一种双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法
阅读：472发布：2024-02-12
专利汇可以提供一种双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种如式(I)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法，该类化合物的结构简单，具有较强的体外抗 微 生物 活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲 氧 西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、 变形 杆菌、 铜 绿假单胞菌、伤寒沙 门 菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝 酵母 菌、黄曲霉菌、 啤酒 酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等 真菌 都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。另外，本发明提供的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其原料易得、合成线路短、工艺简便，具有成本低廉、可工业化生产的优点。，下面是一种双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种如式(II)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐：
2.一种如式(III)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐：
3.一种如式(V)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐：
4.一种权利要求1-3任一项所述的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，包括，在50～70℃的极性有机溶剂中，在无机碱的催化作用下，摩尔比为(2.0～2.5)：1的仲胺化合物VI与二溴化合物VII发生反应，制得所述双苯并咪唑胺类化合物I；
反应方程式如下所示：
其中，R1为对甲基苯基、正丁基、间甲氧基苯基；
R2为-(CH2)2-、对二苄基、或三氟甲基单取代的对二苄基。
5.根据权利要求4所述的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述极性有机溶剂为甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述二溴化合物VII与所述无机碱的摩尔比为1：(2.2～2.4)。
8.根据权利要求4-7任一项所述的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其特征在于，向所述极性有机溶剂中加入仲胺化合物VI和无机碱，搅拌下发生反应形成反应液，再向所述反应液中加入所述二溴化合物VII进行反应。
一种双苯并咪唑胺类化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种新型药物小分子化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 苯并咪唑作为咪唑与苯环的稠环，具有大的共轭结构和强的分子内电子转移能力，其特殊的结构使其可以与生物体内的酶和受体等形成氢键，与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等。因此，苯并咪唑类化合物可发生多种非共价键相互作用，表现出某些特殊的性能，在医药、农药、化学、物理等众多领域显示出宽广的应用前景和巨大的开发价值。
[0003] 近年来，以苯并咪唑环构筑的药物分子呈现出广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒、抗癌、消炎镇痛，作为组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗高血压、抗寄生虫等。目前，已有众多含有苯并咪唑结构片段的药物应用于临床，如用于治疗胃溃疡的药物奥美拉唑和雷贝拉唑等；治疗过敏性鼻炎等过敏性炎症的阿司咪唑和咪唑斯汀等；抗高血压药坎地沙坦和替米沙坦等；抗寄生虫药阿苯达唑、奥苯达唑和甲苯达唑等。由于苯并咪唑类化合物具有潜在的宽广应用，吸引和鼓励着无数科研工作者从事苯并咪唑类化合物的研发，使得含有苯并咪唑结构片段的药物的研究已成为当前医药研发十分活跃的领域之一。特别是由于苯并咪唑具有与嘌呤类似的结构，能够有效抑制细菌内核酸或蛋白质的合成，从而杀死或抑制细菌生长，因此，如何对苯并咪唑类化合物进行结构优化以期获得具有不同于传统药物作用机理的新型苯并咪唑类衍生物，这对于本领域技术人员而言依然是一个尚未解决的技术难题。
发明内容
[0005] 本发明实现上述目的的技术方案为：
[0006] 一种如式(I)所示结构的双苯并咪唑胺类化合物及其可药用盐：
[0007]
[0008] 其中，所述R1为C1～C6烃基或R3取代的苯基，所述R3选自氢、2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、3，5-二氯、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2，3-二甲基、2，
4-二甲基、2，5-二甲基、3，4-二甲基、3，5-二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，3-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、4-碘、4-硝基、3-三氟甲基或3，5-二(三氟甲基)；
4-二甲基、2，5-二甲基、3，4-二甲基、3，5-二甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2，3-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基、4-碘、4-硝基、3-三氟甲基或3，5-二(三氟甲基)；
[0009] 所述R2为-(CH2)n-或R4单取代的对二苄基，所述R4选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基，所述n为2～9的正整数。
[0010] 优选地，式(I)中，所述R1为C1～C4烷基或R3取代的苯基，所述R3选自氢、4-氟、2，4-二氟、3，5-二氟、4-氯、2，4-二氯、3，5-二氯、4-甲基、2，4-二甲基、3，5-二甲基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，5-二甲氧基或3-三氟甲基。
[0011] 优选地，式(I)中，所述R2为-(CH2)2-、-(CH2)5-、-(CH2)9-、或R4单取代的对二苄基，所述R4选自氢、氟、甲基、三氟甲基、硝基。
[0012] 优选地，所述双苯并咪唑胺类化合物具有式(II)～(V)所示结构中的任意一种：
[0013]
[0014] 上述双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，包括，在50～70℃的极性有机溶剂中，在无机碱的催化作用下，摩尔比为(2.0～2.5)∶1的仲胺化合物VI与二溴化合物VII发生反应，制得所述双苯并咪唑胺类化合物I；
[0015] 反应方程式如下所示：
[0016]
[0018] 优选地，所述二溴化合物VII与所述无机碱的摩尔比为1∶(2.2～2.4)。
[0019] 优选地，向所述极性有机溶剂中加入仲胺化合物VI和无机碱，搅拌下发生反应形成反应液，再向所述反应液中加入所述二溴化合物VII进行反应。
[0020] 本发明的上述技术方案具有如下优点：
[0021] 本发明提供的双苯并咪唑胺类化合物，其结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
[0022] 此外，本发明提供的双苯并咪唑胺类化合物的制备方法，其原料易得、合成线路短、工艺简便，具有成本低廉、可工业化生产的优点。
具体实施方式
[0023] 下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
[0024] 实施例1
[0025] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式II所示的结构，其制备方法包括如下步骤：
[0026]
[0027] 向100mL圆底烧瓶中加入5.701g的N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺VI-1、碳酸钾3.312g和乙腈60mL，控温50℃搅拌0.5小时后，再加入2.621g的1，4-双(溴甲基)苯VII-1，升温至70℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去乙腈，残留物用体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得3.118g白色固体状的双苯并咪唑胺化合物II-1，收率54％；熔点167-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.23(s，6H，4，4’-CH3Ph)，4.59(s，4H，benzimidazole-CH2)，4.99(s，
4H，Ph-CH2)，6.62(d，4H，J＝6.0Hz，4-CH3Ph-2，2’，6，6’-H)，6.96(d，4H，J＝6.0Hz，4-CH3Ph-
3，3’，5，5’-H)，7.18-7.22(m，4H，benzimidazole-6，6’，7，7’-H)，7.26(s，4H，benzene-2，3，
5，6-H)，7.49-7.55(m，4H，benzimidazole-5，5’，8，8’-H)。
4H，Ph-CH2)，6.62(d，4H，J＝6.0Hz，4-CH3Ph-2，2’，6，6’-H)，6.96(d，4H，J＝6.0Hz，4-CH3Ph-
3，3’，5，5’-H)，7.18-7.22(m，4H，benzimidazole-6，6’，7，7’-H)，7.26(s，4H，benzene-2，3，
5，6-H)，7.49-7.55(m，4H，benzimidazole-5，5’，8，8’-H)。
[0028] 其中，原料N-((1H-苯并咪唑-2-基)甲基)-4-甲基苯胺VI-1是参照文献方法(Zhang H.Z.；Damu G.L.V.；Cai G.X.；Zhou C.H.Design，synthesis and antimicrobial evaluation of novel benzimidazole type of fluconazole analogues and their
synergistic effects with chloromycin，norfloxacin and fluconazole.European Journal of Medicinal Chemistry，2013，64：329-344)，由4-甲基苯胺和氯甲基苯并咪唑发生N-烷基化反应制得。
synergistic effects with chloromycin，norfloxacin and fluconazole.European Journal of Medicinal Chemistry，2013，64：329-344)，由4-甲基苯胺和氯甲基苯并咪唑发生N-烷基化反应制得。
[0029] 实施例2
[0030] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式III所示的结构，其制备方法包括如下步骤：
[0031]
[0032] 向100mL圆底烧瓶中加入4.068g的仲胺化合物VI-2、碳酸氢钠1.935g和乙醇50mL，控温60℃搅拌0.5小时后，再加入3.312g的二溴化合物VII-2，搅拌下继续进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积比为6∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得2.591g糖浆状的双苯并咪唑胺化合物III，收率47％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.88-0.93(t，6H，J＝7.5Hz，((CH2)3CH3)2)，1.22-1.48(m，8H，(CH2C2H4CH3)2)，2.41-2.47(t，4H，J＝9.0Hz，(CH2C2H4CH3)2)，3.60(s，2H，Ph-CH2)，3.66(s，2H，Ph-CH2)，4.43(s，4H，benzimidazole-CH2)，7.13-7.19(m，4H，benzimidazole-6，6’，7，7’-H)，7.27-7.30(m，3H，benzene-3，5，6-H)，7.50-7.56(m，4H，benzimidazole-5，5’，8，8’-H)。
[0033] 实施例3
[0034] 本实施例所述的双苯并咪唑胺化合物，具有式V所示的结构，其制备方法包括如下步骤：
[0035]
[0036] 向100mL圆底烧瓶中加入6.335g的仲胺化合物VI-3、氢氧化钠2.010g和甲醇60mL，控温50℃搅拌0.5小时后，再加入2.351g的二溴化合物VII-3，控温60℃继续进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，减压蒸馏除去甲醇，残留物用体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得3.213g白色固体状的双苯并咪唑胺化合物V，收率49％；熔点167-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：3.67-3.69(m，4H，CH2CH2)，3.72(s，6H，3，3’-OCH3Ph)，4.58(s，4H，benzimidazole-CH2)，6.12-6.16(m，2H，benzene-4，4’-H)，6.34-6.36(m，2H，benzene-2，2’-H)，6.57-6.61(m，2H，benzene-6，6’-H)，7.06-7.16(m，6H，benzene-5，5’-H，benzimidazole-6，6’，7，7’-H)，7.46-7.53(m，4H，benzimidazole-5，5’，8，8’-H)。
[0037] 实验例
[0038] 采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法，对实施例1-3制得的双苯并咪唑胺化合物进行体外抗微生物活性测试，检测这些化合物对金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)。
[0039] 具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板置于振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC值，结果见表1和表2。
[0040] 表1双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗细菌活性(MIC，μg/mL)
[0041]化合物 金黄色葡萄球菌 MASR 藤黄微球菌 枯草杆菌 大肠杆菌 铜绿假单胞菌 变形杆菌II 16 32 16 16 8 16 16
III 16 32 32 8 16 16 8
V 32 32 16 32 8 8 16
氯霉素 16 32 8 32 32 32 32
诺氟沙星 1 8 2 4 2 2 4
III 16 32 32 8 16 16 8
V 32 32 16 32 8 8 16
氯霉素 16 32 8 32 32 32 32
诺氟沙星 1 8 2 4 2 2 4
[0042] 表2双苯并咪唑胺化合物II、III、V的抗真菌活性(MIC，μg/mL)
[0043]化合物 产朊假丝酵母菌 黄曲霉菌 啤酒酵母 白色念珠菌 假丝酵母菌
II 16 64 8 16 8
III 8 32 16 8 16
II 16 64 8 16 8
III 8 32 16 8 16
[0044]V 16 32 8 16 8
氟康唑 8 256 16 4 8
氟康唑 8 256 16 4 8
[0045] 从表1可以看出，双苯并咪唑胺化合物对金黄色葡萄球、MASR、枯草杆菌等革兰阳性菌表现出与参照药物氯霉素相当的抑菌效果，并对所测的革兰阴性菌均表现优于氯霉素的抑制作用，而对藤黄微球菌的抑制能力略低于氯霉素，但与参照药物诺氟沙星相比，双苯并咪唑胺化合物对所测细菌的抑制活性还有待于提高。表2示出了双苯并咪唑胺化合物对待测真菌的抑制作用基本与参照药物氟康唑相当，由此说明本发明所述的双苯并咪唑胺化合物具有很强的抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。
[0046] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
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