Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyden
专利汇可以提供Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyden专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且Gegebenenfalls substituierte Fluor-nitro-benzaldehyde werden aus gegebenenfalls substituierten Halogennitrobenzaldehyden und einem Alkalimetallfluorid in einem weitgehend wasserfreien inerten, aprotischen Lösungsmittel durch Erhitzen auf 50 bis 250°C hergestellt.，下面是Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyden专利的具体信息内容。
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyden durch Umsetzung von gegebenenfalls substituierten Halogen-nitro-benzaldehyden mit einem Alkalimetallfluorid in einem inerten Lösungsmittel.
Bisher wurde zur Herstellung von Fluor-nitro-benzaldehyden stets von fluorhaltigen Benzolverbindungen ausgegangen, bevor die Aldehyd- oder Nitro-Gruppe oder beide eingeführt wurden.
So ist in J.Chem.Soc. 1961, Seite 5418 die Herstellung von 5-Fluor-2-nitro-benzaldehyd aus dem teuren 3-Fluortoluol beschrieben, wobei zunächst die Methylgruppe durch Chlorierung und Verseifung in die Aldehydgruppe umgewandelt wird und anschließend nitriert wird.
In Org. Synthesis, Col. Vol. V, Seite 825 ist die Herstellung von gegebenenfalls Fluor-substituierten o-Nitrobenzaldehyden beschrieben, wobei man vom o-Nitrotoluol ausgeht und über die Stufen des Benzylpyridiniumbromids und des p-Dimethylaminophenyl-α-phenylnitrons und dessen Spaltung mit Schwefelsäure zum entsprechend substituierten Benzaldehyd gelangt.
Weiterhin ist aus Chem.Ber. 90, 1586 (1957) die Nitrierung von 4-Fluorbenzaldehyd zu 4-Fluor-3-nitro-benzaldehyd bekannt.
Aus US 3 064 058 ist die Umsetzung von p-Nitro-chlorbenzol mit Kaliumfluorid bei 240°C in Tetramethylensulfon zu p-Nitro-fluorbenzol bekannt.
Es ist jedoch auch bekannt, daß Kaliumfluorid in wasserfreien Medien als stark basischer Katalysator, beispielsweise für decarboxylierende Cyclisierungen und Kondensationsreaktionen unter Einschluß von Oxogruppen verwendet werden kann (Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Seite 933, John Wiley and Sons Inc., 1967) .
Es wurde nun überraschend gefunden, daß der Austausch eines von Fluor verschiedenen Halogenatoms an Halogen-nitro=benzaldehyden mit einem Alkalimetallfluorid durchgeführt werden kann, ohne daß Nebenreaktionen an und mit der Aldehydgruppe unter dem Einfluß des Alkalimetallfluorids eintreten. Darüber hinaus kann bei überraschend niedrigen Temperaturen gearbeitet werden.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyden der Formel
- R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen und weiterhin für.den Fall, daß Fluor und Nitro zueinander ortho- oder para-ständig sind, ein zur Nitrogruppe ortho- oder para-ständiges zweites Fluoratom oder ein zur Nitrogruppe metaständiges Chlor, Brom oder Jod bedeuten können, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Halogen-nitro-benzaldehyde der Formel
- R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Chlor, Brom oder Jod und
- Hal1 für Chlor, Brom oder Jod stehen,
mit einem Alkalimetallfluorid in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von 50 bis 250°C umsetzt.
Als Alkyl sei beispielsweise ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atomen genannt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Isohexyl, Octyl, Isooctyl, Stearyl oder Eicosyl. In ganz besonders bevorzugter Weise sei Methyl oder Ethyl genannt.
Als Aryl sei beispielsweise Phenyl, Diphenyl, Naphthyl oder Anthryl,.bevorzugt Phenyl, genannt. Als Aralkyl seien beispielsweise Substituenten genannt, die als aromatischen Teil Phenyl, Diphenyl, Naphthyl oder Anthryl enthalten und deren aliphatischer Teil bis zu 4 C-Atomen enthält. Bevorzugtes Aralkyl ist Benzyl.
Als Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Halogen-nitro-benzaldehyde seien genannt:
- 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd, 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd, 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, 2,.6-Dichlor-3-nitrobenzaldehyd, 3-Brom-4-chlor-5-nitrobenzaldehyd, 2,4-Dichlor-5-nitrobenzaldehyd, 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-benzaldehyd, 3,5-Dichlor-2-nitrobenzaldehyd, 3,6-Dichlor-2-nitrobenzaldehyd, 2,5-Dichlor-3-nitrobenzaldehyd, 3,4,5-Trichlor-2-nitrobenzaldehyd und 4-Brom-3,5-dichlor-2-nitrobenzaldehyd.
Solche Halogen-nitro-benzaldehyde sind bekannt und können beispielsweise durch Nitrierung aus den zugehörigen Halogen-benzaldehyden hergestellt werden (Friedländer, Fortschritte der Teerfarbenfabrikation Band 3, Seite 63, Verlag Julius Springer, Berlin 1896).
In bevorzugter Weise werden Halogen-nitro-benzaldehyde der Formel
- R5 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Chlor oder Brom und
- Hal2 für Chlor oder Brom stehen.
In ganz besonders bevorzugter Weise werden Halogen-nitro-benzaldehyde der Formel
- R6 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
- Hal2 Chlor oder Brom bedeutet, wobei Hal2 in ortho-oder para-Stellung zur Nitrogruppe steht.
Als Alkalimetallfluorid für das erfindungsgemäße Verfahren sei beispielsweise Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Rubidiumfluorid oder Cäsiumfluorid, bevorzugt Kaliumfluorid, genannt. Das Alkalimetallfluorid wird in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1,1 bis 3 Mol je Äquivalent austauschbares Halogenatom eingesetzt. Unterstöchiometrische Mengen Alkalimetallfluorid führen zu einer unvollständigen Umsetzung des Halogen-nitro-benzaldehyds. Eine solche Reaktionsweise ist zwar grundsätzlich möglich, jedoch wegen der Ausbeuteminderung nicht vorteilhaft. Es wurde gefunden, daß Halogen, das zur Nitrogruppe ortho- oder para-ständig ist, schneller gegen Fluor ausgetauscht werden kann als ein meta-ständiges Halogen. Für den Fall, daß der als Startmaterial einzusetzende Halogen-nitro-benzaldehyd ein zweites Halogenatom enthält, kann daher dieses zweite Halogenatom ebenfalls gegen Fluor ausgetauscht werden, wenn es ebenso wie das erste Halogenatom zur Nitro- gruppe in ortho- oder para-Position steht. Steht hingegen nur das erste Halogenatom in ortho- oder para-Position zur Nitrogruppe und das zweite Halogenatom in der meta-Position zur Nitrogruppe, so wird im allgemeinen nur dieses erste Halogenatom gegen Fluor ausgetauscht.
Das einzusetzende Alkalimetallfluorid soll weitgehend trocken sein. Als weitgehend trocken sei hierbei ein solcher Wassergehalt genannt, der im Reaktionsgemisch einen Wassergehalt von höchstens 1 Gew.-%, beispielsweise 0,001 bis 1 Gew.-%, ermöglicht. Die Trocknung des Alkalimetallfluorids kann nach allgemein bekannten Methoden durchgeführt werden. In der Regel genügt schon eine Trocknung bei 170 bis 200°C im Trockenschrank während einer Zeit von 5 bis 10 Stunden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise am Stickstoff vollständig substituierte Säureamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diethylformamid, Diethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, ferner Sulfone, wie Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon oder Diphenylsulfon, weiterhin Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Glykolether oder Polyglykolether, wie Dimethoxyethan, Diethoxyethan, Diglyme bzw. Triglyme oder Tetraglykoldimethylether, weiterhin Nitrile, wie Acetonitril oder Benzonitril, und weiterhin Nitrobenzol. Bevorzugt sind von den am Stickstoff vollständig substituierten Säureamiden die N,N-disubstituierten Carbonsäureamide, weiterhin bevorzugt sind die Sulfone. Die genannten Lösungsmittel können einzeln oder als Gemische verschiedener der genannten Substanzen eingesetzt werden. Die Menge des Lösungsmittels wird so bemessen, daß sie mit den Reaktionspartnern zusammen eine gut rührbare Suspension bilden. Beispielsweise seien 0,1 bis 20 Gew.-Teile Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch pro 1 Gew.-Teil der Summe aus dem Halogen-nitro-benzaldehyd und dem Alkalimetallfluorid, bevorzugt 0,5 Gew.-Teile bis .5 Gew.-Teile, genannt. Die genannten Lösungsmittel sollen ebenso wie das Alkalimetallfluorid für das erfindungsgemäße Verfahren weitgehend wasserfrei sein, wobei für den Wassergehalt die oben angegebenen Grenzen gelten. Dieser Grad an Wasserfreiheit des Lösungsmittels kann durch an sich bekannte Methoden erreicht werden, wie Zusatz eines inerten Trockenmittels, Andestillieren der Lösungsmittelmenge, bis durch azeotropes Abdestillieren des Wassers mit einem Teil des Lösungsmittels der geforderte Wassergehalt erreicht wurde oder auch durch azeotrope Destillation des Wassers aus dem Lösungsmittel unter Verwendung eines Schleppmittels für das Wasser. Es ist weiterhin möglich, das Alkalimetallfluorid und das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorzulegen, bei denen das Salz oder das Lösungsmittel oder beide einen Wassergehalt oberhalb der genannten Grenze von 1 Gew.-% aufweisen, und sodann durch Andestillieren oder durch azeotrope Destillation unter Zusatz eines Schleppmittels den Wassergehalt dieser Salz-Lösungsmittel-Suspension auf das geforderte Maß zu bringen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einer Temperatur von 50 bis 250°C, bevorzugt von 100 bis 180°C, durchgeführt. Zur Kontrolle der erfindungsgemäßen Reaktion kann es günstig sein, das verwendete Lösungsmittel unter Rückflußbedingungen sieden zu lassen. Hierzu kann in bekannter Weise außer bei atmosphärischem Druck auch bei erniedrigtem oder erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Einstellung von Rückflußbedingungen und gegebenenfalls die Einstellung eines vom Normaldruck abweichenden Druckes sind für den Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht kritisch.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich durchgeführt werden. Das Zusammengeben der Reaktionspartner und des Lösungsmittels in den Reaktor kann in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. Vielfach wird das Lösungsmittel vorgelegt und die beiden Reaktionspartner eingetragen. Die Halogen-nitro-benzaldehyde werden hierbei als trockene Substanz in fester oder flüssiger Form, gegebenenfalls auch als Lösung in einem Teil des verwendeten Lösungsmittels in den Reaktor gegeben. Gegebenenfalls kann vor der Zugabe der Halogen-nitro-benzaldehyde in der oben beschriebenen Weise der Wassergehalt des Lösungsmittels, gegebenenfalls zusätzlich des Alkalimetallfluorids, auf den erforderlichen Wert eingestellt werden.
Zur Isolierung der gegebenenfalls substituierten Fluor-nitro-benzaldehyde kann beispielsweise das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser verrührt werden. Aus dem hierbei entstehenden zweiphasigen System wird die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase, beispielsweise durch Destillation, Extraktion oder Kristallisation, weiter zu den gereinigten Fluor-nitro-benzaldehyden aufgearbeitet. Das abdestillierte Lösungsmittel wird weitgehend zurückgewonnen und kann gegebenenfalls nach einer Reinigung erneut verwendet werden.
In einer anderen Aufarbeitungsvariante kann aber auch der gesamte Reaktionsansatz mit Wasser verrührt werden und der gegebenenfalls substituierte Fluor-nitro-benzaldehyd aus diesem Gemisch, beispielsweise durch Filtration, Extraktion oder auch Wasserdampfdestillation, abgetrennt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet außer der eingangs beschriebenen überraschend unkomplizierten Durchführbarkeit eine Reihe technischer Vorteile:
- 1. Das Fluroatom wird erst am Ende der Reaktionssequenz eingeführt. Dadurch ist es möglich, mit großtechnisch anfallenden, preiswerten Ausgangssubstanzen zu arbeiten, beispielsweise mit Chlortoluol oder Chlor-benzaldehyd, die in bekannter Weise in die entsprechend substituierten Chlornitro-benzaldehyde umgewandelt werden.
- 2. Gegenüber anderen Verfahren zur Einführung des Fluoratoms durch Halogen-Fluor-Austausch kann bei vorteilhaft niedrigen Temperaturen gearbeitet werden.
- 3. Die bei vielen Verfahren des Standes der Technik zur Einführung von Fluor in eine aromatische Verbindung verwendeten schwierigen oder teuren Reagentien, wie Fluor, Fluorwasserstoff, Bortrifluorid oder Tetrafluoroborwasserstoff können zugunsten der unkompliziert handhabbaren Alkalimetallfluoride aufgegeben werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Fluor-nitro-benzaldehyde sind wertvolle Ausgangssubstanzen zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Substanzen, beispielsweise zur Herstellung von verschmolzenen Pyrimidinen, die in der Behandlung von Allergien, wie Asthma, eingesetzt werden (DE-OS 2 418 498; US-PS 4 044 134). Weiterhin können sie zur Synthese von Benzyliden-hydrazino-(1,2,4)-triazolen eingesetzt werden, die zur Behandlung von Bluthochdruck geeignet sind (südafrikanische Patentanmeldung 77 03 470; zitiert nach C.A. 89, P 146910 f).
93 g (0,5 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd und 58 g (1 Mol) Kaliumfluorid werden in 250 ml Dimethylformamid suspendiert. Die Reaktionsmischung enthält 0,02 % H20. Man rührt eine Stunde bei 160°C und dampft das DMF im Vakuum ab. Der Rückstand wird gekühlt und mit 200 ml Wasser verrührt, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet. Nach Abdampfen des Methylenchlorids erhält man 83 g-4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd mit einem Gehalt von 90,2 %.
Ausbeute: 88 % der theoretischen Ausbeute.
Nach Umkristallisieren schmilzt der 4-Fluor-3-nitro-benzaldehyd bei 42 bis 44°C.
55,7 g (0,3 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und 34,8 g (0,6 Mol) Kaliumfluorid werden in 250 ml DMF suspendiert und 0,5 Stunden bei 160°C gerührt. Der Ansatz wird anschließend auf 600 ml Wasser gegeben und der abgeschiedene Aldehyd mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 48,9 g 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd mit einem Gehalt von 94,8 %.
Ausbeute: 91 % der theoretischen Ausbeute.
Nach Umkristallisieren schmilzt der 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd bei 53 bis 54°C.
37 g (0,2 Mol) 5-Chlor-2-nitrobenzaldehyd und 23,2 g (0,4 Mol) Kaliumfluorid werden in 300 ml Dimethylacetamid bei 150°C 3 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 200 ml Wasser verrührt. Der Aldehyd wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 24 g 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd mit einem Gehalt von 86 %.
Ausbeute: 60,7 % der theoretischen Ausbeute.
Der 5-Fluor-2-nitrobenzaldehyd schmilzt nach Umkristallisieren bei 92 bis 94°C.
18,6 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd wird mit 6,4 g (0,11 Mol) Kaliumfluorid in 50 ml DMF bei 160°C gerührt. Nach 3 Stunden ist in der Reaktionsmischung nach Gaschromatographie kein 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd mehr nachweisbar. Dafür hat sich quantitativ der 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd gebildet.
18,6 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd wird mit 8,7 g (0,15 Mol) Kaliumfluorid in 100 ml Sulfolan für 1 Stunde bei 180°C gerührt. Der Ansatz wird mit 300 ml Wasser verrührt und der Aldehyd mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 17,1 g 92 %igen 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd.
Ausbeute: 92,5 % der theoretischen Ausbeute.
18,6 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd und 11,6 g (0,2 Mol) trockenes Kaliumfluorid werden in 50 ml Dimethylformamid 12 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser verrührt. Der rohe 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,7 g 2-Fluor-5-nitrobenzaldehyd mit einem Gehalt von 96 %.
Ausbeute: 94,8 % der theoretischen Ausbeute.
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