技术领域
[0001] 本
发明属于化学合成领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼的合成方法。
背景技术
[0002] 近年来，伊马替尼成为
治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是使用后易产生耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼
基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，可较好的解决耐药性问题。
[0003] 甲磺酸氟马替尼的化学名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]
氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐，具体结构如下：
[0004]
[0005] 甲磺酸氟马替尼是我国自主研发的新型二代BCR-ABL1酪氨酸激酶
抑制剂(TKI)。临床研究结果显示，与伊马替尼相比，氟马替尼治疗慢性期慢性髓性白血病(CML-CP)，细胞遗传学、分子学治疗反应更快、反应率更高，而
水肿、肢体
疼痛、皮疹、中性粒细胞减少等不良事件发生率更低。
血液学毒性方面，氟马替尼组中性粒细胞减少和贫血发生率明显低于伊马替尼。非血液学毒性上，氟马替尼组的皮疹、眼睑水肿发生显著低于伊马替尼。该研究证实了相比伊马替尼，氟马替尼一线治疗新诊断CML-CP患者，具有更快更深的分子学反应。
氟马替尼治疗具有良好的安全性和耐受性。
[0006] WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品
质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过
硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。
[0007] 文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：
[0008]
[0009] 但是反应过程中需要用到中间体7，中间体7的残留会对及基因产生毒性，不利于药物生产。CN102796079A公开伊马替尼制备方法中需要用到会产生基因毒性的中间体，不利于药物生产，影响药品质量。
[0010] CN107663151A公开氟马替尼中间体4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-三氟甲基苯
甲酸的制备方法，具体步骤如下：
[0011]
[0012] 但是该方法需要先使用溴化
试剂进行取代反应，再进行羧基保护，再与N-甲基哌嗪反应，最后再脱去羧基保护基，操作步骤较多，收率低。
[0013] CN105884746A公开一种氟马替尼的合成方法，但是该方法用到加氢还原步骤，操作危险，对设备和反应条件的控制要求较高，不利于大规模工业化生产。
[0014] 因此，需要开发出一种操作简单，路线合理，利于工业化生产，避免引入基因毒性杂质的利于工业化生产的氟马替尼合成方法。
发明内容
[0015] 本发明的目的在于提供一种简便的合成氟马替尼的方法，该反应路线合理，操作简单，后处理方便，收率和纯度较高，避免引入基因毒性杂质，适合工业化生产。
[0016] 本发明公开了一种式(I)所示的氟马替尼的制备方法，具体如下：
[0017] 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备：
[0018]
[0019] 具体包括以下工艺步骤：
[0020] 步骤a)以4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈为原料，与卤化剂、引发剂和N-甲基哌嗪在
溶剂中反应制备得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(中间体2)；
[0021] 步骤b)中间体2在催化剂和
有机溶剂条件下反应得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体3)。
[0022] 其中，所述步骤a)卤化剂选自溴化剂或氯化剂；
[0023] 优选地，溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、苯基三甲基三溴化铵(TBAB)、溴水、三溴化吡啶(PHBP)或二溴海因，优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴水或二溴海因，更优选N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或溴水，进一步优选N-溴代丁二酰亚胺。
[0024] 优选地，氯化剂选自氯气、氯化氢、PCl3、PCl5、SO2Cl2或COCl2，优选PCl3、PCl5、SO2Cl2或COCl2，更优选PCl3、PCl5或SO2Cl2，进一步优选PCl5。
[0025] 引发剂选自偶氮二异丁腈、过
氧化异丙苯、叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢或过氧化苯甲酰。
[0026] 溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化
碳、乙醚、石油醚、苯或二硫化碳中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、四氯化碳或乙醚中的一种或多种，更优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或四氯化碳中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃或乙腈。
[0027] 卤化剂的用量为式1化合物的1.5～2.5倍，优选1.5～2.0倍，更优选1.8倍；引发剂的用量为卤化剂的0.02～0.15倍，优选为0.03～0.10倍，更优选0.05～0.08倍，进一步优选0.06倍；所述用量指的是摩尔质量之比。
[0028] 反应
温度选自60～110℃，优选70～100℃，更优选80～90℃，进一步优选85℃。
[0029] 所述步骤b)中催化剂选自金属催化剂，优选
醋酸钯、溴化亚
铜、氯化镍、V2O5、氧化锌或氧化镍中的一种或多种，优选醋酸钯、溴化亚铜、氯化镍或氧化镍中的一种或多种，更优选醋酸钯、溴化亚铜或氯化镍，进一步优选醋酸钯；
[0030] 所述有机溶剂选自甲醇、
乙醇、异丙醇、苯、乙醚、
甲苯、二甲苯、乙腈、DMF、THF或乙酸乙酯中的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、乙醚、二甲苯、乙腈或DMF中的一种或多种，更优选异丙醇、乙腈或DMF，进一步优选乙腈；
[0031] 所述醋酸钯用量为式1化合物的0.05-0.20倍，优选0.05-0.15倍，更优选0.05-0.10倍，进一步优选0.06倍；所述用量比为摩尔比。
[0032] 所述反应温度为120-160℃，优选120-140℃，更优选135℃。
[0033] N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备
[0034]
[0035] 具体包括以下工艺步骤：
[0036] 步骤c)以N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为原料与氯化剂，存在下反应制备得到N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(中间体5)。
[0037] 本发明优选的实施方案为，步骤c)所述氯化剂选自三(4-氯苯基)膦、氯气、五氯化磷或二氯苯基膦，优选三(4-氯苯基)膦、五氯化磷或二氯苯基膦，更优选三(4-氯苯基)膦或二氯苯基膦，进一步优选三(4-氯苯基)膦；
[0038] 步骤c)所用溶剂选自苯基膦酰二氯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、二甲基亚砜、乙醇或丙
酮中的一种或多种，优选苯基膦酰二氯、四氢呋喃、乙醚或丙酮中的一种或多种，更优选苯基膦酰二氯、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种，进一步优选苯基膦酰二氯；
[0039] 步骤c)所用氯化剂与N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺用量的摩尔比为1.5～2.5:1，优选1.5～2.0:1，更优选1.8:1；
[0040] 步骤c)反应温度为160～220℃，优选180～220℃，更优选200℃。
[0041] N-(6-甲基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)甲基)吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备
[0042]
[0043] 具体包括以下工艺步骤：
[0044] 步骤d)4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(中间体3)与N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(中间体5)在极性溶剂、抗
氧化剂、催化剂及
碱性试剂存在下反应制备得到氟马替尼；
[0045] 其中，步骤d)所述的极性溶剂选自水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈或甲酰胺中的一种或多种，优选水、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、乙腈或甲酰胺中的一种或多种，更优选水、DMSO、DMF、乙醇或甲酰胺中的一种或多种，进一步优选水与DMF的混合溶剂；
[0046] 极性溶剂水：DMF为1:200-600，优选1:200-400，更优选1:300(体积比)；
[0047] 所述抗氧化剂选自
抗坏血酸钠、生育酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)或
抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或多种，优选抗坏血酸钠、生育酚、二丁基羟基甲苯(BHT)或叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或多种，更优选叔丁基对苯二酚；
[0048] 所述催化剂选自碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或铜-锌，优选碘化亚铜或溴化亚铜，更优选碘化亚铜；
[0049] 所述碱性试剂选自碳酸
钾、碳酸铵、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺或四乙基乙二胺中的一种或多种，优选碳酸钾、碳酸钠、乙二胺、四甲基乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种，更优选碳酸钾、乙二胺或N,N'-二甲基乙二胺中的一种或多种，进一步优选碳酸钾或乙二胺的混合物；
[0050] 所述碱性试剂碳酸钾：乙二胺为5-20:1，优选10-20:1，更优选15:1(摩尔比)；
[0051] 所述4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺与N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的摩尔比为1.5-2.5:1，优选1.5-2.0:1，更优选1.5:1。
[0052] 所述反应温度为90-150℃，优选100-140，更优选110-130℃，进一步优选120℃。
[0053] 本发明另一目的在于提供一种氟马替尼的中间体，其结构如下：
[0054]
具体实施方式
[0055] 本发明的化合物结构是通过
核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
[0056] 液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
[0057]
实施例1 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备[0058] 称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入四氢呋喃(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(173.0mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时得到反应液。向上述反应液中加入乙腈溶剂(200mL)，醋酸钯(7.3mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入
碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的
混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复两次，合并有机相，减压浓缩并用无水
硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺155.5mg，收率为95.6％。
[0059] MS m/z(ESI):302.3[M+H]+.
[0060] 实施例2 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备[0061] 称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入乙腈(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入N-溴代丁二酰亚胺(173.0mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时得到反应液。向上述反应液中加入异丙醇溶剂(200mL)，醋酸钯(7.3mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复操作两次，合并有机相，减压浓缩并用无水
硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺152.6mg，收率为93.8％。
[0062] 实施例3 4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备[0063] 称取4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(100.0mg)放入反应瓶中，并向反应瓶中加入四氢呋喃(250mL)搅拌溶液至溶解，向反应液中加入三溴化吡啶(310.9mg)，偶氮二异丁腈(5.3mg)，N-甲基哌嗪(120mL)，反应液加热到85℃，并反应6小时，得到反应液。向上述反应液中加入乙腈溶剂(200mL)，氯化镍(4.2mg)，并加热反应液至135℃，并继续反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，得到浓缩液，并向浓缩液中加入碳酸氢钠溶液(200mL)和乙酸乙酯/正己烷体积比为3:1的混合液(200mL)，搅拌15分钟，静止分层，得到有机相，重复操作两次，合并有机相，减压浓缩并用无水硫酸镁干燥，得到中间体3，即4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺153.3mg，收率为94.2％。
[0064] 实施例4 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备[0065] 向反应瓶中加入苯基膦酰二氯(200mL)，并加入三(4-氯苯基)膦(213.5mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入
冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复操作两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(92.1mg)，收率为96.7％。
[0066] MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
[0067] 实施例5 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备[0068] 向反应瓶中加入苯基膦酰二氯(200mL)，并加入二氯苯基膦(103.1mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(91.7mg)，收率为96.2％。
[0069] MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
[0070] 实施例6 N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的制备[0071] 向反应瓶中加入溶剂苯基膦酰二氯(200mL)，并加入三(4-氯苯基)膦(234.0mg)，加热溶液至30℃，搅拌均匀，并将N-(2-甲基-5-硝基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(100mg)置于上述溶液中，将反应液加热到200℃，反应3小时，得到反应液。将上述反应液冷却至室温，并加入冰水混合物(200mL)和50％无水氢氧化钠中和反应液，并用乙酸乙酯进行萃取(200mL)，保留有机相，重复两次，合并有机相，并将有机相用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到残留物，并用无水硫酸镁干燥得到中间体5，即N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(91.3mg)，收率为95.8％。
[0072] MS m/z(ESI):298.8[M+H]+.
[0073] 实施例7氟马替尼的制备
[0074] 称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMF(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体，得到氟马替尼52.9mg，收率为94.3％，纯度为99.9％。
[0075] MS m/z(ESI):562.6[M+H]+.
[0076] 1H NMR(500MHz,d6-DMSO，25℃)δ2.357(s,3H),2.426-2.449(m,3H),2.814(s,3H),2.907-2.931(m,2H),3.073(t,2H),3.405(br,1H),3.793(s,2H),7.525–7.551(m,2H),
7.944(d,1H),8.291(d,1H),8.320(s,1H),8.516(d,1H),8.579(d,1H),8.625(s,1H),
8.649-8.653(m,1H),8.699(d,1H),9.260(s,1H),9.301-9.304(br,1H),10.706(s,1H)ppm.[0077] 实施例8氟马替尼的制备
[0078] 称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMSO(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体物，得到氟马替尼51.6mg，收率为92.0％，纯度为99.9％。
[0079] 经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
[0080] 实施例9氟马替尼的制备
[0081] 称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，叔丁基对苯二酚(1.7mg)，水(1mL)，DMF(600mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体物，得到氟马替尼52.4mg，收率为93.4％，纯度为99.9％。
[0082] 经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
[0083] 实施例10氟马替尼的制备
[0084] 称取N-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(29.8mg)，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.2mg)，碘化亚铜(3.8mg)，碳酸钾(20.7mg)，乙二胺(0.6mg)，二丁基羟基甲苯(2.2mg)，水(1mL)，DMF(300mL)放入反应瓶中，并搅拌均匀，加热反应液至120℃，反应6小时，冷却至室温并过滤得到固体物质，加入沸水(200mL)和甲苯(100mL)洗涤固体两次，并干燥固体，得到氟马替尼52.3mg，收率为93.1％，纯度为99.9％。
[0085] 经确认，其质谱和氢谱与实施例7一致。
