一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途
阅读：61发布：2024-02-13
专利汇可以提供一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种可发生交联共聚并具有良好 生物 降解 性能的新型医用 粘合剂 ，其 聚合物 基体中同时含有单α-氰基 丙烯酸 酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯 单体 分子。单α-氰基丙烯酸酯结构中的烯键能在极微量的阴离子条件下发生聚合，而聚合物基体中的双α-氰基丙烯酸二醇酯起到交联剂作用，使体系发生交联共聚，并以三维多点聚合方式进行链增长，凝胶速度快，双键聚合的线性聚合度低。聚合形成的固态3D体型高聚物的网状主链有降解位点，降解产物路径清楚、可吸收。这类医用粘合剂可用于伤口粘合，大面积创伤 止血 ，以及内脏及软组织伤口闭合等。此外，这类医用胶，还具有潜在的发展成为组织工程材料的用途。，下面是一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种医用粘合剂，其特征在于包含：
单α-氰基丙烯酸酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯，
其中,所述单α-氰基丙烯酸酯结构如式I所示：
式I中，R1选自：1-30个碳原子的直链和支链烷基，用酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤素原子、氰基取代的1-30个碳原子的直链和支链烷烃，1-30个碳原子的直链和支链链烯基，
1-30个碳原子的直链和支链链炔基，环烷基、芳烷基、烷基芳基、芳基；或者，X-R1表示乙二醇基、聚乙二醇(PEG)基、聚乙二醇单甲醚(mPEG)基或氨基PEG基；X为氧原子或氮原子；
所述双α-氰基丙烯酸二醇酯结构如式II所示：
式II中，X-R2-X表示引入两端α-氰基丙烯酰结构之间的分子片段，其选自聚乙二醇(PEG)、氨基PEG、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、含聚羟基酸和聚二醇类化合物的共聚物；X为氧原子或氮原子；
当X-R2-X部分表示的中间片段原型为聚乙二醇(对应X为氧原子)、氨基聚乙二醇(对应X为氮原子)时，其R2部分结构通式为：
其中，p为50到100的整数；
所述医用粘合剂中，单α-氰基丙烯酸酯︰双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为
1-9.9︰0.1-9；
任选地，该医用粘合剂还含有药学可接受的佐剂。
2.权利要求1的医用粘合剂，其中所述的1-30个碳原子的直链和支链烷基为乙基、正丁基、正辛基、异丁基或异辛基。
3.权利要求1的医用粘合剂，其中所述的R1选自正丁基、正辛基、异丁基、异辛基。
4.权利要求1的医用粘合剂，其中所述的含聚羟基酸和聚二醇类化合物的共聚物为PLA-PEG-PLA嵌段共聚物或PGA-PEG-PGA嵌段共聚物。
5.权利要求1的医用粘合剂，其中单α-氰基丙烯酸酯︰双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为3～7︰3～7。
6.权利要求1的医用粘合剂，其中单α-氰基丙烯酸酯︰双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为1︰1。
7.医用粘合剂，其特征在于包含：
单α-氰基丙烯酸酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯，
其中单α-氰基丙烯酸酯选自α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯中的至少一种,双α-氰基丙烯酸二醇酯为双α-氰基丙烯酸PEG2000酯，
任选地，该医用粘合剂还含有药学可接受的佐剂。
8.权利要求7的医用粘合剂，其中α-氰基丙烯酸正丁酯和/或α-氰基丙烯酸正辛酯︰双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的重量比为3～7︰3～7。
9.权利要求8的医用粘合剂，其中α-氰基丙烯酸正丁酯︰双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的重量比为1︰1。
10.权利要求1的医用粘合剂，X-R2-X部分表示的中间片段原型 为聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸-羟基乙酸共聚物时，其R2部分结构通式为：
其中，Rx在链中任意为-H或-CH3而不受重复表示的结构单元限制，当Rx全为-H时，片段为聚羟基乙酸，当Rx全为-CH3时，片段为聚乳酸，当Rx既有-H，也有-CH3时，片段为乳酸-羟基乙酸共聚物；q为从0到100的整数；R3为连接臂，包括氨基戊醇、氨基己醇、乙二醇、丁二醇或PEG。
11.权利要求10的医用粘合剂，其中q为5到50的整数。
12.权利要求1的医用粘合剂，X-R2-X部分表示的中间片段原型为聚羟基酸和聚二醇类化合物的嵌段共聚物时，其R2部分结构通式为：
其中，Rx在链中任意为-H或-CH3而不受重复表示的单元限制；m为从0到50；n从1到100；其中聚乙二醇片段 部分，采用二醇或其聚合物聚醚进行替换，包括丙二醇、丁二醇、硅二醇、聚丙二醇或聚二甲基硅醚，或者采用二胺或其聚合物聚胺进行替换，包括乙二胺或丙二胺，其两端以酰胺键连接。
13.权利要求12的医用粘合剂，其中m为1到10。
14.权利要求12的医用粘合剂，其中n为1到10。
15.医用粘合剂，其重量比配方选自下列配方：
1)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰1
2)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰5
3)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯9.1︰90.9
4)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰1
5)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰5
6)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯9.1︰90.9
7)双α-氰基丙烯酸丁二醇酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰5
8)双α-氰基丙烯酸辛二醇酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰5
9)双α-氰基丙烯酸丁二醇酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰5
10)双α-氰基丙烯酸辛二醇酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰5
11)双α-氰基丙烯酸(PLA-PEG-PLA)酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰1
12)双α-氰基丙烯酸一缩二乙二醇酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰1
13)双α-氰基丙烯酸三缩四乙二醇酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰1
14)双α-氰基丙烯酸PEG600酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯1︰1
15)双α-氰基丙烯酸PEG1000酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰1
16)双α-氰基丙烯酸PEG4000酯︰α-氰基丙烯酸正辛酯1︰1或
17)双α-氰基丙烯酸PEG2000酯︰α-氰基丙烯酸正丁酯5︰1，
任选地，该医用粘合剂还含有药学可接受的佐剂。
16.权利要求1-15任一项所述的医用粘合剂，所述的佐剂选自增稠剂、稳定剂、引发交联的热和/或光引发剂和加速剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、散热剂、生物相容剂和/或纤维增强材料，
其中增塑剂包括聚乙二醇酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、戊二酸二辛酯、甘油三酯、乙二酸二辛酯、磷酸三乙酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯；
增稠剂包括聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸烷基酯、聚异丁烯酸烷基酯；
防腐剂包括常规使用但不会引发单体聚合的防腐剂，其选自山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、氯甲酚；
散热剂包括能与单体互溶的液体，在聚合期间蒸发，从组合物中释放热量；
纤维增强材料包括天然橡胶或合成橡胶，以增强该组合物耐冲击性；
稳定剂包括阴离子稳定剂和自由基稳定剂，前者有偏磷酸、马来酸、马来酸酐、烷基磺酸、五氧化二磷、氯化铁(Ⅲ)、氧化锑、2,4,6- 三硝基苯酚、硫醇、烷基硫酰、烷基砜、烷基亚砜、亚硫酸烷基酯、磺内酯、二氧化硫和三氧化硫；后者有对苯二酚、邻苯二酚及上述化合物的衍生物；
着色剂选自染料、颜料,其包括PGA微原纤，胶原微原纤，纤维素微原纤和烯属微原纤；
生物相容剂包括亚硫酸氢钠；
聚合物引发剂或促进剂包括：具有亲核官能团的分子，有机的或无机的或其混合物，其选自含氨基、季胺、羟基、硫醇、含磷化合物。
17.权利要求16的医用粘合剂，其中所述的聚合物引发剂或促进剂为NaHCO3，Na2CO3或磷酸钠。
18.权利要求16的医用粘合剂，其中所述的纤维增强材料为苯乙烯或丙烯腈。
19.权利要求1-15任一项所述的医用粘合剂，还包括一种或多种生物制剂或治疗剂，生物制剂或治疗剂包括消炎止痛药、镇静药、局部麻醉药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗溃疡药、抗生素、抗菌药、抗病毒药、抗真菌药、免疫抑制剂、自然衍生蛋白或基因工程蛋白、多糖、糖蛋白或酯蛋白、寡核苷酸、多肽药物、抗体、抗原、化疗药物、促凝血剂和止血剂。
20.权利要求19所述的医用粘合剂，所述的促凝血剂或止血剂为凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、粘连蛋白、凝血因子、组织因子、胶原蛋白、明胶、加压素、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂和具有止血活性的合成肽。
21.权利要求1-20任一项所述的医用粘合剂的制备方法，包括步骤：
(1)除菌：除菌的方式为过滤除菌、压热灭菌器除菌或放射消毒灭菌；
(2)配胶:将单α-氰基丙烯酸酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯,和佐剂，按 顺序依次加入容器，物理搅拌或快速震荡，任选地以不超过80℃的温度辅助外部加热促进溶解，至互溶并混合均匀，整体呈透明液态，即得到医用粘合剂。
22.权利要求21的制备方法，其中除菌的方式为过滤除菌。
23.权利要求21的制备方法，其中步骤(1)是将单α-氰基丙烯酸酯单体用有机系微孔滤膜过滤除菌。
24.权利要求23的制备方法，其中所述的滤膜是孔径为0.22um的有机系微孔滤膜。
25.权利要求1-20任一项所述的医用粘合剂的保存方法，将所述的医用粘合剂置于低温环境中并隔绝湿气保存，其中所述的低温是指4℃或更低的温度。
26.权利要求1-20任一项所述的医用粘合剂在制备用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定的粘合剂中的用途，以及用于制备组织工程材料的用途。
27.一种医用粘合剂聚合物，所述聚合物通过权利要求1-20任一项所述的医用粘合剂在阴离子作用下发生交联共聚而获得。
28.权利要求27的聚合物，其中所述的阴离子为组织的-OH、-NH2。
29.权利要求27的聚合物，其中所述的阴离子为体液的-OH、-NH2。
30.权利要求27的聚合物，其中所述的阴离子为皮肤的-OH、-NH2。
31.权利要求27的聚合物，其中所述的阴离子为血液的-OH、-NH2。
一种可生物降解的医用粘合剂及其制备方法和用途
技术领域
背景技术
[0002] 医用粘合剂(医用胶)的出现，改变了传统医学上仅依靠针线缝合伤口的概念，通过粘接的方式，来替代或辅助针线缝合，既具有操作简单，对伤口不造成二次损伤的优点，还具有可应用或辅助应用于如肝脏、胰等手术针线较难缝合的软组织、内脏、骨骼等部位的优势。此外，对于大面积浅表性出血、擦伤、烧伤、战场损伤、野外损伤、肠漏等，这类医用粘合剂还可以通过覆盖性止血的方式，在伤口形成保护性薄膜，从而达到止血和隔离外界感染的目的。
[0003] α-氰基丙烯酸烷基酯是应用最为广泛的一类医用胶。其结构中α碳原子上结合氰基、酯基，所以双键电子云密度非常低，具有很强的吸电性，在极微量的阴离子(生物组织表面具有的氨基、羟基，微量的弱碱基性物质如水气等)介导下就能产生瞬时的分子间聚合。通常单体状态为液态，使用时通过喷洒或者涂抹的方式，接触到人体组织后，迅速发生聚合(小于30秒)而固化，引起所期望的粘合或密封强度。1959年上市了第一个氰基丙烯酸酯类胶粘剂Eastman910(a-氰基丙烯酸甲酯)，用于粘合皮肤和止血。随后各国合成了大量氰基丙烯酸酯类胶粘剂，例如美国的AU-CRYLATE(主要成分为α-氰基丙烯酸正/异丁酯)，德国的HISTOACRYL BLUE(主要成分为α-氰基丙烯酸正丁酯)。我国1962年起开始研究和生产医用胶，主要品种包括福爱乐(α-氰基丙烯酸正丁/正辛酯)，α-氰基丙烯酸丁酯、异丁酯、正辛酯等。
[0004] 这些商业化产品，在临床上得到了极大的应用，但是，仍然有一些缺点。例如聚合物柔韧性较差，胶体较硬，不利于在组织、皮肤等柔软器官的使用；降解性能差，由于单α-氰基丙烯酸酯聚合得到线型高聚物，其线型主链由碳碳双键聚合而成，碳碳键能级较高，难以断裂，因此这类高聚物降解非常缓慢，长时间在伤口部位的存在会导致异物反应，有可能造成新的炎症反应，甚至阻碍伤口进一步愈合，减少了他们作为外科粘合剂/密封剂的实用价值。
[0005] 一些专利报道了对酯链部分的修饰，包括在此结构部分引入更多的酯键位点，使其加快侧链降解等。Kronenthal等的美国专利第3995641号公开了氰基丙烯酸烷氧羰基烷基酯粘合剂，可在哺乳动物组织中形成可吸收性聚合物。中国专利CN101180085A公开了侧链结构中含有多个酯键和间隔基团的氰基丙烯酸酯结构以加速降解。
[0006] 虽然这些工作对侧链的修饰加速了侧链酯的降解，但实际上这类降解方式都是聚合物侧链的降解，高聚物的线型碳碳主链，仍然难以降解吸收。因此，仍然需要发展聚合物主链具有更佳生物降解性能并且生物相容性良好的医用粘合剂。
发明内容
[0007] 本发明涉及一类能发生交联共聚并具有良好生物降解性能的医用粘合剂，其降解性能较现有氰基丙烯酸酯类商品有大幅提高。
[0008] 具体说来，这类交联可生物降解的医用粘合剂是多组分混合物，其聚合物基体成分为双组分或者更多组分，即至少含有一种单α-氰基丙烯酸酯，以及一种双α-氰基丙烯酸二醇酯。其聚合物基体的配方可以描述为：一种医用粘合剂，其特征在于包含：单α-氰基丙烯酸酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯，所述医用粘合剂中，单α-氰基丙烯酸酯∶双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为1-9.9∶0.1-9；优选单α-氰基丙烯酸酯∶双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为3～7∶3～7；特别优选单α-氰基丙烯酸酯∶双α-氰基丙烯酸二醇酯的重量比为1∶1；
[0009] 进一步地，优选α-氰基丙烯酸烷基酯选自α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯中的至少一种，双α-氰基丙烯酸二醇酯为双α-氰基丙烯酸PEG2000酯，[0010] 优选α-氰基丙烯酸正丁酯和/或α-氰基丙烯酸正辛酯∶双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的重量比为3～7∶3～7；特别优选α-氰基丙烯酸正丁酯∶双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的重量比为1∶1；
[0011] 任选地，该医用粘合剂还含有药学可接受的辅料。
[0012] 其中，单α-氰基丙烯酸酯，结构可用式I表示：
[0013]
[0014] R1部分结构可以但不限制为：1-30个碳原子的直链和支链烷基如乙基、正丁基、正辛基、异丁基、异辛基；用酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤素原子、氰基等取代的1-30个碳原子的直链和支链烷烃；1-30个碳原子的直链和支链链烯基；1-30个碳原子的直链和支链链炔基；环烷基、芳烷基、烷基芳基、芳基。优选正丁基、正辛基、异丁基、异辛基。X可以为氧原子，也可以为氮原子。X-R1还可以表示乙二醇基，聚乙二醇(PEG)基，聚乙二醇单甲醚(mPEG)基，氨基PEG基等。
[0015] 双α-氰基丙烯酸二醇酯分子，结构可用式II表示：
[0016]
[0017] X-R2-X表示引入两端α-氰基丙烯酰结构之间的中间分子片段，其分子原型选择既具有良好的生物相容性，又可体内降解，且在生物医药、食品等领域广泛应用的分子结构，可以但不限制为，小分子二醇类、聚乙二醇(PEG)、氨基PEG，聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、含聚羟基酸和聚二醇类化合物的共聚物如PLA-PEG-PLA嵌段共聚物、PGA-PEG-PGA嵌段共聚物等，优选PEG，小分子二醇类。
[0018] X可以为氧原子，也可以为氮原子。
[0019] X-R2-X部分表示的中间片段原型为小分子二醇类时(对应X为氧原子)，可以是烃基二醇或取代烃基二醇，其R2部分可以但不限制为，1-30个碳原子的直链和支链烃基；用酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤素原子、氰基等取代的1-30个碳原子的直链和支链烃烃；
1-30个碳原子的直链和支链链烯基；1-30个碳原子的直链和支链链炔基；环烷基、芳烷基、烷基芳基和芳基。X-R2-X表示的中间片段原型优选乙二醇、丁二醇、辛二醇。
1-30个碳原子的直链和支链链烯基；1-30个碳原子的直链和支链链炔基；环烷基、芳烷基、烷基芳基和芳基。X-R2-X表示的中间片段原型优选乙二醇、丁二醇、辛二醇。
[0020] X-R2-X部分表示的中间片段原型为为聚乙二醇(对应X为氧原子)、氨基聚乙二醇(对应X为氮原子)类时，其R2部分结构通式如式III所示：
[0021]
[0022] 其中，p可以为0到100的整数，优选5到50。
[0023] X-R2-X部分表示的中间片段原型为为聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)时，其R2部分结构通式如式IV所示：
[0024]
[0025] 其中，Rx可以在链中任意为-H或-CH3而不受重复表示的结构单元限制，当Rx为-H时，片段为PGA，当Rx为-CH3时，片段为PLA，当Rx既有-H，也有-CH3时，片段为PLGA；q可以为从0到100的整数，优选5到50；R3为连接臂，包括但不限制于，氨基戊醇、氨基己醇等氨基醇类分子，乙二醇，丁二醇，PEG等。
[0026] X-R2-X部分表示的中间片段原型为为聚羟基酸和聚二醇类化合物的嵌段共聚物时，其R2部分结构通式如式V所示：
[0027]
[0028] 其中，Rx可以在链中任意为-H或-CH3而不受重复表示的单元限制；m可以从0到50，优选1到10；n可以从1到100，优选1到10；其中聚乙二醇(PEG)片段 部分，可采用类似的二醇或其聚合物(聚醚)进行替换，包括但不限于丙二醇，丁二醇，硅二醇，聚丙二醇，聚二甲基硅醚等，还可采用类似的二胺或其聚合物(聚胺)进行替换，包括但不限于乙二胺，丙二胺等，其两端以酰胺键连接。
[0029] 本发明所述的医用粘合剂，其中单α-氰基丙烯酸酯是α-氰基丙烯酸正丁酯；双α-氰基丙烯酸二醇酯是双α-氰基丙烯酸PEG2000酯；α-氰基丙烯酸正丁酯∶双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的重量比为1∶1。
[0030] 本发明所述的医用粘合剂，其重量比配方选自下列配方：
[0031] 1 双α-氰基丙烯酸(PEG2000)酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
[0032] 2 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
[0033] 3 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯9.1∶90.9
[0034] 4 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
[0035] 5 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
[0036] 6 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯9.1∶90.9
[0037] 7 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
[0038] 8 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
[0039] 9 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
[0040] 10 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
[0041] 11 双α-氰基丙烯酸(PLA-PEG-PLA)酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
[0042] 12 双α-氰基丙烯酸一缩二乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
[0043] 13 双α-氰基丙烯酸三缩四乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
[0044] 14 双α-氰基丙烯酸PEG600酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
[0045] 15 双α-氰基丙烯酸PEG1000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
[0046] 16 双α-氰基丙烯酸PEG4000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
[0047] 17 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯5∶1
[0048] 本发明的医用粘合剂，还可包括但不限于一种或多种佐剂的组合，如增稠剂，稳定剂，可引发交联的热和/或光引发剂和加速剂，着色剂，增塑剂，防腐剂，散热剂，生物相容剂，纤维增强材料。此外，该医用粘合剂还可根据需要，包括一种或多种治疗剂或生物用剂等。中国专利CN101180085A描述了这些佐剂的种类，通过引用结合到本文。
[0049] 增塑剂能赋予单体形成的聚合物的柔软性。增塑剂应不包含水分，不显著影响单体稳定性或聚合。合适的增塑剂实例包括但不限于聚乙二醇酯、封端的聚酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、戊二酸二辛酯、甘油三酯、乙二酸二辛酯、磷酸三乙酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯等。
[0050] 增稠剂增加伸长率和韧性，包括但不限制于聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚丙烯酸烷基酯、聚异丁烯酸烷基酯等。
[0053] 纤维增强材料包括但不限制于天然橡胶或合成橡胶，以增强该组合物耐冲击性，例如苯乙烯、丙烯腈等。
[0054] 稳定剂包括阴离子稳定剂和自由基稳定剂，前者有偏磷酸、马来酸、马来酸酐、烷基磺酸、五氧化二磷、氯化铁(III)、氧化锑、2，4，6-三硝基苯酚、硫醇、烷基硫酰、烷基砜、烷基亚砜、亚硫酸烷基酯、磺内酯、二氧化硫和三氧化硫等。后者有对苯二酚、邻苯二酚及上述化合物的衍生物。稳定剂的目的在于抑制单体在储存期的聚合，稳定剂的存在应不对组合物在使用时，以及其吸收产生不良影响。美国专利6512023中公开了合适的稳定剂，该专利的全部公开内容通过引用结合到本文中。
[0055] 着色剂如染料、颜料等。实例可包括PGA微原纤，胶原微原纤，纤维素微原纤和烯属微原纤等。专利CN1714107A公开了一种可随着氰基丙烯酸酯固化而变色的染料，通过引用结合到本专利中。
[0056] 在本发明提及的医用粘合剂中，可任选包括一种或多种生物制剂或治疗剂。这些生物制剂/治疗剂包括但不限于消炎止痛药；镇静药；局部麻醉药；非甾体抗炎药；抗过敏药；抗溃疡药；抗生素；抗菌药；抗病毒药；抗真菌药；免疫抑制剂；自然衍生蛋白或基因工程蛋白；多糖；糖蛋白或酯蛋白；寡核苷酸；多肽药物；抗体；抗原；化疗药物；促凝血剂和止血剂，如凝血酶原、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、粘连蛋白、凝血因子、组织因子、胶原蛋白、明胶、加压素、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板活化剂和具有止血活性的合成肽。
[0057] 生物相容剂也指甲醛减浓剂或甲醛清除剂，可以减轻聚合物原位生物降解时甲醛作为副产物释放的情况。包括但不限于如亚硫酸氢钠等。美国专利6010714，5624669，5582834，5575997公开的降低甲醛水平的化合物和组合物的内容通过引用结合到本文中。
[0058] 引发剂或加速剂包括但不限制于：具有亲核官能团的分子，有机的或无机的或其混合物，如含氨基、季胺、羟基、硫醇、含磷化合物。其他如NaHCO3，Na2CO3，磷酸钠，在美国专利第6620846B1中描述了合适的引发剂和促进剂，其内容通过引用而整体结合到本文中。
[0059] 可在单体组合物之前将引发剂或加速剂施用于组织，或当单体组合物施用于组织时，将引发剂或加速剂施用于单体组合物。
[0060] 本发明提供的这类医用粘合剂，常温呈固态，在微量阴离子(血液、体液、组织、皮肤的-OH、-NH2)作用下，可迅速发生交联共聚，固化成高分子膜，同时将相接触的组织粘合在一起，其强度大于伤口的张力。固化的膜起到覆盖性止血的作用，又可避免进一步的细菌感染，加速愈合。考虑到本发明提供的这类医用胶所具有的良好降解速率。因而，指出本发明的这类组合医用粘合剂，可用于伤口粘合，大面积创伤止血，以及内脏及软组织伤口闭合等，适用于人体内外科手术，例如：心胸、泌尿外、神经外、肿瘤、普外肝胆胰胃肠、骨外、口腔、耳鼻喉等手术中用于止血、粘合、覆盖、堵漏、硬组织固定等。
[0061] 此外，这类α-氰基丙烯酸酯分子组合物，也可用于开发组织工程材料。组织工程支架材料的目的是为构建组织细胞提供一个三维支架，有利于细胞的粘附、增殖乃至分化，为细胞生长提供合适的外环境，其需要满足的条件包括：良好的生物相容性，无明显的毒性、炎症反应和免疫排斥；可降解性及合适的降解速率；合适的孔尺寸、高的孔隙率和相连通的孔形态；与植入部位组织的力学性能相匹配的结构强度；便于加工成理想的二维或三维结构等。本发明涉及的这类α-氰基丙烯酸酯粘合剂，恰恰可具有良好生物相容性，力学特性，性能可调性，易加工成型性的特点，可以满足这类生物可降解性组织工程材料的目的，通过聚合可形成具有一定强度和支撑度的固体形态，满足组织工程材料的要求，并可随着组织生长，自身逐渐降解，降解产物无毒可吸收。
[0062] 本发明提供的这类医用粘合剂的制备、保存、使用方法如下：
[0063] (1)灭菌，将所有用到的容器全部用酸(稀盐酸或稀硫酸)浸泡后洗净、高温灭菌，液态的单α-氰基丙烯酸烷基酯用孔径合适的有机系微孔滤膜过滤除菌，优选的滤膜是孔径为0.22um的有机系微孔滤膜(滤膜购自solarbio公司，型号即为孔径为0.22um，但这类滤器很多公司厂家生产，具有通用性)，还可用压热灭菌器或放射消毒等方式对化合物进行灭菌。
[0064] (2)配胶，在干燥条件下，按下述配比：单α-氰基丙烯酸酯10-99wt％，双α-氰基丙烯酸二醇酯1-90wt％，佐剂(可不含佐剂)称料，依次将上述组分加入容器，物理搅拌或使用蜗旋振荡器震荡10min，可同时采取外部加热的方式(不超过80℃)促进溶解。各组分全部互溶并混合均匀后，整体应为无色或淡黄色透明液体，即本发明的医用胶。
[0066] (4)使用，将医用胶从低温环境取出，待回复至室温后，医用胶应呈液态，此时所含化合物均为未发生聚合的单体状态，使用时，可将液体通过涂抹、喷洒、滴入等方式至伤口或组织部位，迅速发生分子间聚合形成高聚物固体并产生粘接力。
[0067] 本发明还涉及所述的医用粘合剂用于伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定的用途，以及用于制备组织工程材料的用途。
[0068] 本发明还涉及一种处理伤口的方法，所述的处理伤口包括伤口粘合、止血、内脏及软组织伤口闭合、覆盖、堵漏、硬组织固定等情况，该方法将权利要求1-8任一项所述的医用粘合剂与需要处理的伤口部位接触。
[0069] 本发明还涉及一种医用粘合剂聚合物，所述聚合物通过权利要求1-8任一项所述的医用粘合剂在阴离子作用下发生交联共聚而获得，优选地，所述的微量阴离子条件为血液、体液、组织、皮肤的-OH、-NH2。
[0070] 发明的有益效果
[0071] 目前市售医用胶商品的主要聚合物基体成分为单α-氰基丙烯酸酯类分子，其线型高聚物主链很难降解。双α-氰基丙烯酸二醇酯类分子结构最早报道于上世纪60年代，普遍认为其聚合物具有较高交联度，机械强度和硬度大，在湿气环境下稳定。英国专利GB1048906A，美国专利US3142698，US6699940等中描述双酯中间片段包括聚乙二醇类(PEG)，新戊基二醇，聚酯，聚碳酸酯，聚醚，聚硅醚，聚烯，聚炔等。本文提出聚羟基酸和聚二醇类化合物的嵌段共聚物属首次。
[0072] 本发明提出的新型医用胶，最显著的优势在于具有良好的生物降解性能。这一目的的实现通过将合适的单α-氰基丙烯酸酯和双α-氰基丙烯酸二醇酯共同作为聚合物基体成分，后者发挥交联剂作用，筛选合适双α-氰基丙烯酸二醇酯及单α-氰基丙烯酸酯的种类，以及他们的配方比例等因素，来达到提高医用胶聚合物降解性能的目的。
[0073] 合适的双α-氰基丙烯酸二醇酯和单α-氰基丙烯酸酯作为共聚基体，发生交联共聚，是这类医用胶的特点之一。
[0074] 区别于单α-氰基丙烯酸酯线性聚合得到线型主链高聚物(图1-A所示)；当聚合物基体中含有双α-氰基丙烯酸二醇酯时，由于其单体分子中有两个可发生聚合的烯键，分子官能度为4，可作为交联剂，使聚合物基体发生交联共聚，得到3D体型高聚物。受其结构和交联聚合的模式限制，聚合物基体以三维多点聚合方式进行链增长，凝胶速度快，双键聚合的线性聚合度低。碳碳键聚合产生的延长碳链，以及双α-氰基丙烯酸二醇酯中的R2结构部分，共同构成了空间上的网格主链(图1-B所示)。
[0075] 本发明涉及的这类医用胶，特点二，具有良好的主链可降解性。
[0076] 区别于聚单α-氰基丙烯酸酯的线型碳碳主链不可降解；双α-氰基丙烯酸二醇酯结构中的R2部分，参与形成网格主链，网格的交联点，即R2部分与聚氰基丙烯酸碳碳链连接方式，为酯键和酰胺键结构，尤其酯键，键能较低，容易被降解，因此，含有这些位点的整体空间网格状主链也就能从这些位点被破坏，即这些位点是高聚物网格主链的降解位点，此外，同理也可在R2部分其自身设计酯键、酰胺键、硅醚键等位点，达到网格主链降解的目的。当高聚物的网格结构被降解破坏后，高聚物实际上分解成为聚氰基丙烯酸碳碳主链部分和R2结构主链部分，以及其他一些降解碎片。同时，如特点一所描述，由于双酯的结构位阻带来的限制，双键线形聚合的聚合度，即碳链延长的程度远小于单一的单α-氰基丙烯酸酯，即分解出的聚氰基丙烯酸的碳碳链分子量较小，因而是可以被吸收排出的。也就是说，这类高聚物是可降解、可吸收的。在具体实施例4，5，6，7中，将结合试验数据进一步说明本产品的良好降解性能。
[0077] 特点三，降解片段无毒可吸收，即具有良好的生物相容性。
[0078] 本发明选择那些既具有良好的生物相容性，又可体内降解，且在生物医药、食品等领域广泛应用的分子结构，来作为双α-氰基丙烯酸二醇酯结构中的R2部分。例如涉及的PLA、PGA已被美国食品与药品管理局(FDA)批准广泛用作医用缝线、暂时性支架和药物控释载体。PEG则是一种具有良好生物相容性的高分子聚合物，对人体无毒，在水溶液中稳定，免疫原性和抗原性极低，易排出体外，也是经FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。本发明得到的胶体降解产物包括短片段的聚氰基丙烯酸酯、羟基乙酸、乳酸、PLA，PGA，PEG等，这些片段相对无毒，具有生物相容性，均可以通过人体肾小球滤过而排出体外。
[0079] 特点四，具有可调节性。
[0080] 如前所述，由于双酯类分子的R2部分参与形成体型结构的网格主链，R2部分的长短、结构，以及双α-氰基丙烯酸二醇酯的含量，都会直接影响到网格形态。因此，通过调节双α-氰基丙烯酸二醇酯R2部分的长度和种类，以及双酯/单酯配比，就可以调节整体高聚物的聚合度，改变碳碳链延长度，改变聚合速度，改变空间网格大小，改变高聚物的柔韧性等，更重要的，良好的医用胶降解性应伴随伤口的愈合，胶体也逐渐被降解完毕，即既需要存在一定的时间来粘接伤口，又需要避免长期存在而导致异物反应，因此，这一可调节性还指代对高聚物降解速率的调节。此外，还可以利用R2片段的性质来改善整体胶体的物理性能等。如PEG-1000、PEG-1500在医药、纺织、化妆品工业中，常用作基质或润滑剂、柔软剂，在涂料工业中用作分散剂，改进树脂的水分散性、柔韧性等，当其以适当的方式引入双α-氰基丙烯酸二醇酯的R2部分，就有可能赋予胶体更佳的柔韧性。在下文的具体实施例8.9中，选择含PEG2000为中间片段的双α-氰基丙烯酸二醇酯作为共聚基体，得到了柔韧性良好的医用胶。
[0081] 本发明优点为：提供含有单/双α-氰基丙烯酸酯的聚合物基体的医用胶，这种医用胶除能发挥常规医用胶的功效外，其最大的特点在于聚合物是可生物降解的，降解产物无毒可吸收，此外，通过对结构和配方的优化，可以对胶体诸如柔韧性、降解速率等物理化学性质进行调节。良好的降解性能使其使用更安全，不会造成因为富集而影响伤口进一步愈合，不会因长期存在而导致组织异物反应，因而在体内运用，尤其对于一些组织器官上的使用，更加具有安全性。此外，这类医用胶还可用于组织工程材料的目的。附图说明
[0082] 图1-A，单α-氰基丙烯酸酯聚合得到的线型高聚物示意图；
[0083] 图1-B，含有双α-氰基丙烯酸二醇酯聚合得到的体型高聚物示意图；
[0084] 图2，编号为J01的高聚物PBS降解溶液GPC图；
[0085] 图3，编号为J01的高聚物剩余固体GPC图；
[0086] 图4，编号为A的高聚物降解产物的1H-NMR图；
[0088] 图6，小鼠体内降解试验比较结果；
[0089] 图7-A，康派特医用胶透射电镜试验结果图，标尺为500nm；
[0090] 图7-B，实施例1配方胶(J01)的透射电镜试验结果图，标尺为500nm；
[0091] 图8，大鼠背部胶柔韧性比较结果；
[0092] 图9-A和图9-B，大鼠皮肤切割模型试验，左侧伤口使用具体实施例1中的配方胶，右侧伤口使用福爱乐，图9-A为大鼠术后1天的实验结果，图9-B为大鼠术后7天的实验结果；
[0093] 图10-A和图10-B，豚鼠皮肤切割模型试验，左侧伤口使用具体实施例1中的配方胶，右侧伤口使用福爱乐，图10-A为豚鼠术后1天的实验结果，图10-B为豚鼠术后7天的实验结果；
[0094] 图11-A和图11-B，豚鼠皮肤切割模型对照，即未经处理的伤口，其中图11-A为豚鼠术后1天的结果，图11-B为豚鼠术后7天的结果。
具体实施方式
[0095] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0096] 制备例1：双α-氰基丙烯酸PLA-PEG-PLA酯的合成
[0097] 双α-氰基丙烯酸酯类化合物的合成基本类似，参考文献(US3975422，4012402，4041061)类似方法合成。本实施例以双α-氰基丙烯酸PLA-PEG-PLA酯为例，进行说明。
[0098] 双α-氰基丙烯酸PLA-PEG-PLA酯结构如下：
[0099]
[0100] 其特有的中间片段PLA-PEG-PLA嵌段共聚物(1-1)合成方法为
[0101]
[0102] 将10.13g PEG1000(10.13mmol)和10.37g丙交酯(72mmol)加入至反应瓶中，70℃加热将固体熔化，抽真空充氩气，重复操作三次，除尽反应液中的水，加入20mg辛酸亚锡溶液，继续抽真空至反应液中无气泡为止，将反应液升温至180℃，反应6h，停止加热，冷却至室温加入8ml二氯甲烷，搅拌均匀后，向反应液中加入400ml无水乙醚，搅拌均匀后静置分层，下层液体再次以400ml无水乙醚萃取，得到棕色液体产品2-110.13g。
1 1
H 谱：HNMR(CDCl3，δppm)：δ5.1-5.2(m，16H)，δ4.29(m，6H)，δ3.6-3.7(m，160H)，δ1.54-1.58(m，64H)。质谱，1683(M+1)。
1 1
H 谱：HNMR(CDCl3，δppm)：δ5.1-5.2(m，16H)，δ4.29(m，6H)，δ3.6-3.7(m，160H)，δ1.54-1.58(m，64H)。质谱，1683(M+1)。
[0103] 以下步骤中，其它双氰基丙烯酸酯类化合物的合成与之类似，只是在2-3化合物合成步骤中加入的中间片段不同。
[0104] 合成路线：
[0105]
[0106] 11-氰基-11-乙氧羰基-9，10-二氢-9，10-内桥乙基蒽(2-1)
[0107] 无水处理过的苯150ml加入250ml三口瓶中，在二氧化硫气体保护下加入氰基丙烯酸乙酯60g(0.48mol)，蒽87g(0.48mol)，搅拌溶解，加热回流48h至反应完全，将反应液冰浴冷却，过滤，蒸去溶剂，乙醇重结晶，得白色固体2-1130g，产率：88.4％。H谱：δ7.1-7.5(m，16H)，δ4.87(s，2H)，，δ4.43(s，2H)，δ4.15(m，4H)，δ2.80(dd，2H)，+δ2.21(dd，2H)，δ1.27(t，6H)。质谱：321.1(M+18，+NH4)
[0108] 11-氰基-11-羧基-9，10-二氢-9，10-内桥乙基蒽(2-2)
[0109] 产品2-1130g溶于400ml95％乙醇中，加热回流至完全溶解，滴加3.6mol/L的KOH水溶液，加热回流3h，反应液倾入1500ml水中，搅拌均匀，二氯甲烷洗涤，以6mol/L的盐酸调节酸性至PH＝2，析出固体，过滤干燥得产品1-2104g。产率78.8％。H谱：δ7.1-7.5(m，16H)，δ4.87(s，2H)，，δ4.43(s，2H)，δ2.70(dd，2H)，δ2.24(dd，2H)。质谱：274.3(M-1)[0110] 二蒽合氰基丙烯酸PLA-PEG-PLA酯(2-3)的合成
[0111] 产 品 1-22.14g(0.0078mol)，1-14.80g(0.0024mol)，EDCI 1.48g(0.0077mol)，DMAP0.11g(0.0009mol)，二氯甲烷150ml加热至250ml圆底烧瓶中，室温搅拌反应7h，以50ml饱和碳酸氢钠溶液洗，50ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩后，以二氯甲烷——甲醇50∶1体系过柱分离纯化，得到产品淡黄色油状液体2-1 4.8g。产率1 1
79.5 ％。H 谱：HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.1-7.5(m，16H)，δ5.1-5.2(m，16H)，δ4.29(m，
6H)，δ3.6-3.7(m，160H)，δ1.54-1.58(m，64H)。质谱：2163(M+1)。
79.5 ％。H 谱：HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.1-7.5(m，16H)，δ5.1-5.2(m，16H)，δ4.29(m，
6H)，δ3.6-3.7(m，160H)，δ1.54-1.58(m，64H)。质谱：2163(M+1)。
[0112] 双α-氰基丙烯酸PLA-PEG-PLA酯(2-4)的合成
[0113] 产品2-30.5g(0.2mmol)，马来酸酐0.16g(1.6mmol)，二甲苯30ml加入50ml烧瓶中搅拌溶解，加入五氧化二磷15mg，氢醌7mg，加热回流6h，回流温度140℃，停止反应，冷却至室温，减压蒸去二甲苯，并以苯反复溶解蒸馏三次，加苯溶解产品，抽滤滤除杂质，蒸干苯，用二氯甲烷溶解产品，无水乙醚-二氯甲烷结晶纯化产品，可以得到白色固体产品2-3。
[0114] 1H 谱：1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.12(s，2H)，δ6.71(s，2H)，δ5.1-5.2(m，16H)，δ4.29(m，6H)，δ3.6-3.7(m，160H)，δ1.54-1.58(m，64H)
[0115] 制备例2：其他双α-氰基丙烯酸酯举例
[0116] 采用与制备例1中类似的方法，选择不同的中间片段，可以合成得到如下化合物[0117] 双α-氰基丙烯酸一缩二乙二醇酯
[0118] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.07(s，2H)，δ6.67(s，2H)，δ4.44(t，4H)，δ3.82(t，4H)淡黄色油状液体
[0119] 双α-氰基丙烯酸三缩四乙二醇酯
[0120] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.65(s，2H)，δ4.44(t，4H)，δ3.80(t，4H)，δ3.66-3.70(m，8H)淡黄色油状液体
[0121] 双α-氰基丙烯酸PEG600酯
[0122] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.66(s，2H)，δ4.43(m，4H)，δ3.68(m，54H)
[0123] 双α-氰基丙烯酸PEG1000酯
[0124] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.71(s，2H)，δ4.42-4.44(m，4H)，δ3.57-3.80(m，90H)淡黄色油状液体
[0125] 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯
[0126] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.09(s，2H)，δ6.66(s，2H)，δ4.42-4.44(t，4H)，δ3.57-3.80(m，232H)白色固体
[0127] 双α-氰基丙烯酸PEG4000酯
[0128] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.66(s，2H)，δ4.42-4.44(m，4H)，δ3.57-3.80(m，360H)白色固体
[0129] 双α-氰基丙烯酸PEG6000酯
[0130] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.71(s，2H)，δ4.32(t，4H)，δ3.68-3.70(m，604H)白色固体
[0131] 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯
[0132] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.08(s，2H)，δ6.66(s，2H)，δ4.34(t，4H)，δ1.87-1.89(m，4H)白色固体
[0133] 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯
[0134] 1HNMR(CDCl3，δppm)：δ7.06(s，2H)，δ6.62(s，2H)，δ4.26-4.29(t，4H)，δ1.87-1.89(m，4H)，δ1.37-1.42(m，8H)白色固体。
[0135] 双α-氰基丙烯酸十二烷二醇酯
[0136] 1HNMR(CDCl3，δppm)：7.06(s，2H)，6.62(s，2H)，4.26-4.29(t，4H)，1.87-1.89(m，4H)，1.37-1.42(m，16H)白色固体。
[0137] 且各产品均满足纯度要求。
[0138] 制备例3：单α-氰基丙烯酸酯举例
[0139] 这类化合物参照文献报道(李景峰，孙喜平。α-氰基丙烯酸酯胶粘剂的制备工艺及应用。胶体与聚合物。1999，17(3)：33-34；CN 87103468A)通用方法进行，即以氰基乙酸酯在碱性催化剂条件下，与甲醛水溶液聚合后形成低分子量预聚物，再在减压条件下高温解聚、精制。以氰基丙烯酸正丁酯为例，其化学反应式如下：
[0140]
[0141] 得到单α-氰基丙烯酸酯。
[0142] 实施例1：一种配方胶的组成及制备
[0143] 本实施例描述配方为本发明特别优选配方
[0144] 表1：实施例1配方
[0145]编号 重量比配方
J01 双α-氰基丙烯酸(PEG2000)酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶1
J01 双α-氰基丙烯酸(PEG2000)酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶1
[0146] 其中双α-氰基丙烯酸(PEG2000)酯，氰基丙烯酸正丁酯单体合成参考文献类似方法(US3975422，4012402，4041061；CN87103468A)合成，已在制备例中进行了描述。
[0147] 具体制备方法如下：
[0148] 1.灭菌，将所用容器全部用酸(0.5M稀硫酸)浸泡后洗净、高温灭菌，氰基丙烯酸正丁酯用孔径为0.22um的有机系微孔滤膜(solarbio公司)过滤除菌。
[0149] 2.在干燥条件下，向容器中加入氰基丙烯酸正丁酯5克，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯5克，使用蜗旋振荡仪快速震荡10min，混合物为无色的透明液体，即得实施例1的医用胶。
[0150] 3.保存，将步骤2得到的医用胶在干燥环境下分装后通入氮气、氩气等惰性气体保护，密封容器，置于冰箱中保存(4℃或更低)，可稳定保存超过3个月。
[0151] 4.使用，将制备步骤2得到的医用胶直接取出或者将步骤3保存的医用胶从低温环境取出，回复至室温，医用胶呈液态，此时其中所含氰基丙烯酸酯分子仍为未发生聚合的单体状态，将液态医用胶通过涂抹、喷洒、滴入等方式接触伤口或组织使用部位后，医用胶迅速发生聚合形成固态高聚物并与组织间产生粘接力。具体实施例3，4，5，6中将进一步描述其固化时间和降解性能。
[0152] 实施例2：几种配方胶的组成及制备
[0153] 按表2中所示的配方，可得到除具体实施例1以外，本发明包含的其他一些不同成分及比例的医用胶，所涉及的单/双α-氰基丙烯酸酯参照文献(US3975422，4012402，4041061；CN87103468A)类似方法合成。具体实施例11，12中对单体有进一步描述。
[0154] 表2：实施例2配方
[0155]编号 重量比配方
J02 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J03 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯9.1∶90.9
J04 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J05 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J06 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯9.1∶90.9
J07 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J08 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J09 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J10 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J11 双α-氰基丙烯酸(PLA-PEG-PLA)酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J12 双α-氰基丙烯酸一缩二乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
J13 双α-氰基丙烯酸三缩四乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J14 双α-氰基丙烯酸PEG600酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
J15 双α-氰基丙烯酸PEG1000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J16 双α-氰基丙烯酸PEG4000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J17 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯5∶1
J02 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J03 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯9.1∶90.9
J04 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J05 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J06 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯9.1∶90.9
J07 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J08 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶5
J09 双α-氰基丙烯酸丁二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J10 双α-氰基丙烯酸辛二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶5
J11 双α-氰基丙烯酸(PLA-PEG-PLA)酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J12 双α-氰基丙烯酸一缩二乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
J13 双α-氰基丙烯酸三缩四乙二醇酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J14 双α-氰基丙烯酸PEG600酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯1∶1
J15 双α-氰基丙烯酸PEG1000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J16 双α-氰基丙烯酸PEG4000酯∶α-氰基丙烯酸正辛酯1∶1
J17 双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯5∶1
[0156] 配方胶具体制备方法与具体实施例1中配方J01的制备方法相同，得到的医用胶在室温条件均呈均匀状无色或淡黄色透明液体。在接触到皮肤及生物体组织后，迅速发生聚合形成固态高聚物，产生粘接力。
[0157] 实施例3：配方胶的固化时间测定
[0158] 测试方法：将实施例1和2中涉及的不同配方的医用胶，在室温条件下，取少量滴于猪皮表面，将另一块猪皮迅速搭接在其上，通过向两侧方向分别拉扯猪皮，检验猪皮之间的粘接力。将两块猪皮间开始产生粘接力的时间点，到搭接一定时间后猪皮间的液态胶完全固化的时间点，记为固化时间。
[0159] 试验结果表明实施例1，2中的配方胶固化时间均在5～15秒左右，提示本发明的医用粘合剂从固化时间上可以满足实际操作需要，既不会因时间太长而止血效果慢，也不会时间太短而无法操作。相同条件下对照市售商品“康派特”(氰基丙烯酸正丁酯)，其固化时间同样为5～15秒。
[0160] 具体实施例4：降解性能测定
[0161] 测试方法：将具体实施例1和2中编号J1至J11的医用胶，各100mg，分别滴于2.5×3cm的玻璃片上，待其完全固化后，真空干燥并称量其初始重量，将玻璃片置于装有pH7.2-7.4的0.1M磷酸盐缓冲液(PBS缓冲液，K2HPO4.3H2O 1.85g/L，KH2PO40.24g/L，NaCl
8.00g/L，KCl0.20g/L)，或者牛血清(北京元亨金马生物技术开发有限公司，新生牛血清)的锥形瓶中，将锥形瓶放于37.5℃恒温摇床进行降解，14天后称重测定剩余固体量，以此作为其降解性能的评判，即剩余固体越少，被降解量越大，表示胶体的降解能力越强。平行测定3份，数据取平均值，结果如下表3所示。
8.00g/L，KCl0.20g/L)，或者牛血清(北京元亨金马生物技术开发有限公司，新生牛血清)的锥形瓶中，将锥形瓶放于37.5℃恒温摇床进行降解，14天后称重测定剩余固体量，以此作为其降解性能的评判，即剩余固体越少，被降解量越大，表示胶体的降解能力越强。平行测定3份，数据取平均值，结果如下表3所示。
[0162] 表3 降解性能测试结果
[0163]编号 PBS中固体剩余％
J01 38.44
J02 85.87
J03 92.22
J04 58.35
J05 89.97
J06 92.69
J07 94.89
J08 95.45
J09 95.44
J10 95.00
J01 38.44
J02 85.87
J03 92.22
J04 58.35
J05 89.97
J06 92.69
J07 94.89
J08 95.45
J09 95.44
J10 95.00
[0164]J11 34.63
康派特 95.74
康派特 95.74
[0165] 从表中可以看出，编号为J01，J02，J04，J05，J11等配方，剩余的固体百分率都明显低于对照康派特(95.74％)，说明他们的降解性能有了明显提高。也可以看到，不同的单/双酯种类，以及不同的比例，均对降解速率产生不同影响。因此，这一结果也体现了本发明的设计思想，即选择合适单双酯的组成及配比，来获得更佳降解性能的医用胶。
[0166] 综合考虑合成因素、产品纯度等，本发明的特优选配方为编号J01，即双α-氰基丙烯酸(PEG2000)酯∶α-氰基丙烯酸正丁酯为1∶1。
[0167] 将配方J01、康派特、福爱乐(另一种市售氰基丙烯酸酯类医用胶，所含成分为氰基丙烯酸正丁酯和氰基丙烯酸正辛酯)的聚合胶体，通过本具体实施例中提供的方法，比较其在牛血清中的降解差异(表4)，结果编号J01的胶体固体剩余量(0.33％)，远低于对照康派特(91.39％)、福爱乐(72.53％)。再次说明了配方胶J01的良好降解性。
[0168] 进一步的加速降解试验选择在0.1N的NaOH溶液中进行，操作方法同本具体实施例中提供的方法，以编号J01的配方胶，对比福爱乐、康派特，以肉眼观察胶体全部消失作为降解完毕时间，降解时间如表4所示，配方J01中的胶体高聚物降解速率明显快于其他两种商业化产品。
[0169] 表4 在牛血清、NaOH溶液中的降解结果
[0170]编号J01的配方胶 福爱乐 康派特
牛血清中14天降解情况 固体剩余0.33％ 固体剩余72.53％ 固体剩余91.39％
NaOH中降解情况 7小时固体完全消失 14天尚有部分固体 4天固体完全消失[0171] 实施例5：J01胶降解产物分析
牛血清中14天降解情况 固体剩余0.33％ 固体剩余72.53％ 固体剩余91.39％
NaOH中降解情况 7小时固体完全消失 14天尚有部分固体 4天固体完全消失[0171] 实施例5：J01胶降解产物分析
[0172] 将本发明特优选配方J01，在实施例4中降解14天后的PBS溶液蒸干，此溶液含有1
J01的降解产物，使用分子排阻色谱(GPC)、H-NMR和生物质谱图进行测试分析。
J01的降解产物，使用分子排阻色谱(GPC)、H-NMR和生物质谱图进行测试分析。
[0173] 图2是J01的GPC结果图，其出峰时间和对应的大致分子量为23.918min/2610D，降解产物出现在溶液中，分子量小于3000，说明高聚物确实发生了降解，这些分子量大小的片段，是可以被人体吸收并排出体外的。
[0174] 将PBS溶液中剩余的固体使用四氢呋喃(THF)溶解后，使用GPC进行分析(图3)，发现分子量分布也在4000以下，相对于高聚物在降解前几乎不能溶于THF(体型高聚物，不能整体溶解)，说明高聚物整体的体型结构已经被破坏，剩余尚未降解完毕的胶体包含分子量小于4000的短片段线型或支链型多聚物短片段，也可以进一步被降解吸收。
[0175] 图4、图5分别为编号为J01的高聚物降解产物的1H-NMR和生物质谱图，从中可以看出，降解产物既有PEG2000分子的特征吸收峰，还含有少量的聚氰基丙烯酸酯片段，这一结果进一步说明该高聚物通过酯键位置进行了降解，分解为PEG片段和短片段的聚氰基丙烯酸酯结构，片段分子量均小于3000。
[0176] 实施例6：大鼠体内小肠粘连降解试验
[0177] 取成年大鼠两组，各6只，打开腹腔，用可生物降解丝线提起勾出一段小肠，离体约1厘米，使其呈倒“U”字状，分别将实施例1中的配方胶J01，以及对照市售医用胶(康派特)，各20ul，沿丝线滴淌于肠表面，待胶体固化完全并使肠粘连在一起后(约1分钟)，将肠放回腹腔，缝合。正常生物组织愈合时间约为7-10天，选择在2周后，再次将肠取出，观察其本身及胶体的变化情况，结果如图6所示，可以看出，配方胶J01粘接的肠体颜色及形状基本回复正常状态，观测不到明显固体状胶体存在，说明胶体降解良好，没有对肠体组织产生明显变化影响。而使用对照康派特医用胶的肠体则发现部分肠体仍然被粘接在一起，并且明显肠体组织发生增生现象，明显变厚，这说明康派特医用胶在体内由于不能降解，长期存在导致产生了异物反应，造成了组织增生。
[0178] 图6为编号为本实施例中所述的小肠片段照片。
[0179] 实施例7：透射电镜试验
[0180] 称取20mg的胶(A，康派特医用胶；B，配方胶J01(双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶1，即具体实施例1中的配方胶)溶于1ml重蒸丙酮中，配制成均匀溶液，稀释100倍，取稀释液0.5ml加入去离子水0.5ml混合均匀。蒸出丙酮，补足水至1ml，制成0.1mg/ml稀释液。取该稀释液15ul滴于电镜铜网上，沉降15min，用滤纸吸去水分，5ul磷钨酸染色2min，透射电镜观察。结果发现，以氰基丙烯酸正丁酯为成分的康派特医用胶A，在此条件下，形成了较为实心、致密的微球结构(参见图7-A)，而对比的配方胶J01，则呈现比较疏松并且带有孔隙结构的无规则形状(参见图7-B)，这进一步说明了配方胶J01形成的高聚物中，由于双α-氰基丙烯酸PEG2000酯的加入，使得配方胶胶体会较为疏松，更加有利于降解。
[0181] 实施例8：胶体柔韧性比较试验
[0182] 取成年大鼠5只，背部脱毛，腹腔麻醉，在背部依次均匀涂抹四种配方的胶各约2
2cm(A，福爱乐；B，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶5(J02)；C，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶1(J01)；D，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯5∶1(J17))。将大鼠分别饲养，正常饮食，观察胶体在皮肤表面存在情况。结果发现(参见图8)，B、C、D配方胶聚合后的胶体柔韧性均不同程度好于福爱乐，福爱乐胶体较硬，大鼠皮肤表面出现了硬性褶皱，随着大鼠运动，容易出现脱落，而配方胶聚合后胶体较柔软，皮肤表面没有出现硬性褶皱，且胶体可以随皮肤弯折不易脱落。
2cm(A，福爱乐；B，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶5(J02)；C，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯1∶1(J01)；D，双α-氰基丙烯酸PEG2000酯∶氰基丙烯酸正丁酯5∶1(J17))。将大鼠分别饲养，正常饮食，观察胶体在皮肤表面存在情况。结果发现(参见图8)，B、C、D配方胶聚合后的胶体柔韧性均不同程度好于福爱乐，福爱乐胶体较硬，大鼠皮肤表面出现了硬性褶皱，随着大鼠运动，容易出现脱落，而配方胶聚合后胶体较柔软，皮肤表面没有出现硬性褶皱，且胶体可以随皮肤弯折不易脱落。
[0183] 实施例9：大鼠/豚鼠皮肤切口损伤粘合试验
[0184] 取成年大鼠5只，豚鼠5只，背部脱毛，腹腔麻醉，背部消毒后，在背中线旁约1cm处做长约2cm纵行切口，深达肌层，止血后，将皮肤切口对合严密，将本发明具体实施例1中的配方胶迅速均匀涂抹在伤口皮肤表面，固定约30秒，伤口被很好的粘合在一起。在另一侧开同样大小伤口，使用市场所售商品“福爱乐医用胶”进行同样伤口处理。最后将手术部位采用纱布包扎。图9、图10分别记录了大鼠和豚鼠术后1天和7天的伤口恢复情况，左侧伤口使用具体实施例1中的配方胶，右侧伤口使用福爱乐，图8为对照例，未对伤口进行处理。随时间观察，本发明的配方胶与“福爱乐医用胶”处理的伤口均闭合良好，大鼠、豚鼠日常运动不会造成伤口裂开和二次出血，粘合处未见感染情况，且配方胶在胶体柔韧性上明显好于福爱乐。试验后1周，动物伤口愈合情况良好，基本没有明显伤口存在，而如果没有经过处理的伤口，恢复缓慢，仍然有裂开暴露存在，试验中观察到有动物甚至因为伤口感染死亡。
[0185] 实施例10：狗皮肤切口损伤粘合试验
[0186] 取成年试验犬，颈背部脱毛，消毒后，左侧做长约4cm纵行切口，深达肌层，止血后，对合严密，将切口缝合两针，再将本发明具体实施例1中的配方胶迅速均匀涂抹在伤口皮肤表面，固定约30秒，伤口被很好的粘合在一起。在犬相同位置另一侧开同样大小伤口，同样缝合两针，并使用市场所售商品“福爱乐医用胶”进行同样伤口处理。随时间观察，1周后，狗伤口愈合情况良好，未见伤口裂开和二次出血，粘合处未见感染情况，配方胶胶体柔韧性好于福爱乐。该实验没有将狗进行解剖和图片记录，但对比以往只对胃进行缝合而没有粘胶使用的同样条件，狗会出现由于胃酸烧断缝合线而导致死亡。
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