2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物的制备方法
专利汇可以提供2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物和在单个釜中由2-甲基-4-(或5)-乙酰咪唑制备2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物的高产方法。，下面是2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种制备2-胍基-4-(2-甲基-4-咪唑基)噻唑二氢溴化物方法，包括如下步骤：(a)在有至少-摩尔当量的氢溴酸(HBr)且存在于惰性反应溶剂中的情况下，用足够一摩尔当量的溴(Br2)与2-甲基-4-乙酰咪唑进行溴化反应，反应温度为30-90℃；(b)用足够-摩尔当量的N-米硫脲在35-100℃温度范围内与2-甲基-4-(溴乙酰基)咪唑的结果酸性淤浆或溶液在相同的或别的惰性反应溶剂中反应；和(c)从结果反应混合物中离析所说的二氢溴化物盐。
2.按照权利要求1的方法，其中步骤（a）中使用的氢溴酸（HBr）仅足够一摩尔当量，并且步骤（a）和（b）两步中的惰性反应溶剂是乙酸。
3.按照权利要求1的方法，其中步骤（a）和（b）两步中惰性反应溶剂包括浓氢溴酸溶液，并且步骤（b）的惰性反应溶剂中进一步包括乙醇。
4.按照权利要求1的方法，其中的步骤（a）是在40-80℃温度范围内完成的。
5.按照权利要求1的方法，其中的步骤（b）是在45-90℃温度范围内完成的。
6.按照权利要求4的方法，其中的步骤（b）是在45-90℃温度范围内完成的。
本发明指出了一种2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化盐及在单一釜中由2-甲基-4（或5）-乙酰咪唑来制备该盐的一种高产方法，这种2-甲基-4（或5）-乙酰咪唑化合物以前叫做1-（2-甲基-4-咪唑基）乙烯酮，实质上有下面两种相当的互变异构的形式：
2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（或一种药物上可接受的盐）是一种强有力的组胺H2的对抗剂，用于治疗胃酸过多和胃溃疡（拉马地那（Lamattina）和利皮塞克（Lipinski）的美国专利第4，374，843号）。
在此以前，2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑以药物上可接受盐（其中可能包含该二氢溴化物盐）的形式被一般的公开过，但其已明确地被称为它的一氢溴化物盐，（见上面报道的LaMattna和Lipinski）并且一般地以非晶体形式离析。目前临床上使用的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是二氢氯化物盐的形式。该盐是该晶状的二氢溴化物盐经过游离碱来制备。在此以前，2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是用2-甲基-5-乙酰咪唑通过独立的溴化作用和环化作用步骤来制备（即所说的一氢溴化物盐），总产率为40%（有影响的步骤产率为51%和79%）。
使人惊奇的是经由一个釜这样的装置完成溴化作用和环化作用步骤（也就是溴乙酰基化合物中间体没有离析）并且（在环化作用步骤的末端）至少有2当量的氢溴酸（HBr）存在，我们已经能够以大约两倍于上述总产量把2-甲基-4-乙酰咪唑转变成2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物，而且二氢溴化物是高度结晶并特别纯净，最适合于临床应用，或用于转换成同样纯度的碱，二氢氯化物或其它替换盐形式。
这样，本发明包括结晶的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物本身和其制备方法：（a）在至少有一摩尔当量的氢溴酸存在下，在惰性反应溶剂〔较好的惰性反应溶剂或是乙酸或是过量的浓缩水溶液形成的氢溴酸（如：48%的HBr）〕中用足够一摩尔当量的溴与2-甲基-4-乙酰咪唑进行溴化作用，优先选用的温度为30-90℃（最佳温度为40～80℃）;（b）不用离析，将在结果淤浆或溶液中的2-甲基-4-（溴乙酰基）咪唑在惰性反应溶剂（最好是乙酸或氢溴酸（HBr）水溶液与乙醇的混合液）中与足够一当量的N-米硫脲反应，优先选用的温度为35-100℃（最佳温度为45-90℃）;和（c）按标准方法离析产物晶体二氢溴化物盐。
按照本发明，具有化学式（Ⅰ）的2-甲基-4-乙酰咪唑，在不进行具有化学式（Ⅱ）的2-甲基-4-（溴乙酰基）咪唑中间体的离析的情况下，可以容易地转变成高产量的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑，其化学式为（Ⅲ），以其结晶的二氢溴化物盐的形式且很高的总产量离析出来，并具有高纯度和极好的稳定性。
在该单一釜中的溴化一环化反应方法，溴化反应步骤是在至少有一当量的氢溴酸（HBr）（通常是浓的氢溴酸，如：48%HBr）存在下，在惰性反应溶剂中用化学式（Ⅰ）的化合物与足够一当量的溴（Br2）反应完成的，较好的是酸性溶剂，最优先选用的溶剂不是乙酸就是过量的浓氢溴酸溶液。温度不是临界的，但优先选用的温度范围是30-90℃，高温足以达到在适当的时间内完成溴化反应，低温足以使副产物的形成趋于最小值。最佳反应温度范围是40-80℃。
在本文中使用的短语“惰性反应溶剂”（reactian-inert soluent）指的是对反应物、试剂、中间体、或产品没有较大地相互影响，但在一定程度上惰性反应溶剂大大地减少预期产物的产量。
该单一釜方法的第二步，用大体上一摩尔当量的N-米硫脲在相同的惰性溶剂或在和第二种惰性反应溶剂（如低级链烷醇，最好是乙醇）化合的惰性反应溶剂中与溴化反应混合物（如果需要，则将溶剂部分汽提）化合来完成。此外，温度仍然不是临界的，而上面叙述的溴化反应步骤，优先选用的温度范围是35-100℃，最佳温度范围是45-90℃。例如，当氢溴酸和乙醇作为共溶剂时，反应混合物在回流温度下使完成环化步骤。
用过滤、离心过滤和/或倾析的标准方法从反应溶液中分离结晶的2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物。如果需要，可以在离析前将反应混合物部分地汽提，冷却和/或加热浸提。
本发明用下面的实施例来例证说明。然而，本发明没有限定这些实施例的特殊细节这一点应该清楚。
实施例12-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（游离碱）在19℃时，把2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑-氢溴化物（360.7g，1.19mole;美国专利第4，374，843号）放在7500ml水中，搅拌15分钟使其成为淤浆状。同时用10%的氢氧化钠缓慢地将PH值从5.8调到9.5的稳定值，需要500±5ml氢氧化钠。在搅拌超过0.5小时后，在烧结玻璃上过滤收集到标题产物。用2000ml水洗涤这个粘稠的滤饼，使其成为坚固的滤饼，最后再用1000ml己烷洗涤。在此漏斗上用空气干燥18小时后，将全部不流动的部分湿的滤饼收集以便在下一步骤使用。
如果需要组成，这个游离碱可以在真空中干燥到恒定重量，在组成上可以作任何剩余水方面的校正。
实施例22-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢氯化物把部分湿的全部原料（即上一实施例制备的游离碱，假定以干燥为基准，理论上包含有265.3g游离碱）与1030ml甲醇和4125ml的异丙醇化合，并加热至回流。这个热的溶液用62g活性炭处理。在回流30分钟后，这个热的混合物在硅藻土上过滤，并用2750ml热异丙醇洗涤。把这个化合的滤液和洗液用另外2750ml异丙醇稀释，此时为60℃，同时搅拌，再以细流方式加入浓盐酸（345ml）。把结果悬浮液在真空中浓缩到2750ml，再用5500ml异丙醇冲洗并维持原有体积，冷却到0-5℃，在这一温度搅拌1.5小时，用过滤方法收集标题化合物，用700ml冷的异丙醇洗涤，在环境温度下，在真空中干燥;两步后得到307.2g（87%），m/e为222;紫外线（u.V.）λ最大值（0.01NHCl/CH3OH）为229和260nm（E1%1cm661和569）;λ最大值（0.01NNaoH/CH3OH）为248和274nm（E1%1cm681和475）;中和当量（1∶1乙醇∶水（H2O）用0.5NNaoH）计算为295.2;实例为299.9。
对C3H10N6S·2HCl的分析计算值：C，32.55;H，4.10;N，28.47;S，10.86;Cl-，24.02%。
实测值：C，32.30;H，4.06;N，28.29;S，11.05;Cl-，24.05%。
实施例2（续）另一种方法，把游离碱（10.0g，0.045mol，用含20%的水对重量进行校正）溶于100ml热的冰醋酸中，这个量对于在接近回流温度下完全溶解是足够的。另外用10ml热醋酸稀释这个热的溶液，然后加入7.5ml（0.090mol）的浓盐酸。标题产物（几乎立即开始结晶）在冷却到室温后用过滤方法收集，在40℃的真空中干燥;产量为12.63g（95%），与从异丙醇中结晶的产物是相同的。
再一种方法是，把游离碱（1.0g，0.0045mol）溶于2ml浓盐酸中。二氢氯化物几乎立即结晶。这个混合物用5ml丙酮稀释，搅拌5分钟，用过滤方法收集标题产物，并用丙酮洗涤，有1.15g（86.6%）与上面方法A相同的产物。
对C8H10N6S·2HCl进行分析计算：C，32.55;H，4.10;N，28.47%实测：C，32.16;H，4.40;N，28.09%实施例32-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物方法A：把2-甲基-4-乙酰基咪唑（4.00g，0.0322mol;美国专利第4，374，843号）溶于48%的氢溴酸（HBr）（40ml，0.351mol），温度升到33℃。把这个溶液加热到50℃，在超过17分钟的时间里把溶于5ml 48%氢溴酸（HBr）中的Br2（1.65ml，5.15g，0.0322mol）逐滴加入，必须用外部加热以维持溶液的温度。把搅动的反应混合物加热到65℃，时间为1.5小时，冷却、汽提到呈奶油色淤浆。这个混合物用2×20ml水冲洗（每一次固体都溶解，并恢复原稠密的淤浆状态）。在中间体2-甲基-4-（溴乙酰基）咪唑不进一步离析的情况下，加入无水乙醇（29.2ml），然后加入N-咪硫脲（3.81g，0.0322mol），并把这个淤浆加热到回流。将结果溶液回流2小时，此时出现标题产物结晶的稠密沉淀。将这个淤浆蒸馏到原体积的一半，再冷却到室温，用过滤方法收集标题产物，并用少量乙醇洗涤，在35℃真空中干燥;得到10.12g（两步化学步骤后为79%）;用薄层色谱法使产物均匀一致，比移值为0.75（19∶1乙醇∶浓铵水（NH4OH）;熔点为300℃（分解）。
对C8H30N6S·2HBr·0.5H2O的分析计算值：C，24.44;H，3.33;N，21.38%实测值：C，24.20;H，3.18;N，21.43%方法B用方法A的方式，把2-甲基-4-乙酰基-咪唑（4.00g，0.0322mol）用溴处理，只是用3.67ml（0.0322mol）48%的氢溴酸（HBr）和4ml醋酸代替最初的48%氢溴酸（HBr）的进料，即把溴（1.65ml）溶于4ml醋酸中代替48%的氢溴酸（HBr）。在1.5小时加热周期结束的时候（不冷却，汽提和冲洗），加入N-咪硫脲（3.81g）。反应温升从67℃到77℃，将产物溶液在80℃加热1小时，在此时间内，标题产物开始形成稠密的沉淀。与方法A相同，收集标题产物，得到9.34g（73%，两步化学步骤之后），与方法A的相同产品。
方法C：把2-甲基-4-乙酰基-咪唑（7.36g，0.059mol）加入到48%氢溴酸（HBr）（16.9ml）中，从而形成透明的黄色溶液。当反应物加热到45℃时，把溶于48%氢溴酸（HBr）（3.3ml）的Br2（3.0ml，0.059mol）逐滴加入，在添加和加热时，注意到有暂时的沉淀生成。在45℃搅拌18小时后，将反应混合物冷却到30℃，用22ml无水乙醇稀释，并加入N-咪硫脲（7.0g）。结果淤浆几乎变为澄清的，然后产生固体，用刮夕粉碎。流动的结果淤浆在55℃时搅拌2小时，用过滤方法收集标题化合物，用2×5ml无水乙醇洗涤，得到20.3g（86%），与方法A相同的标题产物。
实施例42-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑（游离碱）把2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑二氢溴化物（13.4g）与66.9ml水一起搅拌，用22.6ml的3N氢氧化钠在大于2小时时间内缓慢调节PH值，使其达到10.0的稳定值，在这段时间内维持温度在22-24℃。用空吸过滤方法收集标题化合物。随之用水洗涤，在橡胶档板下压成坚固的滤饼，在28ml丙酮中再浆化2小时，再过滤，用12ml丙酮洗涤，在40℃真空中干燥产生晶体的标题产物，得到8.66g，含大约15%的水。
从有水的温的滤饼（上面制备的，设用丙酮再浆化）来制备干燥的游离碱，即把4.04g含水的湿的滤饼（估计含有1.60g游离碱，以干的为基准）溶于80ml回流的丙酮中，用0.16g活性碳处理这个溶液，加热过滤，浓缩滤液到15ml，在室温下搅拌1小时，用丙酮洗涤过滤，在40℃真空中干燥此滤饼;产量为1.57g。
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