活性聚合物挤出物的制备

本发明涉及通过增塑聚合物和挤过模孔而制备活性聚合物挤出物的方法，新型挤出物，其组合物，其在动物或人中或与动物或人相关的、培养或非培养物中的用途，和其制备装置。更特别地，本发明涉及制备结合有客体材料(guest matter)如染料、药品、蛋白质、金属或其它分子的活性聚合物挤出物的方法，所述方法包括增塑聚合物和客体材料，并通过模孔挤出，活性聚合物挤出物为具有客体材料的固体混合物，形式为片材、薄膜、管材、圆柱体、带状物、原纤维、纤维状、纤维、无纺材料等，还涉及其组合物，其制备装置；和其在纤维处理技术、医疗应用中作为天然的或合成的阻挡剂(barrier)的用途，，在农业化学或农作物保护应用中的用途，在低于聚合物Tg、Tm或粘度下，用于染色、织物、电子材料等的热不稳定性纤维的处理中的用途，其中在聚合物中引入染料和其它热不稳定性客体材料，其不能通过传统方法来形成。

众所周知的是，超临界流体(SCF)混合可以用于将无机材料和，最近将生物活性物质引入到聚合物基质中，且后者不丧失活性。例如，CO2-导致的塑化已经被用于将生物可降解聚合物如聚(DL-丙交酯)(PLA)、聚丙交酯-共-聚乙交酯(PLGA)和聚(ε-己内酯)粘度降低到在接近环境压力如35℃、200巴(bar)下生物活性客体可以被混入聚合物中的程度(Howdle等，Chem.Commun.2001，190)。结合有这种生活活性客体的聚合物已经被制成发泡整体料和粉末，其适用于多种医疗应用，包括组织工程、药物释放等。

在药物释放领域，公知的是制备引入生物活性材料的生物可降解聚合物纤维，该聚合物纤维降解以释放这些材料。纤维可以皮下或肌肉注入或嵌入，并且具有的优点是，单个纤维可以留在适当的位置，相对地多种微粒到处移动。纤维释放材料与传统粉末或微粒释放材料相比的优点是，能够精确定位用于所期望的药物释放或移植的纤维。

将客体材料引入聚合物纤维中的传统方法包括用客体材料溶液浸渍现有纤维。但是，由于需要两个处理步骤而导致效率低。此外，需要使用溶剂来浸渍还导致残留物处理问题、生物活性材料失活等。

通常，聚合物纤维通过熔融挤出来形成，由此将聚合物珠粒熔融，并且以将熔体挤过模孔的方式来生成纤维。最近，已经开发出了通过超临界CO2浸润聚合物并纺纱和挤出形成纤维来制备聚合物纤维的方法，其中在低于聚合物熔融温度或低于Tg的温度下进行所述方法。但是这些方法通常在相对高的温度下进行，对于某些聚合物/聚合物类型来说通常大于200℃。因此，这种方法不能适用于使用温度不稳定性聚合物或温度敏感性生物活性客体材料形成纤维。

具体地，存在使用SCF的两种类型聚合物纤维制备方法：连续法和间歇法。二者依赖于使用流体或气体在压力下浸润聚合物，引起发泡，并随后通过释放压力或升高温度来猝灭体系。当在连续工艺中挤出聚合物气体混合物时，发生发泡；或者在非连续工艺中，通过在挤出之前释放压力或浸入加热槽中，引起发泡。这两种纤维制备方法存在的缺陷是，将浸渍和发泡条件结合，由此只能少量地控制纤维处理工艺。

现在我们已经发现，通过在单一步骤中采用SCF处理，并且独立控制SCF浸润和流体增塑和聚合物发泡条件，可以提供一种由引入客体材料的聚合物挤出物来制备纤维的方法。特别有益的且的确特别令人吃惊的是，可以在单一步骤的方法中结合这些技术，因为需要聚合物具有足够的内聚力以形成纤维，通常是通过借助于更高分子量和更粘的材料来实现的，与需要聚合物具有足够低的粘度以引入客体材料形成对比。但是，我们的研究发现，本发明的方法可以实现工艺条件的操控，如温度和压力，聚合物性能如分子量和特性粘度，设备特征如挤出模孔尺寸，并且特别是SCF温度和挤出背压(back-pressure)，由此可以在单一步骤中引入客体材料和形成纤维。该方法的特别优点在于，如果期望的话，其可以在适中的温度下不使用溶剂来实施，所述温度能够使得客体材料的活性完全地或主要地保留下来，并且如所期望的那样引入非常低或中等或非常高含量的客体材料，并且均匀分散于具有所期望形状和尺寸和所期望性能如孔隙率等的挤出物之中。

在本发明的最广义方面，由此提供了一种制备含有聚合物基体和客体材料的活性聚合物挤出物的方法，所述方法包括：在高温和/或高压的密相、亚临界或超临界塑化条件下，将聚合物基体和客体材料与塑化流体接触，以增塑聚合物基体和引入客体材料，并且在密相、亚临界或超临界条件下，通过模孔将引入客体材料的聚合物基体挤到收集区或模具具中，同时或随后释放压力，由此获得具有由模孔或模具所赋予的形状的挤出物，所述挤出物含有模具聚合物基体和客体材料的固体混合物。

依据本发明，合适的聚合物包括成形的或者在至少一个维度上连续或粘附的挤出物。依据本发明，优选的挤出物包括形状为片材、薄膜、管材、圆柱体、棒材、带状物、原纤维、细丝、纤维状、纤维、实心和中空截面、网状、织物或无纺挤出物等。因此，挤出物排除了非成形的微粒和粉末，这些微粒和粉末是本领域所公知的，并且可以通过将聚合物从高压增塑容器吹到低压收集区来获得。

本文中提及的挤出(extruding或extrusion)所指的是，通过挤压合适的材料来制备棒材、管材、片材、薄膜、线缆涂层和各种实心与中空截面的操作过程，在这种情形下，通过冲头或相当的施加压力，例如使用螺杆驱动、在高压下挤压通过喷丝头或喷嘴的细孔，使聚合物材料通过模头。可以挤到收集腔或区，或者挤到用于随后成形挤出材料的模具中，有时也被称为挤出成型。本文中提及的挤出物所指的是由此获得的产品，其具有通过模头进行挤出时由模头赋予的形式或形状，或者进入模具进行挤出时由模具模具赋予的形式或形状，其也称为模塑挤出物。

本文中提及的固体混合物所指的是，引入客体材料的聚合物基体，通常形式为相包含物，均一的或非均一的微粒分散体等，或任意的这种所期望的形态。例如，客体材料可以被涂层形式的聚合物基体包裹，或者可以均匀分散于整个聚合物基体内。

本发明的方法特别有利的是，与预料相反，我们已能够使用聚合物制备挤出物，所述聚合物有助于引入客体材料，并且其具有足以形成成型挤出物的内聚力。这些目标需要不同的、并且通常互相排斥的聚合物性能。引入客体材料需要低粘度，而制备成型挤出物需要赋予内聚力的相对高分子量。在本发明方法中，聚合物和客体材料的混合或结合，和其挤出，在单一步骤中同时或顺序进行，并且这点明显不同于多数现有技术。本发明特别的优点是，该方法是可调的，以制备不同形态(如不同直径、不同孔隙率、不同长度)的挤出物，并且保持客体材料的活性，例如生物活性等。

合适地，提供任意便于引入到该方法中的所期望形状的聚合物基体，并且通常提供熔融挤出领域中所公知的固相微粒或颗粒或球粒形式的聚合物基本，但是可以选择地提供固体块状或整体料形式。或者，可以以流体形式提供聚合物，但是这样不是很方便，并且优点较少。

本发明方法中所使用的塑化流体可以是任意的密相、亚临界、超临界等流体，优选其特征在于其性能同时类似气体和液体。特别地，流体密度和溶解度特性与液体相似，而其粘度、表面张力和在任何介质中的流体扩散速率与气体相似，产生像气体一样的聚合物基体渗透。因此，在这种情形的挤出物中，塑化流体能够使得聚合物基体在塑性状态下有助于客体材料的引入、聚合物基体的挤出和转变成所期望的形状或构造。

公知的是，塑化流体，特别是超临界流体，会导致许多聚合物玻璃化转变温度(Tg)或熔融温度(Tm)或粘度的显著降低，这意味着聚合物可以在相对低的温度下保持在液态。通过降低温度或压力、或者二者，减少了由聚合物所吸收的塑化流体的量，这样Tg、Tm或粘度开始升高到其中聚合物的Tg、Tm或粘度高于塑化温度的点时，在此温度点聚合物形状和构造由于聚合物的凝固而固定下来。

本发明的特别优点是，可以在基本上不存在额外溶剂下进行所述方法。这在客体材料具有所期望的活性或性能的情形时非常重要，其活性或性能可以通过相转变或溶液而改性或破坏。由此，本发明的特别优点是，该方法适用于制备引入溶剂敏感性客体材料的聚合物挤出物，其可以具有不变的化学形态和/或物理形态。

可以以任意合适的方式来实施本方法，并且优选地在这样的装置中来实施，所述装置包括适合温度与压力提升并且可以包括用于混合各成分的工具的压力室，该压力室包括用于通过如前述所定义的模孔将各成分挤到可以低于或高于塑化压力的收集区或模具中的工具。该装置包括用于引入反应物和各组分的工具，同时如本领域通常所公知的那样加压压力室，以在挤出过程中保持所期望的压力。合适的挤出模孔包括具有所期望形状、尺寸和长度的模头，并且可以包括单个或多个模孔，以制备单个或多个挤出物或复合挤出物。收集区可以是敞开的或封闭的，例如收集板、盘或室。模具模具可以是任意用于赋予形状的任何敞开的或封闭的模具。

本发明方法进一步的优点是，本发明实现了很高满意度地去除残留单体等，这些物质可能存在于所提供的聚合物和生物活性材料中。这点对于毒性用途来说特别有益，单体等释放到人体或动物体中是非常不期望的，并且应避免。

然而在某些情形中所期望的是，在客体材料是溶剂敏感性的情况下，在存在额外溶剂下部分或全部地实施该方法，例如促进分散或对挤出物形态如孔隙率具有特定的影响。在这种情形中，溶剂可以包括本领域公知的任何合适溶剂，并且可以包括聚合物基体和/或客体材料可以溶解于或不溶解于其中的溶剂。

可以在诱导聚合物塑化和客体材料引入所需的任意合适塑化时间内实施该方法，例如时间范围为2毫秒～72小时。高达72小时数量级的较长塑化时间，例如10分钟～72小时或2分钟～24小时或5分钟～2小时，可以适用于稳定的或其他不敏感的基体或客体材料，和适用于期望延长时间以引入客体材料的情形。或者，2毫秒～10分钟数量级的较短塑化时间，优选20毫秒～5分钟，更优选1秒～1分钟，例如2～30秒或2～15秒，可以适用于不稳定的或敏感性聚合物基体或客体材料，或者适用于非均匀的客体材料分散体适用时的情形。

可以在应用塑化条件之前或之中，以所期望的任意顺序混合流体、聚合物基体和客体材料。可以这样实施该方法，在与聚合物和客体材料接触之前，在塑化条件下引入塑化流体，在这种情形中塑化时间可以长达5小时，或者，可以将流体逐渐或快速引入塑化条件中，并与聚合物基体和客体材料中的一种或二者接触，如所期望的那样。

该方法可以包括以其前体单体或低聚物形式引入聚合物基体，并原位反应形成固化聚合物，或者可以包括引入具有所期望的化学形态的聚合物基体。

该方法可以在混合或不混合的情况下来实施，如前述所定义的那样。

该方法可以在范围为-200℃～500℃的任何合适温度下实施。通常，在温度为0℃～300℃和标准塑化压力7～1000巴下，将塑化流体引入到塑化状态中。

塑化条件优选包括所期望的温度小于、等于或大于流体临界温度(Tc)，范围在-200℃～500℃，优选为-200℃～200℃。

塑化温度的选择部分依据塑化流体和将被塑化的聚合物基体的性质来确定。但是本发明特别有益的是，我们已经发现该方法有助于在较低的温度范围-200℃～200℃、更优选-200℃～140℃、更优选-150℃～100℃下进行。更优选为-100℃～100℃，更优选-20℃～100℃，最优选3～75℃。对于多数流体来说，温度范围近似为10～15℃、15～25℃、25～30℃、30～35℃、35～45℃、或45～55℃，最优选近似为28～33℃(CO2)。也可以设计其它子范围，并且也是在本发明的范围之内。优选采用最低的温度，其与聚合物Tg、Tm或粘度的充分降低相一致，以实现塑化和客体材料的引入。为了在室温下实施，本发明的方法可能需要通过增加压力来补偿。

在本发明的优选实施方式中，在温度小于或等于200℃例如小于或等于140℃下实施该方法，并且该方法代表了一种在用于制备聚合物纤维挤出物的SCF挤出技术领域中的全新方案。通常SCF挤出在高于聚合物玻璃化转变温度(Tg)、熔融温度(Tm)或高粘流态的高温下实施，通常大于200℃。虽然公知SCF工艺容许降低聚合物达到流态的温度，但是形成粘着纤维的要求是需要较高分子量或较高粘度的聚合物，并且在较高温度下实施已成为本领域通用的惯例。

因此，在本发明的优选实施方式中，提供了一种制备含有聚合物基体和客体材料的活性聚合物挤出物的方法，所述方法包括：在高温和/或高压的密相、亚临界或超临界塑化条件下，将聚合物基体和客体材料与塑化流体接触，以增塑聚合物基体和引入客体材料，并且在密相、亚临界或超临界条件下，通过模孔将结合有客体材料的聚合物基体挤到收集区或模具中，同时或随后释放压力，由此获得具有由模孔或模具所赋予的形状的粘着的挤出物，所述挤出物含有模具聚合物基体和客体材料的固体混合物，其特征在于，在温度小于或等于200℃和/或小于聚合物基体的Tg、Tm或非粘流态下，进行所述方法。

通常，可以在压力为7～1000巴和标准塑化温度0℃～300℃下，将塑化流体引入塑化状态中。优选地，塑化条件包括所期望的压力小于、等于或大于塑化流体临界压力(Pc)，大于1巴～1000巴，优选为2～800巴，更优选为2～400巴，更优选为5～75巴，例如15～73巴或75～380巴，例如110～360巴。对于多数流体来说，压力范围近似为30～40巴、40～50巴、50～60巴、60～75巴、或75～125巴、或125～380巴，并且对于密相、亚临界或超临界CO2来说最优选近似为34～75巴。也可以设计其它子范围，并且也是在本发明的范围之内。

如本领域所公知的那样，可以选择合适的塑化条件来实现所期望的塑化程度。通常所期望的塑化程度将实现粘度或假粘度降低，其能够引入客体材料和将聚合物基体挤出形成所期望形状和外形的挤出物。重要地，粘度或假粘度的降低程度影响挤出物的形式，但是这与其它变量有着复杂的相互作用，这些变量包括聚合物基体分子量、模孔尺寸和长度、模孔中的压降等。

绝对粘度或粘度降低的测量既不是直接的，也不是高精确的，并且因此方便通过控制工艺条件、基体和挤出参数来确定所期望的降低。而且，聚合物基体可以是固体形式，由此其不是粘性的，并且该方法包括最初在塑化形式中导致，和赋予所期望的粘度降低。合适的粘度范围优选为1～1,000,000厘泊，更优选为500～500,000厘泊，更优选为1000～100,000厘泊，并且任选地通过例如毛细管流变仪来确定。可以通过引入如前所定义的额外溶剂来促进粘度降低。选择地或另外地，可以通过聚合物基体的共混、混合、搅拌等来促进粘度降低。共混可以是通过物理泵送或另外置换聚合物基体进行。搅拌可以是通过充气或使气流等流动进行。共混可以是使用或不使用客体材料物理混合到聚合物基体之中来进行，并且可以在引入客体材料之前或存在客体材料时进行。

可以使用本领域所公知的所期望的任意聚合物基体来实施本发明的方法，并且合适地使用分子量范围为1～10,000kDa的聚合物来实施。在引入有生物活性材料的聚合物基体的SCF处理的现有实践中，公知的是通过减低处理室压力来原位去除SCF，以获得整体料，或者通过在亚临界条件下喷雾来从压力室中去除生物活性混合物，以获得所期望粒径的粉末或颗粒聚合物。这种方法通常使用分子量为20kDa数量级的聚合物基体来实施。现在我们已经吃惊地发现，通过选择较高分子量的聚合物，范围如前所定义，并且优选范围为1～1000kDa，更优选为1～500kDa，更优选为1～250kDa，更优选为1～200kDa，例如1～50或50～200kDa，更优选为1～150kDa，例如1～30或30～150kDa，聚合物基体同时适合于客体材料的引入和挤出物的形成。然而，分子量的选择依赖于聚合物基体的特性和所采用的粘度降低条件。合适的聚合物基体选自于分子之间的内聚力强到足于克服挤出过程期间的材料破碎力。通过这种方法，即使在环境温度和大气压下，将抑制内聚力差的挤出物如细纤维的形成，并且可以制备所期望尺寸的高质量挤出物，如粗丝。因此，可以使用在上述较低分子量范围内的具有强内聚力的聚合物，并且可以使用在上述较高分子量范围内的具有较弱内聚力的聚合物。

因此可以看出的是，聚合物基体的分子量影响挤出物的形态。影响挤出物形态的其它特征包括工艺条件。本发明特别有益的特征是，通过选择合适的基体性能、工艺条件等，可以获得具有所期望形式的挤出物。影响形态的工艺条件包括模孔尺寸和长度、挤出时间、塑化压力、聚合物基体被挤到的背压等。

依据本发明的方法，用于处理的聚合物基体可以包括一种或多种聚合物，并且可以具有相同或不同的相，相同或不同的性能，例如形成相同或不同孔隙率等。两种或多种聚合物可以是聚合物的混合物或共混物，或者可以是离散的。一种或多种可以是多孔的，并且一种或多种为非多孔的或具有不同孔隙率。

此外，客体材料可以包括单一的或多种客体个体(entity)。多种客体个体可以包括一种用于某一既定功能的类型的客体材料，和另一种用于相同或不同既定功能的类型的客体材料，例如一种或多种药品和一种或多种赋形剂等。

多种聚合物类型和客体材料类型可以以混合物或离散的组分引入。例如，可以将两种或多种聚合物类型与作为离散组分(discrete component)的塑化流体接触，并且共挤出形成具有两种或多种聚合物层或区的复合挤出物。该两种或多种聚合物组分中的至少一种聚合物包含客体材料。

例如，一种聚合物组分可以包含客体材料，并且第二种聚合物组分可以不含客体材料，并且可以挤成复合挤出物中的包覆层或间隔层(blanklayer)，例如用于延缓释放或脉冲释放应用。可选择地，两种或多种聚合物组分可以分别包含相同或不同的客体材料，获得在不同区域具有不同性能的、或包含或释放两种或多种不相容客体、或以不同释放形式(release profile)释放两种或多种抗体等的复合材料。

依据本发明的挤出物或复合挤出物，可以是如前所定义的任意形式，并且优选为管材、圆柱体、纤维、片材或薄膜或异形的或中空形式，例如可以是中空的或填充的复合管材或圆柱体，同环形纤维或涂层纤维，单或复纤丝，或单层或片状薄膜或片材，其中复纤丝可以是纺织品领域公知的织物或编织物或纺纱等。

可以使用任何合适的模孔形状和尺寸来实施本发明的方法。模孔形状和尺寸影响挤出物的形状，例如如前所定义的片材、管材、圆柱体、带状物、纤维、原纤维、纤维状、和织物或无纺挤出物。模孔的高度和宽度或尺寸通常依据挤出物的所期望高度和宽度或直径来选择。然而，本发明的方法特别适用于使用模孔尺寸范围为0.001～10毫米的操作，更优选为0.001毫米～2毫米，更优选为0.005毫米～2毫米，更优选为0.005毫米～1毫米，例如0.01～2毫米或0.05～1毫米。本领域所公知的是，聚合物可以在离开挤出模孔时膨胀，并且可以获得更大尺寸的挤出物，这取决于压力、孔隙率等。但是更重要的是，我们已经发现，挤出模孔的长度对于本发明的方法来说非常重要。具体来说，我们已经发现，相对更长的模孔产生改进的内聚力，并且有助于形成更高稳定性、更大长度的挤出物，并且特别是在制备纤维成型挤出物、生产较大量的挤出物时也是如此。不受这种理论所限制，我们相信，将聚合物基体通过相对较长的模孔，有助于聚合物沿挤出方向排列、促进挤出的聚合物沿轴向断裂、获得拉长的挤出物如长纤维。因此，模孔长度优选范围为0.1毫米～1米，更优选为0.2～200毫米，例如0.5～10毫米或0.1米～1米。通常喷嘴越长，所制得的纤维越长。

模孔可以是沿其长度或其它尺度上的连续轮廓和尺寸。合适的模孔是，沿其长度上尺寸增加，优选地相对于轴向在第一角度上增加，并且任选地相对于模孔出口上的轴向在第二角度上也增加。增加的角度可以是一种或多种尺寸，例如对于片材挤出物，增加的角度可以只是高度或是高度和宽度，并且对于管材、圆柱体、纤维等挤出物，角度可以是形成圆锥轮廓模孔的两种尺寸。优选地，圆锥模孔提供的角度(相对于轴向的角度)范围为大于0度～89.9度，更优选为45～80度，更优选为50～65度，例如60度。模孔可以是多个模孔之一，其可以是各自独立的，或者其可以是相邻地或同轴地或同心地排列，以形成多个简单的挤出物或形成前述所定义的复合挤出物。模孔可以额外地或择一地含有实芯(solid core)等，由此获得中空挤出物，例如环形模孔可以获得管材或圆柱体等。

在本发明的一种实施方式中，该方法是一种挤出成型工艺，并且使得聚合物-客体材料混合物离开挤出模孔，模具并进入包含一个或多个模具或工具的收集室或区。模具或工具可以包括一个或多个成型腔，以接收挤出物，例如模具可以包括一个或多个小于挤出模孔直径、适合于将挤出物模塑成纤维形式的通道。

通过将挤出压力施加到塑化聚合物-客体材料混合物以驱动挤出来实施本发明的方法。优选通过压力差(挤出室与收集室之间的压力差)或物理压力例如本领域所公知的喷杆或冲头或螺杆来施加挤出力。挤出力部分决定了所获得的挤出物的特性。优选地，挤出力可以是如前所定义依据本发明制备挤出物的任意合适力。应该理解的是，使用比适合于本发明的挤出力更高的力来实施，产生的作用是将聚合物吹过模孔，破坏了任何内聚力，并且不能获得所定义的挤出物，而只是获得微粒或粉末。本发明第一次提供了一种制备成型聚合物产品(所述产品包括客体材料)形式的挤出物，并且不需要为了将较低分子量聚合物的Tg、Tm或粘度降低到需要引入客体材料的程度而达到该聚合物的过高温度。

可以通过连续或间歇地挤出聚合物和客体材料来实施本发明的方法。挤出时间可以结合挤出物的期望形态和模孔长度等来选择。喷雾器长度将影响产品的长度和/或形态。因此，可以便于通过稳定的挤出来实施，挤出在模孔中产生冷却效应，有助于挤出物的形态。或者，可以采用间歇挤出，例如间隔数秒进行挤出来实施该方法。

可以在如前所定义的任意合适压力下实施该方法。塑化压力对于降低聚合物基体的粘度来说非常重要，并且与聚合物基体被挤压的压力相结合，非常显著地影响挤出物的形态和特性。用于挤出相对低分子量聚合物基体的方法，相对于用于挤出更粘的较高分子量聚合物的方法，对压力的依赖性更低。因此，在本发明操作的优选范围内，塑化压力变化相当大。因此，优选使用如前所定义的范围内大于120巴的塑化压力来实施本发明的方法，并且已发现显著降低聚合物基体的粘度。

在超临界流体处理时，适宜地在临界或亚临界条件下进行挤出；或者在亚密相或另外的环境条件下进行挤出。

可以通过挤到常压环境或升高“背压”的环境中来实施本发明的方法。我们已发现，这是决定挤出物形态的重要因素。实际上，因此可以通过保持升高的压力、通过挤出模孔或模具之后改变升高的压力或释放压力来实施该方法。

施加到收集区中的背压强烈影响纤维形态，由此挤出到大气压下的空气中形成无空隙的挤出物，并且挤入到高压的任意惰性气体如氮气的背压中形成多孔挤出物。优选地，当压力室中的压力相对低(即小于140巴)时，必须在收集区中保持背压，使得聚合物不会太快固化、阻塞喷嘴和抑制纤维形成。

特别有益的是，本发明能够通过改变收集室中的背压来控制孔隙率。优选地，挤入到正压、常压或负压下的收集区中，所述压力可以大于或小于塑化压力，并且优选范围为50～140巴或范围为1～50巴。

收集区压力可以大于或小于压力室中的塑化压力，并且合适的范围为50～140巴，优选为70～140巴，更优选为80～125巴，例如90巴，或范围为1～50巴，优选为1～30巴，更优选为5～15巴，例如10巴。通常在较低的或大气背压下实施的方法可以获得具有高度聚合物排列的细挤出物，并且在较高背压下实施时获得具有较低程度聚合物排列的较粗挤出物。此外，环境压力或低背压有助于制备具有微孔结构或非多孔结构的挤出物，同时在高背压下挤出有助于制备具有多孔或大空结构的挤出物。

本发明的方法可以是如本领域所公知的间歇或连续方法。适宜地，该方法是间歇法，由此将基体引入压力室中，密封该室并维持塑化条件，随后通过压力室的连续或间歇抽空来挤出。或者该方法是连续法，由此连续将基体送到保持在所期望的塑化压力下的压力室中，始终连续或间歇抽空该室的内容物。

可以在任何合适的装置中进行本发明的方法，所述装置包括如前所定义的压力室和挤出模孔，构成塑化区和挤出区。适宜地在任意合适的挤出装置中进行该方法，所述挤出装置例如包括挤出机料筒，该挤出机料筒具有装配于其中的旋转螺杆元件且具有驱动旋转螺杆元件的驱动电动机。该装置可以包括用于将聚合物引入挤出机料筒的加料斗或其它储器。该装置可以包括用于将客体材料和聚合物一起引入的集成工具，或者可以包括用于将客体材料直接引入挤出机料筒的额外加料斗或储器。挤出机料筒可以包括加热工具，例如多个被设置用于加热该料筒的料筒加热器。该装置额外地包括用于连接塑化流体储器的压力入口，所述塑化流体储器用于通过加压工具将加压到所选的压力的流体塑化。压力入口包括用于以可控速率将计量用量施加到挤出机料筒的工具。可以将一个或多个压力入口配置在沿该料筒的一个或几个位置上，如所期望的那样，如果期望的话可以通过本领域所公知的压力歧管来配置。

该装置可以包括如前所定义的混合工具，例如多个叶片等，或者挤出螺杆可以提供合适的混合。本领域公知的装置包括另外的成核步骤，其可以存在或不存在于用于本发明的装置中，并且优选不存在。本发明的装置包括挤出模孔，挤出模孔优选包括如前所定义形状和尺寸的模头或喷嘴。适宜地，该装置包括用于控制聚合物、客体材料和塑化流体的流体速率的工具。用于控制流动速率的工具是本领域公知的，并且包括挤出螺杆、往复式泵、计量泵等。此外，流动速率可以通过设计聚合物、客体材料和流体的入口位置来控制。

该装置可以包括一个或多个如前所定义的挤出喷嘴形式的挤出模孔。如果在包含公知长度和宽度的喷嘴作为挤出模孔的装置中进行该方法，并且使用粘性聚合物/塑化流体共混物进行时，由于喷嘴中的摩擦引起的压降会导致长度增加和宽度减小。适宜地，本发明的装置参考挤出模孔的数量和模孔尺寸来确定。例如，使用单个挤出模孔时，适宜地选择直径和长度，以获得大于所期望最小压降的明显压降。压降可以通过本领域所公知的那样配置挤出模孔几何形状来控制。通过选择合适的挤出模孔，由此确定压降，在该装置内压力控制可以得到控制，并且可以保持塑化压力。有益的是，提供额外的正压工具，以补偿连续或间歇挤出期间在挤出模孔中的压力损耗。在本发明的优选实施方式中，为了结合足以获得连续挤出物形成、和在模孔中提供所期望的压降而对长度的要求，选择挤出模孔。

聚合物可以选自适用于既定应用的任意公知聚合物。合适的聚合物选自于任意无定形(固体、半固体或流体如液体)或半结晶或结晶聚合物。适合以无毒方式导入或结合于人体或动物体或活质中的聚合物，可以选自于“Polymeric Biomaterials”(Severian Dumitriu编，ISBN 0-8247-8969-5，MarcelDekker出版，美国纽约，1994年)中公开的合成的可生物降解聚合物，合成的不能生物降解的聚合物；和天然聚合物。优选聚合物选自均聚物、嵌段和无规共聚物，聚合物共混物和可以是直链的、(高)支化的或交联的单体的复合物。

聚合物可包括但不限于仅作为举例说明而给出的下述聚合物：聚酯，包括聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸与乙醇酸的共聚物、乳酸和乙醇酸与聚乙二醇的共聚物、聚己内酯如聚γ-己内酯和聚ε-己内酯、聚3-羟基丁酸酯、聚对二噁烷酮(poly(p-dioxanone)、聚二氧杂环庚酮(polydioxepanone)、聚富马酸丙二醇酯和聚草酸亚烷基酯；聚原酸酯，包括Heller在ACS Symposium Series 567，292-305，1994中所述的多元醇/双烯酮缩醛加聚物；聚酸酐，包括Tamada和Langer在Journal of Biomaterials Science-PolymerEdition，3，315-353，1992中和Domb在Handbook of BiodegradablePolymers(A.J.Domb和R.M.Wiseman编，Harwood Academic Publishers出版)第8章中所述的聚癸二酸酐(PSA)；聚(羧基二羧基苯氧基苯氧基己烷)(PCPP)；聚[二(对羧基苯氧基)甲烷](PCPM)；SA、CPP和CPM的共聚物。

聚氨基酸；聚假氨基酸，包括James和Kohn在Controlled Drug Delivery Challengesand Strategies(美国化学协会，华盛顿特区)第389至403页中所述的那些；聚磷腈，包括聚(二氯)磷腈的衍生物、聚(有机)磷腈，Schacht在Biotecbnology and Bioengineering，52，102-108，1996中所述的聚合物；偶氮聚合物，包括Lloyd在International Journal of Pharmaceutics，106，255-260，1994中所述的那些。

乙烯基聚合物，包括聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇，和乙烯醇与乙酸乙烯酯的共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、聚氨酯如酯型脲(ester urethane)或环氧化物、双马来酰亚胺、甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯或缩水甘油酯、聚碳酸酯如碳酸亚丙酯(tri-methylene carbonate)、二甲撑三甲撑碳酸酯(di-methylenetri-methylene carbonate)、聚苯乙烯和衍生物；碳水化合物、多肽和蛋白质，包括：糖或糖类和它们的可加工衍生物，淀粉，纤维素和衍生物，包括乙基纤维素、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；胶原；明胶；葡聚糖和衍生物；藻酸盐；甲壳素；和脱乙酰壳聚糖；聚合物可包含任何具有提高或控制作用的性能的额外聚合物组分，所述作用例如是确定交联的程度和性质、弯曲性能、释放性能或综合机械性能，所述交联是为了改善体内流体或药学有效剂的渗透性。

客体材料可以包括期望被引入到聚合物中用于任意所期望应用的任何材料。合适的客体材料选自于生物功能或非生物功能材料，包括但是不限于：(1)(药物)药品和兽医用产品；(2)农用化学品，用作防治害虫药剂和植物生长控制剂；(3)人和动物保健产品；(4)人和动物生长促进用产品、结构产物或化妆产品，包括拟用于骨骼、器官、牙齿结构等的生长或修补或造型的产品；(5)用于毒药、毒素等的吸收性生物功能材料；(6)功能材料，如任何营养素依赖性生物材料，其特征在于复制、分裂、再生、生长、增殖等；(7)有机或无机材料，用于染色、构成织物、电子材料等；(8)智能(SMART)材料；(9)此外，客体材料可以包括稳定或增强功能材料的配制剂。

优选地，如上所述，生物功能材料可选自任何适合在包含活质或与活质结合的所期望生物场所(biolocus)发挥功能的材料。生物功能材料可以是生物活性的、生物惰性的、杀生物的等。优选地，通常生物功能材料适合诱导所期望人、动物或活质宿主结构物生长、使它们强健、给它们以补充或使它们增强，或者可与对于宿主结构物或人或动物体的威胁进行斗争或可保护宿主结构物等免遭这些威胁。该材料可选自任何任选地以其非临界状态和超临界状态中的任一个或两者基本上不溶于超临界流体的无机或有机材料。

优选地，客体材料选自于生物功能材料，所述生物功能材料包括但不限于：医用和兽医用产品如药品和医疗试剂如显影或诊断试剂；农用化学品，如防治害虫药剂和植物生长调节剂；人和动物保健产品；人和动物生长促进用产品、结构产品或化妆品，包括拟用于骨骼、器官、牙齿结构等的生长或修补或造型的产品；用于毒药、毒素等的吸收性生物功能材料；功能材料，如任何营养素依赖性生物材料，其特征在于复制、分裂、再生、生长、增殖等；或包括功能增强组分如生长促进剂等；或包括有机或无机材料，用于染色、构成织物、电子材料等。

(1)医用和兽医用产品，即药品，可定义为改变生理进程以治疗、防止、治愈、减轻或诊断疾病的任何药理活性化合物。

药物可由无机或有机分子、肽、蛋白质、酶、低聚糖、碳水化合物、核酸等组成。

药物可包括但不限于具有治疗以下疾病的效果的化合物：感染，如抗病毒药物、抗菌药物、抗真菌药物、抗原生动物药物、驱虫剂，例如抗菌药物包括但是不限于青霉素如苄青霉素，头孢菌素如头孢噻甲羧肟(ceftazidime)，四环素类如四环素，氨基糖苷类如庆大霉素，大环内酯类如红霉素，和下列：氯洁霉素(clindamycin)、氯霉素(chloramphenicol)、万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、粘菌素E、复方新诺明(co-trimoxazole)和甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)；心血管系统疾病，如增强肌肉收缩药、利尿剂、抗心率失常药物、β-肾上腺素受体阻断药物、钙通道阻断剂、拟交感神经药物、抗凝血剂、抗血小板药物、纤维蛋白溶解药、降脂药物；胃肠道系统药物，如抗酸剂、解痉药、治愈溃疡药物、止泻药物、缓泻药、中枢神经系统催眠药和抗焦虑药；抗精神病药如盐酸氯丙嗪和“非典型”抗精神病药如氨磺必利(amisulpride)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、三氟噻吨癸酸盐(flupenthixoldecanoate)、氟哌啶醇癸酸盐(haloperidol decanoate)、哌泊噻嗪棕榈酸盐(pipothiazine palmitrate)和氯哌噻吨癸酸盐(zuclopenthixol decanoate)；抗抑郁剂、中枢神经系统兴奋剂、胃欲抑制剂、用来治疗恶心和呕吐的药物、止痛剂、抗癫痫药、用于帕金森病的药物、用于治疗物质依赖性的药物；恶性疾病和免疫抑制剂，如细胞毒药物、免疫反应调节剂、性激素和恶性疾病拮抗剂；呼吸系统药剂，如支气管扩张剂、皮质类甾醇、色甘酸盐和相关治疗、抗组胺剂、呼吸兴奋剂、肺部表面活性剂，系统性鼾粘膜充血消除药；抗肿瘤药剂，如BCNU或1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、红比霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、4-脱甲氧基红比霉素3‘-脱胺(desamine)-3’-(3-氰基-4-吗啉基)-阿霉素、4-脱甲氧基红比霉素3‘-脱胺-3’-(2-甲氧基-4-吗啉基)-阿霉素、足叶乙甙(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)；酶和激素，如核糖核酸酶、溶菌酶、和列于“Novel TherapeuticProteins”(Klaus Dembowsky(编者)，Peter Stadler(编者)，Wiley-VCH VerlagGmbH，D-69469，Weinheim，德国，2001)中的治疗用蛋白质和酶；LHRH和LHRH类似物，甲状旁腺激素和类似物；类固醇类(steroideals)，用于节育和/或抗肿瘤治疗，例如甲羟孕酮醋酸盐或甲地羟孕酮醋酸盐；肌骨骼和关节疾病药物，如用于风湿性疾病的药物、用于神经肌肉失调的药物；和免疫产品和疫苗。

医疗试剂如显影或诊断试剂可以包括任意的荧光或辐射活性试剂，其被提供以帮助显影或诊断人体或动物体，例如用于在体组织或器官中聚积的显影或诊断试剂，其使得该组织或器官被成像，以诊断病症如癌症、肺失调、肝脏和肾脏失调、肠失调等。这样的试剂在各个领域中都是公知的。

(2)农业化学和作物保护产品可定义为任意的控制害虫或植物生长的药剂、植物疾病控制剂、土壤改良剂等。例如，害虫生长控制剂包括杀虫剂、杀螨剂、灭鼠剂、杀软体动物剂、杀蛞蝓剂、杀蠕虫剂(线虫类、驱肠虫药)、土壤熏蒸剂、害虫驱避剂和害虫引诱剂(如信息素等)、化学战药剂(chemical warfare agent)、和生物控制药剂(如微生物、食肉动物和天然产物)。

植物生长调节剂包括除莠剂、除草剂、脱叶剂、干燥剂、落果剂和结果控制剂(set controller)、生根化合物(rooting compound)、发芽抑制剂、生长刺激剂和阻滞剂、苔藓控制剂和植物基因控制物或药剂；植物疾病控制剂包括杀真菌剂、杀病毒剂、木材防腐剂和杀菌剂；以及土壤改良剂包括肥料、微量金属添加剂、细菌作用控制刺激剂和土壤固结剂。

(3)人和动物保健产品可定义为拟用于一般健康目的的上述物质中的任一种，包括维生素、营养素、甾族化合物等。

(4)人和动物生长促进用产品、结构产品或化妆产品优选地，如前所定义的人和动物生长促进用产品、结构产品或化妆品包括磷灰石衍生物类，例如，钙羟磷灰石(calcium hydroxyapatite)(起骨或牙齿组分的作用)、硅(起组织造型组分的作用)和类似物、前体或它们的功能衍生物、生物活性物质如胶原、生物玻璃和生物陶瓷、和适合作为植入物加入半月板、软骨、组织等或用于缝合线等中的组分，优选能促进胶原、成纤维细胞和这些宿主结构物的其它天然组分的生长、造型、增强或强化。

如前所定义的有机或无机组分可以选自于磷酸三钙或磷灰石衍生物类，例如，钙羟磷灰石(起骨或牙齿组分的作用和促进生物相容性)、硅(起组织造型组分的作用)和类似物、前体或它们的功能衍生物、生物活性物质如胶原、生物玻璃和生物陶瓷、其它矿物、透明质酸酯(hyaluran)、聚环氧乙烷、CMC(羧甲基纤维素)、蛋白质、有机聚合物等，和适合作为植入物加入半月板、软骨、组织等的组分，优选能促进胶原、成纤维细胞和这些宿主结构物的其它天然组分的生长、造型、增强或强化。

如前所定义的功能增强组分可以选自于生长促进剂、生物相容剂、维生素、蛋白质、糖蛋白、酶、核酸、碳水化合物、矿物、营养素、甾族化合物、陶瓷等，和上述作为药物描述的材料，呈现任意形式，例如抗生素(抗菌药)、抗精神病药等。特别是生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、人类生长因子、胰岛素样生长因子、血小板驱动生长因子(platelet drived growth factor)、神经生长因子、血管内皮生长因子、骨形态形成蛋白质-2、和转化生长因子。

(5)对毒药、毒素等的吸收性生物功能材料可定义为任意可通过吸收、相互作用、反应或以其它方式使天然存在或人工导入的毒药或毒素固定化的任何天然或合成的产物。

(6)功能材料(如前所定义的)可以选自于任意的亚细胞、细胞或多细胞材料和聚集体和其混合物。优选地，功能材料选自于哺乳动物、植物和细菌细胞，包括(亚细胞)细胞器官和其聚集体，包括胰岛或肝脏球体等，芽孢，病毒，细菌等；非细胞材料，例如脂质体，任选地作为材料如蛋白质或酶的载体，蛋白质或酶在脂质体水(liposome water)存在时对密相流体敏感。细胞材料更优选地选自于哺乳动物和植物原核和真核细胞和其混合物与聚集体，最优选的哺乳动物细胞选自于成纤维细胞、纤维软骨细胞(fibrochondrocyte)、软骨细胞、骨骼形成细胞如造骨细胞和破骨细胞、骨髓细胞、肝细胞、心脏细胞(cardiomycyte)、血管形成细胞、神经细胞、成肌细胞、巨噬细胞、微脉管内皮细胞和其混合物和胶原。生物功能材料可以天然形成的或合成的，例如可以以公知的方式对细胞进行基因改性或变异，以结合、删除或改性组分。

优选地，功能材料选自于宿主结构物的组分、或前体、或其衍生物或类似物，在宿主结构物之中移植或引入是所期望的，并且优选包括用于人、动物、植物或其它活宿主结构物例如骨骼、器官、牙齿结构等的生长或修复、隔离、保护、改性或成型的材料；以抗击拮抗剂；用于毒药、毒素、废物等的代谢，或用于通过自然过程合成有用的产物，用于生物矫正、生物合成、生物催化等。

特别有益的是，本发明的方法能够在一个步骤中快速地制备装有功能材料的挤出物，例如装有细胞的挤出物，与历时24或48小时形成支架和使用细胞育种的现有实践形成对比。这点在例如茎和祖细胞向患者的输送特别有益。

进一步有益的是，我们相信该方法可以通过塑化流体赋予一定程度的杀菌作用，由此其选择地使非保藏的材料失活，例如存在于大气中的细菌等。

(7)有机或无机材料，用于染色、构成织物、电子材料等。

(8)智能(SMART)材料，例如传感器或探针，包括对寻求被检测的基体有反应或能识别寻求被检测的基体的材料，例如在用于污染物或其它检测的环境应用中，或者在用于确定工业流体中组分的工艺控制应用中；或者包括对刺激原或其它影响有反应以改变性能的材料，例如颜色改变材料，其对光或热有反应，并且可以用于织物等之中。其它智能材料和它们的应用也是本领域所公知的。

(9)配制剂，其可以与前述所定义的客体材料一起存在，并且可以选自于赋形剂、载体、支撑物、粘合剂、稀释剂、填料、快速释放试剂、增粘剂、稳定剂、抗氧剂、引发剂、促进剂、缓冲剂、硬化剂等。例如，糖类如葡萄糖衍生物(甘露醇或山梨醇)或无机盐如乙酸锌，可以存在，以帮助释放和保持活性客体材料的活性，例如作为缓冲剂。

客体材料可以是适于所执行功能的任意所期望的形式，例如为固体形式、半固体形式如触变胶或凝胶形式，半流体形式或流体形式如膏体或液体形式，并且可以是可互溶于或不可互溶于、溶解于或不溶解于聚合物和塑化流体之中。可以方便地调节客体材料的形式，以使得其相对于处理和所执行功能呈现最优的形式。优选地，客体材料的形式为固体颗粒，颗粒粒径依据所期望的应用来选择。优选地，粒径具有与组合物形式的粒径相同或比其更小的数量级，并且任选地为任意细孔，优选为10-9m～10-2m，例如纳米、微米、毫米或分米数量级。例如，相对于使用相对低较小的挤出物而获得的快速释放来说，客体材料的延长释放，可以通过使用相对较大的挤出物来获得。

客体材料可以是相对于聚合物的任意所期望的有效量。由此通常用量值为1×10-12wt％或1×10-9wt％～99.9wt％，优选为1×10-12～1×10-6或1×10-6～1wt％，更优选为1×10-12～1×10-9、1×10-9～1×10-6或0.01或0.1～1wt％，或者大于0.5wt％或1.0wt％～50wt％。在特别优选的实施方式中，相对于5g聚合物引入皮克和纳克数量级的少量客体材料来进行该方法。例如，以客体材料相对于聚合物的浓度来表示，少量范围可以为1×101～1×103ng/mg，例如5～150ng/mg。这点对于多数生物活性分子如酶或蛋白质分子来说是有益的，因为它们的治疗浓度非常低。例如，组织工程中在肝脏再生过程期间在肝脏细胞中获得治疗反应所需要的生长因子HGF(肝细胞生长因子)的治疗用量为15ng/ml/天。考虑到存活和后处理生长，可以以所期望的起始浓度在该方法中提供繁殖功能材料。

例如，挤出物可以包括80wt％羟基磷灰石、10wt％细胞，低于1wt％的生长因子和大于1wt％的抗菌素。

塑化流体选自于二氧化碳、氧化二氮、二硫化碳、脂族C2-10烃(如乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、乙烯)和它们的卤化衍生物(例如四氟化碳或四氯化碳和三氟氯碳(carbon monochloride trifluoride)、三氟甲烷或三氯甲烷)、C6-10芳香族化合物(如苯、甲苯和二甲苯)、C1-3醇(如甲醇和乙醇)、卤化硫(如六氟化硫)、氨、氙、氪等。通常，这些流体优选在0-300℃的温度和7-1000巴(优选12-800巴)的压力下可进入超临界条件。可以理解，流体的选择可根据其特性(例如，其扩散特性和作为溶剂的特性)进行。优选地，流体用作聚合物组合物的其余组分(但不是如前所定义的客体材料)的溶剂。流体的选择还根据可使如前所定义的聚合物的商业制备变得容易的临界条件进行。

表1

优选地，流体包含二氧化碳，并可任选地与如前所定义的其他任何流体混合，或者与称作“改性剂”的常用溶剂混合。CO2通常已被管理机构批准用于医疗应用，且是化学惰性的，不留残余物，和可任意地获得的。

可以在制备聚合物挤出物中引入的额外组分，例如引发剂、促进剂、硬化剂、稳定剂、抗氧剂、增粘剂、填料等，可以被引入到聚合物或赋形剂之中。可以依据公知的技术引入标记和标签等，以追踪或检测挤出物的给药或消耗。

若希望将增粘剂加入聚合物挤出物中，则可在与聚合物结合之前，在存在或不存在如前所定义的流体下通过简单混合、喷雾或其它已知的涂覆步骤，用增粘剂浸渍或包覆客体材料颗粒。优选地，包覆与如前所定义的流体的混合结合进行，从而得到极好的包衣。例如，将增粘剂溶解在如前所定义的流体中，将所得溶液与如前所定义的聚合物和客体材料颗粒接触。或者，在处理过程中将增粘剂引入，从而使其以所需方式附着于客体材料颗粒上。

优选地，包括客体材料在内的填料总量在0.01-99.9重量％之间，优选为为0.1-99重量％，更优选为50或60重量％以上，例如可达到70或80重量％。

可在将客体材料引入聚合物之前或引入过程中，用任何适合提高其性能或机械特性的合适材料对其进行处理。客体材料可用各种组分进行处理，这些组分包括适合提高材料与聚合物基质的粘附力的粘合剂，用于增加在整个基质中的分散并防止结块形成、促进作为悬浮液在整个塑化流体中的分散的分散剂，用于在原位促进任何生物功能效果的活化剂等。优选地，可用粘合性物质(如硅烷等)对包含羟磷灰石的生物功能材料进行处理，以使颗粒易于与聚合物基质更好地粘附。

不受该理论的束缚，认为，增粘剂粘附于客体材料上，从而暴露或现则可能与聚合物粘合的粘合部位。

优选地，增粘剂可溶于如前所定义的流体中，从而可通过用流体或排出的气体对产物聚合物挤出物进行提取而将不粘附于客体材料或聚合物的残余增粘剂除去。

在本发明的进一步方面，提供了一种包含如前所定义的聚合物基体和客体材料的固体混合物挤出物形式的聚合物挤出物。挤出物可以是多孔的或无孔的，并且可以具有不同形态和孔隙率，如前所定义的那样。挤出物合适的形式为片材、薄膜、管材、圆柱体、带状物、原纤维、纤维状、纤维、织物或无纺挤出物。挤出物可以具有任意合适的尺寸，并且优选直径或高度和/或宽度范围为0.001～10毫米，更优选为0.001毫米～2毫米，更优选为0.005毫米～2毫米，更优选为0.005毫米～1毫米，例如0.01～2毫米或0.05～1毫米。挤出物长度可以大于0.01毫米，并且没有有效的上限，即可以是在卷轴等中连续制备和收集，获得km长度的挤出物。优选地，挤出物长度范围为0.01毫米～100米，优选为0.05毫米～2米，更优选为0.1～50毫米。

本发明的特别特征是，可以利用聚合物密度和孔隙率和生物可降解性的性质，来有益地影响客体材料的释放，客体材料例如是在人体或动物体或活质中或与其相关的药品等、和/或在人体或动物体或活质中或与其相关的结构移植物，其在移植位点(locus of implantation)的结构性质方面是相容的。因此挤出物可以是多孔的或无孔的。

此外，为获得所期望的机械强度和柔韧性可选择挤出物孔隙率。特别有益的是，使得聚合物模拟多孔的人和动物宿主结构的结构，例如骨骼、半月板和软骨、牙齿和组织结构，由此增强其作为结构或释放性移植物的适用性，并同时改进其生物相容性。

多孔挤出物可以是封闭细胞或敞开细胞的孔隙率，并且可以包括聚合物领域中公知的互相连接等。

我们已发现，降低孔隙率能够增加强度和柔韧性，但是多孔挤出物强度较低且易碎。孔隙率可以是一个或多个数量级或倍数，并且对于赋予所期望的机械性能和/或所期望的客体材料释放性都是合适的。合适的孔隙为本领域公知的大孔隙、中孔隙或微孔隙级别，范围分别为＞50nm、2～50nm和＜2nm。合适的孔隙尺寸取决于既定的应用，例如用于模拟如前所定义的多孔宿主结构或用于如前所定义的所期望的释放性能。孔隙类型和尺寸可以通过本领域所公知的技术来控制，例如减压速率，例如快速减压导致敞开孔隙的形成，而慢速减压导致封闭孔隙的形成。

客体材料可以如所期望的那样均匀地或非均匀地分散于整个挤出物中。客体材料可以以结晶形式存在，作为固体分散体。挤出物可以包括如前所定义地不同类型客体材料的组合。

本发明特别有益的是，挤出物在形态、孔隙率和引入的客体材料的均匀性方面具有优异品质。

在本发明的进一步方面，提供了一种包含如前所定义的聚合物挤出物的组合物，其为挤出物与合适的载体、粘合剂、稀释剂等一起混合得到的，或者其包括单个的挤出物例如单个的支架等。优选地，组合物包括形式选自于陶瓷、凝胶、糊浆、膏体、雾状物、溶液、悬浮液、或成型体的聚合物挤出物，用于通过局部、口部、直肠、肠道外、上表皮(epicutaneous)、皮下、粘膜、静脉内、肌内或呼吸道内的(intrarespiratory)施用途径来给药；作为结构材料，包括天然金属、塑料、碳或玻璃纤维网、纱布或棒增强材料；在处方中，处方选自于用于骨骼或牙齿插入物或作为固体聚集体的珠粒、颗粒、填料或粘合剂，或者作为整形外科或牙科植入物的整体料或齿冠；聚合物基体的非负载挤出物，作为屏蔽膜、层、布或片材，其适用于封闭或者缠绕被保护的基体或材料；和其组合。

优选地，组合物包括被成型以形成成型体的挤出物，例如胶囊珠粒、药片、栓剂、阴道栓剂、胶体基质、大丸药(monolith bolus)等，并且其为成型尺寸为亚微米的粉末到分米量级的整体料。

在本发明的进一步方面，提供了一种用于制备如前所定义的聚合物挤出物的装置，其包括适合温度与压力提升并且可以包括用于混合内容物的工具的压力室，其中压力室包括用于通过如前述所定义的模孔将所述内容物挤到较低压力的第二收集区中的工具。该装置包括用于引入反应物和组分的工具，同时如本领域通常所公知的那样加压压力腔，以在挤出过程中保持所期望的压力。合适的挤出模孔包括如前所定义的具有所期望形状、尺寸和长度的模头。

优选地，压力腔为高压釜，其可以包括用于将内容物从入口末端或第一腔区域或区经过塑化和任选的混合区域或区推进到挤出区域或区的工具。推进工具可以包括本领域公知的螺杆或活塞、或任意适合的等效物。

在本发明的进一步方面，提供了如前所定义的挤出物或其组合物或所述方法作为控制释放装置的用途，例如如前所定义的人或动物医疗产品如药品或医疗试剂如显影或诊断试剂的输送装置；在药物或兽医应用中，例如作为人或动物保健或生长促进产品、结构产品或化妆产品、天然或人工移植物、药品输送或DNA输送装置、组织工程装置或辅助装置如缝合线等；作为抗菌剂，例如具有抑菌或杀菌活性的抗菌剂；作为天然的或合成的屏障剂，其能够例如通过吸收、相互作用或反应来固定例如自然形成的或人为引入的毒药或毒素；在农业化学或农作物保护应用中；在低于聚合物Tg、Tm或熔融粘度下，用于染色、织物、电子材料等的热不稳定性纤维的处理中；在聚合物中引入染料和其它热不稳定性材料，所述聚合物不能通过传统方法例如熔融挤出等来形成；或在将表面活性剂引入纤维中，以控制聚合物性能。

优选地，如前所定义的组合物适用于如前所定义的应用，作为药理活性产品，优选为药物或兽医用产品，人或动物保健或生长促进产品，结构产品或化妆产品，农业化学或农作物保护产品，天然的或合成的屏障剂，其能够通过吸收、相互作用或反应等固定自然形成的或人为引入的毒药或毒素等。

在将挤出物或组合物在内部引入到所期望的位点的情况下，可以通过任意所期望的方式如注射、嵌入、摄入等来进行。

进入人或动物宿主结构物的干或湿插入宜用任何已知技术(例如用于骨头的)在整形外科和修复术应用中植入、在牙科应用或牙齿重构术中作为粘固粉或齿冠植入，或者作为缓释植入物植入宿主结构物中。聚合物可用于化妆品/美学应用或用于医学应用。独特的优点是，包含生物功能材料的如前所定义的聚合物可用已知的方式插入宿主结构物内以促进生长，由此插入物与宿主结构物形成一体。

如前所定义的释放应用适宜地通过将组合物引入所需位置来进行。不可生物降解的聚合物组合物可通过延迟水渗透、基质通过聚合物基体中的孔隙的有限速率的扩散等来释放客体材料，而基体从人或动物体中排泄出来或以外科方式除去，或者随意地从任何位置除去。可生物降解的挤出物可在生物降解期间随着逐渐降解使挤出物逐渐地暴露于所处的位置而进行释放。

在本发明的进一步方面，提供了一种用于制备聚合物挤出物的方法，包括在高温和/或高压的密相、亚临界或超临界塑化条件下，将聚合物基体与塑化流体接触，以增塑聚合物基体，并且在密相、亚临界或超临界条件下，通过模孔将聚合物基体挤到收集区或模具中，同时或随后释放压力，由此获得挤出物，所述挤出物具有由模孔或模具赋予的形式，其特征在于在温度小于或等于200℃下进行所述方法。优选地该聚合物基体包括热不稳定性聚合物。

现在以非限定方式参考下列实施例和附图来解释本发明，其中图1～3显示了依据本发明制备的纤维的图像。

比较实施例-形成粉末将聚(D，L-乳酸)(MW8,000)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物。通过短的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成粉末产物。

本发明实施例实施例1

将聚(D，L-乳酸)(MW107,000)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物。通过短的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成纤维网状固体产物。该纤维状产物示于图1。

实施例2将聚(D，L-乳酸)(MW107,000)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，125巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物。通过短的有角度喷嘴，将内容物排到具有气体背压(大约90巴)的第二高压釜中，生成更为多孔的单一纤维状产物。该纤维状产物示于图2。

实施例3将聚(D，L-乳酸)(MW107,000)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物。通过较长的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成不同于实施例1的形态的纤维网状固体产物。该纤维状产物示于图3。

实施例4将聚(乙醇酸-共-D，L-乳酸)(MW158,000)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物。通过长的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成单一的纤维状固体产物。

实施例5将聚(D，L-乳酸)(MW71,000)和核糖核酸酶粉末以指定的比例(重量比为约20∶1)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物，并且将内容物混合在一起。通过较长的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成纤维网状固体产物，其含有核糖核酸酶，并且形态类似于实施例1。相对于未进行处理的核糖核酸酶来说，在从该聚合物中释放出来时，核糖核酸酶的生物活性不受二氧化碳处理的影响。采用文献中所描述的标准活性化验来确定核糖核酸酶活性。

实施例6将聚(D，L-乳酸)(MW71,000)和溶菌酶粉末以指定的比例(重量比为约20∶1)加到高压釜中。在指定的温度和压力(大约35℃，300巴)下向高压釜中注入足够的二氧化碳，以确保通过二氧化碳塑化聚合物，并且将内容物混合在一起。通过较长的有角度喷嘴，将内容物排到处于大气压下的第二高压釜中，生成纤维网状固体产物，其含有溶菌酶，并且形态类似于实施例1。相对于未进行处理的溶菌酶来说，在从该聚合物中释放出来时，溶菌酶的生物活性不受二氧化碳处理的影响。采用文献中所描述的标准活性化验来确定溶菌酶活性。

实施例中所使用的短的有角度喷嘴的直径小于1mm，并且长度小于2mm，喷射角度为8～20°。长的有角度喷嘴的直径小于1mm，并且长度为3～8mm，喷射角度为50～75°。

从前述内容来看本发明的其他方面和优点将是显而易见的。