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对补体灭活作用具有抗性的用于治疗癌症的包膜病毒

阅读：1033发布：2020-09-25

专利汇可以提供对补体灭活作用具有抗性的用于治疗癌症的包膜病毒专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了一种重组融合蛋白。所述融合蛋白包含：(a)CD55肽序列，(b)位于所述CD55序列的C末端的连接物序列，(c)位于所述连接物序列的C末端的跨膜结构域，和(d)位于所述跨膜结构域的C末端的细胞内结构域。所述融合蛋白不含GPI锚。所述融合蛋白可以与N末端分泌信号肽一起表达，所述信号肽被切割以在细胞系或包膜病毒的表面上产生成熟蛋白。表达所述融合蛋白的溶瘤病毒对补体灭活作用具有抗性，并且可用于治疗癌症。，下面是对补体灭活作用具有抗性的用于治疗癌症的包膜病毒专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种融合蛋白，其包含：(a)CD55肽序列，(b)位于所述CD55序列的C末端的连接物序列，(c)位于所述连接物序列的C末端的跨膜结构域，和(d)位于所述跨膜结构域的C末端的细胞内结构域，其中，所述融合蛋白不含GPI锚。
2.如权利要求1所述的蛋白，其中，所述CD55肽序列是人CD55肽序列。
3.如权利要求1所述的蛋白，其中，序列(a)包含CD55的四个短共有重复序列(SCR)。
4.如权利要求1所述的蛋白，其中，所述连接物是(G4S1)3连接物。
5.如权利要求1所述的蛋白，其中，跨膜结构域是CD8跨膜结构域。
6.如权利要求1所述的蛋白，其中，所述细胞内结构域是截短的CD8细胞内结构域。
7.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(a)通过单个肽键与肽序列(b)共价键合。
8.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(a)通过间隔物与肽序列(b)共价键合。
9.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(b)通过单个肽键与肽序列(c)共价键合。
10.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(b)通过间隔物与肽序列(c)共价键合。
11.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(c)通过单个肽键与肽序列(d)共价键合。
12.如权利要求1所述的蛋白，其中，肽序列(c)通过间隔物与肽序列(d)共价键合。
13.如权利要求1所述的蛋白，其中，所述融合蛋白还包含位于序列(a)的N末端的分泌信号肽。
14.如权利要求13所述的蛋白，其中，所述分泌信号肽是CD55的分泌信号肽。
15.如权利要求13所述的蛋白，其中，N末端的分泌信号肽通过单个肽与序列(a)共价键合。
16.如权利要求13所述的蛋白，其中，N末端的分泌信号肽通过间隔物与序列(a)共价键合。
17.如权利要求1所述的蛋白，其具有序列SEQ ID NO:2。
18.如权利要求1所述的蛋白，其具有序列SEQ ID NO:3。
19.编码权利要求1至18中任一项所述的蛋白的核酸。
20.如权利要求19所述的核酸，其中所述核酸是DNA。
21.如权利要求20所述的核酸，其还包含一个或多个内含子。
22.如权利要求19所述的核酸，其编码具有序列SEQ ID NO:2的蛋白。
23.如权利要求22所述的核酸，其具有序列SEQ ID NO:1。
24.一种表达载体，其包含与控制序列可操作地连接的权利要求19至23中任一项所述的核酸。
25.一种细胞系，其在细胞表面上稳定地表达权利要求1至18中任一项所述的蛋白。
26.如权利要求25所述的细胞系，其中，所述细胞系是哺乳动物细胞系。
27.如权利要求25所述的细胞系，其中，所述细胞系是DF-1鸡胚胎成纤维细胞细胞系。
28.一种包膜病毒，其在病毒膜上并入了权利要求1至18中任一项所述的蛋白。
29.如权利要求28所述的病毒，其中，所述病毒是溶瘤病毒。
30.如权利要求29所述的病毒，其中，所述溶瘤病毒是新城疫病毒。
31.一种药物组合物，其包含权利要求29或30所述的病毒和药学上可接受的载体。
32.一种治疗哺乳动物受试者的肿瘤病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效治疗所述病况的量的权利要求28所述的病毒。
33.如权利要求32所述的方法，其中，肿瘤内施用所述病毒。
34.如权利要求32所述的方法，其中，静脉内施用所述病毒。

说明书全文

对补体灭活作用具有抗性的用于治疗癌症的包膜病毒

[0001] 序列表索引

[0002] 以附件C/ST.25文本文件形式电子提交的文件编号为21003-PCT的序列表是本公开的一部分。

背景技术

[0003] 已经通过感染和破坏肿瘤细胞而测试了作为癌症治疗剂的溶瘤病毒。这些溶瘤病毒包括新城疫病毒、腺病毒、辛德比斯病毒(Sindbis virus)、痘苗病毒(Vaccinia virus)和疱疹病毒等。新城疫病毒(NDV)由于其在肿瘤细胞中优先复制和裂解肿瘤细胞的独特性质而在癌症患者中显示出缩小肿瘤的巨大潜力，推测是由于大多数肿瘤细胞都具有缺陷型干扰素途径的因素(Pecora等，2002；Laurie等，2006；Lorence等，2007)。尽管初步临床结果很有希望，但NDV作为癌症治疗剂的缺点在于：一旦该病毒进入患者体内，大多数NDV颗粒将不可避免地被患者的先天免疫系统——旁路补体途径——破坏。

[0004] 补体系统是先天和适应性免疫系统的一部分(综述见Volanakis,J.E.,1998.Chapter 2.In The Human Complement Systemin Health and Disease.编者：
J.E.Volanakis和M.M.Frank.Marcel Dekker,Inc.,New York pp 9-32)。补体在微生物杀灭以及免疫复合体的运送和清除中起重要作用。补体系统的许多活化产物还与促炎或免疫调节功能有关。补体系统由血浆蛋白和膜相关蛋白组成，这些蛋白以三种酶促激活级联反应组织化：经典途径、凝集素途径和旁路途径。所有这三种途径都可以导致形成终末补体复合物/膜攻击复合物(TCC/MAC)和大量的生物活性产物。

[0005] 人体细胞和器官具有膜结合的补体调控蛋白家族，以保护它们免受同源补体介导的裂解。这些补体调控蛋白包括CD55(衰变加速因子DAF)、CD46(膜辅因子蛋白MCP)、CD35(补体受体1，CR1)和CD59(反应性裂解的膜抑制剂)(Carroll等，1988；Rey-Campos等，1988；Lublin等，1989；Morgan等，1994；Kim和Song,2006)。

[0006] CD55是糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定型蛋白，并且通过在其C末端的糖脂部分(GPI锚)附着于细胞质膜。GPI锚定型蛋白(例如CD55)可被胞吞和降解，或从细胞质膜上切割和释放(Censullo和Davitz,1994a,1994b；Turner,1994)。例如，包括CD55在内的GPI锚定型蛋白可以通过GPI特异性磷脂酶C和D的作用从细胞表面释放(Turner 1994)。这些酶促活性可能控制GPI锚定型蛋白的分解代谢并调控这些蛋白的细胞表面表达(Censullo和Davitz，1994b)。
发明内容

[0007] 本发明提供了一种重组融合蛋白，其包含：(a)CD55肽序列，(b)位于CD55序列的C末端的连接物序列，(c)位于所述连接物序列的C末端的跨膜结构域，和(d)位于所述跨膜结构域的C末端的细胞内结构域，其中，所述融合蛋白不含GPI锚。本发明还提供了编码所述蛋白的核酸和表达载体，表达所述蛋白的细胞，在病毒膜上并入了所述蛋白的包膜病毒，包含本发明的并入了所述蛋白的病毒的药物组合物，以及治疗方法和所述病毒的用途。

[0008] 本发明部分地基于以下发现：表达本发明的融合蛋白的病毒对正常人血清的灭活作用具有抗性，这由与不表达该融合蛋白的病毒相比更高的回收率所证明。本发明的工程化细胞所产生的溶瘤包膜病毒在病毒膜上并入了重组融合蛋白形式的补体抑制剂，与在病毒膜上缺乏补体的相应病毒相比，它是更好的癌症治疗剂，并且为癌症患者提供更好的临床结果，这是因为它在进入肿瘤之前在人血清循环中具有存活能力。益处有三方面：1)溶瘤病毒可以在生物反应器中的细胞培养系统中产生；2)与在鸡蛋中产生的亲代溶瘤病毒相比，达到相同的治疗效果所需要的病毒颗粒更少；3)向癌症患者输注更少的病毒颗粒可以减少与大量病毒颗粒相关的副作用，例如细胞因子风暴或杂质相关效应。

[0009] 其他人(Biswas等，2012；Rangaswamy等，2016)在研究补体调控蛋白CD55对新城疫病毒(NDV)保护作用的效果时使用了天然未修饰的CD55，其包括糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚。相反，本发明的融合蛋白省略了GPI锚。不希望受理论束缚，据信省略GPI锚改变了细胞表面上CD55的分解代谢动力学。本发明的融合蛋白能够承受比Biswas和Rangaswamy所用的灭活条件更严格的灭活条件。在他们的灭活测定中，Biswas使用了5至10％的正常人血清，Rangaswamy使用了0.3至5％的正常人血清。以下实施例使用了40％正常人血清对已并入重组融合蛋白的NDV进行灭活测定。
附图说明

[0010] 图1.编码补体抑制性重组融合蛋白的哺乳动物细胞表达构建体图谱序列，其由分泌信号肽、CD55的四个短共有重复序列(SCR)、柔性连接物、CD8跨膜结构域和截短的CD8细胞内结构域、以及之后的IRES-neo选择性标志物和合成的多聚腺苷酸化信号(polyA)组成。

[0011] 图2.示出了成熟的补体抑制性融合蛋白在工程化DF1细胞膜上或在经修饰的NDV膜上的取向的图。

[0012] 图3.补体抑制性重组融合蛋白的细胞表面表达。利用CD55特异性抗体针对融合蛋白表达进行的流式细胞术分析。左侧的柱状图表示作为阴性对照的初始DF1细胞。右边的柱状图表示稳定表达SEQ ID NO:2的DF1细胞(细胞克隆8号)。

[0013] 图4.在肿瘤细胞系中对工程化DF1细胞(克隆8号)所产生的并入了补体抑制性融合蛋白的NDV进行的细胞毒性测定。

[0014] 图5.补体抑制性重组融合蛋白的氨基酸序列，其由分泌信号肽、CD55的四个短共有重复序列(SCR)、柔性连接物、CD8跨膜结构域和截短的CD8细胞内结构域组成。(SEQ ID NO：2)

[0015] 的表示分泌信号肽

[0016] 常规格式表示CD55的SCR

[0017] 带单下划线的表示(G4S1)3连接物

[0018] 粗体表示CD8跨膜结构域

[0019] 斜体表示截短的CD8细胞内结构域

具体实施方式

[0020] 根据本发明的融合蛋白，任何CD55肽序列都可用于序列(a)。在一个实施方式中，CD55肽序列是人CD55肽序列。CD55肽序列优选包含CD55的四个短共有重复序列(SCR)。任何柔性连接物都可用于序列(b)，例如本领域已知的常规柔性连接物。在一个实施方式中，使用G4S1连接物，优选(G4S1)3连接物。任何跨膜结构域都可用于序列(c)，例如本领域已知的常规跨膜结构域。在一个实施方式中，跨膜结构域是CD8跨膜结构域。任何细胞内结构域都可用于序列(d)，例如常规细胞内结构域。在一个实施方式中，跨膜结构域是CD8跨膜结构域，优选截短的CD8跨膜结构域。

[0021] 本发明的融合蛋白可以进一步包含位于序列(a)的N末端的分泌信号肽。根据本发明的优选方法，融合蛋白最初与信号肽一起表达。信号肽将新合成的融合蛋白引导至内质网(ER)，在此信号肽被信号肽酶切下。SEQ ID NO:2是具有N末端信号肽的本发明的示例性融合蛋白。SEQ ID NO:3是不具有N末端信号肽的本发明的示例性融合蛋白。

[0022] 根据本发明的融合蛋白，在N末端信号肽和序列(a)之间，在序列(a)和序列(b)之间，在序列(b)和序列(c)之间，在序列(c)和序列(d)之间，在它们中的任何两个之间，在它们中的任何三个之间，或在所有四个之间，可以可选地存在一个或多个氨基酸的间隔物。在本发明的一个实施方式中，在N末端信号肽和序列(a)之间没有间隔物，换言之，N末端信号肽通过单个肽键与序列(a)共价键合。在另一实施方式中，在N末端信号肽和序列(a)之间存在间隔物。

[0023] 在本发明的一个实施方式中，在序列(a)和序列(b)之间没有间隔物，换言之，序列(a)通过单个肽键与序列(b)共价键合。在另一实施方式中，在序列(a)和序列(b)之间存在间隔物。在本发明的一个实施方式中，在序列(b)和序列(c)之间没有间隔物，换言之，序列(b)通过单个肽键与序列(c)共价键合。在另一实施方式中，在序列(b)和序列(c)之间存在间隔物。在本发明的一个实施方式中，序列(c)和序列(d)之间没有间隔物，换言之，序列(c)通过单个肽键与序列(d)共价键合。在另一实施方式中，在序列(c)和序列(d)之间存在间隔物。原则上对间隔物的大小没有限制。

[0024] CD55含有四个细胞外短共有重复序列(SCR)、富含Ser/Thr/Pro(STP)的区域和GPI锚定结构域。根据本发明的融合蛋白，省略了GPI锚定结构域。富含STP的区域可以存在或不存在。本发明的融合蛋白的编码序列的一个实施方式还包含位于第三肽序列编码序列的C末端的多腺苷酸化信号。多腺苷酸化信号(Poly A)可以是任何Poly A。

[0025] 本发明提供了编码上述蛋白质的核酸。在一个实施方式中，所述核酸是DNA。它可以在信号肽和序列(a)的编码序列之间、在序列(a)和序列(b)之间、在序列(b)和序列(c)之间、在序列(c)和序列(d)之间或在其他位置可选地包含一个或多个内含子。在本发明的一个实施方式中，所述核酸编码具有序列SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的蛋白。SEQ ID NO:1是编码具有序列SEQ ID NO:2的蛋白的核酸的一个实例。因为不同的核酸三联密码子编码相同的氨基酸，即称为遗传密码简并性的关系，所以在本发明中可以容易地预见并涵盖编码具有序列SEQ ID NO:2的蛋白的许多其他核酸序列。

[0026] 本发明的一个实施方式是表达载体，其包含与控制序列(例如启动子)可操作地连接的上述核酸。驱动融合蛋白的启动子可以是任何启动子，并不限于CMV启动子。当在启动子和融合蛋白编码序列之间存在内含子时，可以使用任何合适的常规内含子。例如，β-珠蛋白内含子是合适的。

[0027] 本发明提供了一种细胞系，其在其细胞表面上稳定表达本发明的融合蛋白。根据本发明，用于蛋白表达的任何常规细胞系都可以使用。在一个实施方式中，细胞系是哺乳动物细胞系。在另一个实施方式中，细胞系是非哺乳动物细胞系，例如DF-1鸡胚胎成纤维细胞细胞系。

[0028] 本发明提供了一种包膜病毒，其在病毒膜上并入了上述融合蛋白。根据本发明，可以使用任何包膜病毒。在一个实施方式中，所述病毒是溶瘤病毒，例如副粘病毒，例如新城疫病毒(NDV)。在实例中，将重组融合蛋白形式的补体抑制剂并入NDV颗粒的包膜上。本发明的重组融合蛋白可用于除NDV之外的溶瘤病毒，导致产生对宿主补体灭活作用更具抗性的溶瘤病毒颗粒。该融合蛋白形式的新型重组补体抑制剂可用于修饰任何其他哺乳动物细胞(例如HeLa细胞)以产生溶瘤病毒。溶瘤病毒描述于国际专利申请公开WO 2000/062735中，将其内容通过援引并入本文。在下文呈现出结果的实验中，所用的NDV是WO 2000/062735中描述的PPMK107。

[0029] 可以将该病毒加入包含该病毒和药学上可接受的载体的药物组合物中。本发明提供一种治疗哺乳动物受试者中的肿瘤病况的方法，包括向所述受试者施用有效治疗所述肿瘤病况的量的上述病毒。对于癌症治疗，可以通过任何常规途径将病毒施用给患者，例如通过一次或多次肿瘤内或静脉内注射。对于肿瘤内施用，剂量范围可以是1×107至5×1012pfu/肿瘤。对于静脉内施用，剂量范围可以是1×107至1×10 13pfu/m2。(Pfu是“噬斑形成单位”的缩写。)

[0030] 本发明的溶瘤病毒也可以经工程化而并入其他分子(例如GMCSF)以增强溶瘤病毒的功效。此外，所述溶瘤病毒可以是带有检查点抑制剂(例如抗PD1或抗PDL1分子)的联合癌症疗法的一部分。此外，所述溶瘤病毒可以是带有其他化学治疗剂的联合癌症疗法的一部分。化学治疗剂可以是但不限于喜树碱化合物，例如伊立替康或托泊替康。

[0031] 本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过援引整体并入本说明书中，其程度如同具体和单独地指明将每个单独的出版物、专利或专利申请通过援引并入本文一样。与任何上述出版物、专利和专利申请一起公开的任何补充信息也通过援引并入。例如，一些期刊文章在发表时带有通常可以在线获得的补充信息。

[0032] 通过参考以下实施例，将更好地理解本发明，这些实施例说明但不限制本文所述的发明。

[0033] 实施例

[0034] 实施例1

[0035] 产生了经修饰版本的重组CD55，其具有位于分泌信号肽下游的CD55的四个短共有重复序列(SCR)、随后的柔性连接物(3×G4S1)和CD8跨膜结构域以及截短的CD8细胞内结构域(图1)。将编码序列克隆至具有CMV启动子(驱动重组蛋白表达的合成内含子)的哺乳动物表达构建体中。表达盒还含有药物选择性标志物：位于IRES下游的新霉素磷酸转移酶。基因表达盒的末尾是合成的多腺苷酸化信号。SEQ ID NO:1是该哺乳动物细胞表达构建体的核苷酸序列。SEQ ID NO:2是所表达的蛋白的氨基酸序列。当在鸡胚胎成纤维细胞DF1细胞表面上表达或并入病毒膜上时，信号肽被切下，产生成熟的重组融合蛋白(SEQ ID NO:3)，其构造/取向使得CD55SCR位于细胞或病毒膜外部，与细胞或病毒膜相邻的柔性连接物应当为CD55的SCR提供最大的灵活性以发挥其生物学功能，即，使C3转化酶失活，C3转化酶是补体途径的中心调控剂。柔性连接物之后是CD8跨膜结构域和截短的CD8细胞内结构域。

[0036] 实施例2

[0037] 通过PEI 25K(聚乙烯亚胺，线性25kDa，Polysciences，目录号23966)介导的转染，将哺乳动物表达构建体转染到鸡胚胎成纤维细胞DF1细胞中。转染后72小时，在300μg/mL G418( 氨基糖苷抗生素)中选择转染的细胞，以产生组成型表达SEQ ID NO:2的稳定细胞系。如利用对成熟人CD55具有特异性的单克隆抗体(R&D Systems，目录号MAB20091)所检测的，该稳定细胞系在其细胞表面上组成型表达SEQ ID NO:3。如图3所示，如流式细胞术所分析的，重组融合蛋白在稳定转染有编码重组融合蛋白的构建体的DF1细胞上表达(图3，右侧的柱状图)。初始DF1细胞充当阴性对照(图3，左侧的柱状图)。

[0038] 实施例3

[0039] 用从鸡胚蛋产生的野生型NDV来感染在细胞表面上表达SEQ ID NO:3的稳定细胞系。然后在人肿瘤细胞系HT1080上滴定病毒。将等量的病毒(通过PFU来测量)分别与40％正常人血清(NHS)和40％热灭活的正常人血清(iNHS)一起温育。然后通过噬斑测定在HT1080细胞上对与人血清温育后仍存活的病毒进行评分。计算与NHS和与iNHS温育后回收的病毒之比。如表1所示，在鸡胚蛋中产生的病毒的回收率为0.5％，表明由鸡蛋产生的绝大多数NDV颗粒被灭活，最可能是被人类旁路补体途径灭活。同样地，由亲代鸡胚胎成纤维细胞DF1细胞产生的病毒的回收率为0.5％。令人惊讶的是，由在细胞表面上稳定表达SEQ ID NO:3的整体非克隆DF1细胞(bulk non-clonal DF1cells)产生的病毒的回收率为5.8％，超过野生型病毒的10倍。当检查表达SEQ ID NO:3的DF1细胞的共11个克隆群体时，回收率为0.8％至20％，其中5个克隆的回收率评分低于整体非克隆细胞系，而6个克隆的回收率评分高于整体非克隆细胞系(表1)。由8号克隆产生的病毒的回收率为10％，是由鸡胚蛋或亲代DF1细胞产生的病毒的回收率的20倍。由40号克隆产生的病毒的回收率为20％，是由鸡胚蛋或亲代DF1细胞产生的病毒的回收率的40倍。这些数据强烈表明，正常人血清中存在的补体活性快速破坏了由鸡胚蛋或亲代鸡胚胎成纤维细胞DF1细胞产生的NDV颗粒。然而，在相同的实验条件下与40％正常人血清温育后，与鸡蛋或亲代DF1细胞产生的病毒相比，在细胞表面上稳定表达重组补体抑制剂的DF-1细胞所产生的新NDV颗粒显示出了显著的最高40倍的回收率。

[0040] 表1.由与40％正常人血清(NHS)温育后和与40％热灭活人血清(iNHS)温育后回收的病毒之比测量的病毒回收率

[0041]

[0042]

[0043] 实施例4

[0044] 使用 AQueous单一溶液评估在其细胞表面上稳定表达补体抑制性融合蛋白的DF1细胞(8号克隆)所产生的NDV的广谱溶瘤活性。该溶液的功能类似于MTT(即3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓)测定，其中代谢活性细胞能够将试剂中的MTS四唑鎓(即3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓)生物还原为可溶性生色甲 (chromogenic formazan)。简言之，使三种不同的肿瘤细胞系HT1080(纤维肉瘤)、PANC-1(胰腺上皮癌)和OV-CAR3(卵巢腺癌)在单独的96孔板中生长。第二天，将NDV病毒的连续稀释液加入各孔中，并将板在5％CO2的37℃培养箱中温育6天。第6天，使用分光光度计在490nm处测量每个板上所有孔的吸光度。针对每个细胞系，使用4参数逻辑非线性回归分析计算IC50。这得到HT1080、OV-CAR-3和PANC-1细胞系的最终IC50值分别为255、120和47pfu/孔(图4)。这些结果表明，由在其细胞表面上稳定表达重组补体抑制剂的DF-1细胞所产生的NDV颗粒保留了以剂量依赖性方式裂解各种肿瘤细胞系的能力。

[0045] 参考文献

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[0056] Laurie,S.A.,Bell,J.C.,Atkins,H.L.,Roach,J.,Bamat,M.K.,O’Neil,J.D.,Roberts,M.S.,Groene,W.S.,和R.M.Lorence.2006.A phase 1clinical study of intravenous administration of PV701,an oncolytic virus,using two-step desensitization.Clin.Cancer Res.12:2555.Lorence,R.M.,Roberts,M.S.,O’Neil,J.D.,Groene,W.S.,Miller,J.A.,Mueller,S.N.,和M.K.Bamat.2007.Phase 1clinical experience using intravenous administration of PV701,an oncolytic Newcastle disease virus.7:157.

[0057] Biswas,M.,Johnson,J.B .,Kumar,S.R .P.Parks,G .D.,和E.Subbiah.2012.Incorporation of host complement regulatory proteins into Newcastle disease virus enhances complement evasion.J.Virol.86:12708.[0058] Rangaswamy,U.S.,Cotter,C.R.,Chang,X.,Jin,H.,和Z.Chen.2016.CD55is a key complement regulatory protein that counteracts complement-mediated inactivation of Newcastle disease virus.J.Gen.Virol.97:1765.

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对补体灭活作用具有抗性的用于治疗癌症的包膜病毒

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