(関連出願の相互参照) 本願は、その内容がそのまま本願明細書に組み込まれる、2013年4月4日付け出願の米国出願番号61/808,378の優先権の利益を主張する。

(発明の分野) 本発明は腫瘍学の分野における改善された化学療法計画に関する。

米国国立がん研究所は、米国だけで、その生涯において3人のうち1人はがんに攻撃されるであろうと予測している。その上で、がんに罹っている人のおよそ50%ないし60%は最終的にがんに屈することとなる。この疾患の広範囲に及ぶ発症は、悪性腫瘍を治療するための抗がん療法を改善する必要のあることを示すものである。

現在では多種多様ながんが観察されているため、がんを体内で撲滅するのに多くの抗がん剤が開発されている。これらの化合物は、悪性腫瘍細胞を破壊するか、さもなければその増殖を阻害し、その一方で正常で健康な細胞がそのままで影響を受けないことを目的としてがん患者に投与される。抗がん剤はその作用機序に応じて分類される。

ノッチ(Notch)シグナル伝達は、細胞運命特定、分化、増殖、アポトーシスおよび血管形成などの種々の細胞プロセスに関与している(Bray、Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7: 678-689 (2006) ; Fortini、Developmental Cell 16 : 633-647 (2009))。ノッチ蛋白は単回通過性ヘテロダイマー膜貫通分子である。ノッチファミリーとして、4種のレセプター、ノッチ(NOTCH)1−4が挙げられ、それらはDSLファミリーから由来のリガンド(デルタ様(Delta-like)1、3、4およびジャグド(Jagged)1および2)と結合して活性化されるようになる。

ノッチ(NOTCH)の活性化および成熟化には、ガンマセクレターゼが介在する蛋白分解切断工程を含む一連のプロセシング工程、およびプレセニリン(Presenilin)1またはプレセニリン2、ニカストリン、APH1、およびPEN2を含有する多蛋白複合体が必要である。NOTCHが切断されると、NOTCH細胞内ドメイン(NICD)が膜から放出される。その放出されたNICDは細胞核に移り、そこでCSLファミリーメンバー(RBPSUH、「suppressor of hairless」およびLAG1)と共同して転写活性因子として機能する。NOTCH標的遺伝子として、HES-1などのHESファミリーメンバーが挙げられる。HES-1はHERP1(HEY2としても公知である)、HERP2(HEY1としても公知)およびHATH1(ATOH1としても公知)などの遺伝子の転写抑制因子として機能する。

ノッチ経路の異常な活性化は腫瘍形成の一因となる。ノッチシグナル形成の活性化は、卵巣がん、膵臓がん、乳がんを含む種々の充実性腫瘍、および白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの血液腫瘍の病理発生に関与している。種々の充実性および血液腫瘍の治療におけるノッチ阻害の役割およびその有益性が以下の文献に記載されている:Miele,L.ら、Current Cancer Drug Targets, 6: 313-323 (2006); Bolos,V.ら、Endocrine Reviews, 28: 339-363 (2007); Shih,I-M.ら、Cancer Research, 67: 1879-1882 (2007); Yamaguchi,N.ら、Cancer Research, 68: 1881-1888 (2008); Miele,L.、Expert Review Anticancer Therapy, 8: 1197-1201 (2008); Purow,B.、Current Pharmaceutical Biotechnology, 10: 154-160 (2009); Nefedova,Y.ら、Drug Resistance Updates, 11: 210-218 (2008); Dufraine,J.ら、Oncogene, 27: 5132-5137 (2008); およびJun,H.T.ら、Drug Development Research, 69: 319-328 (2008)。

米国特許公開番号2012/245151Aは、ノッチ阻害剤である、式(I):

で示される、化学名が(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドを開示する。この参考文献は、該化合物を調製する合成方法を開示し、その内容をそのまま本明細書に組み入れるものとする。

本発明は、がんなどの増殖性疾患を治療する方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)ノッチ阻害剤である式(I)の化合物;(ii)ゲムシタビンまたはその医薬的に許容される塩;および(iii)所望により、1または複数のさらなる抗がん剤を投与することを含む、方法を対象とする。

本発明はまた、がんを治療する方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(ii)2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体);および(iii)所望により、1または複数のさらなる抗がん剤をその必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

本発明を添付した図面を用いて説明する。「化合物(I)」は式(I)の化合物をいう。「Gem」は塩酸ゲムシタビンをいう。

インビトロでのSK−LU−1ヒト非小細胞癌腫に対する化合物(I)単独での活性、およびゲムシタビンを併用した活性を示す。各薬剤単独での、および併用した濃度効果を培養して72時間経過した後のMTTアッセイで評価した。

80nM濃度の化合物(I)を種々の濃度のゲムシタビンと組み合わせて、細胞死を併用係数(CI)に対してプロットした代数的概算を示す。CI値は複数の併用割合で0.9未満であり、それは2種の薬剤の併用効果が高い相乗作用を有することを示す。

本発明の第1の態様は、がんを治療する方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;(ii)2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体);および(iii)所望により、1または複数のさらなる抗がん剤をその必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

抗がん薬である2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)は、式(II):

で示される構造式を有する化合物の一塩酸塩である。該薬物は塩酸ゲムシタビンとして当該分野にて知られており、GEMZAR(登録商標)(Eli Lilly and Company)で市販されている。

一の実施態様において、がんを治療するための方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;および(ii)2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)をその必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。

一の実施態様において、がんを治療するための方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;および(ii)2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)をその必要とする哺乳動物に投与することを含み、ここで(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドが2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)の投与の前に投与されるところの方法を提供する。

一の実施態様において、がんを治療するための方法であって、相乗作用を示す治療上有効量の(i)(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミド;および(ii)2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)をその必要とする哺乳動物に投与することを含み、ここで(2R,3S)−N−((3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2,3−ビス(3,3,3−トリフルオロプロピル)スクシンアミドが2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)と同時に投与されるところの方法を提供する。

本発明は、その精神または本質的属性を逸脱することなく、他の特異的な形態にて具現化されてもよい。本発明は、本明細書に記載の本発明の態様および/または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様はさらに別の実施態様を記載するのに他のいずれの実施態様と組み合わされてもよい。また、実施態様の各々個々の要素はいずれかの実施態様から由来するありとあらゆる他の要素と組み合わされ、さらなる実施態様の記載をも意味すると解釈されるべきである。

(定義) 本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、理由を簡潔にするために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。

本明細書中で特記されない限り、単数形でなされる言及はまた、複数形を含んでもよい。例えば、「a」および「an」は、1あるいは1または複数のいずれを言うものであってもよい。

本明細書に記載の定義は、出典明示により本明細書に組み込まれているいずれの特許、特許出願、および/または公開公報に記載の定義にも優先する。

本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個々に、あるいは大きな基の一部のいずれかとして、明細書を通して使用される用語に(それらが特定の場合にて特記される場合を除き)適用される。

「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益/危険の割合に見合う、それらの化合物、物質、組成物および/または剤形をいうのに使用される。

「治療上有効な量」は、本発明の化合物の単独での量、あるいは特許請求の範囲に記載の化合物の組み合わせの量、またはノッチ(NOTCH)レセプターに対する阻害剤として作用するのに効果的な、もしくはがんなどの増殖性疾患を治療または予防するのに効果的である他の活性成分と併用した本発明の化合物の量を包含するものとする。

本明細書で使用される「治療する」または「治療」なる語は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療に及び、かかる用語として、(a)哺乳動物にて病態を発症することを防止すること、特にかかる哺乳動物がその病態に罹りやすいが、今のところそうであると診断されていない場合に、その病態の発症を防止すること;(b)その病態を阻害すること、すなわちその発症を阻むこと;および/または(c)その病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を生じさせることが挙げられる。

式(I)で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段により投与され、それは部位特異的治療の必要性またはデリバリーされる式(I)の化合物の量に応じて変化し得る。

式(I)の化合物と、1または複数の非毒性の医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書では包括的に「担体」材料という)と、所望により他の活性成分とを含む一連の医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物は、いずれか適当な経路で、好ましくはかかる経路に適応する医薬組成物の形態にて、意図する治療に効果的な用量で投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的に、経粘膜的に、あるいは血管内、静脈内、腹腔内、皮下内、筋肉内および胸骨内を含んで非経口的に、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびベヒクルを含有する投与単位製剤の形態にて投与されてもよい。例えば、医薬的に許容される担体はマンニトールとラクトースの混合物および微結晶セルロースを含有してもよい。その混合物はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、クロスポビドンなどの崩壊剤等のさらなる成分を含有してもよい。そのキャリア混合物はゼラチンカプセルに充填されても、錠剤として圧縮されてもよい。例えば、該医薬組成物は経口剤形としてあるいは注入剤として投与されてもよい。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液剤の形態であってもよい。医薬組成物は、特定の活性成分を含有する投与単位の形態で製造されるのが好ましい。例えば、医薬組成物は、約1〜2000mgの範囲にある、好ましくは約1〜500mgの、より好ましくは約5〜150mgの範囲にある量の活性成分を含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、患者の状態に応じて、ならびに限定されるものではないが、慣用的方法を用いて決定することのできる他の因子に応じて大きく変化しうる。

本発明に係るいずれの医薬組成物も、例えば、許容でき、かつ適用可能ないずれかの経口製剤を介して経口的にデリバリーされ得る。典型的な経口製剤として、限定されるものではないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップおよびエリキシルが挙げられる。経口投与を対象とする医薬組成物は、経口投与向けの医薬組成物を製造するのに当該分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。医薬的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤および保存剤より選択される少なくとも1つの化学物質を含有しうる。

錠剤は、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、錠剤の製造に適する非毒性の少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤と混合することで調製され得る。典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、およびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例として、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤または崩壊剤;例として、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアなどの結合剤;例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびラルクなどの滑沢剤が挙げられる。さらに、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスクするか、崩壊を遅らせ、消化管での活性成分の吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期にわたって持続させるかのいずれかのために公知技法により被覆されるかのいずれかとすることができる。典型的な水溶性の味マスキング物質として、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。典型的な時間遅延物質として、限定されるものではないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。

ハードゼラチンカプセルは、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、例として、炭酸カルシウム;リン酸カルシウム;およびカオリンなどの少なくとも1つの不活性な固形希釈剤と混合することで調製され得る。

ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、例として、ポリエチレングリコールなどの少なくとも1つの水溶性担体;および例として落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油などの少なくとも1つの油性媒体と混合することで調製され得る。

水性懸濁液は、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、水性懸濁液の製造に適する少なくとも1つの賦形剤と混合することで調製され得る。水性懸濁液の製造に適する典型的な賦形剤として、限定されるものではないが、例えば、例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤;例として、天然に存在するホスファチド、例、レシチンなどの分散剤または湿潤剤;例として、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物;例として、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物;例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物;および例として、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、例として、p−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびn−プロピルなどの少なくとも1つの保存剤;少なくとも1つの着色剤;少なくとも1つの矯味矯臭剤;および/または少なくとも1つの甘味剤(限定されるものではないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを包含する)を含有しうる。

油性懸濁液は、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、例として落花生油;オリーブ油;ゴマ油;およびココナッツ油などの植物油;あるいは例として、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例として、蜜ロウ;ハードパラフィン;およびセチルアルコールなどの少なくとも1つの増粘剤を含有し得る。受け入れられる油性懸濁液を提供するために、上記した少なくとも1つの甘味剤、および/または少なくとも1つの矯味矯臭剤をその油性懸濁液に添加し得る。油性懸濁液はさらに少なくとも1つの保存剤(限定されるものではないが、例えば、例として、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する)を含有し得る。

分散性粉末または顆粒は、例えば、式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、少なくとも1つの分散剤および/または湿潤剤と;少なくとも1つの懸濁化剤と;および/または少なくとも1つの保存剤と混合することで調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤として、限定されるものではないが、例えば、酸化防止剤、例、アスコルビン酸が挙げられる。加えて、分散性粉末または顆粒はまた、少なくとも1つの賦形剤(限定されるものではないが、例えば、甘味剤;矯味矯臭剤;および着色剤を包含する)を含有し得る。

式(I)で示される少なくとも1つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式(I)で示される化合物を含むエマルジョンの油相は既知の方法にて公知の成分より構成されてもよい。油相は、限定されるものではないが、例えば、例としてオリーブ油および落花生油などの植物油;例として、流動パラフィンなどの鉱油;およびそれらの混合油により提供され得る。油相は乳化剤だけを含んでもよいが、該相は少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油と、あるいは脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。適切な乳化剤として、限定されるものではないが、例えば、天然に存在するホスファチド、例として大豆レシチン;例として、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステルまたは部分エステル;および例として、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物が挙げられる。親水性乳化剤を安定化剤として作用とする親油性乳化剤と一緒に配合することが好ましい。油と脂肪の両方を配合することも好ましい。乳化剤は安定化剤と共にまたはなしでいわゆる乳化ロウを作り、そのロウは油脂と一緒になっていわゆる乳化軟膏基剤を作り、クリーム製剤の油性分散相を形成する。エマルジョンも甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および/または酸化防止剤を含有しうる。本発明の製剤にて用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤として、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルを単独で、またはワックスと一緒に、あるいは当該分野にて周知の他の物質が挙げられる。

式(I)の化合物はまた、例えば、医薬的に許容され、かつ適する注射可能ないずれかの形態を介して静脈内、皮下、および/または筋肉内にデリバリーされ得る。典型的な注射可能な形態として、限定されるものではないが、例えば、例として、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張液などの許容されるベヒクルおよび溶媒を含む滅菌水溶液;滅菌水中油型マイクロエマルジョン;および水性または油性懸濁液が挙げられる。

非経口投与用製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤における使用について記載の1または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いることで、滅菌粉末または顆粒より調製されてもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび/または種々のバッファーに溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は医薬の分野において十分で広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体を含む、あるいはシクロデキストリン(すなわち、CAPTISOL(登録商標))、共溶媒可溶化剤(すなわち、プロピレングリコール)またはミセル可溶化剤(すなわち、Tween 80)を含む組成物として注射により投与されてもよい。

滅菌注射可能な製剤はまた、例えば1,3−ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なベヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および塩化ナトリウム等張溶液である。さらに、滅菌性固体油も溶媒または懸濁化媒体として慣用的に利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌性固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な製剤の調製に有用であることが分かる。

滅菌性注射用水中油型マイクロエマルジョンは、例えば1,3−ブタンジオール中溶液、1)式(I)で示される少なくとも1つの化合物を、例えば大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かし;2)式(I)の化合物を含有する油相を水とグリセロールの混合液と合わせ;および3)その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成することで調製され得る。

滅菌水性または油性懸濁液は、当該分野にて既知の方法に従って、調製され得る。例えば、滅菌水性溶液または懸濁液は、例えば、1,3−ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈液または溶媒を用いて調製され得;滅菌油性懸濁液は、例えば滅菌固定油、例、合成モノまたはジグリセリドなどの滅菌で非毒性の許容される溶媒または懸濁化媒体と;例えばオレイン酸などの脂肪酸とを用いて調製され得る。

本発明の医薬組成物に用いることのできる医薬的に許容される担体、アジュバントおよびベヒクルとして、限定されるものではないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化型薬物デリバリーシステム(SEDDS)、Tweenなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、CREMOPHOR(登録商標)界面活性剤(BASF)または他の同様のポリマーデリバリーマトリックスなどのポリエトキシル化ヒマシ油、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白、バッファー物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。また、有利には、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは2−および3−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、あるいは他の可溶化誘導体を使用し、本明細書に記載の製剤における化合物のデリバリーを促進してもよい。

本発明の医薬的に活性な化合物は、薬学の分野における慣用的操作に従って加工処理され、ヒトおよび他の哺乳動物を含む、患者に投与するための医薬を生成することができる。医薬組成物は滅菌処理などの一般的な薬務に供してもよく、および/または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファー等などの従来のアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルはさらに腸溶性コーティング剤で調製され得る。かかる組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。

本発明の化合物および/または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、および利用される個々の化合物を含む、様々な要因に依存する。かくして、投薬計画は広範囲に変化するが、標準的方法を用いて慣用的に決定することができる。体重1kg当たり約0.001〜100mg、好ましくは体重1kg当たり約0.005と約50mgの間の、最も好ましくは体重1kg当たり約0.01〜10mgの日用量が適している。日用量は一日に付き1ないし4回の用量で投与され得る。

治療を行うためには、本発明の活性な化合物は、通常、示唆される投与経路に適する1または複数のアジュバントと組み合わされる。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合され、次に都合よく投与するために打錠またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて含有する放出制御製剤として提供されてもよい。

本発明の医薬組成物は、式(I)で示される少なくとも1つの化合物および/または少なくともその塩を含み、所望により、医薬的に許容されるいずれかの担体、アジュバントおよびベヒクルより選択されるさらなる物質を含んでもよい。あるいはまた、本発明の組成物は、本明細書に記載の式(I)の化合物またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはベヒクルを含む。

有用性 式(I)の化合物は、がん、例えばノッチ活性化に依存するがんの治療に有用である。ノッチ活性化は、卵巣がん、膵臓がん、および乳がんを含む種々の充実性腫瘍、ならびに白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫などの血液腫瘍の病理発生と関連付けられる。

本発明の方法は、限定されるものではないが、膀胱がん、乳がん、結直腸がん、胃がん、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺癌(非小細胞肺がん(NSCLC)を含む)、卵巣がん、膵臓がん、胆嚢がん、前立腺がん、甲状腺がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、グリア芽細胞腫/星状細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、T−細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)および中皮腫を含む、種々のがんの治療に用いることができる。乳がん、結腸がんまたは膵臓がんを治療するのに、例えば、本発明の方法が用いられる。哺乳動物はヒトであることが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法は三重陰性乳がんを治療するのに使用される。哺乳動物はヒトであるのが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんでは少なくとも1つのノッチ受容体の転座がある。例えば、ヒト三重陰性乳がんHCC−1599ではノッチ1転座がある。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんは非小細胞肺がんである。哺乳動物はヒトであることが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんは膵臓がんである。哺乳動物はヒトであることが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんは卵巣がんである。哺乳動物はヒトであることが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんは黒色腫である。哺乳動物はヒトであることが好ましい。

一の実施態様において、本発明の方法はがんの治療に使用され、ここで該がんはノッチ活性化に依存する。この実施態様の方法は、種々のがん(限定されるものではないが、膀胱がん、乳がん、結直腸がん、胃がん、頭頚部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺癌(非小細胞肺がん(NSCLC)を含む)、卵巣がん、膵臓がん、胆嚢がん、前立腺がん、甲状腺がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維性組織球腫(MFH)、線維肉腫、グリア芽細胞腫/星状細胞腫、神経芽細胞腫、黒色腫、T−細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)および中皮腫を含む)を治療するのに使用される。

がんの治療には、化学療法薬および/または他の治療(例えば、放射線療法)の併用がしばしば有利である。本発明の方法においては、式(I)の化合物および2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)の他に、1または複数のさらなる抗がん剤が所望により投与されてもよい。この任意の第三の薬剤は、主たる2つの治療薬と同じか、あるいは異なる作用機序を有してもよい。例えば、投与される2以上の薬物が異なる方法で作用するか、あるいは細胞サイクルの異なる相で作用する、および/または2以上の薬物が重複する毒性または副作用を有さず、および/または併用する個々の薬物が患者によって示される特定の病態の治療において証明されている効能を有する、薬物を併用して利用してもよい。

「さらなる抗がん剤」なる語は、次の1または複数のいずれかの抗がん剤:アルキル化剤(ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体およびトリアゼンを含む);血管新生阻害剤(マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤を含む);代謝拮抗剤(アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログおよびピリミジンアナログを含む);抗生物質(モノクローナル抗体、CTLA-4抗体、アントラサイクリンを含む);アロマターゼ阻害剤;細胞周期応答修飾剤;酵素;ファルネシル−蛋白転移酵素阻害剤;ホルモンおよび抗ホルモン剤ならびにステロイド(合成アナログ、グルココルチコイド、エストロゲン/抗エストロゲン[例、SERM]、アンドロゲン/抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出[LHRH]アゴニストおよびアンタゴニストを含む);インスリン様成長因子(IGF)/インスリン様成長因子受容体(IGFR)システム調節剤(IGFR1阻害剤を含む);インテグリンシグナル伝達阻害剤;キナーゼ阻害剤(多種キナーゼ阻害剤および/またはSrcキナーゼまたはSrc/ablの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ[CDK]阻害剤、paHer、Her-1およびHer-2抗体、VEGF阻害剤(抗VEGF抗体を含む)、EGFR阻害剤、ミトゲン活性化蛋白[MAP]阻害剤、MET阻害剤、MEK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PDGF阻害剤、および他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤を含む);微小管破壊剤(エクテイナシジンまたはそのアナログおよび誘導体など);微小管安定化剤(タキサン、および天然に存在するエポチロンおよびその合成および半合成アナログなど);微小管結合不安定化剤(ビンカアルカロイドを含む);トポイソメラーゼ阻害剤;プレニル−蛋白転移酵素阻害剤;白金配位錯体;シグナル変換阻害剤;および抗がん剤および細胞傷害性物質として使用される他の物質(生体応答修飾剤、成長因子および免疫調整剤など)より選択される薬物をいう。

本発明は、さらには、がんの治療用の医薬を調製する際の式(I)の化合物の使用を含み、および/または本発明は、式(I)の化合物と、がんを治療するのに該化合物と2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)を併用して用いるとの使用説明書とを一緒にパッケージすることを含む。本発明はさらには、式(I)の化合物と、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)のキットの形態での組み合わせを含み、例えばそれらは一緒にパッケージされているか、別々のパッケージに入れて一のキットとして一緒に販売されるか、あるいは一緒に処方されてパッケージされている。

本発明の方法において、式(I)の化合物と、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン・モノ塩酸塩(ベータ異性体)のいずれか、またはそれらは共に、上記される症状に付随する副作用を処理するのにその特定の有用性で選択される他の治療薬と一緒に処方され、あるいは一緒に投与することができる。例えば、本発明の化合物は、制吐剤、およびH₁およびH₂抗ヒスタミン剤などの吐き気、過敏症および胃刺激症状を防止する薬剤と一緒に処方されてもよい。

上記される他の治療剤は、本発明の化合物と併用して利用される場合、例えば、Physicians Desk Reference(PDR)に記載される量で、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、投与と同時に、あるいは投与の後で投与されてもよい。

しかしながら、個々の対象に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変化してもよく、一般に、種々の要因(限定されるものではないが、例えば、投与される形態における式(I)の特定の化合物のバイオアベイラビリティ、式(I)の特定の化合物の代謝安定性および作用期間、種族、体重、一般的健康状態、性別、対象の食餌、投与方法および期間、排せつ率、薬物の組み合わせ、特定の症状の重篤度を含む)に依存する。例えば、体重1kg当たり約0.001〜100mg、好ましくは体重1kg当たり約0.005と約50mgの間の、最も好ましくは体重1kg当たり約0.01〜10mgの日用量が適している。日用量は一日に付き1ないし4回の用量で投与され得る。

化合物(I)の治療上の有効量として、一定範囲の2mgより多く、8mgまでの量、例えば、3、4、5、6、7および8mgの用量が挙げられる。化合物(I)の治療上の有効量は、単回用量として、あるいは複数回用量として投与され得る。例えば、6mgの化合物(I)は、2回に分けて3mgの用量で投与され得る。

ゲムシタビンの治療上の有効量として、一定範囲の500mg/m²より多く、1500mg/m²までの用量、例えば500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400および1500mg/m²の用量が挙げられる。ゲムシタビンの治療上の有効量は、単回用量として、あるいは複数回用量として投与され得る。例えば、1000mg/m²のゲムシタビンは、2回に分けて500mg/m²の用量で投与され得る。

投与は、継続して、すなわち毎日、あるいは間欠的とすることができる。本明細書で使用される「間欠的」または「間欠的に」なる語は、一定間隔あるいは不規則な間隔で停止と開始を行うことを意味する。例えば、間欠的投与は、一週間に付き1ないし6日の投与;サイクルでの投与(例えば、2ないし8週間連続して毎日投与し、つづいて最長1週間は投与しない休息期間を設ける投与);または隔日での投与を包含する。

一の実施態様において、式(I)の化合物は、その必要とする患者に、一日に1回または複数回、継続して投与される。例えば、治療上有効量の式(I)の化合物が、その必要とする患者に、毎日連続して、一日に1回または数回投与される。

一の実施態様において、式(I)の化合物は、その必要とする患者に、一日に1回または複数回、間欠的に投与される。例えば、治療上有効量の式(I)の化合物が、その必要とする患者に、間欠的スケジュールに従って、一日に1回または数回投与される。

一の実施態様において、式(I)の化合物は、その必要とする患者に、一日に1回または複数回、毎日連続して投与され、つづいて1または複数の日数にわたって投与されない。休薬期間を伴う持続投薬の例が、7日間を治療に当て、つづいて7日間治療を止めるサイクル;14日間を治療に当て、つづいて7日間治療を止めるサイクル;および7日間を治療に当て、つづいて14日間治療を止めるサイクルである。治療のオン/治療のオフのサイクルは、患者の治療に必要ならば、複数回繰り返すことができる。

一の実施態様において、式(I)の化合物は、間欠的な投薬スケジュールに従って、その必要とする患者に投与される。間欠的な投薬スケジュールは、式(I)の化合物を患者に投与する数日と、式(I)の化合物を患者に投与しない数日とからなる反復スケジュールである。間欠的な投薬スケジュールの例として、一週間に4日間、連続して3週間投薬し、つづいて1週間投薬せず、4週間の区間を繰り返すこと;一週間に5日間、連続して2週間投薬し、つづいて1週間投薬せず、3週間の区間を繰り返すこと;および一週間に4日間、1週間投薬し、つづいて2週間投薬せず、3週間の区間を繰り返すことが挙げられる。治療上有効量の式(I)の化合物を投与するのが好ましい。

一の実施態様において、式(I)の化合物を1日投与し、つづいて6日間休薬する、週間スケジュールを繰り返す。

一の実施態様において、式(I)の化合物を1日投与し、つづいて6日間休薬する、週間スケジュールを1〜4週間繰り返し、次に1週間休薬する。例えば、式(I)の化合物を1日投与し、つづいて6日間休薬するスケジュールを3週間行い、ついで1週間休薬する。この4週間のサイクルは1回または複数回繰り返すことができる。

一の実施態様において、式(I)の化合物を2日連続して投与し、つづいて5日間休薬する、週間スケジュールを繰り返す。

一の実施態様において、式(I)の化合物を3日連続して投与し、つづいて4日間休薬する、週間スケジュールを繰り返す。

一の実施態様において、式(I)の化合物を1日投与し、つづいて10〜13日間休薬する。

一の実施態様において、式(I)の化合物を一日に1回(QD)投与する。この実施態様は一日に1回の経口投与を包含する。

一の実施態様において、式(I)の化合物を一日に2回(BID)投与する。この実施態様は一日に2回の経口投与を包含する。

一の実施態様において、式(I)の化合物を隔日にて、すなわち一日を投与日に、つづいて一日を休薬日に当てる。この2日のサイクルは1回または複数回繰り返すことができる。

一の実施態様において、式(I)の化合物と、ゲムシタビンとの組み合わせを1日投与し、つづいて6日間休薬する、週間スケジュールを繰り返す。

一の実施態様において、式(I)の化合物を2mgより多く、8mgまでの用量で投与し;ゲムシタビンを500−1500mg/m²の用量で投与する。例えば、この実施態様において、化合物(I)とゲムシタビンは、週に一度、同日か、その週の異なる日に投与される。化合物(I)の適切な用量として、3、4、5、6、7および8mgの用量が挙げられる。ゲムシタビンの適切な用量として、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400および1500mg/m²の用量が挙げられる。

一の実施態様において、式(I)の化合物は3mg〜8mgの用量で投与され;ゲムシタビンは500−1500mg/m²の用量で投与される。投与スケジュールは化合物(I)とゲムシタビンを、週に一度、同日か、その週の異なる日に投与することを含む。

生物学的アッセイ 治療許容度に影響を及ぼす可能性のある薬物毒性の相互作用は併用化学療法実験における重要な検討事項である。併用療法の結果の判断は、単一の薬剤で最良の可能性のある応答を示す抗腫瘍活性の、比較可能な耐量での、併用療法に対する対比に基づくものでなければならない。したがって、治療の相乗作用は、耐量の単剤療法で達成される最適な効果を越えた、併用治療薬の耐性治療計画で達成される治療効果と定義された。データの統計学的評価は、Gehans generalized Wilcoxon testを用いて実施された。統計学的有意性はP<0.05で示された。

インビトロでの細胞毒性は、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルフェニル)−2H−テトラゾリウム・分子内塩)の、492nmでの光吸収を測定することで検出可能な還元された形態への代謝変換を利用する、テトラゾリウムを基礎とする比色定量アッセイを用いて腫瘍細胞で評価された。薬物を添加する24時間前に、細胞を96ウェルプレートに4x10³個/ウェルで播種した。ダサチニブで処理した72時間後に、MTSとフェナジンメトスルファートの組み合わせをウェルに添加し、細胞をさらに3時間インキュベートした。生存細胞の数を対照群と比較して測定した。

薬物の相互作用の分析および相乗作用の確認をChouおよびTalalayの方法で行った。用量応答データの線形回帰分析をCalcusyn1.2ソフトウェア(Biosoft, Cambridge, United Kingdom)を用いて行い、個々の薬物の組み合わせの各々について併用係数(CI)を算定した。統計学的解析の有効性を担保するのに、メジアン−効果のプロットの線形相関係数が0.9より大きい実験データだけを用いた。CI値を次のように規定した。

式(I)の化合物をゲムシタビン・塩酸塩と併用することで、インビトロでのヒト非小細胞肺がんの実験にて、細胞死の相乗作用がもたらされた。具体的には、式(I)の化合物は、10−80nMの濃度(患者に適切な濃度)で、ゲムシタビンを2nMよりも大きな濃度で組み合わせて使用した場合に、SK−LU−1ヒト非小細胞肺がん細胞系にて相乗作用的な細胞死をもたらすことが明らかにされた。