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口腔护理组合物

阅读：0发布：2020-12-20

专利汇可以提供口腔护理组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及口腔组合物，包括选择磷脂表面活性剂。还公开了用于使用所述组合物的方法。本发明涉及适用于口腔卫生、尤其适用于清洗口腔和牙齿的水性组合物。具体地，本发明涉及改善的口腔护理组合物，所述改善的口腔护理组合物适用作漱口水、漱口液、洁齿剂、牙膏、凝胶剂、溶液或条带如过氧化物或非过氧化物牙齿美白条等。，下面是口腔护理组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种口腔组合物，包含：
i.磷脂表面活性剂，所述磷脂表面活性剂选自：椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；以及它们的混合物；
ii.一种或多种水不溶性非阳离子生物活性剂，所述一种或多种水不溶性非阳离子生物活性剂是生物活性精油，所述生物活性精油选自百里酚、桉叶脑、薄荷醇、水杨酸甲酯以及它们的混合物；和
iii.至少一种口腔可接受的溶剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性精油为百里酚、桉叶脑、薄荷醇和水杨酸甲酯的混合物。
3.根据权利要求1所述的组合物，还包含第二表面活性剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述第二表面活性剂为非离子表面活性剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述非离子表面活性剂为聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物表面活性剂。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含最多10％v/v的C2-C4一元醇。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物不含C2-C4一元醇。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述磷脂表面活性剂包括肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中生物活性精油选自百里酚、桉叶脑、薄荷醇、水杨酸甲酯以及它们的混合物。
10.如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗牙斑或齿龈疾病的药物中的应用，包括向需要此类治疗的哺乳动物的口腔的组织施加一定量的能有效减轻与牙斑或齿龈疾病相关的症状的权利要求1所述的组合物的步骤。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述齿龈疾病是齿龈炎。
12.如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗或减轻与炎症组织相关的症状的药物中的应用，包括向需要此类治疗的哺乳动物的组织施加一定量的能有效减轻炎症相关的症状的权利要求1所述的组合物的步骤。

说明书全文

口腔护理组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及口腔组合物，包括选择磷脂表面活性剂。还公开了用于使用该组合物的方法。

背景技术

[0002] 本发明涉及适用于口腔卫生，尤其适用于清洁口腔和牙齿的水性组合物。具体地，本发明涉及改善的口腔护理组合物，该改善的口腔护理组合物适用作漱口水、漱口液、洁齿剂、牙膏、凝胶剂、溶液或条带如过氧化物或非过氧化物牙齿增白条等。

[0003] 用于溶解产品成分和/或清洁粘膜(特别是口腔)的某些表面活性剂的损伤效应已被密切研究了多年，以便找到“温和”产品，该“温和”产品不仅溶解成分和有效地清洁，而且还使口腔和牙齿感觉舒适，而不对牙龈或粘膜产生刺激或其他化学损伤。

[0004] 我们现已十分意外地发现，通过选择特定磷脂表面活性剂来修改产品制剂的溶解度特性，可获得这样的组合物，该组合物在使用时能够不仅溶解水不溶性组分如水不溶性抗微生物剂，而且维持或增强它们的生物利用率。此外，还改善了该组合物的温和性，使得其可安全地用于清洁牙齿和粘膜，包括患病或损伤的牙龈。另外，其特别可用于清洗敏感性牙龈(例如当存在齿龈炎时)。

发明内容

[0005] 已发现，前述目的可通过本文提供的组合物来实现。在一个实施例中，本发明提供了一种口腔组合物，其包含：

[0006] i.式I的磷脂表面活性剂：

[0007]

[0008] 其中M+为碱金属离子，例如钾或钠；

[0009] X-为卤基；并且

[0010] R独立地为(或含有)小于17个碳的直链或支链烷基；

[0011] ii.一种或多种水不溶性生物活性剂；和

[0012] iii.至少一种口腔可接受的溶剂。

[0013] 在另外的实施例中，本发明涉及治疗牙斑、齿龈炎或齿龈疾病的方法，该方法包括以下步骤：按能有效减轻或防止蛀牙和/或减轻或防止与牙斑、齿龈炎或齿龈疾病有关的症状的量，向需要此类治疗的哺乳动物的口腔的组织(即，软组织和硬组织)施加本发明的口腔组合物。

[0014] 在另外的实施例中，本发明涉及治疗或减轻与炎症组织相关的症状的方法，其包括以下步骤：向需要此类治疗的哺乳动物的组织施加一定量的能有效减轻炎症相关的症状的本发明的组合物。

具体实施方式

[0015] 本发明的组合物可包含、由或基本上由本文所描述的本发明的基本要素和限制以及本文所描述的任何额外的或任选的成分、组分或限制组成。本文所用的术语“包含(及其语法上的变型)”是以“具有”或“包括”的涵括意义而非以“仅包含”的排他性意义使用。

[0016] 如本文所用的术语“一种”和“所述”应该理解为涵盖复数形式以及单数形式。

[0017] 除非另外指明，否则将所有引用的文献的相关部分以引用的方式并入本文；对任何文献的引用均不应理解为是承认就本发明而言其为现有技术。此外，仅将所有以引用方式全文并入本文的文献以它们与本说明书一致的程度并入本文。

[0018] 短语“口服可接受的”是指载体适合施用于口腔表面或被活体(包括但不限于哺乳动物和人类)摄取，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变应性应答等。

[0019] 所谓“口腔护理组合物”是指一种产物，其在普通使用过程中，并未为了全身性施用具体治疗剂而有意吞咽，而是出于口腔的目的，保持在口腔中足够时间，以接触基本上整个牙科表面和/或口腔组织。口腔护理组合物可呈各种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙凝胶、龈下凝胶、漱口液、溶液、摩丝、泡沫、义齿护理产品、口喷剂、锭剂或咀嚼片。口腔护理组合物也可结合到牙线、条带或薄膜上以用于直接施加或附接至口腔表面或整合到装置或施加装置例如牙刷或滚抹器(roll-ons)中。此类施加装置可单个使用或多个使用。

[0020] 术语“低水平的”醇意指按总组合物的体积计，最多10％v/v(或约10％v/v)、任选最多5％v/v(或约5％v/v)、任选最多1.0％v/v(或约1.0％v/v)、任选最多0.1％v/v(或约0.1％v/v)的C2-C4一元醇的量。任选地，本发明的组合物不含C2-C4一元醇。

[0021] 术语“卤基”是指卤素家族的一种元素。优选的卤基部分包括氟、氯、溴或碘。

[0022] 除非另外指明，否则短语“油或油性组分”是指任何疏水性水不可混溶的化合物。

[0023] 关于本发明的油或油性组分或这类油或油性组分的任何混合物的术语“疏水的”、“疏水性”或“疏水度”是由辛醇-水分配系数(Kow)来表示的。Kow是辛醇-水双相体系中在平衡时特定温度下，辛醇相中油或油性组分的重量浓度和水相中油或油性组分的重量浓度之比。Kow的对数称为log P。用于计算Kow的实验值通常在20℃至25℃的温度下测量。

[0024] 作为另外一种选择，log P值可方便地用“C LOG P”程序计算，该程序也可得自Daylight CIS。当实验log P值存在于Pomona92数据库中时，该程序还列出了该值。“log P计算值”(C log P)是通过Hansch和Leo的片段法(fragment approach)(参见A.Leo的Comprehensive Medicinal Chemistry，第4卷，C.Hansch,P.G.Sammens,J.B.Taylor和C.A.Ramsden编辑，第295页，Pergamon Press(培格曼出版社)，1990年，该文献以引用方式并入本文)测定。片段法是基于每种油或油性组分的化学结构，并且考虑了原子的数目和类型、原子连接和化学键合。C log P值(其被视为是对这种物化性质的可靠和广泛使用的估计)可用于替代用来测量log P值的实验Kow方法。

[0025] 油或油性组分的log P越高，则油或油性组分越疏水(或其疏水度越大)。

[0026] 除非另外指明，否则所有百分比、份数和比率均以本发明组合物的总重量计。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的这类重量均是基于所描述的具体成分的水平，因此不包括可能包含在市售原料中的载体或副产物。

[0027] 本发明的组合物可呈漱口水、漱口液、洁齿剂、牙膏、凝胶、溶液或条带如非过氧化物牙齿美白条等的形式。

[0028] 磷脂表面活性剂

[0029] 本发明的组合物包含式I的磷脂表面活性剂：

[0030]

[0031] 其中M+为碱金属离子，例如钾或钠；

[0032] X-为卤基；并且

[0033] R独立地为小于17个碳的直链或支链烷基，任选地为(C1至C15)-烷基，任选地为(C5至C15)-烷基，任选地为(C7至C15)-烷基，任选地为(C9至C15)-烷基，或任选地为(C9至C13)-烷基；

[0034] 其中磷脂表面活性剂的不饱和度小于1或任选地为零。在某些实施例中，R为小于17个碳的直链烷基。

[0035] 合适的磷脂表面活性剂的示例包括但不限于椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；月桂酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯以及它们的混合物。在某些实施例中，其中磷脂表面活性剂选自椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯；肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯以及它们的混合物。在某些实施例中，磷脂表面活性剂为肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯。

[0036] 磷脂表面活性剂可以0.01％(或约0.01％)至10％(或约10％)、任选地0.1％(或约0.1％)至3％(或约3％)或任选地0.5％(或约0.5％)至1.5％(或约1.5％)的浓度存在。

[0037] 水不溶性非阳离子生物活性剂

[0038] 本发明的组合物还包含水不溶性非阳离子生物活性剂。在考虑防龋剂、抗牙斑剂、抗齿龈炎剂或齿龈疾病治疗(或症状减轻)有效性、安全性和制剂时可用的此类药剂的典型示例为：

[0039] I.抗微生物剂水不溶性非阳离子生物活性剂，例如：

[0040] 卤化二苯醚

[0041] 2’,4,4'-三氯-2'-羟基-二苯醚(三氯生)

[0042] 2,2'-二羟基-5,5'-二溴-二苯醚

[0043] 卤化水杨酰苯胺

[0044] 4'5-二溴水杨酰苯胺

[0045] 3,4',5-三氯水杨酰苯胺

[0046] 3,4',5-三溴水杨酰苯胺

[0047] 2,3,3',5-四氯水杨酰苯胺

[0048] 3,3',5-四氯水杨酰苯胺

[0049] 3,5-二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺

[0050] 5-正辛酰基-3'-三氟甲基水杨酰苯胺

[0051] 3,5-二溴-4'-三氟甲基水杨酰苯胺

[0052] 3,5-二溴-3'-三氟甲基水杨酰苯胺(Flurophene)。

[0053] 苯甲酸酯

[0054] 甲基--对-羟基苯甲酸酯

[0055] 乙基--对-羟基苯甲酸酯

[0056] 丙基--对-羟基苯甲酸酯

[0057] 丁基--对-羟基苯甲酸酯

[0058] 卤化碳酰苯胺

[0059] 3,4,4'-三氯碳酰苯胺

[0060] 3-三氟甲基-4,4'-二氯碳酰苯胺

[0061] 3,3',4-三氯碳酰苯胺

[0062] 酚类化合物(包括苯酚和其同系物、单和多烷基和芳族卤基(例如F、Cl、Br、I)-苯酚、间苯二酚和儿茶酚及其衍生物和双酚化合物)。此类酚类化合物尤其包括：

[0063] 苯酚和其同系物

[0064] 酚

[0065] 2甲基--苯酚

[0066] 3甲基--苯酚

[0067] 4甲基--苯酚

[0068] 4乙基--苯酚

[0069] 2,4-二甲基--苯酚

[0070] 2,5-二甲基--苯酚

[0071] 3,4-二甲基--苯酚

[0072] 2,6-二甲基--苯酚

[0073] 4-正丙基--苯酚

[0074] 4-正丁基--苯酚

[0075] 4-正戊基--苯酚

[0076] 4-叔戊基--苯酚

[0077] 4-正己基--苯酚

[0078] 4-正庚基--苯酚

[0079] 2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯酚(丁子香酚)

[0080] 单-和多烷基和芳烷基卤代酚

[0081] 甲基--对-氯苯酚

[0082] 乙基--对-氯苯酚

[0083] 正丙基--对-氯苯酚

[0084] 正丁基--对-氯苯酚

[0085] 正戊基--对-氯苯酚

[0086] 仲戊基--对-氯苯酚

[0087] 正己基--对-氯苯酚

[0088] 环己基--对-氯苯酚

[0089] 正庚基--对-氯苯酚

[0090] 正辛基--对-氯苯酚

[0091] 邻-氯苯酚

[0092] 甲基--邻-氯苯酚

[0093] 乙基--邻-氯苯酚

[0094] 正丙基--邻-氯苯酚

[0095] 正丁基--邻-氯苯酚

[0096] 正戊基--邻-氯苯酚

[0097] 叔戊基--邻-氯苯酚

[0098] 正己基--邻-氯苯酚

[0099] 正庚基--邻-氯苯酚

[0100] 对-氯苯酚

[0101] 邻-苄基--对-氯苯酚

[0102] 邻-苄基-间-甲基--对-氯苯酚

[0103] 邻-苄基-间，间-二甲基--对-氯苯酚

[0104] 邻-苯基乙基--对-氯苯酚

[0105] 邻-苯基乙基-间-甲基--对-氯苯酚

[0106] 3-甲基--对-氯苯酚

[0107] 3,5-二甲基--对-氯苯酚

[0108] 6-乙基-3-甲基--对-氯苯酚

[0109] 6-正丙基-3-甲基--对-氯苯酚

[0110] 6-异丙基-3-甲基--对-氯苯酚

[0111] 2-乙基-3,5-二甲基--对-氯苯酚

[0112] 6-仲丁基-3-甲基--对-氯苯酚

[0113] 2-异丙基-3,5-二甲基--对-氯苯酚

[0114] 6-二乙基甲基-3-甲基--对-氯苯酚

[0115] 6-异丙基-2-乙基-3-甲基--对-氯苯酚

[0116] 2-仲戊基-3,5-二甲基--对-氯苯酚

[0117] 2-二乙基甲基-3,5-二甲基--对-氯苯酚

[0118] 6-仲辛基-3-甲基--对-氯苯酚

[0119] 对-溴苯酚

[0120] 甲基--对-溴苯酚

[0121] 乙基--对-溴苯酚

[0122] 正丙基--对-溴苯酚

[0123] 正丁基--对-溴苯酚

[0124] 正戊基--对-溴苯酚

[0125] 仲戊基--对-溴苯酚

[0126] 正己基--对-溴苯酚

[0127] 环己基--对-溴苯酚

[0128] 邻-溴苯酚

[0129] 叔戊基--邻-溴苯酚

[0130] 正己基--邻-溴苯酚

[0131] 正丙基-间，间-二甲基--邻-溴苯酚

[0132] 2-苯基苯酚

[0133] 4-氯-2-甲基苯酚

[0134] 4-氯-3-甲基苯酚

[0135] 4-氯-3,5-二甲基苯酚

[0136] 2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚

[0137] 3,4,5,6-四溴-2-甲基苯酚

[0138] 5-甲基-2-戊基苯酚

[0139] 4-异丙基-3-甲基苯酚

[0140] 5-氯-2-羟基二苯基甲烷

[0141] 间苯二酚和其衍生物

[0142] 间苯二酚

[0143] 甲基--间苯二酚

[0144] 乙基--间苯二酚

[0145] 正丙基--间苯二酚

[0146] 正丁基--间苯二酚

[0147] 正戊基--间苯二酚

[0148] 正己基--间苯二酚

[0149] 正庚基--间苯二酚

[0150] 正辛基--间苯二酚

[0151] 正壬基--间苯二酚

[0152] 苯基--间苯二酚

[0153] 苄基--间苯二酚

[0154] 苯乙基--间苯二酚

[0155] 苯丙基--间苯二酚

[0156] 对-氯苄基--间苯二酚

[0157] 5-氯--2,4-二羟基联苯基甲烷

[0158] 4'-氯--2,4-二羟基联苯基甲烷

[0159] 5-溴--2,4-二羟基联苯基甲烷

[0160] 4'-溴--2,4-二羟基联苯基甲烷

[0161] 双酚化合物

[0162] 双酚A

[0163] 2,2'-亚甲基双(4-氯苯酚)

[0164] 2,2'-亚甲基双(3,4,6-三氯苯酚)(六氯酚)

[0165] 2,2'-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚)

[0166] 双(2-羟基-3,5-二氯苯基)硫化物

[0167] 双(2-羟基-5-氯苄基)硫化物。

[0168] 其他抗微生物的水不溶性非阳离子生物活性剂包括但不限于：脂肪酸化合物，例如已酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻脑酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、反亚油酸、花生四烯酸以及它们的混合物；长链脂肪醇，例如Mordas等人的美国专利公布US 20110123462中所述，其全文以引用方式并入本文(其实例包括但不限于1-癸烯-3-醇、顺式-4-癸烯-1-醇、反式-2-癸烯-1-醇、顺式-2-壬烯-1-醇、顺式-4-癸烯醛、反式-2-癸烯醛、顺式-7-癸烯醛、顺式-5-辛烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、1-辛烯-3-醇、顺式-3-壬烯-1-醇、反式-2-壬烯-1-醇、顺式-6-壬烯-1-醇、9-癸烯-1-醇、反式-2-十一烯-1-醇、反式-2-十二烯-1-醇、反式-2-辛烯醛、反式-2-壬烯醛、6-壬烯醛、顺式-2-癸烯醛、反式-2-十一烯醛、反式-2-十二烯醛、顺式-3-辛烯-1-醇、3-辛烯-2-醇、10-十一烯-1-醇、反式-2-十三烯-1-醇，它们的立体异构体以及它们的混合物)；

[0169] 也可用作抗微生物的水不溶性非阳离子生物活性剂的是一种或多种生物活性精油。此类精油的非限制性实例包括：

[0170] 百里酚，[(CH3)2CHC6H3(CH3)OH，也称为异丙基-间甲酚]，仅微溶于水，但可溶于醇；

[0171] 水杨酸甲酯[C6H4OHCOOCH3，也称为冬青油]除了其抗微生物功能外还额外提供调味功能；

[0172] 桉叶脑(C10H18O，还称为桉油酚)是一种萜烯醚，并提供清凉、辛辣味道。如果需要，可将相同量的桉叶脑用于替代某些制剂中的百里酚；和

[0173] 薄荷醇(CH3C6H9(C3H7)OH)，也称为六氢百里香酚)也仅微溶于醇并且具有相当的挥发性。薄荷醇除了任何抗菌性质外，还提供清凉、麻刺感。

[0174] II.抗炎性和/或止痛性水不溶性非阳离子生物活性剂例如为：

[0175] NFkB-抑制剂，例如取代的间苯二酚(例如4-己基间苯二酚及4-辛基间苯二酚)、(E)-3-(4-甲基苯基磺酰基)-2-丙烯腈(例如“Bay 11-7082”，可从St.Louis,Mo的Sigma-Aldrich商购获得)、四氢类姜黄素(例如四氢类姜黄素CG，可得自新泽西州皮斯卡塔韦的萨宾莎公司(Sabinsa Corporation,Piscataway,N.J.))、泡桐木的提取物，以及它们的组合；黄柏皮质提取物(PCE)、野甘菊(小白菊(Tanacetum parthenium))、姜(生姜(Zingiber officinale))、银杏(二叶银杏(Ginko Biloba))、黄栌(紫叶黄栌(Cotinus coggygria))、枸杞(宁夏枸杞(Lycium barbarum))、奶蓟提取物(水飞蓟(Silybum marianum))、忍冬(金银花(Lonicera japonica))、秘鲁香树(秘鲁香(Myroxylon pereirae))、鼠尾草(药用鼠尾草(Salvia officinalis))、越橘提取物(红莓苔子(Vaccinium oxycoccos))、苋菜红油(繁穗苋(Amaranthus cruentus))、石榴(石榴花(Punica granatum))、巴拉圭茶(巴拉圭冬青叶提取物)、白色百合花提取物(圣母百合(Lilium Candidum))、橄榄叶提取物(油橄榄(Olea europaea))、根皮素(苹果提取物)、啤酒花(酒花：蛇麻(Humulus lupulus))提取物、甘草查耳酮(甘草：Glycyrrhiza inflate提取物成分)、symrelief(红没药醇和姜提取物)、木兰醇(厚朴[Magnolia officinalis]皮提取物，和厚朴酚(荷花玉兰(Magnolia grandifloris)的球果、树皮和叶的提取物]以及它们的混合物；非甾族抗炎剂，例如水杨酸衍生物(例如阿司匹林)、对氨基酚衍生物(例如对乙酰氨基酚)、吲哚和茚乙酸(吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodalac))、杂芳基乙酸(托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸(ketorolac))、芳基丙酸衍生物(布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenopren)、恶丙嗪(oxaprozine))、氨茴酸(甲芬那酸、甲氯灭酸)、烯醇酸(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))以及它们的混合物。

[0176] 其他可用的水不溶性非阳离子生物活性剂可见于Doron Friedman的美国专利公布2007/0190080，其全文以引用方式并入本文。

[0177] 水不溶性非阳离子生物活性剂按能有效实现生物活性例如抗炎症、止痛、防龋、抗牙斑、抗齿龈炎或减轻齿龈疾病症状的量存在于口腔组合物中。水不溶性非阳离子生物活性剂的抗微生物有效量的范围是按总组合物的重量计0.01重量％，任选地约0.01重量％至约5重量％，任选地约0.03重量％至约1重量％，或任选地约0.03重量％至约0.5重量％。非阳离子生物活性剂为水不溶性的或基本上水不溶性的，意味着其在25℃下水中的溶解度小于约1重量％，任选地小于约0.5重量％，或任选地小于约0.1重量％。

[0178] 在某些实施例中，生物活性精油以可有效在口腔中提供抗微生物活性的量使用。在某些实施例中，生物活性精油以可有效在口腔中提供止痛或抗炎活性的量使用。在具体的实施例中，所公开的组合物中存在的生物活性精油的总量可为组合物的0.001％(或约
0.001％)至0.35％(或约0.35％)w/v，或任选为0.16％(或约0.16％)至0.28％(或约
0.28％)w/v。

[0179] 在一些实施例中，本发明的组合物包含选自百里酚、桉叶脑、薄荷醇、水杨酸甲酯，或/和它们的混合物的生物活性精油。在某些实施例中，组合物含有所有四种这些生物活性精油。

[0180] 在某些实施例中，百里酚以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。在某些实施例中，桉叶脑可以0.001％(或约0.001％)至0.11％(或约0.11％)w/v，或任选以0.085％(或约0.085％)至0.10％(或约0.10％)w/v的量使用。在某些实施例中，薄荷醇以0.001％(或约0.001％)至0.25％(或约0.25％)w/v，或任选以0.035％(或约0.035％)至0.05％(或约0.05％)w/v的量使用。在某些实施例中，水杨酸甲酯以0.001％(或约0.001％)至0.08％(或约0.08)w/v，或任选以0.04％(或约0.04％)至0.07％(或约0.07％)w/v的量使用。

[0181] 口服可接受的溶剂

[0182] 本发明的组合物还包含口服可接受的溶剂。口服可接受的溶剂包括但不限于水、C2-C4一元醇、丙二醇以及它们的混合物。当存在时，C2-C4一元醇处于降低的水平。

[0183] 任选的组分

[0184] 本发明的抗微生物特性可通过使用log RLU(相对光单位)数据来说明。相对于阴性对照(通常为无菌水)，减小的log RLU反映了测量系统中存在的活细菌数目的相应减少。在某些实施例中，本发明的组合物表现出log RLU值的下降(相对于阴性对照)，下降至少
0.5(或约0.5)，任选下降1.0(或约1.0)，任选下降2.0(或约2.0)，或任选下降3.0(或约
3.0)。

[0185] 在某些实施例中，本发明的组合物表现出具有高水平的抗微生物活性，该抗微生物活性水平通过M因子来测量，其大于0.5(或约0.5)，任选为1.0(或约1.0)，任选为2.0(或约2.0)，任选为3.0(或约3.0)，其中“M因子”等于用作阴性对照的水的log RLU(相对光单位)值减去所测试的漱口液组合物的log RLU值。此外，本发明的漱口液组合物是澄清的(对于肉眼而言)并且在美学上吸引人的产品。

[0186] 本发明的组合物还可包含任选组分(通称为口服可接受的载体或赋形剂)，其中任选组分与非限制性实例一起在以下段落中描述。这些口服可接受的载体材料包括适用于局部口服的一种或多种相容的固体或液体赋形剂或稀释剂。所谓“相容的”是指组合物的组分能够混合，而不以可能显著降低组合物稳定性和/或效力的方式相互作用。合适的载体或赋形剂为本领域熟知的。它们的选择将取决于次要考虑因素，如味道、成本和架藏稳定性等。虽然下文提供了任选组分的总清单，但对合适的任选组分(包括赋形剂和载体)的更详细讨论可见于Baig等人的美国专利公布20110089073，其全文以引用方式并入本文。

[0187] 溶剂体系

[0188] 在某些实施例中，本发明的漱口液组合物还包括包含至少一种多元醇溶剂和至少一种糖醇的溶剂体系。

[0189] 多元醇溶剂

[0190] 适用于本发明的溶剂体系的多元醇或多羟基醇溶剂包括多羟基烷烃(如丙二醇、甘油、丁二醇、己二醇、1,3-丙二醇)、多羟基烷烃酯(双丙甘醇、乙氧基二甘醇)、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇、聚丙二醇)以及它们的混合物。在某些实施例中，多元醇溶剂可以组合物的1.0％(或约1.0％)至30.0％(或约30.0％)w/v，或任选3.0％(或约3.0％)至15.0％(或约
15.0％)w/v的量存在。

[0191] 糖醇溶剂

[0192] 糖醇溶剂可选自常规用于口腔用产品和可摄入产品中的多羟基官能团化合物的那些。在某些实施例中，糖醇应该是非代谢性糖醇和非发酵性糖醇。在具体的实施例中，糖醇包括但不限于木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、肌醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、卫矛醇、半乳糖醇、葡糖醇、己糖醇、艾杜糖醇、戊糖醇、核糖醇、赤藓醇以及它们的混合物。任选地，糖醇选自山梨醇和木糖醇或它们的混合物。任选地，糖醇是山梨醇。

[0193] 在某些实施例中，添加用于有效帮助活性成分分散或溶解的糖醇的总量应不超过组合物的30％w/v(或约30％w/v)。任选地，糖醇的总量应不超过组合物的20％w/v(或约20％w/v)。糖醇的量可为组合物的1.0％(或约1.0％)至30.0％(或约30.0％)w/v，或任选
10.0％(或约10.0％)至20.0％(或约20.0％)w/v。

[0194] 在某些实施例中，经添加以有效帮助活性成分溶解或分散的溶剂体系的总量应不超过组合物的60％w/v(或约60％w/v)。任选地，溶剂体系的总量应不超过组合物的25％w/v(或约25％w/v)。溶剂体系的量可为组合物的2％(或约2％)至60％(或约60％)w/v，或任选10％(或约10％)至20％(或约20％)w/v。

[0195] 在某些实施例中，按重量计，组合物中糖醇与多元醇溶剂的比率应为10:1(或约10:1)至1:10(或约1:10)，任选5:1(或约5:1)至1:5(或约1:5)，任选1:3(或约1:3)。

[0196] 另外的表面活性剂

[0197] 在某些实施例中，除了式I的磷脂表面活性剂，本发明含有表面活性剂来帮助溶解精油(如果存在的话)，前提条件是此类附加的表面活性剂不影响精油的生物利用率。合适的实例包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂以及它们的混合物。

[0198] 可用于本文的阴离子表面活性剂包括但不限于肌氨酸型表面活性剂或肌氨酸盐；牛磺酸盐，例如甲基椰油酰基牛磺酸钠；烷基硫酸盐，例如十三烷基聚氧乙烯醚硫酸钠或月桂基硫酸钠；月桂基磺基乙酸钠；月桂酰羟乙基磺酸钠；月桂基(聚氧乙烯)醚羧酸钠；苯磺酸十二烷酯钠以及它们的混合物。在授予Agricola等人的美国专利No.3,959,458中公开了许多合适的阴离子表面活性剂，该专利全文以引用的方式并入本文。

[0199] 可用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括但不限于由烯化氧基团(本身为亲水性)与有机疏水化合物(本身可以是脂族的或烷基芳族的)缩合而制备的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于烷基多葡糖苷；乙氧基化氢化蓖麻油，可例如以商品名CRODURET(Croda Inc.,Edison,NJ)购得，和/或；脂肪醇乙氧基化物；烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物；来源于环氧丙烷和乙二胺的反应产物与氧化乙烯的缩合的产物；脂族醇的氧化乙烯缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷基亚砜；以及它们的混合物。另外，可用作非离子表面活性剂的是聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。此类共聚物已知作为泊洛沙姆市售，并且以氧化乙烯和氧化丙烯的含量不同的各式各样结构和分子量来生产。根据本发明的非离子泊洛沙姆为无毒的，并且作为直接食物添加剂是可接受的。它们是稳定的，并且易于分散于水性体系中，并且与用于口腔制剂的各式各样配制成分为相容的。
这些表面活性剂应具有在约10和30之间并且优选在10和25之间的HLB(亲水-亲脂平衡)。

[0200] 因此，可用于本发明的非离子表面活性剂包括但不限于以下泊洛沙姆：

[0201] 105 188 237 334

[0202] 108 215 238 335

[0203] 124 217 284 338

[0204] 184 234 288 407

[0205] 185 235 333

[0206] 一般而言，这些聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物应构成组合物的总体积的重量(％w/v)的约0.04％w/v至约6.0％w/v并且任选地构成0.1％至0.3％w/v。另一种可用类别的非离子表面活性剂为聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，以商品名Tween销售的材料。此类材料的示例为聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯20单棕榈酸脱水山梨糖醇酯(Tween 40)、聚氧乙烯20一硬脂酸脱水山梨醇酯(Tween 60)、聚氧乙烯4单硬脂酸脱水山梨醇酯(Tween 61)、聚氧乙烯20硬脂酸脱水山梨醇酯(Tween65)、聚氧乙烯20单油酸脱水山梨糖醇酯(Tween 80)、聚氧乙烯5单油酸脱水山梨糖醇酯(Tween 81)，和聚氧乙烯(20)单棕榈酸脱水山梨醇酯(Tween85)，以及它们的混合物。当存在时，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯以约0.04％w/v至约6.0％w/v、任选约0.2％w/v至约0.8％w/v的浓度存在。

[0207] 可用于本发明的两性表面活性剂包括但不限于脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以是直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一个含有约8至约18个碳原子，并且一个含有阴离子水增溶基团，如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。合适的两性表面活性剂的实例包括但不限于烷基亚氨基-二丙酸盐、烷基两性甘氨酸盐(一或二)、烷基两性丙酸盐(一或二)、烷基两性醋酸盐(一或二)、N-烷基β-氨基丙酸、烷基聚氨基羧酸盐、磷酰化的咪唑啉、烷基甜菜碱、烷基酰氨基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱、烷基磺基甜菜碱、烷基酰氨基磺基甜菜碱以及它们的混合物。在某些实施例中，两性表面活性剂选自烷基酰胺丙基甜菜碱、两性乙酸盐(例如月桂酰两性基乙酸钠)以及它们的混合物。也可以使用任何上述表面活性剂的混合物。阴离子、非离子和两性表面活性剂的更详细讨论可见于授予Lennon的美国专利7,087,650；授予Martin等人的美国专利7,084,104；授予Sekiguchi等人的美国专利5,190,747；和Gieske等人的美国专利4,051,234，这些专利各自全文以引用方式并入本文。

[0208] 在某些实施例中，另外的表面活性剂为聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物表面活性剂。在某些实施例中，聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物表面活性剂为HLB为约22的泊洛沙姆407。此类聚合物以商品名Pluronic F- (BASF-WYANDOTTE)销售。

[0209] 其他任选组分

[0210] 本发明的组合物还可包含一种或多种任选的成分，该成分非排他性地包括增稠剂、另外的湿润剂、螯合剂、增白剂以及诸如香料、防腐剂、pH调节剂等之类的添加剂。本发明的组合物的pH任选地维持在低于5(或约5)、任选低于4.5(或约4.5)的范围内，或任选地在4.4(或约4.4)至3(或约3)的范围内，或任选地在3.5(或约3.5)至4.2(或约4.2)的范围内。

[0211] 能够赋予组合物适当粘度的市售增稠剂适用于本发明。合适的增稠剂的示例非排他性地包括：1)和2)的单酯或二酯：1)式HO-(CH2CH2O)zH的聚乙二醇，其中z为约3至约200的整数；和2)含有约16至约22个碳原子的脂肪酸；乙氧基化多元醇的脂肪酸酯；脂肪酸和甘油的单和二酯的乙氧基化衍生物；羟烷基纤维素；烷基纤维素；羟烷基烷基纤维素；以及它们的混合物。优选的增稠剂包括聚乙二醇酯，还更优选地包括可以商品名“PEG 6000DS”从Stepan Company,Northfield,Illinois或从Comiel,S.p.A.,Bologna,Italy获得的PEG-150二硬脂酸酯。

[0212] 合适的螯合剂的示例包括能够保护和保存本发明组合物的那些。优选地，这些螯合剂为乙二胺四乙酸(“EDTA”)，并且更优选为乙二胺四乙酸四钠，可以商品名“Versene 100XL”从Dow Chemical Company(Midland,Michigan)商购获得，并且基于组合物的总重量计以约0％至约0.5％且优选约0.05％至约0.25％的量存在。

[0213] 合适的防腐剂包括苯甲酸钠和聚山梨醇酯，基于组合物的总重量计以约0％至约0.2％，并且优选约0.05％至约0.10％的量存在于组合物中。

[0214] 在某些实施例中，本发明的组合物不含或基本上不含影响生物利用率的化合物。如本文所用，“影响生物利用率的化合物”意指例如通过结合精油或换句话说使精油失活来负面影响任何掺入的精油的生物利用率的化合物。就影响生物利用率的化合物而言使用的“基本上不含”定义为按总组合物的重量计，制剂具有少于5％(或约5％)，任选3％(或约
3％)，任选1％(或约1％)，或任选0.1，或任选0.01％(或约0.01％)的影响生物利用率的化合物。在某些实施例中，影响生物利用率的化合物可包括但不限于聚环氧乙烷/聚环氧丙烷嵌段共聚物如泊洛沙姆；环糊精；聚山梨酸酯如Tweens，以及它们的混合物。除此之外或另选地，影响生物利用率的化合物可包括任何油或油性组分，其中该油或油性组分为一种油或油性组分，或油或油性组分的混合物，使得该油或油性组分的疏水性(或疏水度)小于水不溶性非阳离子生物活性剂的疏水性(或疏水度)。在某些实施例中，油或油性组分的log P不高于或低于2.1(或约2.1)，任选2.0(或约2.0)。在某些实施例中，影响生物利用率的油或油性组分是至少一种有机酸或包含至少一种有机酸。此类有机酸包括但不限于抗坏血酸、山梨酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸和乙酸、苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯酚磺酸、琥珀酸以及它们的混合物，任选地，有机酸选自苯甲酸、山梨酸、琥珀酸、柠檬酸以及它们的混合物，或任选地，有机酸为苯甲酸。

[0215] 如果掺入到本发明的组合物中以最小化其影响生物利用率的性质，则油或油性组分可以如授予Mordas等人的美国专利公布2012/0003162中所公开的预混物的形式的掺入，该专利公布全文以引用方式并入本文。

[0216] 可通过在合适容器中组合所需组分并且以本领域熟知的任何常规混合手段(例如机械搅拌螺旋桨、浆等)在环境条件下将它们混合，制备上述组合物。混合的顺序为非必需的。

[0217] 本文示例性公开的本发明可合适地在不存在本文未具体公开的任何组分、成分或步骤的情况下实施。下面示出了几个实例，以进一步说明本发明的实质和实施本发明的方式。然而，本发明不应被认为限定于其细节。

[0218] 实例

[0219] 如下实例仅为示例性目的，并且不应该理解为以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将会知道，变化形式是可能的，这些变化涵盖在所附权利要求书的实质和范围内。

[0220] 实例I

[0221] 单个物类生物膜分析实验I

[0222] 制备掺入有被批准用于口腔护理产品的各种磷脂表面活性剂的七种基于精油的漱口液制剂(即，表1的制剂实例A至G)，并且使用体外单物类变异链球菌(S.mutans)生物膜模型来测试。使24小时的变异链球菌生物膜在聚苯乙烯分格板(96格，N＝6/每测试组)上生长。将分格随后用制剂A至G中的每一种以及阳性对照和阴性对照处理三十秒。处理被施加为单个三十(30)秒处理。阳性对照为市售的精油漱口液。阴性对照为无菌水。

[0223] 处理后，中和生物膜并冲洗。使用Misonix(Farmingdale,NY)超声液体处理器来经由声裂法收获生物膜。使用Celsis International PLC,Chicago的Celsis Rapid Detection RapiScreen套件，用Celsis Luminex使细菌溶解，并且随后，使用由Berthold,Wildbad,Germany供应的生物发光标记LB960微板光度计来测量来自溶解细菌的腺苷三磷酸(ATP)。数据以log RLU(相对光单位)记录，其中减小的log RLU表明生物膜底物上剩余的活细菌越来越少。

[0224] 八种制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果(以log RLU单位记录)在表1中示出。无菌水(阴性对照)的log RLU为7.69，并且市售可得精油漱口水(阳性对照)的log RLU为5.74。最终制剂被测定为约pH4.2(±0.1)。使用常规混合技术来制备表1的制剂。

[0225] 表1

[0226]

[0227] 1肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中40％(新泽西州埃迪逊的禾大公司(Croda Inc.,Edison,NJ))

[0228] 2椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中41％(田纳西州南匹兹堡的高隆化学公司(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN))

[0229] 3肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中39％(田纳西州南匹兹堡的高隆化学公司)

[0230] 4亚油酰氨基丙基磷酯PG-二甲基氯化铵，水中29％(田纳西州南匹兹堡的高隆化学公司)

[0231] 5琉璃苣酰氨基丙基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中35％(田纳西州南匹兹堡的高隆化学公司)

[0232] 6椰油基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中31％(新泽西州埃迪逊的禾大公司)[0233] 7葵花籽油酰胺丙基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中31％(田纳西州南匹兹堡的高隆化学公司)

[0234] 表1续

[0235]

[0236] 1肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中40％(Croda Inc.,Edison,NJ)[0237] 2椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中41％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0238] 3肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中39％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0239] 4亚油酰氨基丙基磷酯PG-二甲基氯化铵，水中29％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0240] 5琉璃苣酰氨基丙基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中35％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0241] 6椰油基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中31％(Croda Inc.,Edison,NJ)[0242] 7葵花籽油酰胺丙基磷酸钠PG-二甲基氯化铵，水中31％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0243] 表1示出了取决于磷脂表面活性剂的存在和种类，范围从1.46至2.24(log RLU值为5.45至6.23)的生物杀灭活性(M因子值的形式)。特别地，其中R(如式I)为小于17个碳的烷基的磷脂表面活性剂显示最高活性(M因子值大于1.95[log RLU值低于5.74])。

[0244] 实例II

[0245] 评价溶剂体系和Tween活性剂的存在

[0246] 制备两种基于精油的漱口液制剂(即，表2的制剂实例H和I)，其掺入以商标名Arlasilk PTC销售的磷脂表面活性剂，但未添加多元醇/糖醇溶剂体系。仅实例I含有Tween 20。

[0247] 使用体外单物种变形链球菌(S.mutans)生物膜模型对这两种制剂进行测试。使24小时的变异链球菌生物膜在聚苯乙烯分格板(96格，N＝6/每测试组)上生长。将分格随后用制剂H和I中的每一种以及阳性对照和阴性对照处理三十秒。处理被施加为单个三十(30)秒处理。阳性对照为市售的精油漱口液。阴性对照为无菌水。

[0248] 处理后，中和生物膜并冲洗。使用Misonix超声液体处理器(Farmingdale,NY)经由声裂法来收获生物膜。使用Celsis International PLC,Chicago的Celsis Rapid Detection RapiScreen套件，用Celsis Luminex使细菌溶解，并且随后，使用由Berthold,Wildbad,Germany供应的生物发光标记LB960微板光度计来测量来自溶解细菌的腺苷三磷酸(ATP)。数据以logRLU(相对光单位)记录，其中减小的log RLU表明生物膜底物上剩余的活细菌越来越少。

[0249] 两种制剂以及变形链球菌生物膜杀灭测试的结果(以log RLU单位记录)在表2中示出。将7.56+/-0.09的log RLU值(95％置信区间)用作阴性对照，表示无菌水的平均log RLU。通过使用本实例中所述的方法评估52个不同无菌水样品的log RLU，测定该平均值。类似地，将5.48+/-0.11的log RLU值(95％置信区间)用作阳性对照，表示具有根据表2中的精油(EO)制剂举例说明的化学式的样品的平均log RLU。通过使用本实例所述的方法评估具有根据表2中的EO制剂举例说明的化学式的66个不同样品的log RLU，测定该平均log RLU。

[0250] 根据需要，将表2的最终制剂(包括用于建立阳性对照的平均log RLU的各种EO制剂样品)用1M HCl或NaOH调节至约pH 4.2(±0.1)。使用常规混合技术来制备表2的制剂。

[0251] 表2

[0252]

[0253] 1椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中47％(Croda,South Pittsburg,TN)[0254] *66个不同样品的平均log RLU值，各具有所列EO制剂的化学式

[0255] **52个不同无菌水样品的平均log RLU值

[0256] 表2示出了含有磷脂表面活性剂但不含任选的多元醇/糖醇溶剂体系的制剂表现出在存在Tween 20的情况下生物杀灭活性的下降，从而指示含有实例I的Tween 20的较低生物杀灭活性(log RLU＝7.75)与不含实例H的“Tween”的较高生物杀灭活性(log RLU＝6.06)。

[0257] 实例III

[0258] 多重处理静态生物膜分析方法

[0259] 另外，使用多重处理静态生物膜分析方法测试本发明的不含乙醇的制剂(即，表3的实例J至Q)。使用常规混合技术来制备制剂。最终制剂被测定为约pH 4.2(±0.1)。使24小时的唾液生物膜在聚苯乙烯分格板(96格，N＝16/每测试组)上生长。将分格随后用制剂J至Q中的每一种以及阳性对照和阴性对照处理三十秒。处理每天施加两次，总计五次处理。阳性对照为市售的精油漱口液。阴性对照为无菌水。

[0260] 处理后，中和生物膜并冲洗。使用Misonix超声液体处理器(Farmingdale,NY)经由声裂法来收获生物膜。使用Celsis International PLC,Chicago的Celsis Rapid Detection RapiScreen套件，用Celsis Luminex使细菌溶解，并且随后，使用由Berthold,Wildbad,Germany供应的生物发光标记LB960微板光度计来测量来自溶解细菌的腺苷三磷酸(ATP)。数据以logRLU(相对光单位)记录，其中减小的log RLU表明生物膜底物上剩余的活细菌越来越少。

[0261] 表3

[0262]

[0263]

[0264] 1肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中40％(Croda Inc.,Edison,NJ)[0265] 2椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中41％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0266] 表3续

[0267]

[0268]

[0269] 1肉豆蔻酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中40％(Croda Inc.,Edison,NJ)[0270] 2椰油酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯，水中41％(Colonial Chemical,Inc.,South Pittsburg,TN)

[0271] 如表3所示，各发明实例J至O显示出生物杀灭活性进一步提高(即，较高M因子值)，从而表现出2.97及以上的M因子值(即，logRLU值为4.25或以下)。

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