用于口服给药的制剂通常有片剂、胶囊、粉末和溶液的形式。由于 固体制剂需要用一些水吞咽下去，所以对于老人，婴儿或吞咽有困难的 病人来说，更愿意使用液体制剂。尽管液体制剂有上述优点，但它也有 一些缺点，例如不易搬运，尤其不易精确定量，不适用于在潮湿环境下 不稳定的药物。因此，人们努力开发一种能迅速崩解的片剂，这种片剂 在唾液的作用下易于崩解。
现在已经有了含有各种药物的通过将溶液冷冻干燥制备的可迅速崩 解的片剂商品(US 5,631,023和US 5,976,577)，如PepcidRPD (法莫替丁制剂，Merck)和Zofranzydis(奥丹西隆制剂，Glaxo wellcome)，ClaritinRediTabs(氯雷他定制剂，Schering)。但这些片剂 都有一个共同的缺点，由于在这些片剂的制备过程中需要将药物溶液注 射到预先成型的容器中，冷冻干燥，将冻干的产品用昂贵的材料包衣， 所以用这种方法制备的这些片剂的产率很低。
除了冷冻干燥法外，Yamanouch制药有限公司在WO 99/47126中公 开了一种快速崩解的片剂，这种片剂是通过使用一种水溶性的无糖聚合 物作为粘合剂与活性成分混合，湿法制粒进行制备的。WO 93/12769公 开了一种通过将含有活性成分、琼脂和糖的混悬液一起填充到模具中， 在30℃真空条件下除去溶媒对混悬液进行干燥的方法制备的可迅速崩解 的片剂。但是这些方法的产率低，产品质量不稳定。
Cima Labs研究开发了一种Orasolv技术，这种技术已经在专利号为 5,173,878和6,024,981中的美国专利中被公开。这种技术被用于 片剂的制备过程中，其中用这种方法制备的产品ZomingRapimelt (zolmitriptan制剂，Astrazeneca)已经有商业化制剂。这种片剂含有一 种泡腾剂，但这种片剂在口腔中崩解不完全，并且由于在口腔中泡腾产 生气体而使人感觉不舒服。
US 3,885,026公开了一种通过向片剂组分中加入可挥发性辅料而 制备的多孔的片剂，所用的挥发性辅料如乌拉坦，尿素，碳酸铵或萘； 在加入可挥发性敷料后将混合物制成片剂；将片剂加热除去挥发性辅料 就得到多孔的片剂。但在片剂中残留的挥发性辅料可能会对病人产生不 利影响。
US 4,139,943也公开了一种多孔的片剂，这种片剂是通过向片剂 组分中加入一种凝固温度在-30-25℃之间的液体，将混合物冷却至该液 体的凝固温度以下使该液体凝固，将冷却的混合物制成片剂，然后将液 体挥发而制备的，但这种制备方法产率低。

因此，本发明的目的是要提供一种改进的制备可迅速崩解的片剂的 方法，这种方法易于掌握。
本发明的另外一个目的是提供一种用所述的方法制备的可迅速崩解 的片剂。
作为本发明的目的之一，本发明提供了一种制备可迅速崩解的片剂 的方法，这种方法包括以下步骤：将活性成分，可用于口服的可升华性 物质及药学上可用的一些添加剂混合，将混合物制成片剂，将得到的片 剂干燥使可升华性物质升华，直至片剂变得多孔。
附图说明
本发明的上述目的和特征通过下面的优选的具体实施例与后面的附 图结合在一起进行描述会变得更加明显，在附图中：
图1A至图1D表明本发明的片剂和Zofranzydis分别在pH1.2，4.0， 6.8的水溶液和水中的体外释放曲线。
发明详述
制备本发明所说的片剂所需的成分包括活性成分，可口服的可升华 性物质以及药学上可用的一些添加剂，如糖类，粘合剂，表面活性剂， 聚乙二醇，赋形剂和润滑剂。 (1)活性成分
可用于本发明片剂中的活性成分包括可口服给药的药理活性成分， 优选在口腔中能迅速溶解的药物，例如：
①退热药，止痛药或消炎药，如阿司匹林，乙酰氨基酚，消炎痛，
  双氯酚酸钠，酮洛芬，异丙基安替比林，非那西汀，氟比洛芬
  和苯基丁氮酮；
②抗胃溃疡药，如西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁和尼扎替丁；
③心血管药或血管扩张药，如硝苯地平，阿莫地平，维拉帕米，
  卡托普利，盐酸硫氮酮，普萘洛尔，氧烯洛尔，硝酸甘油和恩
  萘普利；
④抗生素，如头孢菌素例如氨苄西林，阿莫西林和头孢氨苄；红
  霉素；四环素和喹诺酮；
⑤镇咳药或平喘药，如茶碱，氨茶碱，磷酸可待因，盐酸甲基麻
  黄碱，右甲吗南，那可汀，沙丁胺醇，氨溴索，双氯醇胺和叔
  丁喘宁；
⑥止吐药或胃功能调节药，如奥丹西隆，甲氧氯普胺，哌双咪酮，
  三甲丁马来酸酯(trimebutine maleate)，优尼必利和左旋舒必利；
⑦治疗阳萎的药物，如能阻断一氧化二氮分裂的物质，包括
  sildenafil，优选其水溶性的盐；和
⑧其它一些药物包括治疗偏头疼的药物如zolmitriptan和
  rizateiptan；神经兴奋药；抗细菌类药物；抗组胺药物如氯雷他
  定；抗糖尿病药物；变性反应治疗剂；避孕剂；维他命；抗凝
  血剂；肌肉松弛剂；脑代谢调节剂；抗利尿剂；抗惊厥药；和
  治疗帕金森病的药物如selegiline。
所用活性成分的量占组合物总重量的0.5-80％重量，优选1-70％ 重量。 (2)可升华性物质
本发明所使用的可升华性物质是一种口服时不会引起任何毒副作用 的物质。这种可升华性物质与活性成分以及一些药学上可用的添加剂一 起混合，制成片剂，将所得的片剂进行干燥。在干燥过程中，可升华物 质被升华，从而在片剂上产生许多小孔。用这种方法获得的多孔片剂在 口腔中易于崩解。
为了达到上述效果，所说的可升华性物质应该在40-60℃的温度范围 内升华，优选40-50℃，更优选42-48℃，以防止片剂中所用的糖类的性 质在此期间发生改变。此外，由于在干燥过程结束后，可能仍有一部分 可升华性物质残留在片剂中，因此，所用的可升华性物质除了要求无毒 无害外还不能有另人不愉快的味道。在干燥过程中，可以进行减压干燥 以有助于可升华性物质的升华。
适用于本发明的具有代表性的可升华性物质有薄荷醇；樟脑；百里 酚；有机酸如己二酸；低分子量脂肪酸如花生酸，癸酸，肉豆蔻酸和棕 榈酸，以及它们的混合物，在这些物质中，优选薄荷醇。
所用可升华性物质的量占组合物总重量的5-50％重量，优选10-40％ 重量。 (3)糖类
本发明中所用的糖类有甜味，并且在水中有良好的溶解性。所用的 代表性的糖类有乳糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇，赤藓糖，葡萄糖，蔗 糖，果糖，rebulose，麦芽糖糊精，paratinose，以及它们的混合物。优选 这些糖类用喷物干燥法制得的多孔颗粒形式，这种形式的糖类在口腔中 有很高的溶解度。
所用糖的量占组合物总重量的10-95％重量，优选20-90％重量。 (4)粘合剂
粘合剂可以使片剂获得所需的硬度，以便于运输和贮藏。典型的粘 合剂包括聚乙烯吡咯烷酮，乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，羟丙 基纤维素，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，黄原胶，藻酸钠， 果胶，琼脂，水分散性淀粉及其衍生物，以及上述物质的混合物。
所用粘合剂的量占组合物总重量的0.1-15％重量，优选1-10％重量。 (5)表面活性剂
本发明组分中的表面活性剂是作为增溶剂使用的。典型的表面活性 剂包括聚氧乙烯乙二醇化的天然或氢化植物油如Cremophor(BASF)； 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如Tween(ICI)；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段 共聚物如Poloxamer(BASF)；脱水山梨醇脂肪酸酯如Span(ICI)；十 二烷基硫酸钠；磷脂及其混合物。所用表面活性剂的量占组合物总重量 的0.2-5％重量，优选0.3-3.0％重量。 (6)聚乙二醇
聚乙二醇在本发明中被用来增强药物的出和提高片剂的耐磨蚀程 度。优选平均分子量为1,000-20,000，更优选分子量为1,500-10,000 的聚乙二醇。所用聚乙二醇的量占组合物总重量的1-15％重量，优选2-10％ 重量。 (7)其它
除了糖类，粘合剂，表面活性剂和聚乙二醇外，在本发明中可用的 其它药学上可用的添加剂还包括崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，羟乙 基淀粉钠或羧甲基纤维素钙；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石粉，硅胶，硬 脂酰富马酸钠或缬氨酸；甜味剂，如天冬甜素，甜菊苷；赋形剂，如微 晶纤维素；无机物质，如二氧化硅，水滑石，硅酸铝镁，氢氧化铝，二 氧化钛，硅酸铝，偏硅酸镁铝或皂土；以及其混合物。所用各种添加剂 的量占组合物总重量的0.1-20％重量，优选0.2-10％重量。
在这些组分中，活性成分或糖可以使用喷雾干燥制得的颗粒的形式。 本发明中的“颗粒”是指包含任何形状的颗粒物质。
包含活性成分的颗粒可以通过将活性成分溶解在合适的溶媒中，将 得到的溶液用常规的喷雾干燥法进行干燥而得到，所涉及的合适溶媒如 水，乙醇或甲醇。活性成分颗粒中还可以含有一些添加剂，如粘合剂， 无机物或它们的混合物。此时，活性成分和添加剂的比例为1∶0.1至1∶ 10，优选1∶0.3至1∶3。在制备本发明的组合物时，组合物中所用的活 性成分颗粒的量是可以进行调节的，以使活性成分的量落入上述范围内。 当活性成分颗粒含有粘合剂，无机物或其混合物时，组合物中的活性成 分变得更易溶解，并且药物的不良味道可以被掩盖。因此，这种颗粒形 式尤其适用于在水中溶解度差或味苦的药物。活性成分颗粒可先与组合 物中的可升华性物质和聚乙二醇结合。
含糖类颗粒可以通过将糖类溶解在合适的溶媒(如水)中，将得到的溶 液用常规的喷雾干燥法进行干燥而得到。这种含糖类颗粒中还可以含有 一些添加剂，如粘合剂，无机物或它们的混合物。此时，糖类物质和添 加剂的重量比为1∶0.01至1∶0.5，优选1∶0.02至1∶0.2。在制备本发 明组合物时，组合物中所用的糖类颗粒的量是可以进行调节的，以使糖 的量落入上述范围内。当在片剂的制备过程中采用这种含糖颗粒时，片 剂中所含的活性成分的溶解性由于颗粒的孔隙而得到改善。此外，当含 糖颗粒含有粘合剂，表面活性剂或其混合物时，用其制备的片剂的硬度 得到提高，并且当片剂在口腔中崩解时回会产生圆润的触感。
将活性成分或其用喷雾干燥法制得的颗粒与可口服的可升华性物质 及药学上可用的添加剂进行混合，混合物压片，将制得的片剂在40-60℃， 优选40-50℃，更优选42-48℃进行干燥，即可制得本发明所说的片剂。
下面的实施例对本发明进行了进一步的说明，但本发明并不仅仅局 限于这些实施例的范围。
实施例1 组分                       数量(mg/片) 奥丹西隆                       4 薄荷醇                         50 甘露醇                         31 Tween80                     0.9 木糖醇                         100 聚乙二醇3000                   7 聚乙烯吡咯烷酮                 3.5 天冬甜素                       3 硬脂酸镁                       2 二氧化硅                       1 滑石粉                             1 硬脂酰富马酸钠                     6
将甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮和Tween80溶解在水中，所得溶液通过 喷雾干燥制成一种颗粒状物质。将得到的颗粒与其余组分混合，将得到 的混合物压片。制得的片剂在45℃干燥24小时使薄荷醇升华，直至片 剂中残留薄荷醇的含量为1mg或更低，即可制得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度是通过使用一个负荷柱塞(直径1cm)沿着片子的 直径方向向片子施加力(以g为单位计算)来进行测定的，其中柱塞的 移动速度为0.5mm/秒，测得片剂破碎时所需的力(破碎强度)约为130g。
片剂的脆碎度是通过将10片药片放在转速为25rpm的脆碎测定仪 (Erweka TA20)中翻滚4分钟来进行测定的。测得片剂的脆碎度为0.3％。
片剂在口腔中的崩解时间是通过将一片药片放在人的嘴里，测定药 物被唾液完全崩解所用的时间来进行测定的。用不同的个体重复测定5 次，删除崩解所需时间最长的点和所需时间最短的点，用剩余的3个数 据计算片剂崩解的平均时间。测得片剂的崩解时间为10秒。
实施例2 组分                             数量(mg/片) 奥丹西隆                             4 薄荷醇                               40 甘露醇                               70 木糖醇                               60 乳糖                                 20 聚乙烯吡咯烷酮                       6 硬脂酸镁                             1 二氧化硅                             1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为120g，在口腔中的崩解时间约为15秒。 实施例3 组分                               数量(mg/片) 奥丹西隆                               4 薄荷醇                                 40 Tween80                             2 甘露醇                                 70 木糖醇                                 60 乳糖                                   20 聚乙烯吡咯烷酮                         9 硬脂酸镁                               1 二氧化硅                               1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，即得可迅速崩解 的片剂。
片剂的破碎强度约为300g，在口腔中的崩解时间约为20秒。
实施例4 组分                              数量(mg/片) 法莫替丁                               20 甘露醇                                 70 薄荷醇                                 50 山梨醇                                 70 木糖醇                                 60 乳糖                                   20 聚乙烯吡咯烷酮                         9 硬脂酸镁                               1 二氧化硅                               1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为140g，在口腔中的崩解时间约为20秒。 实施例5 组分                          数量(mg/片) 氯雷他定                         10 甘露醇                           70 薄荷醇                           40 山梨醇                           70 乳糖                             70 聚乙烯吡咯烷酮                   14 硬脂酸镁                         1 二氧化硅                         1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为250g，在口腔中的崩解时间约为30秒。
实施例6 组分                          数量(mg/片) Rizatriptan                      5 薄荷醇                           50 甘露醇                           71.7 赤藓糖                           50 乳糖                             30 聚乙烯吡咯烷酮                   12 硬脂酸镁                         1 二氧化硅                         1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为250g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
实施例7 组分                                  数量(mg/片) Zolmitriptan                             5 薄荷醇                                   60 甘露醇                                   71.7 木糖醇                                   60 乳糖                                     20 聚乙烯吡咯烷酮                           5 硬脂酸镁                                 1 二氧化硅                                 1
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强约为80g，在口腔中的崩解时间约为5秒。
实施例8 组分                                 数量(mg/片) 乙酰氨基酚                               100 薄荷醇                                   100 甘露醇                                   200 木糖醇                                   100 乳糖                                     50 聚乙烯吡咯烷酮                           15 硬脂酸镁                                 2 二氧化硅                                 3
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是组分中的甘 露醇和聚乙烯吡咯烷酮采用颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为150g，在口腔中的崩解时间约为20秒。
实施例9 组分                                数量(mg/片) 奥丹西隆                               8 薄荷醇                                 27 甘露醇                                 104.4 木糖醇                                 100 聚乙二醇3000                           5.5 聚乙二醇6000                           4.0 甜菊苷                                 5.5 交联聚乙烯吡咯烷酮                     4 硬脂酸镁                               1.2 二氧化硅                               0.65
采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是将组分中的 奥丹西隆溶解在甲醇中，所得溶液用喷雾干燥的方法制成颗粒制剂的形 式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为220g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
实施例10 组分                                 数量(mg/片) 奥丹西隆                                8 黄原胶                                  6 薄荷醇                                  29 甘露醇                                  104.4 聚乙二醇3000                            9.5 甜菊苷                                  5.5 交联聚乙烯吡咯烷酮                      4 硬脂酸镁                                1.2 二氧化硅                                0.65
  采用如实施例1所述的方法将上述组分制成片剂，只是将组分中的 奥丹西隆和黄原胶溶解在50％的甲醇中，所得溶液用喷雾干燥的方法制 成颗粒制剂的形式，即得可迅速崩解的片剂。
片剂的破碎强度约为220g，在口腔中的崩解时间约为25秒。
实施例11
采用如实施例1所述的方法制得多孔的片剂，但只是将组分简单的 混合而不采用制成颗粒制剂的形式。
多孔片的破碎强度约为90g，脆碎度为11％，在口腔中的崩解时间约 为25秒。
用实施例1的方法制得的片剂的破碎强度高于用此实施例的方法制 得的片剂的破碎强度，而用实施例1的方法制得的片剂的脆碎度和崩解 时间低于用此实施例的方法制得的片剂的脆碎度和崩解时间。 测试实施例：溶出度测定
用Zofranzydis(Glaxo wellcome)作为对照，采用朝鲜食品药品管 理委员会(KFDA)在朝鲜药典中叙述的方法，测定用实施例9的方法 制得的片剂的溶出度，实验条件如下：
测定装置：ER WEKA DT80(Erweka，德国)
分析方法：液相色谱法
-色谱柱：Inertsil ODS-2(4.6×150mm；GL Science，日本)
-流动相：乙腈∶0.02MKH2PO4＝30∶70
-流速：1.0ml/min
-检测器：UV278nm
图1A至图1D图示了本发明的片剂和Zofranzydis分别在pH1.2、 4.0、6.8的水溶液和水中的体外释放曲线。如图1A至1D中所示，本发 明的片剂与作为对照的Zofranzydis的溶出度相一致。
虽然本发明只是参照优选的实施方案进行描述和说明，但显而易见 本领域技术人员可以作出很多改变和修改，但它们都不偏离后附权利要 求所限定的本发明的精神和范围。