一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法
阅读：110发布：2020-05-14
专利汇可以提供一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 丹酚酸 B及其粉雾剂胶囊和制备方法。本发明以丹参药材为原料，针对性提供浸提工艺条件，并优化分离纯化操作和 喷雾干燥 ，结合萃取，重结晶处理，提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，具有理想的结晶粒度和分布，可很好地用于制备丹酚酸B粉雾剂胶囊，提高其 生物 利用度，并为丹酚酸B提供更为广阔的应用途径和前景。，下面是一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法专利的具体信息内容。
1.一种丹酚酸B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.浸提，调pH值：将丹参药材和乙醇水溶液混合，于50～70℃下浸提1～3h，然后蒸发乙醇后得浓缩液；调节浓缩液的pH为2～4，离心，过滤，得样品溶液；
S2.分离纯化及喷雾干燥：采用大孔树脂对样品溶液分离纯化，S1样品液上D101大孔树脂，用水冲洗除去水溶性杂质，以质量分数为25～40％的乙醇水溶液作为洗脱液洗脱，收集洗脱液浓缩后进行喷雾干燥，得固体粉末；
S3.洗涤，重结晶：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂与样品水溶液进行洗涤，收集水层，喷雾干燥；用甲醇进行重结晶，即得所述丹酚酸B；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～4:
1。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，S1中浸提的温度为70℃，时间为1h；S1中调节pH为3。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述乙醇水溶液中乙醇的质量分数为30～60％，优选为45％。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，S2中乙醇水溶液的质量分数为30％。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，S2中浓缩至液体的相对密度为1.15。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，S3中利用离心式喷雾干燥技术进行喷雾干燥；S3中利用甲醇进行重结晶。
7.一种丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，由如下重量份数的组分组成：
权利要求1～6任一制备方法制备得到的丹酚酸B 30～60份；
载体 50～100份；
表面活性剂 0.3～2.4份。
8.根据其权利要求7所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，所述载体为乳糖InhaLac
230、乳糖InhaLac 400或甘露醇中的一种或几种；所述表面活性剂为泊洛沙姆或卵磷脂中的一种或几种，优选为泊洛沙姆188。
9.根据权利要求7所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，由S1～S4任一所示的重量份数的组分组成：
S1：
S2：
丹酚酸B 30份
乳糖InhaLac 230或乳糖InhaLac 400 50份
泊洛沙姆188 0.3～0.6份
S3：
丹酚酸B 60份
甘露醇 100份
泊洛沙姆188 0.6～1.2份
卵磷脂 0.2～1.2份
S4：
丹酚酸B 30份
乳糖InhaLac 230或乳糖InhaLac 400 50份
泊洛沙姆188 0.3～0.6份。
10.根据权利要求9所述丹酚酸B粉雾剂胶囊，其特征在于，所述丹酚酸B的结晶粒度为
0.5～10μm，70％以上为1～5μm；所述丹酚酸B的的纯度为70～98.0％。
一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种丹酚酸B及其粉雾剂胶囊和制备方法。
背景技术
[0002] 丹参因其具有较好的活血化瘀功效，目前已被广泛的用于心血管疾病的治疗且取得较好的疗效。丹酚酸B是丹参提取物中的主要水溶性成分之一，研究证实丹酚酸B具有多种药理活性，不仅对心肌梗死(myocardial infarction，MI)具有很好的保护作用，同时也能够明显的改善心肌缺血再灌注的损伤。
[0003] 丹酚酸B对心肌梗死的保护作用；丹酚酸B对心肌梗死损伤的保护作用；丹酚酸B具有抑制心肌细胞肥大的作用；丹酚酸B能够抑制动脉粥样硬化的形成；丹酚酸B能够有效降低门静脉高压。药理研究表明SAB具有抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集和血栓形成、改善血流量、调节脂质代谢、抑制细胞凋亡、抗纤维化等多种活性，对心、脑、肝、肺等器官均具有重要的药理作用，能用于预防和治疗动脉粥样硬化、心肌缺血(心绞痛)、脑卒中等心脑血管疾病和肝肺纤维化等。
[0004] 丹酚酸B属于生物药剂学Ⅲ类药物，分子结构由三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，相对分子质量较大，分子中含有2个羧基、7个酚羟基，亲水性较强。在肠道主要以离子状态存在，不易透过肠道生物膜。大鼠灌胃SAB后，在胃肠道残留物中检测到65％左右，超过一半的药物进入了结肠部位。多个研究表明SAB在全胃肠道的吸收都比较差，未表现出特定吸收部位。丹酚酸B口服生物利用度非常低，SAB口服绝对生物利用度0.02％～5.56％。绝对生物利用度低的原因主要是化合物水溶性，分子量相对较大；并且在胃肠道中不稳定，肝脏首过作用大。所以，目前丹酚酸B制剂目前仅限于静脉注射的开发。
[0005] 在临床上，肺部给药主要用于治疗哮喘、慢性阻塞性疾病、囊性纤维化等肺部局部疾病。近年来，肺部给药由于具有肺泡上皮细胞壁薄、吸收面积大、血流量大，酶代谢活性低并能降低首过效应等特点，已成为多肽和蛋白类药物非侵入性给药的新途径。β-肾上腺素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、皮质激素、强效麻醉剂、抗偏头痛等小分子药物以及蛋白质、多肽、疫苗、新的生物技术产品等大分子药物均可制成肺部给药制剂,起到局部或全身治疗作用。
[0006] 吸入粉雾剂(又名粉雾吸入剂，干粉吸入剂，粉雾剂)是1种或1种以上的微粉化药物与载体(或无)以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式,经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道,发挥全身或局部作用的一种给药系统。根据给药部位的不同,可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。目前粉雾剂上市产品一般经口腔吸入肺部,包括用于治疗哮喘的抗组织胺药物、支气管解痉药物和甾体激素等。与气雾剂及雾化剂相比,粉雾吸入剂具有以下特点：①易于使用,患者主动吸入药粉；②无抛射剂氟里昂,可避免对大气环境的污染；③药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药的危险；④不含防腐剂及酒精等溶剂,对病变黏膜无刺激性；⑤药物呈干粉状,稳定性好，干扰因素少，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。
[0007] 本发明人长期研究总结，由于肺粘膜对于水溶性和大分子的快速吸收有利于丹酚酸B粉雾剂的开发，对于只能静脉注射的丹酚酸B药物开拓了一个顺应性好的给药途径和剂型。但由于丹酚酸B的特点以及肺部施药对药物的活性特点、纯度及粒径分布等特殊要求很难找到合理的适配方案，因此，现有技术中鲜见相关丹酚酸B的粉雾剂的相关研究报道，即使出现丹酚酸B的粉雾剂的描述，也大都是展望或者泛泛述及，缺乏具体的技术方案。
发明内容
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术中丹酚酸B仅可用于静脉注射的缺陷和不足，提供一种丹酚酸B的制备方法，从药物源头上解决现有技术的缺陷，使之适于制备粉雾剂。本发明通过针对性改进制备工艺，提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，且具有较为适宜的结晶粒度。
[0009] 本发明的另一目的在于提供一种丹酚酸B粉雾剂胶囊，具有较好的生物利用度。
[0010] 为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
[0011] 一种丹酚酸B的制备方法，包括如下步骤：
[0013] S2.分离纯化及喷雾干燥：采用大孔树脂对样品溶液分离纯化，S1样品液上D101大孔树脂，用水冲洗除去水溶性杂质，以质量分数为25～40％的乙醇水溶液作为洗脱液洗脱，收集洗脱液浓缩后进行喷雾干燥，得固体粉末；
[0014] S3.洗涤，重结晶：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂与样品水溶液进行洗涤，收集水层，喷雾干燥；用甲醇进行重结晶，即得所述丹酚酸B；所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为3～4:1。
[0015] 本发明在现有的浸提+大孔树脂分离纯化等的技术手段的基础上进行优化改进，提供了一种新的制备工艺，总结出合理条件下醇提、大孔树脂分离、洗涤重结晶并结合特定条件下的喷雾干燥的整体工艺，获得适用于制备粉雾剂的丹酚酸B原料粉末。具体实现过程及原理如下。
[0016] 首先，本申请选用乙醇水溶液进行浸提，并调控浸提的温度为50～70℃，可大大提高丹酚酸B的浸出率，同时相对于热回流工艺提取，该温度下可避免引起丹酚酸B的降解。浓缩后调节pH，可以使部分杂质析出，且酸性体系有利于丹酚酸B水溶液在受热条件下的稳定；同时调节溶液的pH可以改变丹酚酸在溶液中的游离状态，酸性条件下丹参酚酸的极性下降，有利于后续大孔吸附树脂对丹酚酸的吸附。
[0017] 进行大孔树脂进行分离提纯时，样品与树脂的用量，洗脱液的选取，洗脱的速度、用量等条件不单会影响丹酚酸B的收率，还会影响其纯度。另外，一般的干燥法虽然可得到丹酚酸B粉末，常温常压或真空干燥的时间长，丹酚酸B的降解程度大。尽管喷雾干燥进风温度在200℃以上，但液体雾化后腔体的温度一般都在80℃以下，而且液滴瞬间干燥，时间短。从化学动力学的角度看，温度和时间是化合物降解速度的两个因素，在以一定的范围内，时间影响更显著。
[0018] 本申请的样品溶液通过D101大孔树脂，流速控制为树脂体积2.0～3.0BV/h,这样可以使药液与树脂充分接触，静置一段时间再用水进行冲洗，洗脱糖等水溶性杂质，而丹酚酸B类成分未被洗脱，乙醇水溶液洗脱，丹酚酸B具有良好的解吸附性。
[0019] 经过浸提和大孔树脂分离纯化，喷雾干燥后，得到的丹酚酸B的纯度约为70％，该工艺的固形物的收率4～6％，收率较高，有效的降低成本。但对于吸入制剂的药物来源于中药材，其30％的杂质成分复杂，对药效和毒副作用影响复杂，所以针对于药品注册及安全使用的角度，需要进一步的纯化和重结晶。
[0020] 发明人经过反复研究发现，利用乙酸乙酯与石油醚进行洗涤时，随着乙酸乙酯与石油醚的比例(体积比)的减小，洗涤过程中丹酚酸B的损失越小，减小到4:1时，损失率基本不变，纯度在溶剂比例为3～4:1时最高，收率为55～60％，纯度达到95％以上。
[0021] 故本申请通过对提取条件、大孔树脂分离纯化条件、干燥方式及洗涤条件进行优化，可大大提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，且具有较为适宜的结晶粒度，可用于制备丹酚酸B粉雾剂胶囊；制备得到的丹酚酸B粉雾剂胶囊具有较好的生物利用度。
[0022] 为了进一步提高丹酚酸B的收率和纯度，可对浸提条件、浸提溶剂等进行进一步优化。
[0023] 优选地，S1中浸提的温度为70℃，时间为1h。
[0024] 优选地，S1中调节pH为3。
[0025] 优选地，S1中乙醇水溶液的质量分数为70％。
[0026] 更为优选地，S1中乙醇水溶液的质量分数为45％。
[0027] 优选地，S1中浸提的此数为2次，浸提后合并浸提液。
[0028] 优选地，S2中乙醇水溶液的质量分数为30％。
[0029] 优选地，S2中浓缩至液体的相对密度为1.10。浓缩密度如果太低，干燥效率低，如果密度高又无法雾化，在此条件下既具有较好的干燥效率又可实现较好的雾化。
[0030] 优选地，S2中喷雾干燥的进风温度为220℃，出风温度为80℃。
[0031] 优选地，S3中利用甲醇进行重结晶。
[0033] 上述制备方法制备得到的丹酚酸B 30～60份；
[0034] 载体 50～100份；
[0035] 表面活性剂 0.3～2.4份。
[0036] 本发明提供的丹酚酸B粉雾剂胶囊具有较好的生物利用度，侵入性气管插管吸入给药法和灌胃法给药，按500mg/kg剂量给药，粉雾剂的AUC为11.41±0.87μg·h·ml-1，灌胃给药AUC为1.46±0.53μg·h·ml-1。
[0037] 优选地，所述载体为乳糖或甘露醇中的一种或几种。
[0038] 具体的，乳糖为乳糖InhaLac 230或乳糖InhaLac 400。
[0039] 优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆或卵磷脂中的一种或几种。
[0040] 具体地，泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
[0041] 卵磷脂为注射用卵磷脂。
[0042] 优选地，所述丹酚酸B粉雾剂胶囊由S1～S4任一所示的重量份数的组分组成：
[0043] S1：
[0044]
[0045] S2：
[0046] 丹酚酸B 30份
[0047] 乳糖InhaLac 230或InhaLac 400 50份
[0048] 泊洛沙姆188 0.3～0.6份
[0049] S3：
[0050]
[0051] S4：
[0052] 丹酚酸B 30份
[0053] 乳糖InhaLac 230或InhaLac 400 50份
[0054] 泊洛沙姆188 0.3～0.6份。
[0055] 优选地，所述丹酚酸B的的纯度为70～98.0％。
[0056] 优选地，所述丹酚酸B粉雾剂胶囊中丹酚酸B的结晶粒度为0.5～10μm，70％以上为1～5μm。
[0057] 丹酚酸B粉雾剂胶囊可通过常规的制备方法制备得到。
[0058] 本发明同时也提供一种较好的制备方法。
[0059] (1)将丹酚酸B和表面活性剂(例如泊洛沙姆188、卵磷脂)溶入50～80％乙醇中，通过离心式喷雾干燥机喷雾干燥，得到丹酚酸B结晶粒度在0.5～10μm，70％以上在1～5μm区间；
[0060] 或用二氧化碳超临界微粒制备系统，将丹酚酸B料和表面活性剂(例如泊洛沙姆188、卵磷脂)加入系统中，压力10MPa，经2mm喷口，喷入干燥箱。制备得到丹酚酸B结晶粒度在0.5～10μm，70％以上在1～5μm区间；
[0061] (2)将步骤(1)得到的丹酚酸B与载体(例如乳糖或甘露醇)混合装入胶囊中即得所述丹酚酸B粉雾剂胶囊。
[0062] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0063] 本发明提供的制备方法可大大提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，且具有较为适宜的结晶粒度，可用于制备丹酚酸B粉雾剂胶囊；制备得到的丹酚酸B粉雾剂胶囊通过肺吸入具有较好的生物利用度。
具体实施方式
[0064] 下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
[0065] 实施例1浸提条件的优化
[0066] 本实施例利用浸提法对丹参药材进行提取，以得到丹酚酸B，并对乙醇水溶液的质量分数、提取时间、提取温度三个因素进行考察。水溶液的质量分数选择9个水平,提取时间6
及提取温度各选择3水平、各水平循环3次，采用U9(9)表安排试验，如表1。
及提取温度各选择3水平、各水平循环3次，采用U9(9)表安排试验，如表1。
[0067] 表1因素水平表
[0068]
[0069]
[0070] 试验的具体条件如下：
[0071] (1)样品溶液的制备取丹参药材100g，加入3000mL的圆底烧瓶中，按表试验验列号各条件操作，于恒温水浴锅中加热浸提，趁热抽滤，滤渣再按原条件进行第2次乙醇浸提，趁热抽滤，合并2次滤液。将提取液用旋转蒸发仪进行减压浓缩至乙醇除尽，将浓缩液用配制好的质量分数10％的盐酸溶液调至pH＝3，用离心机(2 000r/min，5min)离心浓缩液，用布氏漏斗抽滤，作为样品溶液备用。
[0072] (2)大孔吸附树脂分离纯化
[0073] 树脂的预处理：D101树脂用体积分数95％的乙醇浸泡24h，除去上层漂浮物，湿法装柱，用乙醇流动清洗，应不时检查流出的乙醇液，至乙醇液与水混合(1:5)不呈白色浑浊为止，然后用水冲洗至无醇味止。
[0074] 丹参提取液分离纯化：离心后的样品溶液通过D101大孔树脂(药材与树脂用量比为1:4；流速为2.0～3.0BV/h)，用水进行冲洗，除去水溶性杂质。采用FeCl3检测法,判断洗脱液中有无丹酚酸B成分被洗脱，用水6倍量冲洗，继用体积分数30％的乙醇7倍量洗脱(流速为0.5～1.0BV/h)。收集体积分数为30％的乙醇洗脱液,用旋转蒸发仪(60℃)减压浓缩,浓缩至液体相对密度为1.15。浓缩液喷雾干燥(进风温度220℃,出风温度80℃)，最终得淡黄色固体粉末(丹参提取物粉末)。置干燥器内，备用。
[0075] (3)丹酚酸B含量测定
[0076] 供试品溶液的制备：精密称取丹参提取物粉末10mg，加入100mL量瓶中，加水溶解定容，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，即得。
[0077] 色谱条件：色谱柱:C18(250mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-水-乙腈-甲酸(体积比30:59:10:1)；流速:1mL·min-1；检测波长：286nm；进样量:10μL；柱温：35℃；
[0078] 含量测定方法：精密量取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪中，按相应色谱条件操作，测定丹酚酸B吸收峰的峰面积积分值，计算丹酚酸B含量。
[0079] 样品的固形物含量：将洗脱液于60℃恒温水浴,挥干乙醇和部分水分成稠膏状，膏状物移至真空干燥箱(60℃，0.09MPa)减压干燥,置干燥器0.5h(防回潮)，待样品冷却后,精密称量。
[0080] 如表2，为测试结果。将试验数据进行多元回归,求得回归方程Y＝1961+2.0861X1+5.4653X2-0.0356X12-2.055X22+0.0186X1X3,R2＝0.9545，F＝6.150 1，方程显著有效，并得到最佳工艺参数为：乙醇浓度为45％，提取2次，每次1h，温度为70℃。对最佳条件进行验证，3批样品丹酚酸B含量分别为：70.23％、69.04％、69.69％。
[0081] 表2 U9(96)均匀设计表及试验结果
[0082]
[0083] 实施例2进一步纯化条件的优化
[0084] 本实施例对实施例1中最佳条件下干燥得到的丹酚酸B粉末进行进一步纯化，并对纯化条件进行优化。
[0085] 采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行洗涤。将样品30g溶于500mL水中，用乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂洗涤(500mL×3)，收集水层，喷雾干燥称重，然后溶于甲醇，用HPLC(检测条件与实施例1中的一致)检测丹酚酸B的含量。
[0086] 试验结果表明随着乙酸乙酯与石油醚的比例的减小，洗涤过程中丹酚酸B的损失越小，减小到4:1时，损失率基本不变，纯度在溶剂比例为4:1～3:1时最高，收率为55～60％达到95％以上，因此本试验采用乙酸乙酯：石油醚(4:1)进行洗涤，丹酚酸B的回收率高，纯度高。
[0087] 最后将上述(4:1)得到的丹酚酸B纯度大于95％的样品，进一步用甲醇进行重结晶，收率为50～55％，最终得到灰白色结晶，经色谱测定纯度达到98.0％。
[0088] 实施例3～8丹酚酸B粉雾剂胶囊制备
[0089] 本实施例提供一系列的丹酚酸B粉雾剂胶囊，其选用的丹酚酸B通过实施例2中的最佳条件制备得到(乙酸乙酯：石油醚＝4:1，其纯度为98.0％)。
[0090] 如表3，为丹酚酸B粉雾剂胶囊的配方。
[0091] 丹酚酸B粉雾剂胶囊既可通过二氧化碳超临界微粒制备系统制备得到，又可通过离心式喷雾干燥机制备得到。
[0092] 具体地，利用二氧化碳超临界微粒制备系统的制备过程如下：用二氧化碳超临界微粒制备系统，将丹酚酸B原料和泊洛沙姆188、卵磷脂加入系统中，压力10MPa，经2mm喷口，喷入干燥箱。制备得到丹酚酸B结晶粒度在0.5～10μm，70％以上在1～5μm区间。
[0093] 利用离心式喷雾干燥机的制备过程如下：将丹酚酸B和表面活性剂(例如泊洛沙姆188、卵磷脂)溶入50～80％乙醇中，通过离心式喷雾干燥机喷雾干燥，得到丹酚酸B结晶粒度在0.5～10μm，70％以上在1～5μm区间。
[0094] 在本实施例中利用离心式喷雾干燥机喷雾干燥得到。
[0095] 将得到的丹酚酸B与载体乳糖或甘露醇混合装入胶囊中即得。
[0096] 表3丹酚酸B粉雾剂胶囊的配方(mg)
[0097] 丹酚酸B 乳糖InhaLac 230 甘露醇 泊洛沙姆188 卵磷脂实施例3 60 100 / 0.6 0.2
实施例4 60 100 / 1.2 1.2
实施例5 30 50 / 0.3 /
实施例6 30 50 / 0.6 /
实施例7 60 / 100 0.6 1.2
实施例8 60 / 100 1.2 0.2
实施例4 60 100 / 1.2 1.2
实施例5 30 50 / 0.3 /
实施例6 30 50 / 0.6 /
实施例7 60 / 100 0.6 1.2
实施例8 60 / 100 1.2 0.2
[0098] 大鼠体内生物利用度测试
[0099] 测试实施例3提供的丹酚酸B粉雾剂胶囊的大鼠体内生物利用度，侵入性气管插管吸入给药法和灌胃法给药，按500mg/kg剂量给药，结果表明本发明提供的丹酚酸B粉雾剂胶囊选用纯度较高的丹酚酸B，制备得到的丹酚酸B粉雾剂胶囊(侵入性气管插管吸入给药法)具有优异的大鼠生物利用度，其AUC高达11.41±0.87μg.h.ml-1；灌胃给药AUC为1.46±0.53μg.h.ml-1，其利用度较差。
[0100] 由上述可知，本发明提供的制备方法可大大提高丹酚酸B的收率和纯度，制备得到的丹酚酸B纯度高，通过微粉化技术得到较为适宜的结晶粒度，可用于制备丹酚酸B粉雾剂胶囊；制备得到的丹酚酸B粉雾剂胶囊具有较好的生物利用度。
[0101] 以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。
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