bB459 CH2CH2 i-Pr Me H H H Et bA460 bB460 CH2CH2 i-Pr Me OMe H H H bA461 bB461 CH2CH2 i-Pr Me H OMe H H bA462 bB462 CH2CH2 i-Pr Me H H OMe H bA463 bB463 CH2CH2 i-Pr Me H H H OMe bA464 bB464 CH2CH2 i-Pr Me F H H H bA465 bB465 CH2CH2 i-Pr Me H F H H bA466 bB466 CH2CH2 i-Pr Me H H F H bA467 bB467 CH2CH2 i-Pr Me H H H F bA468 bB468 CH2CH2 t-Bu Me H H H H bA469 bB469 CH2CH2 t-Bu Me Me H H H bA470 bB470 CH2CH2 t-Bu Me Me Me H H bA471 bB471 CH2CH2 t-Bu Me H H Me H bA472 bB472 CH2CH2 t-Bu Me H H H Me bA473 bB473 CH2CH2 t-Bu Me Cl H H H bA474 bB474 CH2CH2 t-Bu Me H Cl H H bA475 bB475 CH2CH2 t-Bu Me H H Cl H bA476 bB476 CH2CH2 t-Bu Me H H H Cl bA477 bB477 CH2CH2 t-Bu Me H H H H bA478 bB478 CH2CH2 t-Bu Me Et H H H bA479 bB479 CH2CH2 t-Bu Me H Et H H bA480 bB480 CH2CH2 t-Bu Me H H Et H bA481 bB481 CH2CH2 t-Bu Me H H H Et bA482 bB482 CH2CH2 t-Bu Me OMe H H H bA483 bB483 CH2CH2 t-Bu Me H OMe H H bA484 bB484 CH2CH2 t-Bu Me H H OMe H bA485 bB485 CH2CH2 t-Bu Me H H H OMe bA486 bB486 CH2CH2 t-Bu Me F H H H bA487 bB487 CH2CH2 t-Bu Me H F H H bA488 bB488 CH2CH2 t-Bu Me H H F H bA489 bB489 CH2CH2 t-Bu Me H H H F bA490 bB490 CH2CH2 Ph Me H H H H bA491 bB491 CH2CH2 Ph Me Me H H H bA492 bB492 CH2CH2 Ph Me Me Me H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA493 bB493 CH2CH2 Ph Me H H Me H bA494 bB494 CH2CH2 Ph Me H H H Me bA495 bB495 CH2CH2 Ph Me Cl H H H bA496 bB496 CH2CH2 Ph Me H Cl H H bA497 bB497 CH2CH2 Ph Me H H Cl H bA498 bB498 CH2CH2 Ph Me H H H Cl bA499 bB499 CH2CH2 Ph Me H H H H bA500 bB500 CH2CH2 Ph Me Et H H H bA501 bB501 CH2CH2 Ph Me H Et H H bA502 bB502 CH2CH2 Ph Me H H Et H bA503 bB503 CH2CH2 Ph Me H H H Et bA504 bB504 CH2CH2 Ph Me OMe H H H bA505 bB505 CH2CH2 Ph Me H OMe H H bA506 bB506 CH2CH2 Ph Me H H OMe H bA507 bB507 CH2CH2 Ph Me H H H OMe bA508 bB508 CH2CH2 Ph Me F H H H bA509 bB509 CH2CH2 Ph Me H F H H bA510 bB510 CH2CH2 Ph Me H H F H bA511 bB511 CH2CH2 Ph Me H H H F bA512 bB512 OCH2 Me Me H H H H bA513 bB513 OCH2 Me Me Me H H H bA514 bB514 OCH2 Me Me H Me H H bA515 bB515 OCH2 Me Me H H Me H bA516 bB516 OCH2 Me Me H H H Me bA517 bB517 OCH2 Me Me Cl H H H bA518 bB518 OCH2 Me Me H Cl H H bA519 bB519 OCH2 Me Me H H Cl H bA520 bB520 OCH2 Me Me H H H Cl bA521 bB521 OCH2 Me Me Et H H H bA522 bB522 OCH2 Me Me H Et H H bA523 bB523 OCH2 Me Me H H Et H bA524 bB524 OCH2 Me Me H H H Et bA525 bB525 OCH2 Me Me OMe H H H bA526 bB526 OCH2 Me Me H OMe H H bA527 bB527 OCH2 Me Me H H OMe H bA528 bB528 OCH2 Me Me H H H OMe bA529 bB529 OCH2 Me Me F H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA530 bB530 OCH2 Me Me H F H H bA531 bB531 OCH2 Me Me H H F H bA532 bB532 OCH2 Me Me H H H F bA533 bB533 OCH2 Et Me H H H H bA534 bB534 OCH2 Et Me Me H H H bA535 bB535 OCH2 Et Me H Me H H bA536 bB536 OCH2 Et Me H H Me H bA537 bB537 OCH2 Et Me H H H Me bA538 bB538 OCH2 Et Me Cl H H H bA539 bB539 OCH2 Et Me H Cl H H bA540 bB540 OCH2 Et Me H H Cl H bA541 bB541 OCH2 Et Me H H H Cl bA542 bB542 OCH2 Et Me Et H H H bA543 bB543 OCH2 Et Me H Et H H bA544 bB544 OCH2 Et Me H H Et H bA545 bB545 OCH2 Et Me H H H Et bA546 bB546 OCH2 Et Me OMe H H H bA547 bB547 OCH2 Et Me H OMe H H bA548 bB548 OCH2 Et Me H H OMe H bA549 bB549 OCH2 Et Me H H H OMe bA550 bB550 OCH2 Et Me F H H H bA551 bB551 OCH2 Et Me H F H H bA552 bB552 OCH2 Et Me H H F H bA553 bB553 OCH2 Et Me H H H F bA554 bB554 OCH2 烯丙基 Me H H H H bA555 bB555 OCH2 烯丙基 Me Me H H H bA556 bB556 OCH2 烯丙基 Me H Me H H bA557 bB557 OCH2 烯丙基 Me H H Me H bA558 bB558 OCH2 烯丙基 Me H H H Me bA559 bB559 OCH2 烯丙基 Me Cl H H H bA560 bB560 OCH2 烯丙基 Me H Cl H H bA561 bB561 OCH2 烯丙基 Me H H Cl H bA562 bB562 OCH2 烯丙基 Me H H H Cl bA563 bB563 OCH2 烯丙基 Me Et H H H bA564 bB564 OCH2 烯丙基 Me H Et H H bA565 bB565 OCH2 烯丙基 Me H H Et H bA566 bB566 OCH2 烯丙基 Me H H H Et
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA567 bB567 OCH2 烯丙基 Me OMe H H H bA568 bB568 OCH2 烯丙基 Me H OMe H H bA569 bB569 OCH2 烯丙基 Me H H OMe H bA570 bB570 OCH2 烯丙基 Me H H H OMe bA571 bB571 OCH2 烯丙基 Me F H H H bA572 bB572 OCH2 烯丙基 Me H F H H bA573 bB573 OCH2 烯丙基 Me H H F H bA574 bB574 OCH2 烯丙基 Me H H H F bA575 bB575 OCH2 Bz1 Me H H H H bA576 bB576 OCH2 Bz1 Me Me H H H bA577 bB577 OCH2 Bz1 Me H Me H H bA578 bB578 OCH2 Bz1 Me H H Me H bA579 bB579 OCH2 Bz1 Me H H H Me bA580 bB580 OCH2 Bz1 Me Cl H H H bA581 bB581 OCH2 Bzl Me H Cl H H bA582 bB582 OCH2 Bz1 Me H H Cl H bA583 bB583 OCH2 Bz1 Me H H H Cl bA584 bB584 OCH2 Bz1 Me Et H H H bA585 bB585 OCH2 Bz1 Me H Et H H bA586 bB586 OCH2 Bz1 Me H H Et H bA587 bB587 OCH2 Bz1 Me H H H Et bA588 bB588 OCH2 Bz1 Me OMe H H H bA589 bB589 OCH2 Bz1 Me H OMe H H bA590 bB590 OCH2 Bz1 Me H H OMe H bA591 bB591 OCH2 Bz1 Me H H H OMe bA592 bB592 OCH2 Bz1 Me F H H H bA593 bB593 OCH2 Bz1 Me H F H H bA594 bB594 OCH2 Bz1 Me H H F H bA595 bB595 OCH2 Bz1 Me H H H F bA596 bB596 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H H bA597 bB597 OCH2 p-MeO-Bz1 Me Me H H H bA598 bB598 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H Me H H bA599 bB599 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H Me H bA600 bB600 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H Me bA601 bB601 OCH2 p-MeO-Bz1 Me Cl H H H bA602 bB602 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H Cl H H bA603 bB603 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H Cl H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA604 bB604 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H Cl bA605 bB605 OCH2 p-MeO-Bz1 Me Et H H H bA606 bB606 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H Et H H bA607 bB607 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H Et H bA608 bB608 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H Et bA609 bB609 OCH2 p-MeO-Bz1 Me OMe H H H bA610 bB610 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H OMe H H bA611 bB611 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H OMe H bA612 bB612 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H OMe bA613 bB613 OCH2 p-MeO-Bz1 Me F H H H bA614 bB614 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H F H H bA615 bB615 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H F H bA616 bB616 OCH2 p-MeO-Bz1 Me H H H F bA617 bB617 OCH2 i-Pr Me Me H H F bA618 bB618 OCH2 i-Pr Me H Me H H bA619 bB619 OCH2 i-Pr Me H H Me H bA620 bB620 OCH2 i-Pr Me H H H Me bA621 bB621 OCH2 i-Pr Me Cl H H H bA622 bB622 OCH2 i-Pr Me H Cl H H bA623 bB623 OCH2 i-Pr Me H H Cl H bA624 bB624 OCH2 i-Pr Me H H H Cl bA625 bB625 OCH2 i-Pr Me Et H H H bA626 bB626 OCH2 i-Pr Me H Et H H bA627 bB627 OCH2 i-Pr Me H H Et H bA628 bB628 OCH2 i-Pr Me H H H Et bA629 bB629 OCH2 i-Pr Me OMe H H H bA630 bB630 OCH2 i-Pr Me H OMe H H bA631 bB631 OCH2 i-Pr Me H H OMe H bA632 bB632 OCH2 i-Pr Me H H H OMe bA633 bB633 OCH2 i-Pr Me F H H H bA634 bB634 OCH2 i-Pr Me H F H H bA635 bB635 OCH2 i-Pr Me H H F H bA636 bB636 OCH2 i-Pr Me H H H F bA637 bB637 OCH2 t-Bu Me H H H H bA638 bB638 OCH2 t-Bu Me Me H H H bA639 bB639 OCH2 t-Bu Me Me Me H H bA640 bB640 OCH2 t-Bu Me H H Me H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA641 bB641 OCH2 t-Bu Me H H H Me bA642 bB642 OCH2 t-Bu Me Cl H H H bA643 bB643 OCH2 t-Bu Me H Cl H H bA644 bB644 OCH2 t-Bu Me H H Cl H bA645 bB645 OCH2 t-Bu Me H H H Cl bA646 bB646 OCH2 t-Bu Me H H H H bA647 bB647 OCH2 t-Bu Me Et H H H bA648 bB648 OCH2 t-Bu Me H Et H H bA649 bB649 OCH2 t-Bu Me H H Et H bA650 bB650 OCH2 t-Bu Me H H H Et bA651 bB651 OCH2 t-Bu Me OMe H H H bA652 bB652 OCH2 t-Bu Me H OMe H H bA653 bB653 OCH2 t-Bu Me H H OMe H bA654 bB654 OCH2 t-Bu Me H H H OMe bA655 bB655 OCH2 t-Bu Me F H H H bA656 bB656 OCH2 t-Bu Me H F H H bA657 bB657 OCH2 t-Bu Me H H F H bA658 bB658 OCH2 t-Bu Me H H H F bA659 bB659 OCH2 Ph Me H H H H bA660 bB660 OCH2 Ph Me Me H H H bA661 bB661 OCH2 Ph Me Me Me H H bA662 bB662 OCH2 Ph Me H H Me H bA663 bB663 OCH2 Ph Me H H H Me bA664 bB664 OCH2 Ph Me Cl H H H bA665 bB665 OCH2 Ph Me H Cl H H bA666 bB666 OCH2 Ph Me H H Cl H bA667 bB667 OCH2 Ph Me H H H Cl bA668 bB668 OCH2 Ph Me H H H H bA669 bB669 OCH2 Ph Me Et H H H bA670 bB670 OCH2 Ph Me H Et H H bA671 bB671 OCH2 Ph Me H H Et H bA672 bB672 OCH2 Ph Me H H H Et bA673 bB673 OCH2 Ph Me OMe H H H bA674 bB674 OCH2 Ph Me H OMe H H bA675 bB675 OCH2 Ph Me H H OMe H bA676 bB676 OCH2 Ph Me H H H OMe bA677 bB677 OCH2 Ph Me F H H H
Ib-A Ib-B A1 R0 R1 R2 R3 R4 R5 bA678 bB678 OCH2 Ph Me H F H H bA679 bB679 OCH2 Ph Me H H F H bA680 bB680 OCH2 Ph Me H H H F
表2中化合物的物理特性:
化合物编号:bA214:Ref(1),Rt=6.7,正己烷/异丙醇=92∶8 (v/v),流速= 0.5ml/min,
化合物编号:bA218:Ref(1,4),Rt=13.9,正己烷/异丙醇=90∶10 (v/v),流速=1.0ml/min,
化合物编号:bA237:Ref(3),Rt=17.4,正己烷/异丙醇=99∶1 (v/v),流速= 0.3ml/min,
化合物编号:bB237:Ref(3),Rt=19.9,正己烷/异丙醇=99∶1 (v/v),流速=0.3ml/min,
化合物编号:bA239:Ref(3,4),Rt=12.3,正己烷/异丙醇=90∶10 (v/v),流速=1.0ml/min,
化合物编号:bA406:Ref(1),Rt=7.1,正己烷/异丙醇=96∶4 (v/v),流速=0.5ml/min。
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